JPH0513159B2 - - Google Patents
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- JPH0513159B2 JPH0513159B2 JP59241506A JP24150684A JPH0513159B2 JP H0513159 B2 JPH0513159 B2 JP H0513159B2 JP 59241506 A JP59241506 A JP 59241506A JP 24150684 A JP24150684 A JP 24150684A JP H0513159 B2 JPH0513159 B2 JP H0513159B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Description
イ 発明の目的
〔産業上の利用分野〕
本発明は降圧利尿作用を有する新規化合物に関
する。更に詳しくは、１，４−ベンゾジオキサン
および１，４−ベンゾジオキシン誘導体ならびに
その製造法に関する。 〔従来の技術〕 １，４−ベンゾジオキサン型化合物は古くから
研究されており、たとえば２−グアニジノメチル
−１，４−ベンゾジオキサンが降圧作用およびア
ドレナリン作動性神経遮断作用を示すことがジヤ
ーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Nedicinal Chemistry）８，446
（1965）に記載されている。また本発明者等は、
先に降圧作用を有した１，４−ベンゾジオキサン
スルホンアミド誘導体を合成している（特開昭55
−124781）。 〔発明が解決しようとする問題点〕 古くから知られるサイアザイド系利尿剤は、経
口投与で軽度な降圧効果を有しており、長く、降
圧剤の第一選択として用いられているが、同時に
尿酸蓄積作用をも併せ持つている事が、その大き
な欠点でもあつた。この欠点を解決すべく、研究
が進められて各種のフエノキシ酢酸誘導体、例え
ば、チエニル酸、インダクリンノンなどが開発さ
れた。しかし、今だ数も少く、安全性の高い薬剤
の開発が望まれている。 本発明者らは、１，４−ベンゾジオキサンおよ
び１，４−ベンゾジオキシンの一連の新規誘導体
を合成し、これらの新規化合物が優れた降圧利尿
作用を有し、尿酸蓄積作用を有さないか非常に少
い事を見出し、本発明を完成した。 ロ 発明の構成 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、１，４−ベンゾジオキサンおよび
１，４−ベンゾジオキシン誘導体ならびにその製
造法に関し、更に詳しくは、 一般式： 〔ただし、R1は保護されていても良いヒドロ
キシメチルもしくはカルボキシ、R2は水素、直
鎖状もしくは分枝状低級アルキルもしくは低級ア
ルケニル、C4〜C7環状アルキル、置換基を有し
ても良いフエニル、フエニル低級アルキル、ヒド
ロキシ、チエニルまたはフリル、破線は二重結合
の存在もしくは不存在を表わす。〕 で示される化合物および 式： で表わされる３，４−ジクロール−１，２−ベン
ゼンジオールを塩基の存在下、α−エピハロヒド
リンまたは、それと等価の試薬と反応せしめた
後、ルイス酸の存在下アシル化を行うか、または
３，４−ジクロル−１，２−ベンゼンジオールを
ルイス酸の存在下アシル化した後、塩基の存在下
α−エピハロヒドリンまたは、それと等価の試薬
と反応せしめる、更に要すれば酸化または酸化後
脱水素反応に付す事を特徴とする上記一般式
〔〕で示される化合物の製造方法を提供する。 式〔〕で示される出発原料は公知化合物であ
り、バイオケミカル・ジヤーナル（Biochem.J.）
59，410（1955）に記載されている。 本発明において、保護されていても良いヒドロ
キシメチルもしくはカルボキシの保護基の具体例
を示せば、ヒドロキシメチルの保護基としてはア
セチル、ピロピオニルなどの脂肪酸由来のアシル
が、カルボキシの保護基としては常用のエステル
形成基、即ちメチル、エチル、プロピルなどの低
級アルキルあるいはハロゲンで置換されていても
良いフエニルが例示される。また直鎖状または分
枝状低級アルキルとはC1〜C4アルキルを意味し、
具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチルが例示される。直鎖状もしくは分
枝状低級アルケニルとはC2〜C5アルケニルを意
味し、具体的にはビニル、アリル、プロペニル、
イソプロペニル、１−，２−または３−ブテニ
ル、１−ペンテニル、１−エチルビニル、１−プ
ロピルビニルなどを意味する。C4〜C7環状アル
キルとは具体的にはシクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが例示
される。置換基を有しても良いフエニルとは、１
または２個の置換基を有しても良い単環系化合物
を意味し、置換基としてはハロゲン、メチル、エ
チルが例示される。フエニル低級カルキルとは、
上記定義の低級アルキルにフエニルの置換した基
を意味し、具体的にはベンジル、フエネチル、フ
エニルプロピルなどを意味する。 本発明化合物（Ia）または（Ib）は下記の反応
工程式に示す如く、３，４−ジクロル−１，２−
ベンゼンジオールをα−エピハロヒドリンまた
は、それと等価の試薬と反応せしめた後アシル化
を行うか、あるいは３，４−ジクロル−１，２−
ベンゼンジオールをアシル化した後α−エピハロ
ヒドリンまたは、それと等価の試薬と反応せし
め、更に要すれば、酸化または酸化後脱水素反応
する事により容易に製造される。 〔式中、R2および破線は前記と同意義を有し、
R3およびR4は水素または保護基を表わす。〕 以下に上記反応工程を各工程毎に順をおつて説
明する。 〔ルート １〕 第１工程： 本工程は、原料〔〕とα−エピハロヒドリン
もしくはそれと等価の試薬との閉環反応であり、
本反応は塩基の存在下で行われる。本反応は塩基
の種類等、反応条件を選択する事により、２−ま
たは３−ヒドロキシメチル体〔ａまたはｂ〕
を位置特異的に得ることができる。 〈Aa法〉 〔ａ〕を得る反応では、強塩基を約1.5〜約
３当量、好ましくは約２〜約2.3当量を用い、α
−エピハロヒドリンもしくはそれと等価の試薬を
当量〜少過剰量用いて付加閉環反応に付す。この
とき、塩基の種類および使用量には注意を要す
る。強塩基の量が２当量以下であつたり、塩基性
が弱かつたりすると、所望の〔ａ〕の収率が低
下する。また、本反応は比較的低温で行うことが
好ましく、通常の場合、０℃〜還流温度、好まし
くは20〜30℃で行われ、数分〜数時間で反応は完
了する。 本発明において使用するα−エピハロヒドリン
またはそれと等価の試薬とは、ハロゲンまたは、
電子吸引性基で置換されたエピヒドリンを示し、
ハロゲンとしてはクロル、ブロムおよびヨードな
どが例示され、電子吸引性基としては、トシルオ
キシ、メシルオキシなどが例示される。 また、本工程で使用する強塩基として、カリウ
ム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ペンチラ
ートなどのアルコラート；ナトリウムアミド、カ
リウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ナトリウム−ビス−
（トリメチルシリル）アミトなどのアミド；およ
び水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのヒド
リドが例示される。 溶媒は、使用する塩基の種類や反応物質の溶解
性を考慮して選択すれば良く、例えば、ｔ−ブチ
ルアルコールなどのアルコール系溶媒、エーテル
テトラヒドロフラン（THF）、１，２−ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどのベンゼン系溶媒、およびジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
（DMF）などの非プロトン性極性溶媒が例示され
る。 〈Ab法〉 また、別法として、原料〔〕の２−ヒドロキ
シを適当なエーテル系保護基で保護した後、α−
エピハロヒドリンまたはそれと等価の試薬を付加
せしめても良い。 この反応においては、エーテル系保護基を選択
的に２−ヒドロキシに導入するために、前記と同
様の強塩基を当量以上、好ましくは約１〜約1.3
当量用いる。この時、塩基の量が２当量以上にな
ると１−ヒドロキシに選択的に保護基が導入され
てしまう。 導入する保護基は、塩基に安定な保護基なら全
て使用し得るが、本工程においては、ベンジル、
ベンズヒドリル、ニトロベンジルなどベンジル系
保護基や、メトキシメチルが好ましい。この反応
は公知の保護基導入反応法に従つて行えば良く、
使用する溶媒も前記と同様に、塩基の種類、反応
物質の溶解性を考慮して選択すれば良い。 この様にして得られた２−保護−３，４−ジク
ロルフエノールは、塩基の存在下、α−エピハロ
ヒドリンまたはそれと等価の試薬と付加反応に付
し、次いで常法に従つて、例えばパラジウム−炭
素による水素化分解などによつて脱保護の後、ア
ルカリ処理により閉環させる。 （Ｂ法） 〔ｂ〕を得る反応では、(1)で述べた如く、α
−エピハロヒドリンまたはそれと等価の試薬を直
接付加閉環させる方法と、保護基導入の後、付加
閉環させる方法とがある。 直接付加閉環させる方法では、弱塩基の存在下
α−エピハロヒドリンもしくはそれと等価の試薬
を反応せしめる。この時、弱塩基は当モル以上、
好ましくは３〜５当量用いる。使用される弱塩基
としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの
炭酸塩あるいは炭酸水素塩や、ピリジン、トリエ
チルアミンなどの有機塩基なども使用しうる。溶
媒は、塩基の種類、反応物質の溶解性などを考慮
して選択すれば良く、例えば、アセトン、酢酸エ
チルなどのケトン系またはエステル系溶媒、およ
びメタノール、エタノール、iso−プロパノール
などのアルコール系溶媒に代表される親水性溶媒
が例示される。 保護基導入の後、付加閉環させる方法では、原
料〔〕の１−ヒドロキシを適当なエーテル系保
護基で保護した後、α−エピハロヒドリンまたは
それと等価の試薬を付加閉環せしめるが、保護基
導入に際しては、前記(1)と同様、常法に従つて行
えば良いが、塩基の種類および量には注意を要す
る。エーテル系保護基を選択的に１−ヒドロキシ
に導入するために、前記(1)に例示した強塩基を約
２当量以上、好ましくは約２〜約2.3当量用いて、
保護基導入の反応を行う。 本工程においても、塩基に安定な保護基なら全
て用いることが出来、(1)で例示した保護基などが
使用し得る。溶媒に関しても同様に、使用する塩
基の種類や反応物質の溶解性を考慮して、(1)で例
示した溶媒を使用すれば良い。 保護基導入の後は、α−エピハロヒドリンまた
はそれと等価の試薬を付加の後、水素化分解など
による脱保護、次いでアルカリ処理により閉環さ
せるが、これらの反応は、前記(1)の反応に従つて
行えば良い。 第２工程： 本工程は、第一工程で得た２−または３−ヒド
ロキシメチル体〔ａまたはｂ〕のベンゼン核
にアシル基を導入して〔ａ〕を得る工程であ
る。本工程は、〔〕のヒドロキシを、酸に安定
な保護基で保護したのちに行うことが好ましい
が、所望であれば、ａまたはｂを常法に従つ
て酸化して、一且対応するカルボン酸とするか、
または更にエステル化した後にアシル基を導入し
て〔ｂ〕を得ても良い。 本工程におけるアシル基導入は常法に従つて行
えば良く、例えばフリーデル・クラフト
（Friedel−Crafto）反応が例示できる。この反応
は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三塩化鉄、四
塩化チタンなどのルイス酸の存在下で行われ、ア
シル化剤としては、導入する基のアシルハライド
や酸無水物を使用し、アシルハライドのハロゲン
としてはクロル、ブロム、ヨードが例示される。 溶媒は使用する酸触媒の種類、反応物の溶解性
を考慮して、通常フリーデル・クラフト反応に用
いる溶媒から選択すれば良く、例えば、ジクロル
メタン、ジクロルエタンおよび四塩化炭素などの
炭化水素系溶媒や、シクロヘキサン、二硫化炭
素、ニトロメタンなどが使用し得る。 フリーデル・クラフト反応で得られた、保護ま
たはアシルエステル体は要すれば、アルカリ加水
分解に付して遊離アルコールとする。 第３工程： 本工程は、前工程で得られた２−または３−ヒ
ドロキシメチル体〔ａ〕を酸化して対応するカ
ルボン酸もしくはそのエステル〔ｂ〕を得るこ
と、および酸化後、さらに脱水素反応を行い、対
応するジオキシン型のカルボン酸もしくはそのエ
ステル〔ｂ〕を得る反応から成る。 酸化反応は、他の官能基の反応性に注意をして
行い、一級または二級アルコールからカルボン酸
またはケトンを得る通常の酸化方法は全て用いう
る。例えば、ジヤーナル・オブ・ケミカルソサエ
テイ（J.Chem.Soc.）39（1946）に記載のジヨー
ンズ酸化（Jones Oxidation）の方法、即ち、ア
セトン溶媒中、ジヨーンズの試薬によるクロム酸
酸化が例示される。 酸化後、要すれば更に脱水素反応に付して、
１，４−ベンゾジオキシン体〔ｂ〕としても良
い。 この脱水素反応は、例えば、Ｎ−ブロムスクシ
ンイミド（NBS）による反応が例示される。こ
の反応は、反応開始剤として過酸化ベンゾイルを
用い四塩化炭素中で行なわれ、無水条件下、還流
して行い、数時間〜数日で反応は終了する。 〔ルート ２〕 このルートでは、〔ルート１〕で行つた第１お
よび第２工程を全く逆の順序で行う。即ち、前記
工程式に示す如く、３，４−ジクロル−１，２−
ベンゼンジオール〔〕をフリーデル・クラフト
反応によりアシル化した〔第1′工程〕後、α−エ
ピハロヒドリンまたはそれと等価の試薬を付加閉
環せしめて〔第2′工程〕、〔ａ〕を得るルートで
ある。このルートでは６−アシル−１，４−ジオ
キサンまたは６−アシル−１，４−ジオキシン誘
導体が得られる。 （第1′工程） 本工程は、ルート１の第２工程で行つたフリー
デル・クラフトの反応に従つて行えばよく、この
時、使用する溶媒、試薬等の反応条件等もルート
１の第２工程の記載に従つて行い、達成される。 この反応においては、アシル基は選択的に
〔〕の５位に導入されて、６位にはほとんど導
入されない。また、このアシル基は１位および２
位のヒドロキシとも反応してエステルを形成する
ので、アルカリ加水分解により、遊離アルコール
とした後に次工程の反応に付す。 （第2′工程：Ａ法） 本工程においては、第1′工程で得た５−アシル
−３，４−ジクロル−１，２−ベンゼンジオール
〔〕にα−エピハロヒドリンまたはそれと等価
の試薬を付加閉環せしめて、保護されていても良
い２−ヒドロキシメチル体〔ａ−ａ〕を得る工
程である。 本工程は、前述のルート１の第１工程Ａ法の反
応に従つて行えば良く、使用する塩基の種類及び
量や反応温度及び時間等の反応条件を第１工程Ａ
法の記載に従つて行えば所望の２−ヒドロキシメ
チル体〔ａ−ａ〕を得ることができる。 この時、α−エピハロヒドリンまたはそれと等
価の試薬を直接付加閉環せしめても良いし、〔〕
の２−ヒドロキシを適当な保護基で保護した後に
付加閉環せしめても良い。 使用する溶媒等も、反応物の溶解性を考慮して
前記第１工程に記載したものから選択すれば良
い。 （第2′工程：Ｂ法） 本工程においては、第1′工程で得た〔〕にα
−エピハロヒドリンまたはそれと等価の試薬を付
加閉環せしめて、保護されていても良い３−ヒド
ロキシメチル体〔ａ−ｂ〕を得る工程である。 本工程においても、同様に、第１工程Ｂ法の反
応に従つて、塩基の種類及び量や反応温度及び時
間等の反応条件に注意をして反応を行えば、所望
の化合物〔ａ−ｂ〕を得ることができる。 この工程においても、α−エピハロヒドリンま
たはそれと等価の試薬を直接付加閉環せしめても
良いし、〔〕の１−ヒドロキシを適当な保護基
で保護した後に付加閉環せしめても良い。 この様にしてルート２より得た〔ａ〕は要す
れば次の第３工程に付して〔ｂ〕を得ても良
い。 なお上記反応工程において、R2が低級アルケ
ニルの場合、R2が低級アルケニルであるアシル
化剤R2COXを用いてフリーデル・クラフト反応
を行うこともできるが、例えばR2CO−のカルボ
ニルの隣接位が活性メチレン−CH2−である場合
には、アルデヒドあるいはケトン類を反応せしめ
てアルケニル体とすることもできる〔実施例12参
照〕。 以下の実施例により本発明をより具体的詳細に
説明するが、これらの実施例は本発明を限定する
ものではない。 実施例 １ 第１工程Aa法 ３，４−ジクロロ−１，２−ベンゼンジオール
（）9.04gを無水ジメチルホルムアミド（DMF）
190mlに溶かし、氷浴中で冷却（内温５〜10℃）
しながら窒素ガス導入下60％水素化ナトリウム油
状懸濁物4.25g（2.1当量）を加える。室温（20〜
25℃）に上げ、無水DMF10mlに溶かしたエピブ
ロモヒドリン8.30g（1.2当量）を加え、室温（20
〜25℃）で１時間撹拌する。反応終了後、約600
mlの氷水に反応液を注ぎ、エーテルで２回抽出し
たものを飽和食塩水で２回洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧留去し抽出残渣10.01gを得
る。この残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し塩化メチレン溶液で溶出すると最初に油状分
画1.60g（水素化ナトリウムの油）、次いで２−
（２，３−エポキシプロピルオキシメチル）−７，
８−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサンの分画
1.22g（収率8.3％）を得る。最後の分画で6.17gの
２−ヒドロキシメチル−７，８−ジクロロ−１，
４−ベンゾジオキサン（ａ）を得る。収率52
％。ヘキサン−エーテルから再結晶すると純品を
得る。mp.53−55℃。 第１工程Ab法 の8.95g（0.05モル）を無水DMF300mlに溶か
し、60％水素化ナトリウム油状懸濁物2.2g（0.055
モル）と臭化ベンジル9.4g（0.055モル）の
DMF30ml溶液を加え100℃で２時間撹拌する。反
応混合物を水400ml中に注ぎエーテルで抽出する。
エーテル層を希水酸化ナトリウム100mlで２回洗
い、水洗し乾燥後、留去する。残渣5.9gをｎ−ヘ
キサンより再結晶すると、１，２−ジベンジルオ
キシ−３，４−ジクロロベンゼン3.79gを得る。
収率21.1％。mp.74〜75.5℃。 元素分析：C20H16O2Cl2（分子量359.256）とし
て 計算値（％）：C66.87，H4.49，Cl19.74 実験値（％）：C67.49，H4.75，Cl19.44 IRνNujplnax（cm-1）：1585 NMR（CDCl3）δppm：約7.36（10H），7.12，
6.78（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），5.07，5.04（２×
2H，ｓ） 前記の水酸化ナトリウム溶液を塩酸で酸性とし
エーテルで抽出し、水洗、乾燥後、留去する。残
渣8.37gをシリカゲル150gでカラムクロマトグラ
フイーに付しベンゼンで溶出し、ペンタンより再
結晶すると、１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキ
シ−３，４−ジクロロベンゼン5.464gを得る。収
率40.6％。mp.61.℃。 元素分析：C13H10O2Cl2（分子量169.13）として 計算値（％）：C58.02，H3.75，Cl26.35 実験値（％）：C57.32，H3.82，Cl26.12 IRνNujplnax（cm-1）：3400，1590，1570 NMR（CDCl3）δppm：約7.40（5H），7.12，
6.75（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），5.41（1H，ｓ），
5.05（2H，ｓ） １−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシ−３，４
−ジクロロベンゼン2.69gを無水DMF100mlに溶
かし、60％水素化ナトリウム油状懸濁物480mgと
エピブロモヒドリン1.685gを加え、80℃で６時間
撹拌する。反応混合物を水200mlに注ぎエーテル
200mlで３回抽出し、水洗、乾燥し留去する。残
渣3.5gをｎ−ヘキサンより再結晶すると、１−
（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−ベンジ
ルオキシ−３，４−ジクロロベンゼン2.569gを得
る。収率79.0％。mp.65℃。 元素分析：C16H14O3Cl2（分子量325.194）とし
て 計算値（％）：C59.10，H4.34，Cl21.80 実験値（％）：C58.87，H4.24，Cl22.06 IRνNujplnax（cm-1）：1580 NMR（CDCl3）δppm：7.59〜7.23（5H）7.13，
6.78（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），5.05，（2H，ｓ），
4.33〜3.81（2H），約3.32（1H），2.90〜2.64（2H） １−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−
ベンジルオキシ−３，４−ジクロロベンゼン
5.595gを５％パラジウム−炭素（50％湿潤）
1.65gおよび酢酸エチル140mlと共に常圧接触還元
を行う（20分間、水素ガス625ml吸収）。触媒を
別後、溶媒を留去すると、１−（２，３−エポキ
シプロピルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−
ジクロロベンゼン4.3gを得る。 NMR（CDCl3）δppm：6.93，6.74（２×1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz），4.41〜3.91（2H），3.47〜3.30
（1H），3.01〜2.79（2H）。 これをエタノール50mlに溶かし、2N水酸化ナ
トリウム10ml加え、80℃で５分間加熱する。溶媒
を濃縮後、水を加えエーテルで抽出し、水洗、乾
燥した後留去すると残渣3.16gを得る。この残渣
を、シリカゲル20gでカラムクロマトグラフイー
に付しジクロルメチタンで溶出すると目的の２−
ヒドロキシメチル−7.8−ジクロロ−１，４−ベ
ンゾジオキサン（ａ）3.104gを得る。収率76.7
％。mp.53〜55℃。 元素分析：C9H8O3Cl2（分子量235.068）として 計算値（％）：C45.99，H3.43，Cl30.16 実験値（％）：C46.07，H3.53，Cl29.53 IRνCHCl3nax（cm-1）：3580，3400，1590，1570 NMR（CDCl3）δppm：6.94，6.72（２×1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz），4.38〜4.03（3H），3.96〜3.83
（2H），2.13（1H，ｔ，Ｊ＝6Hz） 第工程Aa法 a4g、プロピオニルクロライド7.9g（５当量）、
塩化アルミニウム9.06g（４当量）を無水ジクロル
メタン50mlに溶かし、室温で30分撹拌後、２時間
還流する。反応液を冷却した後、氷と濃塩酸の混
合物の中に注ぎ、ジクロルメタンで３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄した後、2N水酸化ナトリウム
で洗い、次いで飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧留去して抽出残渣6.00g
を得る。直ちに、この残渣6.00gをジオキサン60
mlと1N水酸化ナトリウム30mlに溶かし、５〜10
分間加熱し（澄明な溶液となる）そのまま約１時
間放置する。これを約150mlの水に注ぎ、ジクロ
ルメタンで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄後
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して5.10gの結
晶性残渣を得る。これをエーテルで再結晶し、
1.95gの２−ヒドロキシメチル−５−プロピオニ
ル−７，８−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサ
ン（ａ−a1）を得る。mp.121〜123℃。この
ａ−a1をジクロルメタン−エーテルから再結晶
し、1114mg（mp.124〜125℃）、220mg（mp.122〜
124℃）、合計1334mgのa-alの純品を得る。収率
27％。結晶残渣3580mg。 結晶残渣3.58gをピリジン30mlと無水酢酸20ml
に溶かし室温で一夜放置してａ−a1と２−ヒド
ロキシメチル−６−プロピオニル−７，８−ジク
ロロ−１，４−ベンゾジオキサン（ａ−a2）の
混合物をアセチル化して２−アセトキシメチル−
５−プロピオニル−７，８−ジクロロ−１，４−
ベンゾジオキサン（a-a3）および２−アセトキ
シメチル−６−プロピオニル−７，８−ジクロロ
−１，４−ベンゾジオキサン（ａ−a4）とす
る。減圧留去後ジクロルメタンで３回抽出し、飽
和食塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾
燥する。これを留去し抽出残渣4.00gを得る。こ
の残渣をローバカラムＢ（メルク）２本を用い、
ヘキサン：アセトン（４：１）で溶出し分離す
る。前の流出分から、ａ−a31380mgが得られ、
これをエーテル−ヘキサンから再結晶すると純品
1303mgを得る。収率23％。mp.67〜70℃、後の流
出分からａ−a42180mgが得られ、これをエーテ
ル−ヘキサンから再結晶すると純品2050mgを得
る。収率36％。mp.74〜77℃。 ａ−a31305mgをジオキサン20mlと1N水酸化ナ
トリウム10mlに溶かし５〜10分間加熱し、そのま
ま室温で１時間放置後水をあけて、ジクロルメタ
ンで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し硫酸ナ
トリウムで乾燥し留去すると1200mgの残渣を得
る。この残渣をエーテルヘキサンから再結晶する
とａ−a1の純品1000mgを得る。収率88％。
mp.122−124℃。 第工程 Aa法の一般法 原料（a）８ミリモルとアシルハライド：塩
化アルミニウム（4.0：3.0当量または5.0：4.0当
量）を無水ジクロルメタンまたは二硫化炭素約25
〜30mlに溶かし、室温で30分間撹拌後、油浴上で
２時間還流する。冷却後、氷と濃塩酸の混合物中
に反応液を注ぎ、ジクロルメタンで３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄し、次いで2N水酸化ナトリウ
ムで洗い、飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し留去してアシルエステルを得
る。次いでこのアシルエステルを2N水酸化ナト
リウム／エタノールで10分間還流し、ジクロルメ
タンで抽出して、５−アシルアルコールと６−ア
シルアルコール（ａ−ａ：R3＝Ｈ）を得る。
これを要すればアシル化して分離し、５−アシル
体と６−アシル体（ａ−ａ：R3＝アシル）を
単離する。 第工程 Ab法 a3.00gと２−テノイルクロリド7.5g（４当
量）、塩化アルミニウム5.2g（３当量）を無水ジク
ロルメタン30mlに溶かし、室温で30分間撹拌後、
油浴上で温度を90℃に上げ溶媒を留去し、90℃で
2.5時間加熱する。反応液を冷却した後、氷と濃
塩酸の混合物中に注ぎ分離する。水層を塩化メチ
レンで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、2N水
酸化ナトリウムで洗つた後、飽和食塩水で２回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後留去し、9.50gの
抽出残渣を得る。この残渣9.50gをエタノール100
ml、2N水酸化ナトリウム50mlに溶かし30分還流
後、減圧でエタノールを留去し、塩化メチレンで
３回抽出し、水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥後留去すると、4.250gの、２−ヒドロキシメチ
ル−５−テノイル−７，８−ジクロロ−１，４−
ベンゾジオキサン（ａ−a5）と２−ヒドロキシ
メチル−６−テノイル−７，８−ジクロロ−１，
４−ベンゾジオキサン（ａ−a6）の混合物を得
る。この混合物を、ローバーカラムＢ（メルク）
２本を用い、ジクロルメタン：アセトン（20：
１）で溶出し分離する。前半に流出する分画から
ａ−a6の1990mgが得られ、エタノール−ヘキサ
ンから再結晶すると1860mgの純品を得る。収率42
％。mp.113〜114℃。同様に後半の流出分から、
ａ−a5の2010mgが得られ、同様に再結晶すると
1985mgの純品を得る。収率45％。mp.122〜125
℃。 第工程 Ab法の一般法 a8ミリモルとアシルハライド：塩化アルミ
ニウム（4.0：3.0当量）を無水ジクロルメタン10
〜30mlに溶かし、室温で30分間撹拌する。次いで
油浴上で油浴の温度を90℃に上げ溶媒を留去し、
油浴の温度を90℃で2.5時間加熱する。後処理は、
第工程Ａ法の一般法と同様にしてａ−ａを得
る。 Aa法およびAb法と同様にして得られる化合物
とその反応条件および物理恒数を第４表および第
５表に示す。
する。更に詳しくは、１，４−ベンゾジオキサン
および１，４−ベンゾジオキシン誘導体ならびに
その製造法に関する。 〔従来の技術〕 １，４−ベンゾジオキサン型化合物は古くから
研究されており、たとえば２−グアニジノメチル
−１，４−ベンゾジオキサンが降圧作用およびア
ドレナリン作動性神経遮断作用を示すことがジヤ
ーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Nedicinal Chemistry）８，446
（1965）に記載されている。また本発明者等は、
先に降圧作用を有した１，４−ベンゾジオキサン
スルホンアミド誘導体を合成している（特開昭55
−124781）。 〔発明が解決しようとする問題点〕 古くから知られるサイアザイド系利尿剤は、経
口投与で軽度な降圧効果を有しており、長く、降
圧剤の第一選択として用いられているが、同時に
尿酸蓄積作用をも併せ持つている事が、その大き
な欠点でもあつた。この欠点を解決すべく、研究
が進められて各種のフエノキシ酢酸誘導体、例え
ば、チエニル酸、インダクリンノンなどが開発さ
れた。しかし、今だ数も少く、安全性の高い薬剤
の開発が望まれている。 本発明者らは、１，４−ベンゾジオキサンおよ
び１，４−ベンゾジオキシンの一連の新規誘導体
を合成し、これらの新規化合物が優れた降圧利尿
作用を有し、尿酸蓄積作用を有さないか非常に少
い事を見出し、本発明を完成した。 ロ 発明の構成 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は、１，４−ベンゾジオキサンおよび
１，４−ベンゾジオキシン誘導体ならびにその製
造法に関し、更に詳しくは、 一般式： 〔ただし、R1は保護されていても良いヒドロ
キシメチルもしくはカルボキシ、R2は水素、直
鎖状もしくは分枝状低級アルキルもしくは低級ア
ルケニル、C4〜C7環状アルキル、置換基を有し
ても良いフエニル、フエニル低級アルキル、ヒド
ロキシ、チエニルまたはフリル、破線は二重結合
の存在もしくは不存在を表わす。〕 で示される化合物および 式： で表わされる３，４−ジクロール−１，２−ベン
ゼンジオールを塩基の存在下、α−エピハロヒド
リンまたは、それと等価の試薬と反応せしめた
後、ルイス酸の存在下アシル化を行うか、または
３，４−ジクロル−１，２−ベンゼンジオールを
ルイス酸の存在下アシル化した後、塩基の存在下
α−エピハロヒドリンまたは、それと等価の試薬
と反応せしめる、更に要すれば酸化または酸化後
脱水素反応に付す事を特徴とする上記一般式
〔〕で示される化合物の製造方法を提供する。 式〔〕で示される出発原料は公知化合物であ
り、バイオケミカル・ジヤーナル（Biochem.J.）
59，410（1955）に記載されている。 本発明において、保護されていても良いヒドロ
キシメチルもしくはカルボキシの保護基の具体例
を示せば、ヒドロキシメチルの保護基としてはア
セチル、ピロピオニルなどの脂肪酸由来のアシル
が、カルボキシの保護基としては常用のエステル
形成基、即ちメチル、エチル、プロピルなどの低
級アルキルあるいはハロゲンで置換されていても
良いフエニルが例示される。また直鎖状または分
枝状低級アルキルとはC1〜C4アルキルを意味し、
具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチルが例示される。直鎖状もしくは分
枝状低級アルケニルとはC2〜C5アルケニルを意
味し、具体的にはビニル、アリル、プロペニル、
イソプロペニル、１−，２−または３−ブテニ
ル、１−ペンテニル、１−エチルビニル、１−プ
ロピルビニルなどを意味する。C4〜C7環状アル
キルとは具体的にはシクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが例示
される。置換基を有しても良いフエニルとは、１
または２個の置換基を有しても良い単環系化合物
を意味し、置換基としてはハロゲン、メチル、エ
チルが例示される。フエニル低級カルキルとは、
上記定義の低級アルキルにフエニルの置換した基
を意味し、具体的にはベンジル、フエネチル、フ
エニルプロピルなどを意味する。 本発明化合物（Ia）または（Ib）は下記の反応
工程式に示す如く、３，４−ジクロル−１，２−
ベンゼンジオールをα−エピハロヒドリンまた
は、それと等価の試薬と反応せしめた後アシル化
を行うか、あるいは３，４−ジクロル−１，２−
ベンゼンジオールをアシル化した後α−エピハロ
ヒドリンまたは、それと等価の試薬と反応せし
め、更に要すれば、酸化または酸化後脱水素反応
する事により容易に製造される。 〔式中、R2および破線は前記と同意義を有し、
R3およびR4は水素または保護基を表わす。〕 以下に上記反応工程を各工程毎に順をおつて説
明する。 〔ルート １〕 第１工程： 本工程は、原料〔〕とα−エピハロヒドリン
もしくはそれと等価の試薬との閉環反応であり、
本反応は塩基の存在下で行われる。本反応は塩基
の種類等、反応条件を選択する事により、２−ま
たは３−ヒドロキシメチル体〔ａまたはｂ〕
を位置特異的に得ることができる。 〈Aa法〉 〔ａ〕を得る反応では、強塩基を約1.5〜約
３当量、好ましくは約２〜約2.3当量を用い、α
−エピハロヒドリンもしくはそれと等価の試薬を
当量〜少過剰量用いて付加閉環反応に付す。この
とき、塩基の種類および使用量には注意を要す
る。強塩基の量が２当量以下であつたり、塩基性
が弱かつたりすると、所望の〔ａ〕の収率が低
下する。また、本反応は比較的低温で行うことが
好ましく、通常の場合、０℃〜還流温度、好まし
くは20〜30℃で行われ、数分〜数時間で反応は完
了する。 本発明において使用するα−エピハロヒドリン
またはそれと等価の試薬とは、ハロゲンまたは、
電子吸引性基で置換されたエピヒドリンを示し、
ハロゲンとしてはクロル、ブロムおよびヨードな
どが例示され、電子吸引性基としては、トシルオ
キシ、メシルオキシなどが例示される。 また、本工程で使用する強塩基として、カリウ
ム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ペンチラ
ートなどのアルコラート；ナトリウムアミド、カ
リウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、ナトリウム−ビス−
（トリメチルシリル）アミトなどのアミド；およ
び水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのヒド
リドが例示される。 溶媒は、使用する塩基の種類や反応物質の溶解
性を考慮して選択すれば良く、例えば、ｔ−ブチ
ルアルコールなどのアルコール系溶媒、エーテル
テトラヒドロフラン（THF）、１，２−ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどのベンゼン系溶媒、およびジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
（DMF）などの非プロトン性極性溶媒が例示され
る。 〈Ab法〉 また、別法として、原料〔〕の２−ヒドロキ
シを適当なエーテル系保護基で保護した後、α−
エピハロヒドリンまたはそれと等価の試薬を付加
せしめても良い。 この反応においては、エーテル系保護基を選択
的に２−ヒドロキシに導入するために、前記と同
様の強塩基を当量以上、好ましくは約１〜約1.3
当量用いる。この時、塩基の量が２当量以上にな
ると１−ヒドロキシに選択的に保護基が導入され
てしまう。 導入する保護基は、塩基に安定な保護基なら全
て使用し得るが、本工程においては、ベンジル、
ベンズヒドリル、ニトロベンジルなどベンジル系
保護基や、メトキシメチルが好ましい。この反応
は公知の保護基導入反応法に従つて行えば良く、
使用する溶媒も前記と同様に、塩基の種類、反応
物質の溶解性を考慮して選択すれば良い。 この様にして得られた２−保護−３，４−ジク
ロルフエノールは、塩基の存在下、α−エピハロ
ヒドリンまたはそれと等価の試薬と付加反応に付
し、次いで常法に従つて、例えばパラジウム−炭
素による水素化分解などによつて脱保護の後、ア
ルカリ処理により閉環させる。 （Ｂ法） 〔ｂ〕を得る反応では、(1)で述べた如く、α
−エピハロヒドリンまたはそれと等価の試薬を直
接付加閉環させる方法と、保護基導入の後、付加
閉環させる方法とがある。 直接付加閉環させる方法では、弱塩基の存在下
α−エピハロヒドリンもしくはそれと等価の試薬
を反応せしめる。この時、弱塩基は当モル以上、
好ましくは３〜５当量用いる。使用される弱塩基
としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの
炭酸塩あるいは炭酸水素塩や、ピリジン、トリエ
チルアミンなどの有機塩基なども使用しうる。溶
媒は、塩基の種類、反応物質の溶解性などを考慮
して選択すれば良く、例えば、アセトン、酢酸エ
チルなどのケトン系またはエステル系溶媒、およ
びメタノール、エタノール、iso−プロパノール
などのアルコール系溶媒に代表される親水性溶媒
が例示される。 保護基導入の後、付加閉環させる方法では、原
料〔〕の１−ヒドロキシを適当なエーテル系保
護基で保護した後、α−エピハロヒドリンまたは
それと等価の試薬を付加閉環せしめるが、保護基
導入に際しては、前記(1)と同様、常法に従つて行
えば良いが、塩基の種類および量には注意を要す
る。エーテル系保護基を選択的に１−ヒドロキシ
に導入するために、前記(1)に例示した強塩基を約
２当量以上、好ましくは約２〜約2.3当量用いて、
保護基導入の反応を行う。 本工程においても、塩基に安定な保護基なら全
て用いることが出来、(1)で例示した保護基などが
使用し得る。溶媒に関しても同様に、使用する塩
基の種類や反応物質の溶解性を考慮して、(1)で例
示した溶媒を使用すれば良い。 保護基導入の後は、α−エピハロヒドリンまた
はそれと等価の試薬を付加の後、水素化分解など
による脱保護、次いでアルカリ処理により閉環さ
せるが、これらの反応は、前記(1)の反応に従つて
行えば良い。 第２工程： 本工程は、第一工程で得た２−または３−ヒド
ロキシメチル体〔ａまたはｂ〕のベンゼン核
にアシル基を導入して〔ａ〕を得る工程であ
る。本工程は、〔〕のヒドロキシを、酸に安定
な保護基で保護したのちに行うことが好ましい
が、所望であれば、ａまたはｂを常法に従つ
て酸化して、一且対応するカルボン酸とするか、
または更にエステル化した後にアシル基を導入し
て〔ｂ〕を得ても良い。 本工程におけるアシル基導入は常法に従つて行
えば良く、例えばフリーデル・クラフト
（Friedel−Crafto）反応が例示できる。この反応
は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三塩化鉄、四
塩化チタンなどのルイス酸の存在下で行われ、ア
シル化剤としては、導入する基のアシルハライド
や酸無水物を使用し、アシルハライドのハロゲン
としてはクロル、ブロム、ヨードが例示される。 溶媒は使用する酸触媒の種類、反応物の溶解性
を考慮して、通常フリーデル・クラフト反応に用
いる溶媒から選択すれば良く、例えば、ジクロル
メタン、ジクロルエタンおよび四塩化炭素などの
炭化水素系溶媒や、シクロヘキサン、二硫化炭
素、ニトロメタンなどが使用し得る。 フリーデル・クラフト反応で得られた、保護ま
たはアシルエステル体は要すれば、アルカリ加水
分解に付して遊離アルコールとする。 第３工程： 本工程は、前工程で得られた２−または３−ヒ
ドロキシメチル体〔ａ〕を酸化して対応するカ
ルボン酸もしくはそのエステル〔ｂ〕を得るこ
と、および酸化後、さらに脱水素反応を行い、対
応するジオキシン型のカルボン酸もしくはそのエ
ステル〔ｂ〕を得る反応から成る。 酸化反応は、他の官能基の反応性に注意をして
行い、一級または二級アルコールからカルボン酸
またはケトンを得る通常の酸化方法は全て用いう
る。例えば、ジヤーナル・オブ・ケミカルソサエ
テイ（J.Chem.Soc.）39（1946）に記載のジヨー
ンズ酸化（Jones Oxidation）の方法、即ち、ア
セトン溶媒中、ジヨーンズの試薬によるクロム酸
酸化が例示される。 酸化後、要すれば更に脱水素反応に付して、
１，４−ベンゾジオキシン体〔ｂ〕としても良
い。 この脱水素反応は、例えば、Ｎ−ブロムスクシ
ンイミド（NBS）による反応が例示される。こ
の反応は、反応開始剤として過酸化ベンゾイルを
用い四塩化炭素中で行なわれ、無水条件下、還流
して行い、数時間〜数日で反応は終了する。 〔ルート ２〕 このルートでは、〔ルート１〕で行つた第１お
よび第２工程を全く逆の順序で行う。即ち、前記
工程式に示す如く、３，４−ジクロル−１，２−
ベンゼンジオール〔〕をフリーデル・クラフト
反応によりアシル化した〔第1′工程〕後、α−エ
ピハロヒドリンまたはそれと等価の試薬を付加閉
環せしめて〔第2′工程〕、〔ａ〕を得るルートで
ある。このルートでは６−アシル−１，４−ジオ
キサンまたは６−アシル−１，４−ジオキシン誘
導体が得られる。 （第1′工程） 本工程は、ルート１の第２工程で行つたフリー
デル・クラフトの反応に従つて行えばよく、この
時、使用する溶媒、試薬等の反応条件等もルート
１の第２工程の記載に従つて行い、達成される。 この反応においては、アシル基は選択的に
〔〕の５位に導入されて、６位にはほとんど導
入されない。また、このアシル基は１位および２
位のヒドロキシとも反応してエステルを形成する
ので、アルカリ加水分解により、遊離アルコール
とした後に次工程の反応に付す。 （第2′工程：Ａ法） 本工程においては、第1′工程で得た５−アシル
−３，４−ジクロル−１，２−ベンゼンジオール
〔〕にα−エピハロヒドリンまたはそれと等価
の試薬を付加閉環せしめて、保護されていても良
い２−ヒドロキシメチル体〔ａ−ａ〕を得る工
程である。 本工程は、前述のルート１の第１工程Ａ法の反
応に従つて行えば良く、使用する塩基の種類及び
量や反応温度及び時間等の反応条件を第１工程Ａ
法の記載に従つて行えば所望の２−ヒドロキシメ
チル体〔ａ−ａ〕を得ることができる。 この時、α−エピハロヒドリンまたはそれと等
価の試薬を直接付加閉環せしめても良いし、〔〕
の２−ヒドロキシを適当な保護基で保護した後に
付加閉環せしめても良い。 使用する溶媒等も、反応物の溶解性を考慮して
前記第１工程に記載したものから選択すれば良
い。 （第2′工程：Ｂ法） 本工程においては、第1′工程で得た〔〕にα
−エピハロヒドリンまたはそれと等価の試薬を付
加閉環せしめて、保護されていても良い３−ヒド
ロキシメチル体〔ａ−ｂ〕を得る工程である。 本工程においても、同様に、第１工程Ｂ法の反
応に従つて、塩基の種類及び量や反応温度及び時
間等の反応条件に注意をして反応を行えば、所望
の化合物〔ａ−ｂ〕を得ることができる。 この工程においても、α−エピハロヒドリンま
たはそれと等価の試薬を直接付加閉環せしめても
良いし、〔〕の１−ヒドロキシを適当な保護基
で保護した後に付加閉環せしめても良い。 この様にしてルート２より得た〔ａ〕は要す
れば次の第３工程に付して〔ｂ〕を得ても良
い。 なお上記反応工程において、R2が低級アルケ
ニルの場合、R2が低級アルケニルであるアシル
化剤R2COXを用いてフリーデル・クラフト反応
を行うこともできるが、例えばR2CO−のカルボ
ニルの隣接位が活性メチレン−CH2−である場合
には、アルデヒドあるいはケトン類を反応せしめ
てアルケニル体とすることもできる〔実施例12参
照〕。 以下の実施例により本発明をより具体的詳細に
説明するが、これらの実施例は本発明を限定する
ものではない。 実施例 １ 第１工程Aa法 ３，４−ジクロロ−１，２−ベンゼンジオール
（）9.04gを無水ジメチルホルムアミド（DMF）
190mlに溶かし、氷浴中で冷却（内温５〜10℃）
しながら窒素ガス導入下60％水素化ナトリウム油
状懸濁物4.25g（2.1当量）を加える。室温（20〜
25℃）に上げ、無水DMF10mlに溶かしたエピブ
ロモヒドリン8.30g（1.2当量）を加え、室温（20
〜25℃）で１時間撹拌する。反応終了後、約600
mlの氷水に反応液を注ぎ、エーテルで２回抽出し
たものを飽和食塩水で２回洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧留去し抽出残渣10.01gを得
る。この残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し塩化メチレン溶液で溶出すると最初に油状分
画1.60g（水素化ナトリウムの油）、次いで２−
（２，３−エポキシプロピルオキシメチル）−７，
８−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサンの分画
1.22g（収率8.3％）を得る。最後の分画で6.17gの
２−ヒドロキシメチル−７，８−ジクロロ−１，
４−ベンゾジオキサン（ａ）を得る。収率52
％。ヘキサン−エーテルから再結晶すると純品を
得る。mp.53−55℃。 第１工程Ab法 の8.95g（0.05モル）を無水DMF300mlに溶か
し、60％水素化ナトリウム油状懸濁物2.2g（0.055
モル）と臭化ベンジル9.4g（0.055モル）の
DMF30ml溶液を加え100℃で２時間撹拌する。反
応混合物を水400ml中に注ぎエーテルで抽出する。
エーテル層を希水酸化ナトリウム100mlで２回洗
い、水洗し乾燥後、留去する。残渣5.9gをｎ−ヘ
キサンより再結晶すると、１，２−ジベンジルオ
キシ−３，４−ジクロロベンゼン3.79gを得る。
収率21.1％。mp.74〜75.5℃。 元素分析：C20H16O2Cl2（分子量359.256）とし
て 計算値（％）：C66.87，H4.49，Cl19.74 実験値（％）：C67.49，H4.75，Cl19.44 IRνNujplnax（cm-1）：1585 NMR（CDCl3）δppm：約7.36（10H），7.12，
6.78（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），5.07，5.04（２×
2H，ｓ） 前記の水酸化ナトリウム溶液を塩酸で酸性とし
エーテルで抽出し、水洗、乾燥後、留去する。残
渣8.37gをシリカゲル150gでカラムクロマトグラ
フイーに付しベンゼンで溶出し、ペンタンより再
結晶すると、１−ヒドロキシ−２−ベンジルオキ
シ−３，４−ジクロロベンゼン5.464gを得る。収
率40.6％。mp.61.℃。 元素分析：C13H10O2Cl2（分子量169.13）として 計算値（％）：C58.02，H3.75，Cl26.35 実験値（％）：C57.32，H3.82，Cl26.12 IRνNujplnax（cm-1）：3400，1590，1570 NMR（CDCl3）δppm：約7.40（5H），7.12，
6.75（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），5.41（1H，ｓ），
5.05（2H，ｓ） １−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシ−３，４
−ジクロロベンゼン2.69gを無水DMF100mlに溶
かし、60％水素化ナトリウム油状懸濁物480mgと
エピブロモヒドリン1.685gを加え、80℃で６時間
撹拌する。反応混合物を水200mlに注ぎエーテル
200mlで３回抽出し、水洗、乾燥し留去する。残
渣3.5gをｎ−ヘキサンより再結晶すると、１−
（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−ベンジ
ルオキシ−３，４−ジクロロベンゼン2.569gを得
る。収率79.0％。mp.65℃。 元素分析：C16H14O3Cl2（分子量325.194）とし
て 計算値（％）：C59.10，H4.34，Cl21.80 実験値（％）：C58.87，H4.24，Cl22.06 IRνNujplnax（cm-1）：1580 NMR（CDCl3）δppm：7.59〜7.23（5H）7.13，
6.78（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），5.05，（2H，ｓ），
4.33〜3.81（2H），約3.32（1H），2.90〜2.64（2H） １−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−２−
ベンジルオキシ−３，４−ジクロロベンゼン
5.595gを５％パラジウム−炭素（50％湿潤）
1.65gおよび酢酸エチル140mlと共に常圧接触還元
を行う（20分間、水素ガス625ml吸収）。触媒を
別後、溶媒を留去すると、１−（２，３−エポキ
シプロピルオキシ）−２−ヒドロキシ−３，４−
ジクロロベンゼン4.3gを得る。 NMR（CDCl3）δppm：6.93，6.74（２×1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz），4.41〜3.91（2H），3.47〜3.30
（1H），3.01〜2.79（2H）。 これをエタノール50mlに溶かし、2N水酸化ナ
トリウム10ml加え、80℃で５分間加熱する。溶媒
を濃縮後、水を加えエーテルで抽出し、水洗、乾
燥した後留去すると残渣3.16gを得る。この残渣
を、シリカゲル20gでカラムクロマトグラフイー
に付しジクロルメチタンで溶出すると目的の２−
ヒドロキシメチル−7.8−ジクロロ−１，４−ベ
ンゾジオキサン（ａ）3.104gを得る。収率76.7
％。mp.53〜55℃。 元素分析：C9H8O3Cl2（分子量235.068）として 計算値（％）：C45.99，H3.43，Cl30.16 実験値（％）：C46.07，H3.53，Cl29.53 IRνCHCl3nax（cm-1）：3580，3400，1590，1570 NMR（CDCl3）δppm：6.94，6.72（２×1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz），4.38〜4.03（3H），3.96〜3.83
（2H），2.13（1H，ｔ，Ｊ＝6Hz） 第工程Aa法 a4g、プロピオニルクロライド7.9g（５当量）、
塩化アルミニウム9.06g（４当量）を無水ジクロル
メタン50mlに溶かし、室温で30分撹拌後、２時間
還流する。反応液を冷却した後、氷と濃塩酸の混
合物の中に注ぎ、ジクロルメタンで３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄した後、2N水酸化ナトリウム
で洗い、次いで飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧留去して抽出残渣6.00g
を得る。直ちに、この残渣6.00gをジオキサン60
mlと1N水酸化ナトリウム30mlに溶かし、５〜10
分間加熱し（澄明な溶液となる）そのまま約１時
間放置する。これを約150mlの水に注ぎ、ジクロ
ルメタンで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄後
硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して5.10gの結
晶性残渣を得る。これをエーテルで再結晶し、
1.95gの２−ヒドロキシメチル−５−プロピオニ
ル−７，８−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサ
ン（ａ−a1）を得る。mp.121〜123℃。この
ａ−a1をジクロルメタン−エーテルから再結晶
し、1114mg（mp.124〜125℃）、220mg（mp.122〜
124℃）、合計1334mgのa-alの純品を得る。収率
27％。結晶残渣3580mg。 結晶残渣3.58gをピリジン30mlと無水酢酸20ml
に溶かし室温で一夜放置してａ−a1と２−ヒド
ロキシメチル−６−プロピオニル−７，８−ジク
ロロ−１，４−ベンゾジオキサン（ａ−a2）の
混合物をアセチル化して２−アセトキシメチル−
５−プロピオニル−７，８−ジクロロ−１，４−
ベンゾジオキサン（a-a3）および２−アセトキ
シメチル−６−プロピオニル−７，８−ジクロロ
−１，４−ベンゾジオキサン（ａ−a4）とす
る。減圧留去後ジクロルメタンで３回抽出し、飽
和食塩水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾
燥する。これを留去し抽出残渣4.00gを得る。こ
の残渣をローバカラムＢ（メルク）２本を用い、
ヘキサン：アセトン（４：１）で溶出し分離す
る。前の流出分から、ａ−a31380mgが得られ、
これをエーテル−ヘキサンから再結晶すると純品
1303mgを得る。収率23％。mp.67〜70℃、後の流
出分からａ−a42180mgが得られ、これをエーテ
ル−ヘキサンから再結晶すると純品2050mgを得
る。収率36％。mp.74〜77℃。 ａ−a31305mgをジオキサン20mlと1N水酸化ナ
トリウム10mlに溶かし５〜10分間加熱し、そのま
ま室温で１時間放置後水をあけて、ジクロルメタ
ンで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し硫酸ナ
トリウムで乾燥し留去すると1200mgの残渣を得
る。この残渣をエーテルヘキサンから再結晶する
とａ−a1の純品1000mgを得る。収率88％。
mp.122−124℃。 第工程 Aa法の一般法 原料（a）８ミリモルとアシルハライド：塩
化アルミニウム（4.0：3.0当量または5.0：4.0当
量）を無水ジクロルメタンまたは二硫化炭素約25
〜30mlに溶かし、室温で30分間撹拌後、油浴上で
２時間還流する。冷却後、氷と濃塩酸の混合物中
に反応液を注ぎ、ジクロルメタンで３回抽出し、
飽和食塩水で洗浄し、次いで2N水酸化ナトリウ
ムで洗い、飽和食塩水で２回洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し留去してアシルエステルを得
る。次いでこのアシルエステルを2N水酸化ナト
リウム／エタノールで10分間還流し、ジクロルメ
タンで抽出して、５−アシルアルコールと６−ア
シルアルコール（ａ−ａ：R3＝Ｈ）を得る。
これを要すればアシル化して分離し、５−アシル
体と６−アシル体（ａ−ａ：R3＝アシル）を
単離する。 第工程 Ab法 a3.00gと２−テノイルクロリド7.5g（４当
量）、塩化アルミニウム5.2g（３当量）を無水ジク
ロルメタン30mlに溶かし、室温で30分間撹拌後、
油浴上で温度を90℃に上げ溶媒を留去し、90℃で
2.5時間加熱する。反応液を冷却した後、氷と濃
塩酸の混合物中に注ぎ分離する。水層を塩化メチ
レンで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、2N水
酸化ナトリウムで洗つた後、飽和食塩水で２回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後留去し、9.50gの
抽出残渣を得る。この残渣9.50gをエタノール100
ml、2N水酸化ナトリウム50mlに溶かし30分還流
後、減圧でエタノールを留去し、塩化メチレンで
３回抽出し、水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥後留去すると、4.250gの、２−ヒドロキシメチ
ル−５−テノイル−７，８−ジクロロ−１，４−
ベンゾジオキサン（ａ−a5）と２−ヒドロキシ
メチル−６−テノイル−７，８−ジクロロ−１，
４−ベンゾジオキサン（ａ−a6）の混合物を得
る。この混合物を、ローバーカラムＢ（メルク）
２本を用い、ジクロルメタン：アセトン（20：
１）で溶出し分離する。前半に流出する分画から
ａ−a6の1990mgが得られ、エタノール−ヘキサ
ンから再結晶すると1860mgの純品を得る。収率42
％。mp.113〜114℃。同様に後半の流出分から、
ａ−a5の2010mgが得られ、同様に再結晶すると
1985mgの純品を得る。収率45％。mp.122〜125
℃。 第工程 Ab法の一般法 a8ミリモルとアシルハライド：塩化アルミ
ニウム（4.0：3.0当量）を無水ジクロルメタン10
〜30mlに溶かし、室温で30分間撹拌する。次いで
油浴上で油浴の温度を90℃に上げ溶媒を留去し、
油浴の温度を90℃で2.5時間加熱する。後処理は、
第工程Ａ法の一般法と同様にしてａ−ａを得
る。 Aa法およびAb法と同様にして得られる化合物
とその反応条件および物理恒数を第４表および第
５表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 ２
第工程 Ba法
5gと炭酸カリウム15.5g（４当量）、エピブロ
モヒドリン5.75g（1.5当量）をアセトン150mlに溶
かし、約10時間還流撹拌する。薄層クロマト
（TLC、ジクロルメタン：アセトン＝20：１）上
で原料スポツトの消失を確認した後、反応液を
過してアセトンでよく洗う。液を減圧留去しア
セトンを除き、残渣をジクロルメタンで３回抽出
し、2N水酸化ナトリウムで洗浄し水で２回洗つ
た後硫酸ナトリウムで乾燥し留去して6.95gの抽
出残渣を得る。シリカゲル10gで脱色カラムクロ
マトに付し、ベンゼンで溶出し、ついでジクロル
メタンで溶出すると目的の３−ヒドロキシメチル
−７，８−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサン
（ｂ）6.30gを得る。ｂの詳細な物理恒数は第
工程Bb法で述べる。 第工程 Bb法 8.95gをジメチルホルムアミド（DMF）250
mlに溶かし、50％水素化ナトリウム油状懸濁物
4.80g（２当量）と臭化ベンジル10.25g（1.3当量）
を加え氷冷下10分間撹拌する。反応混合物を水
200mlへ注ぎ難溶晶を取しヘキサンより再結晶
して１，２−ジベンジルオキシ−２−ヒドロキシ
−３，４−ジクロロベンゼン2.096gを得る。
mp.74〜75℃。液を塩酸で酸性としエーテル
300mlで２回抽出し、水洗し乾燥して留去する。
残渣10.40gをシリカゲル30gでカラムクロマトグ
ラフイーに付しジクロルメタンで溶出すると、１
−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４−ジ
クロロベンゼン8.637gを油状物として得る。収率
64.2％。bp.155〜160℃。 IRνCHCl3nax（cm-1）：3520，1600，1580。 NMR（CDCl3）δ：約7.40（5H），6.92，6.73
（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），6.00（1H，Ｓ）、5.09
（2H，ｓ） １−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４
−ジクロロベンゼン9.73gを無水DMF180mlに溶
かし、50％水素化ナトリウム油状懸濁物1.91g
（1.1当量）とエピブロモヒドリン5.45g（1.1当量）
を加え、80℃で４時間撹拌する。反応混合物を水
300mlに注ぎ、エーテル300mlで２回抽出し水洗
後、乾燥し留去すると残渣11.5gを得る。この残
渣をシリカゲル40gでカラムクロマトグラフイー
に付し、ジクロルメタンの溶出分10.85gをｎ−ヘ
キサンより再結晶して１−ベンジルオキシ−２−
（２，３−エポキシプロピルオキシ）−３，４−ジ
クロロベンゼン9.647gを得る。収率82.0％。
mp.59〜61℃。 元素分析：C16H14O3Cl2（分子量325.194）とし
て 計算値（％）：C59.10，H4.34，Cl21.80 実験値（％）：C59.06，H4.27，Cl21.86 IRνNujplnax（cm-1）：1580 NMR（CDCl3）δppm：約7.36（5H），7.08，
6.78（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），5.05（2H，Ｓ），
4.28〜、3.93（2H），3.41〜3.23（1H），2.81〜2.53
（2H） １−ベンジルオキシ−２−（２，３−エポキシ
プロピルオキシ）−３，４−ジクロロベンゼン
1626mgと５％パラジウム−炭素（50％湿潤）500
mgを酢酸エチル50ml中で常圧接触還元を行う（２
時間、水素ガス152ml吸収）。触媒を別後溶媒を
留去し、１−ヒドロキシ−２−（２，３−エポキ
シプロピルオキシ）−３，４−ジクロロベンゼン
1151mgを得る。収率98％。シクロヘキサンから再
結晶して純品を得る。mp.92〜94℃。 元素分析：C9H8O3Cl2（分子量235.068）として 計算値（％）：C45.99，H3.43，Cl30.16 実験値（％）：C45.36，H3.54，Cl29.78 IRνNujplnax（cm-1）：3270〜3210（br），1590 NMR（CDCl3）δ：7.12，6.78（２×1H，ｄ，
Ｊ＝9Hz），7.9〜6.3（1H，br），4.62〜3.98（2H），
3.43〜3.30（1H），3.36〜2.96（2H） １−ヒドロキシ−２−（２，３−エポキシプロ
ピルオキシ）−３，４−ジクロロベンゼン1.128g
をエタノール10mlに溶かし、2N水酸化ナトリウ
ム４mlを加え、80℃で５分間加熱、水を加えエー
テルで抽出し、水洗後乾燥し留去すると目的の、
３−ヒドロキシメチル−７，８−ジクロロ−１，
４−ベンゾジオキサン（ｂ）を油状物として
1.120g得る。収率99％。 IRνCHCl3nax（cm-1）：3590，3380，1580 NMR（CDCl3）δppm：6.96，6.75（２×1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz），4.72〜4.01（２×1H），3.93〜3.80
（2H），2.04（1H，ｔ，Ｊ＝7Hz） 第工程 実施例１の第工程Aa法およびAb法と同様に
して、一般式ａ−ｂで表わされる化合物を得
る。その化合物合成の反応条件および物理恒数を
第６表および第７表に示す。
モヒドリン5.75g（1.5当量）をアセトン150mlに溶
かし、約10時間還流撹拌する。薄層クロマト
（TLC、ジクロルメタン：アセトン＝20：１）上
で原料スポツトの消失を確認した後、反応液を
過してアセトンでよく洗う。液を減圧留去しア
セトンを除き、残渣をジクロルメタンで３回抽出
し、2N水酸化ナトリウムで洗浄し水で２回洗つ
た後硫酸ナトリウムで乾燥し留去して6.95gの抽
出残渣を得る。シリカゲル10gで脱色カラムクロ
マトに付し、ベンゼンで溶出し、ついでジクロル
メタンで溶出すると目的の３−ヒドロキシメチル
−７，８−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサン
（ｂ）6.30gを得る。ｂの詳細な物理恒数は第
工程Bb法で述べる。 第工程 Bb法 8.95gをジメチルホルムアミド（DMF）250
mlに溶かし、50％水素化ナトリウム油状懸濁物
4.80g（２当量）と臭化ベンジル10.25g（1.3当量）
を加え氷冷下10分間撹拌する。反応混合物を水
200mlへ注ぎ難溶晶を取しヘキサンより再結晶
して１，２−ジベンジルオキシ−２−ヒドロキシ
−３，４−ジクロロベンゼン2.096gを得る。
mp.74〜75℃。液を塩酸で酸性としエーテル
300mlで２回抽出し、水洗し乾燥して留去する。
残渣10.40gをシリカゲル30gでカラムクロマトグ
ラフイーに付しジクロルメタンで溶出すると、１
−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４−ジ
クロロベンゼン8.637gを油状物として得る。収率
64.2％。bp.155〜160℃。 IRνCHCl3nax（cm-1）：3520，1600，1580。 NMR（CDCl3）δ：約7.40（5H），6.92，6.73
（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），6.00（1H，Ｓ）、5.09
（2H，ｓ） １−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４
−ジクロロベンゼン9.73gを無水DMF180mlに溶
かし、50％水素化ナトリウム油状懸濁物1.91g
（1.1当量）とエピブロモヒドリン5.45g（1.1当量）
を加え、80℃で４時間撹拌する。反応混合物を水
300mlに注ぎ、エーテル300mlで２回抽出し水洗
後、乾燥し留去すると残渣11.5gを得る。この残
渣をシリカゲル40gでカラムクロマトグラフイー
に付し、ジクロルメタンの溶出分10.85gをｎ−ヘ
キサンより再結晶して１−ベンジルオキシ−２−
（２，３−エポキシプロピルオキシ）−３，４−ジ
クロロベンゼン9.647gを得る。収率82.0％。
mp.59〜61℃。 元素分析：C16H14O3Cl2（分子量325.194）とし
て 計算値（％）：C59.10，H4.34，Cl21.80 実験値（％）：C59.06，H4.27，Cl21.86 IRνNujplnax（cm-1）：1580 NMR（CDCl3）δppm：約7.36（5H），7.08，
6.78（２×1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），5.05（2H，Ｓ），
4.28〜、3.93（2H），3.41〜3.23（1H），2.81〜2.53
（2H） １−ベンジルオキシ−２−（２，３−エポキシ
プロピルオキシ）−３，４−ジクロロベンゼン
1626mgと５％パラジウム−炭素（50％湿潤）500
mgを酢酸エチル50ml中で常圧接触還元を行う（２
時間、水素ガス152ml吸収）。触媒を別後溶媒を
留去し、１−ヒドロキシ−２−（２，３−エポキ
シプロピルオキシ）−３，４−ジクロロベンゼン
1151mgを得る。収率98％。シクロヘキサンから再
結晶して純品を得る。mp.92〜94℃。 元素分析：C9H8O3Cl2（分子量235.068）として 計算値（％）：C45.99，H3.43，Cl30.16 実験値（％）：C45.36，H3.54，Cl29.78 IRνNujplnax（cm-1）：3270〜3210（br），1590 NMR（CDCl3）δ：7.12，6.78（２×1H，ｄ，
Ｊ＝9Hz），7.9〜6.3（1H，br），4.62〜3.98（2H），
3.43〜3.30（1H），3.36〜2.96（2H） １−ヒドロキシ−２−（２，３−エポキシプロ
ピルオキシ）−３，４−ジクロロベンゼン1.128g
をエタノール10mlに溶かし、2N水酸化ナトリウ
ム４mlを加え、80℃で５分間加熱、水を加えエー
テルで抽出し、水洗後乾燥し留去すると目的の、
３−ヒドロキシメチル−７，８−ジクロロ−１，
４−ベンゾジオキサン（ｂ）を油状物として
1.120g得る。収率99％。 IRνCHCl3nax（cm-1）：3590，3380，1580 NMR（CDCl3）δppm：6.96，6.75（２×1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz），4.72〜4.01（２×1H），3.93〜3.80
（2H），2.04（1H，ｔ，Ｊ＝7Hz） 第工程 実施例１の第工程Aa法およびAb法と同様に
して、一般式ａ−ｂで表わされる化合物を得
る。その化合物合成の反応条件および物理恒数を
第６表および第７表に示す。
【表】
【表】
【表】
実施例 ３
ａ−a1の2.5gをアセトン120mlに溶かし、約
1.5時間で8Nクロム酸／硫酸を少量ずつ10ml滴下
し、室温で一夜放置する。メタノールでクロム酸
を殺し沈澱物を取しアセトンで洗浄し、液を
減圧留去すると結晶が析出する。これに水を加え
て取すると2.500gの結晶（mp.228〜230℃）を
得る。これをジクロルメタン−エーテルで再結晶
すると目的の、５−プロピオニル−７，８−ジク
ロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン
酸（b′−１）2.422gを得る。mp.229〜231℃。
収率92％。 一般法 ａ（R3＝Ｈ）2gをアセトン100mlに溶かし、
約２時間を要して8Nクロム酸／硫酸約８ml（反
応液は赤色を呈し、緑色になれば試薬を加える。）
滴下し、室温で一夜放置する。過剰のクロム酸を
少量のメタノールで殺し、沈澱物は過して除去
する。液は減圧留去し析出した結晶は取する
か、酢酸エチルまたはジクロルメタンで抽出し、
適当な溶媒で再結晶するとb′（R4＝Ｈ）を得る。
さらにb′（R4＝Ｈ）1.00gを無水アルカノール50
〜70mlに溶かし濃硫酸0.3〜0.5mlを加え、約３〜
５時間還流後、減圧でアルカノールを留去する。
ついでジクロルメタンで３回抽出し、飽和食塩水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留
去し抽出残渣を得る。これを適当な溶媒で再結晶
するとb′（R4＝アルキル）を得る。 同様にして得られる化合物b′とその物理恒数
を第８表に示す。
1.5時間で8Nクロム酸／硫酸を少量ずつ10ml滴下
し、室温で一夜放置する。メタノールでクロム酸
を殺し沈澱物を取しアセトンで洗浄し、液を
減圧留去すると結晶が析出する。これに水を加え
て取すると2.500gの結晶（mp.228〜230℃）を
得る。これをジクロルメタン−エーテルで再結晶
すると目的の、５−プロピオニル−７，８−ジク
ロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン
酸（b′−１）2.422gを得る。mp.229〜231℃。
収率92％。 一般法 ａ（R3＝Ｈ）2gをアセトン100mlに溶かし、
約２時間を要して8Nクロム酸／硫酸約８ml（反
応液は赤色を呈し、緑色になれば試薬を加える。）
滴下し、室温で一夜放置する。過剰のクロム酸を
少量のメタノールで殺し、沈澱物は過して除去
する。液は減圧留去し析出した結晶は取する
か、酢酸エチルまたはジクロルメタンで抽出し、
適当な溶媒で再結晶するとb′（R4＝Ｈ）を得る。
さらにb′（R4＝Ｈ）1.00gを無水アルカノール50
〜70mlに溶かし濃硫酸0.3〜0.5mlを加え、約３〜
５時間還流後、減圧でアルカノールを留去する。
ついでジクロルメタンで３回抽出し、飽和食塩水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留
去し抽出残渣を得る。これを適当な溶媒で再結晶
するとb′（R4＝アルキル）を得る。 同様にして得られる化合物b′とその物理恒数
を第８表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 ４
b′−43の1.500gとＮ−ブロムスクシンイミド
2.500g（約3.5当量）、過酸化ベンゾイル230mgを無
水四塩化炭素80mlに溶かし、約20時間還流する。
沈澱物は別し、液は減圧留去し残渣にヨウ化
ナトリウム3.0gとアセトン100mlを加え1.5時間還
流する。反応液を過して沈澱物を除いた後液
を減圧留去し、ジクロルメタンで３回抽出し、ハ
イポ溶液で２回洗浄した後、水洗し硫酸ナトリウ
ムで乾燥し留去、1.80gの抽出残渣を得る。これ
をエタノールから再結晶すると目的の、２−エト
キシカルボニル−５−テノイル−７，８−ジクロ
ロ−１，４−ベンゾジオキシン （b″−１）1.100gを得る。収率73％。mp.165
〜166℃。 元素分析：C16H10O5Cl2S（分子量385.221）とし
て 計算値（％）：C49.89，H2.62，Cl18.41，S8.32 実験値（％）：C49.91，H2.75、Cl18.70，S8.32 IRνNujplnax（cm-1）：3150，3100，1735，1690，
1675，1630，1595，1575 NMR（CDCl3）δppm：7.77（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝6.2），7.53（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝6.2），7.12（1H，
ｔ，Ｊ＝６），7.12（1H，Ｓ），6.90（1H，Ｓ），
4.27（2H，ｑ，Ｊ＝８），1.47（3H，ｔ，Ｊ＝８） 742mgのb″−１をジオキサン10mlに溶かし、
1N水酸化ナトリウム３ml加え70〜80℃で５〜10
分間加熱後１時間そのまま放置する。塩酸で中和
した後水をあけて酢酸エチルで２回抽出し、飽和
食塩水で２回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し留去
すると650mgの抽出残渣を得る。これをジクロル
メタン−石油エーテルで再結晶すると２−カルボ
キシル−５−テノイル−７，８−ジクロロ−１，
４−ベンゾジオキシン（b″−２）535mgを得る。
収率77.8％。mp.233〜236℃。 元素分析：C14H6O5Cl2S（分子量357.167）とし
て 計算値（％）：C47.08，H1.69，Cl19.85，S8.98 実験値（％）：C46.92，H1.95，Cl19.85，S8.79 IRνNujplnax（cm-1）：3120，1718，1660，1590，
1565 NMR（d6−アセトン）δppm：8.03（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝6.2），7.77（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝6.2），7.25
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝６），7.27（1H，Ｓ），7.10
（1H，Ｓ），7.00−6.37（1H，ｂ） 一般法 b′1.5gとＮ−ブロモスクシンイミド約3.5当量
モル、過酸化ベンゾイル200〜250mgを無水四塩化
炭素80mlに溶かし20時間加熱後、沈澱分を除去し
た液を減圧留去し、これにヨウ化ナトリウム
3g、アセトン100mlを加え約１〜２時間還流し、
常法どおり後処理する（Br2をとるためハイポ水
洗）と、b″（R5＝R4）を得る。これを、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンに溶かし、水酸化
ナトリウム水溶液を加え５〜10分間湯浴上70℃で
加熱後１時間放置し、塩酸で中和し水をあけて、
常法通り後処理すると、b″（R5＝Ｈ）を得る。 同様にして得られる化合物とその物理恒数を、
第９表に示す。
2.500g（約3.5当量）、過酸化ベンゾイル230mgを無
水四塩化炭素80mlに溶かし、約20時間還流する。
沈澱物は別し、液は減圧留去し残渣にヨウ化
ナトリウム3.0gとアセトン100mlを加え1.5時間還
流する。反応液を過して沈澱物を除いた後液
を減圧留去し、ジクロルメタンで３回抽出し、ハ
イポ溶液で２回洗浄した後、水洗し硫酸ナトリウ
ムで乾燥し留去、1.80gの抽出残渣を得る。これ
をエタノールから再結晶すると目的の、２−エト
キシカルボニル−５−テノイル−７，８−ジクロ
ロ−１，４−ベンゾジオキシン （b″−１）1.100gを得る。収率73％。mp.165
〜166℃。 元素分析：C16H10O5Cl2S（分子量385.221）とし
て 計算値（％）：C49.89，H2.62，Cl18.41，S8.32 実験値（％）：C49.91，H2.75、Cl18.70，S8.32 IRνNujplnax（cm-1）：3150，3100，1735，1690，
1675，1630，1595，1575 NMR（CDCl3）δppm：7.77（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝6.2），7.53（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝6.2），7.12（1H，
ｔ，Ｊ＝６），7.12（1H，Ｓ），6.90（1H，Ｓ），
4.27（2H，ｑ，Ｊ＝８），1.47（3H，ｔ，Ｊ＝８） 742mgのb″−１をジオキサン10mlに溶かし、
1N水酸化ナトリウム３ml加え70〜80℃で５〜10
分間加熱後１時間そのまま放置する。塩酸で中和
した後水をあけて酢酸エチルで２回抽出し、飽和
食塩水で２回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し留去
すると650mgの抽出残渣を得る。これをジクロル
メタン−石油エーテルで再結晶すると２−カルボ
キシル−５−テノイル−７，８−ジクロロ−１，
４−ベンゾジオキシン（b″−２）535mgを得る。
収率77.8％。mp.233〜236℃。 元素分析：C14H6O5Cl2S（分子量357.167）とし
て 計算値（％）：C47.08，H1.69，Cl19.85，S8.98 実験値（％）：C46.92，H1.95，Cl19.85，S8.79 IRνNujplnax（cm-1）：3120，1718，1660，1590，
1565 NMR（d6−アセトン）δppm：8.03（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝6.2），7.77（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝6.2），7.25
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝６），7.27（1H，Ｓ），7.10
（1H，Ｓ），7.00−6.37（1H，ｂ） 一般法 b′1.5gとＮ−ブロモスクシンイミド約3.5当量
モル、過酸化ベンゾイル200〜250mgを無水四塩化
炭素80mlに溶かし20時間加熱後、沈澱分を除去し
た液を減圧留去し、これにヨウ化ナトリウム
3g、アセトン100mlを加え約１〜２時間還流し、
常法どおり後処理する（Br2をとるためハイポ水
洗）と、b″（R5＝R4）を得る。これを、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンに溶かし、水酸化
ナトリウム水溶液を加え５〜10分間湯浴上70℃で
加熱後１時間放置し、塩酸で中和し水をあけて、
常法通り後処理すると、b″（R5＝Ｈ）を得る。 同様にして得られる化合物とその物理恒数を、
第９表に示す。
【表】
【表】
実施例 ５
ベンゾイルクロリド39.5g（0.281モル）を乾燥
ジクロルエタン118mlに溶解し、塩化アルミニウ
ム46.83g（0.351モル）を加える。該混合物に、原
料〔〕15.712g（0.088モル）の乾燥ジクロルエ
タン溶液197mlを撹拌下、約20分間かけて滴下し、
次いで約20時間還流する。反応液を冷却後、氷水
−濃塩酸中に注ぎ、塩化アルミニウムを分解後、
エチルエーテルにて３回抽出し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液にて２回洗浄、硫酸ナトリウム上乾燥の
後、溶媒を減圧留去して、残渣51.10gを得る。 残渣にエタノール210mlおよび2N水酸化ナトリ
ウム210mlを加えて30分間還流の後溶媒を減圧下
留去、濃塩酸を加えて中和し、エチルエーテルに
て２回抽出、水にて３回洗浄、硫酸ナトリウム上
乾燥の後、溶媒を留去して残渣を得る。残渣をジ
クロルメタン／石油エーテルから再結晶して標題
化合物〔−１〕を20.824g（収率83％）、m.p.178
〜180℃を得る。 元素分析値C13H8Cl2O3として 計算値：Ｃ；55.15，Ｈ；2.85，Cl；25.05 実験値：Ｃ；55.05，Ｈ；2.98，Cl；25.30。 IRνNujplnax：3425，3100，1655，1595，1580cm-1。 NMR（d6−アセトン）δppm：6.95（1H，Ｓ），
7.93−7.50（5H，ｍ）。 第1′工程〔一般法〕： 原料〔〕0.01モル、R2COCl0.04〜0.03モル、
AlCl30.025〜0.03モルおよびジクロルエタン350
mlから成る混合物を約20時間還流し、反応液を氷
水−濃塩酸中に混じる。混合物をエチルエーテル
または酢酸エチルで抽出する。抽出液をエタノー
ル250mlおよび2N水酸化ナトリウム250mlと合し、
30分間還流して、５−アシル体〔〕を得る、 同様にして得られる化合物とその物理恒数を第
10表に示す。
ジクロルエタン118mlに溶解し、塩化アルミニウ
ム46.83g（0.351モル）を加える。該混合物に、原
料〔〕15.712g（0.088モル）の乾燥ジクロルエ
タン溶液197mlを撹拌下、約20分間かけて滴下し、
次いで約20時間還流する。反応液を冷却後、氷水
−濃塩酸中に注ぎ、塩化アルミニウムを分解後、
エチルエーテルにて３回抽出し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液にて２回洗浄、硫酸ナトリウム上乾燥の
後、溶媒を減圧留去して、残渣51.10gを得る。 残渣にエタノール210mlおよび2N水酸化ナトリ
ウム210mlを加えて30分間還流の後溶媒を減圧下
留去、濃塩酸を加えて中和し、エチルエーテルに
て２回抽出、水にて３回洗浄、硫酸ナトリウム上
乾燥の後、溶媒を留去して残渣を得る。残渣をジ
クロルメタン／石油エーテルから再結晶して標題
化合物〔−１〕を20.824g（収率83％）、m.p.178
〜180℃を得る。 元素分析値C13H8Cl2O3として 計算値：Ｃ；55.15，Ｈ；2.85，Cl；25.05 実験値：Ｃ；55.05，Ｈ；2.98，Cl；25.30。 IRνNujplnax：3425，3100，1655，1595，1580cm-1。 NMR（d6−アセトン）δppm：6.95（1H，Ｓ），
7.93−7.50（5H，ｍ）。 第1′工程〔一般法〕： 原料〔〕0.01モル、R2COCl0.04〜0.03モル、
AlCl30.025〜0.03モルおよびジクロルエタン350
mlから成る混合物を約20時間還流し、反応液を氷
水−濃塩酸中に混じる。混合物をエチルエーテル
または酢酸エチルで抽出する。抽出液をエタノー
ル250mlおよび2N水酸化ナトリウム250mlと合し、
30分間還流して、５−アシル体〔〕を得る、 同様にして得られる化合物とその物理恒数を第
10表に示す。
【表】
実施例 ６
第2′工程Ｂ法（ステツプ１）
原料〔−２〕3.01g（0.01モル）をDMF50ml
中に溶解し、水素化ナトリウム480mg（0.02モ
ル）、次いで臭化ベンジル1.88g（0.011モル）を加
えて、室温下、15分間撹拌する。反応液を氷水中
に注ぎ、希塩酸にて酸性とした後、エチルエーテ
ルで３回抽出、水洗２回、硫酸ナトリウム上乾燥
の後、溶媒を留去して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル上クロマトして、ジクロルメタンで溶出し、
溶媒留去後、ベンゼンから再結晶して標題化合物
〔-b,2〕を2.791g（収率71.4％）、mp.156〜157℃
得る。 以下、同様にして次表に示す化合物〔V-b,1〕
および〔V-b,3〕を得る。第11表に物理恒数を示
す。
中に溶解し、水素化ナトリウム480mg（0.02モ
ル）、次いで臭化ベンジル1.88g（0.011モル）を加
えて、室温下、15分間撹拌する。反応液を氷水中
に注ぎ、希塩酸にて酸性とした後、エチルエーテ
ルで３回抽出、水洗２回、硫酸ナトリウム上乾燥
の後、溶媒を留去して残渣を得る。残渣をシリカ
ゲル上クロマトして、ジクロルメタンで溶出し、
溶媒留去後、ベンゼンから再結晶して標題化合物
〔-b,2〕を2.791g（収率71.4％）、mp.156〜157℃
得る。 以下、同様にして次表に示す化合物〔V-b,1〕
および〔V-b,3〕を得る。第11表に物理恒数を示
す。
【表】
実施例 ７
第2′工程Ａ法（ステツプ１）
原料〔-2〕3.217mgをDMF90ml中に溶解した
溶液中へ、水素化ナトリウム（1.1当量）および
臭化ベンジル1.919g（1.05当量）のDMF10ml溶液
を加え、100℃にて２時間撹拌の後、氷水中に注
ぎ、塩酸を加えて酸性とする。次いでエチルエー
テルにて抽出、水洗の後、溶媒を留去して、残渣
4.124gを得る。残渣をシリカゲル（SiO2，100g）
上、カラムクロマトに付し、ジクロルメタン溶出
分の最初の分画から〔′-a,2〕を、第２分画から
〔-a,2〕を得る。それぞれヘキサンから再結晶し
て〔′-a,2〕766mg（収率14.4％）、mp.84〜85℃
および〔-a,2〕2.189g（収率52％）、mp.109〜110
℃を得る。 以下同様にして化合物〔-a,1〕（R2フエニ
ル）、〔-a,3〕（R2＝２−チエニル）を得る。第
12表に物理恒数を示す。
溶液中へ、水素化ナトリウム（1.1当量）および
臭化ベンジル1.919g（1.05当量）のDMF10ml溶液
を加え、100℃にて２時間撹拌の後、氷水中に注
ぎ、塩酸を加えて酸性とする。次いでエチルエー
テルにて抽出、水洗の後、溶媒を留去して、残渣
4.124gを得る。残渣をシリカゲル（SiO2，100g）
上、カラムクロマトに付し、ジクロルメタン溶出
分の最初の分画から〔′-a,2〕を、第２分画から
〔-a,2〕を得る。それぞれヘキサンから再結晶し
て〔′-a,2〕766mg（収率14.4％）、mp.84〜85℃
および〔-a,2〕2.189g（収率52％）、mp.109〜110
℃を得る。 以下同様にして化合物〔-a,1〕（R2フエニ
ル）、〔-a,3〕（R2＝２−チエニル）を得る。第
12表に物理恒数を示す。
【表】
実施例 ８
第2′工程Ｂ法（ステツプ２）
化合物〔-b,3〕（
【式】）1.570g
（4.13ミリモル）をDMF40ml中に溶解した溶液
を、50％水素化ナトリウム290mg（石油エーテル
にて洗浄）のDMF40ml溶液中に加え、該混合物
中に、α−エピブロムヒドリン822mg（６ミリモ
ル）のDMF5ml溶解液を加えて、75〜80℃にて５
時間、加熱下撹拌する。反応物を氷水中に注ぎ、
エチルエーテルで抽出後、水洗、硫酸ナトリウム
上乾燥し、溶媒留去して中性分画1.570gおよび酸
性分画280mgを得る。 中性分画1.570gと塩酸100mlの混合物を10時間
還流して、ジクロルメタンにて抽出、水洗の後、
溶媒を留去して残渣1.500gを得る。 残渣1.500gを水酸化ナトリウム500mgおよびエ
タノール30mlと15分間還流の後、ジクロルメタン
にて抽出、水洗の後、溶媒を留去して残渣1.350g
を得る。残渣をシリカゲル上クロマトグラフ（
，シリカゲル8g；ジクロルメタン：エチ
ルエーテル＝４：１）に付し、更にエチルエーテ
ル／石油エーテルから再結晶して標題化合物〔
ａ−ｂ，７〕830mg（収率58％）、mp137〜139℃を得る
。
この様にして得られた化合物は実施例２記載の化
合物〔a-b7〕の物理恒数と一致した。 以下同様にして次表13に示す中間体〔-b,1〕
および〔-b,2〕を経て、目的化合物〔a-b,8〕
（R2：フエニル）、mp.201〜204℃（収率49％）お
よび〔a-b9〕（R2：ｏ−フルオロフエニル）、
mp.197〜199℃（収率59％）を得る。
を、50％水素化ナトリウム290mg（石油エーテル
にて洗浄）のDMF40ml溶液中に加え、該混合物
中に、α−エピブロムヒドリン822mg（６ミリモ
ル）のDMF5ml溶解液を加えて、75〜80℃にて５
時間、加熱下撹拌する。反応物を氷水中に注ぎ、
エチルエーテルで抽出後、水洗、硫酸ナトリウム
上乾燥し、溶媒留去して中性分画1.570gおよび酸
性分画280mgを得る。 中性分画1.570gと塩酸100mlの混合物を10時間
還流して、ジクロルメタンにて抽出、水洗の後、
溶媒を留去して残渣1.500gを得る。 残渣1.500gを水酸化ナトリウム500mgおよびエ
タノール30mlと15分間還流の後、ジクロルメタン
にて抽出、水洗の後、溶媒を留去して残渣1.350g
を得る。残渣をシリカゲル上クロマトグラフ（
，シリカゲル8g；ジクロルメタン：エチ
ルエーテル＝４：１）に付し、更にエチルエーテ
ル／石油エーテルから再結晶して標題化合物〔
ａ−ｂ，７〕830mg（収率58％）、mp137〜139℃を得る
。
この様にして得られた化合物は実施例２記載の化
合物〔a-b7〕の物理恒数と一致した。 以下同様にして次表13に示す中間体〔-b,1〕
および〔-b,2〕を経て、目的化合物〔a-b,8〕
（R2：フエニル）、mp.201〜204℃（収率49％）お
よび〔a-b9〕（R2：ｏ−フルオロフエニル）、
mp.197〜199℃（収率59％）を得る。
【表】
実施例 ９
第2′工程Ａ法（ステツプ２）
化合物〔a,3〕（R2：２−チエニル）2.300mg
（6.05ミリモル）をDMF40ml中に溶解した溶液
を、50％水素化ナトリウム350mg（7.26mM；石
油エーテルで洗浄）のDMF40ml溶液中に加え、
70〜80℃にて５時間加熱し、冷後氷水中に注ぎエ
チルエーテルで抽出、水洗の後溶媒を留去し、中
性画分2.700gを得る。 中性画分2.700gを塩酸140mlと共に５時間還流
後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄の後、
溶媒留去して結晶性残渣2.300g〔-a,3〕、mp.187
〜189℃を得る。 該残渣2.300g、水酸化ナトリウム700mgおよび
エタノール40mlの混合物を20分間還流後、ジクロ
ルメタンにて抽出、水洗、留去して残渣1.900gを
得る。シリカゲル上、クロマトグラフに付して、
ベンゼン／ジクロルメタンの溶出分から残渣を
得、さらに酢酸エチルから再結晶して〔a-a,6〕
1.317g（収率63％）、mp.113〜114℃を得る。 本品は実施例１で別途合成した〔ａ−a6〕
の物理恒数と一致する。 以下同様にして化合物〔a-a28〕（R2：ｏ−フ
ルオロフエニル）mp109〜110℃（収率45％）を
得、本品の物理恒数は実施例１で別途合成した
〔a-a28〕の標品と一致する。 第14表に中間体の物理恒数を示す。
（6.05ミリモル）をDMF40ml中に溶解した溶液
を、50％水素化ナトリウム350mg（7.26mM；石
油エーテルで洗浄）のDMF40ml溶液中に加え、
70〜80℃にて５時間加熱し、冷後氷水中に注ぎエ
チルエーテルで抽出、水洗の後溶媒を留去し、中
性画分2.700gを得る。 中性画分2.700gを塩酸140mlと共に５時間還流
後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄の後、
溶媒留去して結晶性残渣2.300g〔-a,3〕、mp.187
〜189℃を得る。 該残渣2.300g、水酸化ナトリウム700mgおよび
エタノール40mlの混合物を20分間還流後、ジクロ
ルメタンにて抽出、水洗、留去して残渣1.900gを
得る。シリカゲル上、クロマトグラフに付して、
ベンゼン／ジクロルメタンの溶出分から残渣を
得、さらに酢酸エチルから再結晶して〔a-a,6〕
1.317g（収率63％）、mp.113〜114℃を得る。 本品は実施例１で別途合成した〔ａ−a6〕
の物理恒数と一致する。 以下同様にして化合物〔a-a28〕（R2：ｏ−フ
ルオロフエニル）mp109〜110℃（収率45％）を
得、本品の物理恒数は実施例１で別途合成した
〔a-a28〕の標品と一致する。 第14表に中間体の物理恒数を示す。
【表】
実施例 10
原料〔ａ〕2.00gをアセトン50mlに溶解した
溶液にジヨーンズ試薬（8N−CrO3−H2SO4）５
mlを約２時間かけて滴下し、次いでメタノールで
過剰のクロム酸を殺し、沈澱物を除去した液を
減圧留去して、エーテルで２回抽出、飽和食塩水
で２回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を
留去して残渣1.94gを得、これをジクロルメタ
ン／ｎ−ヘキサンから再結晶して７，８−ジクロ
ル−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸
〔−１〕を1.104g（収率52.1％）、mp144〜148℃
を得る。 〔−１〕8.294g、無水エタノール200mlおよ
び濃硫酸0.5mlを無水条件下５時間還流し、反応
液をジクロルメタンにて３回抽出し、水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および水２回の順で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して残渣
9.051gを得る。これをジクロルメタン／石油エー
テルから再結晶して７，８−ジクロル−１，４−
ベンゾジオキサン−２−カルボン酸エチル〔−
２〕を8.75g（収率94.8％）、mp92〜94℃を得る。 以下、同様の手順で反応を行い以下の化合物を
得る。第15表にその物理恒数を示す。
溶液にジヨーンズ試薬（8N−CrO3−H2SO4）５
mlを約２時間かけて滴下し、次いでメタノールで
過剰のクロム酸を殺し、沈澱物を除去した液を
減圧留去して、エーテルで２回抽出、飽和食塩水
で２回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を
留去して残渣1.94gを得、これをジクロルメタ
ン／ｎ−ヘキサンから再結晶して７，８−ジクロ
ル−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸
〔−１〕を1.104g（収率52.1％）、mp144〜148℃
を得る。 〔−１〕8.294g、無水エタノール200mlおよ
び濃硫酸0.5mlを無水条件下５時間還流し、反応
液をジクロルメタンにて３回抽出し、水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および水２回の順で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して残渣
9.051gを得る。これをジクロルメタン／石油エー
テルから再結晶して７，８−ジクロル−１，４−
ベンゾジオキサン−２−カルボン酸エチル〔−
２〕を8.75g（収率94.8％）、mp92〜94℃を得る。 以下、同様の手順で反応を行い以下の化合物を
得る。第15表にその物理恒数を示す。
【表】
実施例 11
実施例10で得た化合物〔−２〕2.00g、α，
α−ジクロロメチル・メチルエーテル12mlおよび
ジクロルメタン40mlの混合物を氷浴上冷却し、該
混合物に、塩化アルミニウム4.284gを約20分間要
して加え、次いで反応液を室温にて３時間撹拌す
る。反応の終了をTLCにて確認し、反応液を氷
水／濃塩酸中に注ぎ、ジクロルメタンにて３回抽
出、飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸ナトリウム上
乾燥し、溶媒を留去して残渣2.242gを得る。 これをローバーカラムＢ（メルク社製）にて展
開液ベンゼン：アセトン（30：１）で溶出し、最
初の流出分をアセトン／エーテル／石油エーテル
から再結晶して目的の６−ホルミル−７，８−ジ
クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボ
ン酸エチル〔b′−51〕1.031g（収率47％）、
mp101〜102℃を得る。また後の流出分を同様に
再結晶して、５−ホルミル−７，８−ジクロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸エチ
ル〔b′−50〕を1.057g（収率49％）、mp.110〜
113℃を得る。 塩化アルミニウムの代りに四塩化チタンを用い
て同様の実験を行い〔b′−51〕（収率19％）お
よび〔b′−51〕（収率39％）を得る。 以下同様の実験を行い下記化合物を得る。第16
表にその物理恒数を示す。
α−ジクロロメチル・メチルエーテル12mlおよび
ジクロルメタン40mlの混合物を氷浴上冷却し、該
混合物に、塩化アルミニウム4.284gを約20分間要
して加え、次いで反応液を室温にて３時間撹拌す
る。反応の終了をTLCにて確認し、反応液を氷
水／濃塩酸中に注ぎ、ジクロルメタンにて３回抽
出、飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸ナトリウム上
乾燥し、溶媒を留去して残渣2.242gを得る。 これをローバーカラムＢ（メルク社製）にて展
開液ベンゼン：アセトン（30：１）で溶出し、最
初の流出分をアセトン／エーテル／石油エーテル
から再結晶して目的の６−ホルミル−７，８−ジ
クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボ
ン酸エチル〔b′−51〕1.031g（収率47％）、
mp101〜102℃を得る。また後の流出分を同様に
再結晶して、５−ホルミル−７，８−ジクロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸エチ
ル〔b′−50〕を1.057g（収率49％）、mp.110〜
113℃を得る。 塩化アルミニウムの代りに四塩化チタンを用い
て同様の実験を行い〔b′−51〕（収率19％）お
よび〔b′−51〕（収率39％）を得る。 以下同様の実験を行い下記化合物を得る。第16
表にその物理恒数を示す。
【表】
実施例12
1194mgのb′−３、パラホルムアルデヒド449
mg（４当量）、パラトルエンスルホン酸１水和物
710mgをジオキサン15mlに溶かし、90℃の油浴上
で27時間加熱撹拌する。反応終了後、減圧濃縮し
ベンゼンを加え、酸性分画を飽和炭酸水素ナトリ
ウムで分離し、塩酸で酸性としてベンゼンで３回
抽出し、水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去して抽出残渣1474mgを得る。シリカ
ゲル30gでカラムクロマトに付し、塩化メチレ
ン：エーテル（９：１）で流出分748mgを得る。
イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶する
と目的の２−カルボキシル−５−（２−エチルア
クリロイル）−７，８−ジクロロ−１，４−ベン
ゾジオキサン（b′−57）を424mg（mp.142〜
143℃）と141mg（mp.141〜143℃）の合計565mg
を得る。収率45.6％。 元素分析：C14H12O5Cl2（分子量331.155）とし
て 計算値（％）：C50.78，H3.65，Cl21.41 実験値（％）：C50.60，H3.82，Cl21.33 IRνNujplnax（cm-1）：3500〜2800(b)，1765，1630 NMR（d6−アセトン）δppm：7.9〜6.9（1H，
ｂ），6.97（1H，Ｓ），約5.91，5.64（２×1H，
Ｓ），5.25（1H，ｔ，Ｊ＝3Hz），4.59，4.37（２×
1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝3.13），2.37（2H，ｑ，Ｊ＝
7Hz），1.06（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz） 一般法 原料化合物とパラホルムアルデヒド、パラトル
エンスルホン酸をジオキサンに溶かし、約24時間
還流後、常法通り後処理して目的物（b′）を単
離する。 得られる化合物とその原料および物理恒数を第
17表に示す。
mg（４当量）、パラトルエンスルホン酸１水和物
710mgをジオキサン15mlに溶かし、90℃の油浴上
で27時間加熱撹拌する。反応終了後、減圧濃縮し
ベンゼンを加え、酸性分画を飽和炭酸水素ナトリ
ウムで分離し、塩酸で酸性としてベンゼンで３回
抽出し、水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、留去して抽出残渣1474mgを得る。シリカ
ゲル30gでカラムクロマトに付し、塩化メチレ
ン：エーテル（９：１）で流出分748mgを得る。
イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶する
と目的の２−カルボキシル−５−（２−エチルア
クリロイル）−７，８−ジクロロ−１，４−ベン
ゾジオキサン（b′−57）を424mg（mp.142〜
143℃）と141mg（mp.141〜143℃）の合計565mg
を得る。収率45.6％。 元素分析：C14H12O5Cl2（分子量331.155）とし
て 計算値（％）：C50.78，H3.65，Cl21.41 実験値（％）：C50.60，H3.82，Cl21.33 IRνNujplnax（cm-1）：3500〜2800(b)，1765，1630 NMR（d6−アセトン）δppm：7.9〜6.9（1H，
ｂ），6.97（1H，Ｓ），約5.91，5.64（２×1H，
Ｓ），5.25（1H，ｔ，Ｊ＝3Hz），4.59，4.37（２×
1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝3.13），2.37（2H，ｑ，Ｊ＝
7Hz），1.06（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz） 一般法 原料化合物とパラホルムアルデヒド、パラトル
エンスルホン酸をジオキサンに溶かし、約24時間
還流後、常法通り後処理して目的物（b′）を単
離する。 得られる化合物とその原料および物理恒数を第
17表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 13
２−アセトキシメチル−７，８−ジクロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−５−カルバルデヒド
（ａ−ａ−39）1.03gをアセトン70mlにとかし、
これに8Nクロム酸／硫酸２mlを加え、室温で約
2.5時間撹拌した後、TLCで原料スポツトの消失
を確認して過する。液を減圧濃縮し、残渣を
ジクロルメタンで抽出し、抽出液を水洗乾燥して
溶媒を留去すると1.004g（93％）の２−アセトキ
シメチル−７，８−ジクロロ−１，４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボン酸（ａ−ａ−43；R′3
＝Ac）が得られる。ジクロルメタン−エーテル
から再結晶してmp.144〜145℃の結晶を得る。 元素分析：C12H10O6Cl2（分子量321.112）とし
て 計算値（％）：C44.89，H3.14，Cl22.08 実験値（％）：C44.62，H3.13，Cl21.67 IR＝νNujplnax（cm-1）：2600，1750，1700，1590，
1570。 NMR（CDCl3）δppm：7.68（1H，ｓ）、4.87−
4.17（5H，ｍ）、2.10（3H，ｓ）。 上記生成物（a-a-43）1.00gをTHF30mlおよ
びエタノール10mlにとかし、炭酸カリウム水溶液
（炭酸カリウム2gを水20mlにとかした溶液）を加
え、70〜80℃に５分間加熱した後室温に１時間放
置する。濃塩酸を加えて酸性とした後、ジクロル
メタンで抽出する。抽出液を水洗乾燥して溶媒留
去し、得られる残渣980mgをジクロルメタン−エ
ーテルから結晶化すると、836mgの２−ヒドロキ
シメチル−７，８−ジクロロ−１，４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボン酸（a-a-44；R′3＝Ｈ）
が得られる。mp.175〜177℃。 元素分析：C10H8O5Cl2（分子量279.075）として 計算値（％）：C43.04，H2.89，Cl25.41。 実験値（％）：C42.80，H2.83，Cl25.65。 IR：νNujplnax（cm-1）：3200，1698−1705，1585，
1565。 NMR（d6−アセトン）δppm：7.58（1H，ｓ），
4.70−4.20（3H，ｍ），3.93（2H，ｄ，Ｊ＝4.0）。 上記反応と同様の反応条件に従つて、２−アセ
トキシメチル−７，８−ジクロロ−１，４−ベン
ゾジオキサン−６−カルバルデヒド（a-a-40）
から下記の対応するカルボン酸が得られる。 ２−アセトキシメチル−７，８−ジクロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸、
mp.178〜180℃（ジクロルメタン−エーテルよ
り）。 元素分析：C12H10O6Cl2（分子量321.12）として 計算値（％）：C44.89，H3.14，Cl22.08 実験値（％）：C44.61，H3.24，Cl22.34。 IR：νNujplnax（cm-1）：3100，1728，1700，1598，
1561。 NMR（d6−アセトン）δppm：7.47（1H，ｓ），
4.87〜4.07（5H，ｍ），2.07（3H，ｓ）。 ２−ヒドロキシメチル−７，８−ジクロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸、
mp.220〜221℃（アセトン−エーテルより）。 元素分析：C10H8O5Cl2（分子量279.075）として 計算値（％）：C43.04，H2.89，Cl25.41 分析値（％）：C42.77，H2.96，Cl25.43 NMR（d6−アセトン）δppm：7.40（1H，ｓ），
4.67−4.13（3H，ｍ），3.90（2H，ｄ，Ｊ＝４）。 ハ 発明の効果 本発明化合物〔〕は、すぐれた降圧及び利尿
作用を示す。その代表的化合物について、利尿作
用、尿酸排泄促進作用を下記実験例に示す。 実施例 １ 利尿作用の検討 （試験方法） ａ ラツトにおける利尿効果 試験動物にSlc−SD雄性ラツト（８週令、体重
約250g）を用い、試験前日の朝、餌を角砂糖に
交換し、夕方（午後４：00頃）５％グルコース溶
液20ml／Kg・体重を経口負荷した。試験当日の
朝、２％アラビアゴムに懸濁または溶解した試験
化合物を20ml／Kg体重宛経口投与した。試験化合
物投与直後、試験動物をプラスチツク製代謝ケー
ジに入れて５時間採尿し、尿量、尿中ナトリウム
排泄量および尿中カリウム排泄量を測定した。 ｂ マウスにおける利尿効果 試験動物にSlc−ddy雌雄マウス（５週令、体
重約20g）を用い、試験前日より絶食させ、水は
自由に与えた。試験当日の朝、２％アラビアゴム
に懸濁または溶解した試験化合物を30ml／Kg体重
宛経口投与した。試験化合物投与直後に５匹のマ
ウスを１個のプラスチツク製代謝ケージに入れて
４時間採尿し、尿量、尿中ナトリウム排泄量およ
び尿中カリウム排泄量を測定した。 （結果） 試験結果を下記表１に示す。尚、対照薬にはイ
ンダクリノン（indacrinone；Merck Sharp ＆
Dohme）を用いた。
１，４−ベンゾジオキサン−５−カルバルデヒド
（ａ−ａ−39）1.03gをアセトン70mlにとかし、
これに8Nクロム酸／硫酸２mlを加え、室温で約
2.5時間撹拌した後、TLCで原料スポツトの消失
を確認して過する。液を減圧濃縮し、残渣を
ジクロルメタンで抽出し、抽出液を水洗乾燥して
溶媒を留去すると1.004g（93％）の２−アセトキ
シメチル−７，８−ジクロロ−１，４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボン酸（ａ−ａ−43；R′3
＝Ac）が得られる。ジクロルメタン−エーテル
から再結晶してmp.144〜145℃の結晶を得る。 元素分析：C12H10O6Cl2（分子量321.112）とし
て 計算値（％）：C44.89，H3.14，Cl22.08 実験値（％）：C44.62，H3.13，Cl21.67 IR＝νNujplnax（cm-1）：2600，1750，1700，1590，
1570。 NMR（CDCl3）δppm：7.68（1H，ｓ）、4.87−
4.17（5H，ｍ）、2.10（3H，ｓ）。 上記生成物（a-a-43）1.00gをTHF30mlおよ
びエタノール10mlにとかし、炭酸カリウム水溶液
（炭酸カリウム2gを水20mlにとかした溶液）を加
え、70〜80℃に５分間加熱した後室温に１時間放
置する。濃塩酸を加えて酸性とした後、ジクロル
メタンで抽出する。抽出液を水洗乾燥して溶媒留
去し、得られる残渣980mgをジクロルメタン−エ
ーテルから結晶化すると、836mgの２−ヒドロキ
シメチル−７，８−ジクロロ−１，４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボン酸（a-a-44；R′3＝Ｈ）
が得られる。mp.175〜177℃。 元素分析：C10H8O5Cl2（分子量279.075）として 計算値（％）：C43.04，H2.89，Cl25.41。 実験値（％）：C42.80，H2.83，Cl25.65。 IR：νNujplnax（cm-1）：3200，1698−1705，1585，
1565。 NMR（d6−アセトン）δppm：7.58（1H，ｓ），
4.70−4.20（3H，ｍ），3.93（2H，ｄ，Ｊ＝4.0）。 上記反応と同様の反応条件に従つて、２−アセ
トキシメチル−７，８−ジクロロ−１，４−ベン
ゾジオキサン−６−カルバルデヒド（a-a-40）
から下記の対応するカルボン酸が得られる。 ２−アセトキシメチル−７，８−ジクロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸、
mp.178〜180℃（ジクロルメタン−エーテルよ
り）。 元素分析：C12H10O6Cl2（分子量321.12）として 計算値（％）：C44.89，H3.14，Cl22.08 実験値（％）：C44.61，H3.24，Cl22.34。 IR：νNujplnax（cm-1）：3100，1728，1700，1598，
1561。 NMR（d6−アセトン）δppm：7.47（1H，ｓ），
4.87〜4.07（5H，ｍ），2.07（3H，ｓ）。 ２−ヒドロキシメチル−７，８−ジクロロ−
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸、
mp.220〜221℃（アセトン−エーテルより）。 元素分析：C10H8O5Cl2（分子量279.075）として 計算値（％）：C43.04，H2.89，Cl25.41 分析値（％）：C42.77，H2.96，Cl25.43 NMR（d6−アセトン）δppm：7.40（1H，ｓ），
4.67−4.13（3H，ｍ），3.90（2H，ｄ，Ｊ＝４）。 ハ 発明の効果 本発明化合物〔〕は、すぐれた降圧及び利尿
作用を示す。その代表的化合物について、利尿作
用、尿酸排泄促進作用を下記実験例に示す。 実施例 １ 利尿作用の検討 （試験方法） ａ ラツトにおける利尿効果 試験動物にSlc−SD雄性ラツト（８週令、体重
約250g）を用い、試験前日の朝、餌を角砂糖に
交換し、夕方（午後４：00頃）５％グルコース溶
液20ml／Kg・体重を経口負荷した。試験当日の
朝、２％アラビアゴムに懸濁または溶解した試験
化合物を20ml／Kg体重宛経口投与した。試験化合
物投与直後、試験動物をプラスチツク製代謝ケー
ジに入れて５時間採尿し、尿量、尿中ナトリウム
排泄量および尿中カリウム排泄量を測定した。 ｂ マウスにおける利尿効果 試験動物にSlc−ddy雌雄マウス（５週令、体
重約20g）を用い、試験前日より絶食させ、水は
自由に与えた。試験当日の朝、２％アラビアゴム
に懸濁または溶解した試験化合物を30ml／Kg体重
宛経口投与した。試験化合物投与直後に５匹のマ
ウスを１個のプラスチツク製代謝ケージに入れて
４時間採尿し、尿量、尿中ナトリウム排泄量およ
び尿中カリウム排泄量を測定した。 （結果） 試験結果を下記表１に示す。尚、対照薬にはイ
ンダクリノン（indacrinone；Merck Sharp ＆
Dohme）を用いた。
【表】
【表】
＊：投薬群／無投薬群
実験例 ２ 尿酸排泄作用の検討 （試験方法） ａ クリアランス実験法 実験にはSlc−ウイスター系雄性ラツト（10週
令）を用いた。尿酸クリアランス値およびイヌリ
ンクリアランス値を求めるために、まずはじめ
に、ウリカーゼ阻害剤としてオキソン酸カリウム
250mg／Kgを試験動物に腹腔内投与（以下、i.p.と
いう）し、90分後にペントバルビタール・ナトリ
ウム50mg／Kgi.p.による麻酔下、股動脈、股静脈
および膀胱に、それぞれカニユーレを挿入し、腹
腔内に投薬用チユーブを挿入した。 次いで初回投与の２時間後に再びオキソン酸カ
リウム250mgi.p.を処置し、60％ウレタン２ml／
Kg、及び15％イヌリン４ml／Kgを皮下投与した
後、ラツトを30℃の加温板上に置き、４％マンニ
トール、1.5％イヌリンおよび0.9％食塩水の混合
液を股静脈カニユーレより0.1ml／分の流速で注
入した。40分間の注入により安定した尿量が得ら
れるようになつた後、股動脈カニユーレより0.2
mlの採血を20分毎に６回行い、20分間尿を５回採
取した。 血液は採取後直ちに血漿を分離し、血漿及び尿
は凍結保存した。被験化合物は１％アラビアゴム
溶液に懸濁させ、２ml／Kgの用量で初回採尿直後
に腹腔内投与した。 ｂ 尿酸及びイヌリンの測定 血漿及び尿中の尿酸は米谷らの方法〔Y.
Yonetani et al.，Japan.I.Pharmacol.30，829−
840（1980）〕に従つて測定した。イヌリンはブレ
ク等（Vurek et al）のジメドン試薬による蛍光
定量法〔Vurek CG.Pegram SE，Anal.
Biochem.16，409〜419（1966）〕に準じ、次の様
に測定した。 尿酸測定に用いた血漿除タン白液または尿稀釈
液0.1mlに１％ジメドン−リン酸試液５mlを加え、
沸騰浴中で５分間加熱し、氷冷後、酢酸2.0mlを
加えて振盪混和の後、360nmの励起波長による
410nmの蛍光強度を測定した。 （結果） 対照薬としてチエニル酸（Tienilic acid）の
尿酸排泄作用を検討する為に、チエニル酸100mg
（i.p.）を試験動物に投与し、尿量（ml／Kg分）尿
中尿酸排泄量（mg／Kg．分）およびFEua
〔Fractional excretion of uric acid；（尿酸クリ
アランス値）／（イヌリンクリアランス値）〕
（μg／ml）を測定した。薬剤は０時に投与し、投
与前値を１画分、後値を４画分測定した。 以下の表２にその結果を示す。尚、コントロー
ルとして、１％アラビアゴム溶液２ml／Kgi.p.に
ついても同様の測定を行つた。
実験例 ２ 尿酸排泄作用の検討 （試験方法） ａ クリアランス実験法 実験にはSlc−ウイスター系雄性ラツト（10週
令）を用いた。尿酸クリアランス値およびイヌリ
ンクリアランス値を求めるために、まずはじめ
に、ウリカーゼ阻害剤としてオキソン酸カリウム
250mg／Kgを試験動物に腹腔内投与（以下、i.p.と
いう）し、90分後にペントバルビタール・ナトリ
ウム50mg／Kgi.p.による麻酔下、股動脈、股静脈
および膀胱に、それぞれカニユーレを挿入し、腹
腔内に投薬用チユーブを挿入した。 次いで初回投与の２時間後に再びオキソン酸カ
リウム250mgi.p.を処置し、60％ウレタン２ml／
Kg、及び15％イヌリン４ml／Kgを皮下投与した
後、ラツトを30℃の加温板上に置き、４％マンニ
トール、1.5％イヌリンおよび0.9％食塩水の混合
液を股静脈カニユーレより0.1ml／分の流速で注
入した。40分間の注入により安定した尿量が得ら
れるようになつた後、股動脈カニユーレより0.2
mlの採血を20分毎に６回行い、20分間尿を５回採
取した。 血液は採取後直ちに血漿を分離し、血漿及び尿
は凍結保存した。被験化合物は１％アラビアゴム
溶液に懸濁させ、２ml／Kgの用量で初回採尿直後
に腹腔内投与した。 ｂ 尿酸及びイヌリンの測定 血漿及び尿中の尿酸は米谷らの方法〔Y.
Yonetani et al.，Japan.I.Pharmacol.30，829−
840（1980）〕に従つて測定した。イヌリンはブレ
ク等（Vurek et al）のジメドン試薬による蛍光
定量法〔Vurek CG.Pegram SE，Anal.
Biochem.16，409〜419（1966）〕に準じ、次の様
に測定した。 尿酸測定に用いた血漿除タン白液または尿稀釈
液0.1mlに１％ジメドン−リン酸試液５mlを加え、
沸騰浴中で５分間加熱し、氷冷後、酢酸2.0mlを
加えて振盪混和の後、360nmの励起波長による
410nmの蛍光強度を測定した。 （結果） 対照薬としてチエニル酸（Tienilic acid）の
尿酸排泄作用を検討する為に、チエニル酸100mg
（i.p.）を試験動物に投与し、尿量（ml／Kg分）尿
中尿酸排泄量（mg／Kg．分）およびFEua
〔Fractional excretion of uric acid；（尿酸クリ
アランス値）／（イヌリンクリアランス値）〕
（μg／ml）を測定した。薬剤は０時に投与し、投
与前値を１画分、後値を４画分測定した。 以下の表２にその結果を示す。尚、コントロー
ルとして、１％アラビアゴム溶液２ml／Kgi.p.に
ついても同様の測定を行つた。
【表】
【表】
表に示した如く コントロール群では尿量、尿
中尿酸排泄量、FEua.に有意の増加が見られず、
対照薬のチエニル酸100mg／Kgi.p.においては、軽
度の利尿作用を示し、尿酸排泄量を増加させ、
FEua値を上昇させた。なお、チエニル酸50mg／
Kgi.p.では、これら検査項目に薬理活性を見いだ
せなかつた。 以下、本発明化合物について、同様の実験を行
い、利尿作用、尿酸排泄促進作用の有無を検討し
た。表３に、その代表的化合物について各項目毎
の増加率を示す。
中尿酸排泄量、FEua.に有意の増加が見られず、
対照薬のチエニル酸100mg／Kgi.p.においては、軽
度の利尿作用を示し、尿酸排泄量を増加させ、
FEua値を上昇させた。なお、チエニル酸50mg／
Kgi.p.では、これら検査項目に薬理活性を見いだ
せなかつた。 以下、本発明化合物について、同様の実験を行
い、利尿作用、尿酸排泄促進作用の有無を検討し
た。表３に、その代表的化合物について各項目毎
の増加率を示す。
【表】
（結論）
以上の諸実験例から、本発明化合物は尿酸排泄
作用を有する優れた降圧利尿剤である事が確認さ
れた。
作用を有する優れた降圧利尿剤である事が確認さ
れた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔ただし、R1は保護されていても良いヒドロ
キシメチルもしくはカルボキシ、R2は水素、直
鎖状もしくは分枝状低級アルキルもしくは低級ア
ルケニル、C4〜C7環状アルキル、置換基を有し
ても良いフエニル、フエニル低級アルキル、ヒド
ロキシ、チエニルまたはフリル、破線は二重結合
の存在もしくは不存在を表わす。〕 で示される化合物。 ２ 式： で表わされる３，４−ジクロル−１，２−ベンゼ
ンジオールを塩基の存在下、α−エピハロヒドリ
ンまたは、それと等価の試薬と反応せしめた後、
ルイス酸の存在下アシル化を行うか、または３，
４−ジクロル−１，２−ベンゼンジオールをルイ
ス酸の存在下アシル化した後、塩基の存在下α−
エピハロヒドリンまたは、それと等価の試薬と反
応せしめ、更に要すれば酸化または酸化後脱水素
反応に付す事を特徴とする一般式： 〔ただし、R1は保護されていても良いヒドロ
キシメチルもしくはカルボキシ、R2は水素、直
鎖状もしくは分枝状低級アルキルもしくは低級ア
ルケニル、C4〜C7環状アルキル、置換基を有し
ても良いフエニル、フエニル低級アルキル、ヒド
ロキシ、チエニルまたはフリル、破線は二重結合
の存在もしくは不存在を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59241506A JPS61118380A (ja) | 1984-11-14 | 1984-11-14 | 新規な１，４−ベンゾジオキサンおよび１，４−ベンゾジオキシン誘導体ならびにその製造法 |
| US06/791,160 US4595767A (en) | 1984-11-14 | 1985-10-22 | 1,4-benzodioxine and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof |
| GB08528013A GB2169289A (en) | 1984-11-14 | 1985-11-13 | Novel 1, 4-benzodioxane and 1, 4-benzodioxine derivatives |
| EP85114502A EP0182302A3 (en) | 1984-11-14 | 1985-11-14 | Novel 1,4-benzodioxane and 1,4-benzodioxine derivatives and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59241506A JPS61118380A (ja) | 1984-11-14 | 1984-11-14 | 新規な１，４−ベンゾジオキサンおよび１，４−ベンゾジオキシン誘導体ならびにその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61118380A JPS61118380A (ja) | 1986-06-05 |
| JPH0513159B2 true JPH0513159B2 (ja) | 1993-02-19 |
Family
ID=17075338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59241506A Granted JPS61118380A (ja) | 1984-11-14 | 1984-11-14 | 新規な１，４−ベンゾジオキサンおよび１，４−ベンゾジオキシン誘導体ならびにその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4595767A (ja) |
| EP (1) | EP0182302A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61118380A (ja) |
| GB (1) | GB2169289A (ja) |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| FR2635776B1 (fr) * | 1988-09-01 | 1993-06-11 | Rhone Poulenc Agrochimie | Derives amides, procede pour leur fabrication et compositions fongicides les contenant |
| IL91418A (en) * | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
| AU9002798A (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-12 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused or nonfused benzene compounds |
| CR20180109A (es) * | 2015-07-20 | 2018-05-03 | Genzyme Corp | Inhibidores de receptor del factor estimulador de colonias 1 (csf-1r) |
Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
| DE2549745A1 (de) * | 1974-11-20 | 1976-05-26 | Lipha | Durch einen chromonylrest substituierte propionsaeuren sowie deren derivate und verwendungen |
| US4177286A (en) * | 1976-06-16 | 1979-12-04 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation |
| US4205079A (en) * | 1978-10-16 | 1980-05-27 | Shell Oil Company | Benzodioxincarboxamides |
| JPS55124781A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Shionogi & Co Ltd | 1,4-benzdioxanesulfonamide derivative |
| GR75464B (ja) * | 1981-04-24 | 1984-07-20 | Ciba Geigy | |
| JPS5829782A (ja) * | 1981-08-12 | 1983-02-22 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規複素環化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物 |
| DE3329126A1 (de) * | 1983-08-11 | 1985-02-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue benzokondensierte, tetrachlorierte, heterocyclische verbindungen und ein verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-11-14 JP JP59241506A patent/JPS61118380A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-22 US US06/791,160 patent/US4595767A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-13 GB GB08528013A patent/GB2169289A/en not_active Withdrawn
- 1985-11-14 EP EP85114502A patent/EP0182302A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2169289A (en) | 1986-07-09 |
| EP0182302A3 (en) | 1987-04-01 |
| JPS61118380A (ja) | 1986-06-05 |
| EP0182302A2 (en) | 1986-05-28 |
| US4595767A (en) | 1986-06-17 |
| GB8528013D0 (en) | 1985-12-18 |
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