JPH05153991A - 免疫抑制剤として有効な新規の親油性マクロライド - Google Patents
免疫抑制剤として有効な新規の親油性マクロライドInfo
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- JPH05153991A JPH05153991A JP4103240A JP10324092A JPH05153991A JP H05153991 A JPH05153991 A JP H05153991A JP 4103240 A JP4103240 A JP 4103240A JP 10324092 A JP10324092 A JP 10324092A JP H05153991 A JPH05153991 A JP H05153991A
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Abstract
(57)【要約】
式Ｉ：
【化１】
の新規の親油性マクロライドが開示されている。式Ｉの
化合物は、抗菌剤として及び免疫抑制剤としての活性を
有するラパマイシンの類縁体である。ラパマイシンに比
べ、２９位のメチル基が欠失している。
化合物は、抗菌剤として及び免疫抑制剤としての活性を
有するラパマイシンの類縁体である。ラパマイシンに比
べ、２９位のメチル基が欠失している。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として及び免疫
抑制剤としての活性を有するマクロライドに係わる。
抑制剤としての活性を有するマクロライドに係わる。
【０００２】特に本発明は、抗菌剤として有効であると
共に免疫応答の抑制においても有効であるラパマイシン
（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）〔即ち式：
共に免疫応答の抑制においても有効であるラパマイシン
（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）〔即ち式：
【０００３】
【化２】
【０００４】の化合物〕の類縁体に係わる。
【０００５】
【従来の技術】早くも１９７５年に、イースター島の土
壌試料から単離されたＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙ
ｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ培養体から採取された抗菌抗生
物質としてラパマイシンは同定された〔参照 Ｖｅｚｉ
ｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７
２１−７２６（１９７５）及び１９７５年１２月３０日
付のＳｅｈｇａｌら名義の米国特許第３，９２９，９９
２号〕。この化合物の免疫応答を阻害する能力は、Ｍａ
ｒｔｅｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５，４８−５１（１９
７７）によって初めて記述された。この論文において、
著者は、ラットにおけるアレルギー性脳脊髄炎、アジュ
バント誘導関節炎及び抗体産生に対する応答を阻害する
上での上記化合物の有用性を示している。より最近で
は、Ｃａｌｎｅ，Ｒ．Ｙ．らが、異所心臓同種移植片を
与えられたラットにおいてラパマイシンが免疫抑制性で
あることを示した〔Ｃａｌｎｅ，Ｒ．Ｙ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ｖｏｌ．２，ｐ．２２７（１９８
９）〕。ラパマイシンと構造的にやや類似するＦＫ−５
０６〔１９９０年１月１６日付の藤沢薬品工業に譲渡さ
れた米国特許第４，８９４，３６６号〕が、同様に重要
でありながら毒性が予期されたよりも低いことが経験的
に判ったとされている。
壌試料から単離されたＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙ
ｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ培養体から採取された抗菌抗生
物質としてラパマイシンは同定された〔参照 Ｖｅｚｉ
ｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７
２１−７２６（１９７５）及び１９７５年１２月３０日
付のＳｅｈｇａｌら名義の米国特許第３，９２９，９９
２号〕。この化合物の免疫応答を阻害する能力は、Ｍａ
ｒｔｅｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５，４８−５１（１９
７７）によって初めて記述された。この論文において、
著者は、ラットにおけるアレルギー性脳脊髄炎、アジュ
バント誘導関節炎及び抗体産生に対する応答を阻害する
上での上記化合物の有用性を示している。より最近で
は、Ｃａｌｎｅ，Ｒ．Ｙ．らが、異所心臓同種移植片を
与えられたラットにおいてラパマイシンが免疫抑制性で
あることを示した〔Ｃａｌｎｅ，Ｒ．Ｙ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ｖｏｌ．２，ｐ．２２７（１９８
９）〕。ラパマイシンと構造的にやや類似するＦＫ−５
０６〔１９９０年１月１６日付の藤沢薬品工業に譲渡さ
れた米国特許第４，８９４，３６６号〕が、同様に重要
でありながら毒性が予期されたよりも低いことが経験的
に判ったとされている。
【０００６】更に最近では、ラパマイシンが、シクロス
ポリンＡ（ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ）との併用療法に
おいて有効であることが判明している。この併用は、例
えば心臓、腎臓、腸、すい臓または他の移植において免
疫抑制作用を生み出すのに必要とされるシクロスポリン
Ａの量を減らし、それによって、シクロスポリンＡを用
いた治療に固有の腎毒性を効果的に低下させるという利
点を有する〔参照Ｓｔｅｐｋｏｗｓｋｉ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ
ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇｓ，ｖｏｌ．２３，ｐｐ５０７−５０８
（１９９１）〕。
ポリンＡ（ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ）との併用療法に
おいて有効であることが判明している。この併用は、例
えば心臓、腎臓、腸、すい臓または他の移植において免
疫抑制作用を生み出すのに必要とされるシクロスポリン
Ａの量を減らし、それによって、シクロスポリンＡを用
いた治療に固有の腎毒性を効果的に低下させるという利
点を有する〔参照Ｓｔｅｐｋｏｗｓｋｉ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ
ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇｓ，ｖｏｌ．２３，ｐｐ５０７−５０８
（１９９１）〕。
【０００７】当業者には理解されるように、またＨａｒ
ｄｉｎｇ，Ｍ．Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏ
ｌ．３４１，ｐ．７５８−７６０（１９８９）、並び
に、Ｄｅｖｌｉｎ，Ｊ．Ｐ．及びＨａｒｇｒａｖｅ，
Ｋ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．４５，ｐ．
４３２７−４３６９（１９８９）によって例証されてい
るように、シクロスポリンＡ，ＦＫ−５０６、ラパマイ
シン及びこれらの類縁体は、いずれも免疫抑制剤として
広範囲にわたる有用性を有すると推定される。シクロス
ポリンＡ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン及びこれらの類
縁体は、臓器及び骨髄移植の拒絶反応の予防や、乾せ
ん、並びに、１型真性糖尿病、多発性硬化症、自己免疫
ぶどう膜炎及びリウマチ様関節炎といった多数の自己免
疫疾患の治療に有用である。更なる適応症は後述する。
ｄｉｎｇ，Ｍ．Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏ
ｌ．３４１，ｐ．７５８−７６０（１９８９）、並び
に、Ｄｅｖｌｉｎ，Ｊ．Ｐ．及びＨａｒｇｒａｖｅ，
Ｋ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．４５，ｐ．
４３２７−４３６９（１９８９）によって例証されてい
るように、シクロスポリンＡ，ＦＫ−５０６、ラパマイ
シン及びこれらの類縁体は、いずれも免疫抑制剤として
広範囲にわたる有用性を有すると推定される。シクロス
ポリンＡ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン及びこれらの類
縁体は、臓器及び骨髄移植の拒絶反応の予防や、乾せ
ん、並びに、１型真性糖尿病、多発性硬化症、自己免疫
ぶどう膜炎及びリウマチ様関節炎といった多数の自己免
疫疾患の治療に有用である。更なる適応症は後述する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、有効な抗菌剤
及び免疫抑制剤である、式Ｉ：
及び免疫抑制剤である、式Ｉ：
【０００９】
【化３】
【００１０】の化合物に係わる。
【００１１】式Ｉの化合物は、２９−デスメチルラパマ
イシンとして記述することもできる。本発明は更に、実
質的に純粋な式Ｉの化合物にも係わる。本明細書におい
て実質的に純粋とは、９８％より高い純度で且つラパマ
イシンを含まないことを示す。
イシンとして記述することもできる。本発明は更に、実
質的に純粋な式Ｉの化合物にも係わる。本明細書におい
て実質的に純粋とは、９８％より高い純度で且つラパマ
イシンを含まないことを示す。
【００１２】更に本発明は、免疫抑制治療が必要な患者
において免疫抑制を誘導するための医薬組成物であっ
て、医薬担体及び治療上有効量の２９−デスメチルラパ
マイシンを含有する医薬組成物に係わる。
において免疫抑制を誘導するための医薬組成物であっ
て、医薬担体及び治療上有効量の２９−デスメチルラパ
マイシンを含有する医薬組成物に係わる。
【００１３】その免疫抑制活性の点で、２９−デスメチ
ルラパマイシンは、免疫応答の低下を必要とする疾患及
び病態の予防及び治療に有効である。即ち２９−デスメ
チルラパマイシンを使用して、例えば自己免疫疾患の治
療において、または、皮膚、肺、心臓、心肺、骨髄、腎
臓、脾臓及び角膜移植といった移植の拒絶反応を予防す
る上で、リンパ球及び免疫細胞の増殖を抑制することが
できる。
ルラパマイシンは、免疫応答の低下を必要とする疾患及
び病態の予防及び治療に有効である。即ち２９−デスメ
チルラパマイシンを使用して、例えば自己免疫疾患の治
療において、または、皮膚、肺、心臓、心肺、骨髄、腎
臓、脾臓及び角膜移植といった移植の拒絶反応を予防す
る上で、リンパ球及び免疫細胞の増殖を抑制することが
できる。
【００１４】式Ｉの化合物が有効である特定の自己免疫
疾患としては、シクロスポリンＡ及び／またはＦＫ−５
０６を用いた治療が提案または使用されているもの全
て、例えば、無形成性貧血、真性赤血球性貧血、アイソ
パティ性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、多発
性軟骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動性肝
炎、重症筋無力症、乾せん、スティーヴンス−ジョンソ
ン症候群、特発性スプルー、クローン症、バセドウ症性
眼病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性
肝硬変、原発性若年性糖尿病、後ぶどう膜炎、間質性肺
胞線維症、乾せん性関節炎、インシュリン依存性真性糖
尿病、ネフローゼ症候群及びＡＩＤＳを挙げることがで
きる。
疾患としては、シクロスポリンＡ及び／またはＦＫ−５
０６を用いた治療が提案または使用されているもの全
て、例えば、無形成性貧血、真性赤血球性貧血、アイソ
パティ性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、多発
性軟骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動性肝
炎、重症筋無力症、乾せん、スティーヴンス−ジョンソ
ン症候群、特発性スプルー、クローン症、バセドウ症性
眼病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性
肝硬変、原発性若年性糖尿病、後ぶどう膜炎、間質性肺
胞線維症、乾せん性関節炎、インシュリン依存性真性糖
尿病、ネフローゼ症候群及びＡＩＤＳを挙げることがで
きる。
【００１５】更に本発明は、免疫抑制療法が必要な被検
体において免疫抑制を誘導するための医薬組成物であっ
て、治療上有効量のシクロスポリンＡ及び２９−デスメ
チルラパマイシンを含有する医薬組成物にも係わる。
体において免疫抑制を誘導するための医薬組成物であっ
て、治療上有効量のシクロスポリンＡ及び２９−デスメ
チルラパマイシンを含有する医薬組成物にも係わる。
【００１６】式Ｉの化合物は都合良くは、ＮＲＲＬ ５
４９１のごときＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏ
ｓｃｏｐｉｃｕｓの培養体の発酵によって調製すること
ができる。ＮＲＲＬ ５４９１株は、ｔｈｅ Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕ
ｒａｌ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
ＵＳＤＡ，ＡＲＳ，Ｐｅｏｒｉａ Ｉ１１における収蔵
培養体から得ることができる。ＮＲＲＬ ５４９１は、
ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒ
ｙｌａｎｄからＡＴＣＣ ２９２５３として入手可能で
もある。この微生物及び標準培養方法は、Ｖｅｚｉｎａ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２１
−７２６（１９７５）、Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２７−７３２及び米国
特許第３，９２９，９９２号に記載されており、これら
参考文献は参照により本明細書の一部を構成するものと
する。
４９１のごときＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏ
ｓｃｏｐｉｃｕｓの培養体の発酵によって調製すること
ができる。ＮＲＲＬ ５４９１株は、ｔｈｅ Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕ
ｒａｌ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
ＵＳＤＡ，ＡＲＳ，Ｐｅｏｒｉａ Ｉ１１における収蔵
培養体から得ることができる。ＮＲＲＬ ５４９１は、
ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒ
ｙｌａｎｄからＡＴＣＣ ２９２５３として入手可能で
もある。この微生物及び標準培養方法は、Ｖｅｚｉｎａ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２１
−７２６（１９７５）、Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８，７２７−７３２及び米国
特許第３，９２９，９９２号に記載されており、これら
参考文献は参照により本明細書の一部を構成するものと
する。
【００１７】当業者には理解されるように、２９−デス
メチルラパマイシン製造用の微生物としては、他の天然
または上述の培養体から誘導される人工突然変異株また
は変種も挙げることができる。突然変異株の人工的生産
は、例えば紫外線照射またはＮ−ニトロソグアニジン処
理などの物理的または化学的突然変異誘発物質によって
行なうことができる。原形質体融合、プラスミド組込
み、遺伝子移入などの組換えＤＮＡ技術もまた考えられ
る。
メチルラパマイシン製造用の微生物としては、他の天然
または上述の培養体から誘導される人工突然変異株また
は変種も挙げることができる。突然変異株の人工的生産
は、例えば紫外線照射またはＮ−ニトロソグアニジン処
理などの物理的または化学的突然変異誘発物質によって
行なうことができる。原形質体融合、プラスミド組込
み、遺伝子移入などの組換えＤＮＡ技術もまた考えられ
る。
【００１８】一般に、ＮＲＲＬ ５４９１の培養は、同
化性の炭素、窒素及び無機塩源を含む適当な栄養培地に
おける通常の好気的発酵によって行ない得る。
化性の炭素、窒素及び無機塩源を含む適当な栄養培地に
おける通常の好気的発酵によって行ない得る。
【００１９】一般に、グルコース、マルトース、マンノ
ース、スクロース、澱粉、グリセリン、キビゼリー（ｍ
ｉｌｌｅｔ ｊｅｌｌｙ）、糖蜜、ダイズなどの多くの
炭水化物を同化性炭素源として使用することができる。
同化性窒素源としては、酵母やカゼインの加水分解物、
一次酵母（ｐｒｉｍａｒｙ ｙｅａｓｔ）、酵母抽出
物、綿実粉、ダイズ固形物、麦芽、肉エキス、ペプト
ン、コーン浸漬液及びアンモニウム塩といった材料を挙
げることができる。培地に配合し得る無機塩栄養素は、
ナトリウム、鉄、マグネシウム、カリウム、コバルト、
リン酸塩などを与える通常の塩である。一般には勿論、
使用する方法は、工業的効率を鑑みて選択される。本明
細書に記載の栄養培地は使用し得る高範囲にわたる培地
を単に説明するためのものであって、限定的なものでは
ない。
ース、スクロース、澱粉、グリセリン、キビゼリー（ｍ
ｉｌｌｅｔ ｊｅｌｌｙ）、糖蜜、ダイズなどの多くの
炭水化物を同化性炭素源として使用することができる。
同化性窒素源としては、酵母やカゼインの加水分解物、
一次酵母（ｐｒｉｍａｒｙ ｙｅａｓｔ）、酵母抽出
物、綿実粉、ダイズ固形物、麦芽、肉エキス、ペプト
ン、コーン浸漬液及びアンモニウム塩といった材料を挙
げることができる。培地に配合し得る無機塩栄養素は、
ナトリウム、鉄、マグネシウム、カリウム、コバルト、
リン酸塩などを与える通常の塩である。一般には勿論、
使用する方法は、工業的効率を鑑みて選択される。本明
細書に記載の栄養培地は使用し得る高範囲にわたる培地
を単に説明するためのものであって、限定的なものでは
ない。
【００２０】発酵は約２２〜３２℃の温度で実施される
が、最適な結果を得るためには、発酵を約２８℃で実施
するのが好ましい。培地のｐＨは、発酵培地に配合され
る適当な有機もしくは無機緩衝液を使用して、または塩
基を定期的に加えることにより、ｐＨ約６〜７に調節す
る。４８〜７２時間以内で十分な量の２９−デスメチル
ラパマイシンを得ることができる。培地または微生物を
変えると、２９−デスメチルラパマイシン化合物の収量
及びまたは／その生産速度が変化する。好ましい培地組
成は実施例において示す。
が、最適な結果を得るためには、発酵を約２８℃で実施
するのが好ましい。培地のｐＨは、発酵培地に配合され
る適当な有機もしくは無機緩衝液を使用して、または塩
基を定期的に加えることにより、ｐＨ約６〜７に調節す
る。４８〜７２時間以内で十分な量の２９−デスメチル
ラパマイシンを得ることができる。培地または微生物を
変えると、２９−デスメチルラパマイシン化合物の収量
及びまたは／その生産速度が変化する。好ましい培地組
成は実施例において示す。
【００２１】本発明者らが有利であることを見い出した
発酵、単離及び回収条件の特定の例は後述の実施例セク
ションにおいて与える。
発酵、単離及び回収条件の特定の例は後述の実施例セク
ションにおいて与える。
【００２２】既に述べたように、その免疫抑制活性の点
で２９−デスメチルラパマイシンは、免疫応答の低下を
必要とする疾患及び病態の予防及び治療に有効である。
即ち２９−デスメチルラパマイシンを使用して、例えば
自己免疫疾患の治療において、または、皮膚、肺、心
臓、心肺、骨髄、腎臓、脾臓及び角膜移植といった移植
の拒絶反応を予防する上で、リンパ球及び免疫細胞の増
殖を抑制することができる。
で２９−デスメチルラパマイシンは、免疫応答の低下を
必要とする疾患及び病態の予防及び治療に有効である。
即ち２９−デスメチルラパマイシンを使用して、例えば
自己免疫疾患の治療において、または、皮膚、肺、心
臓、心肺、骨髄、腎臓、脾臓及び角膜移植といった移植
の拒絶反応を予防する上で、リンパ球及び免疫細胞の増
殖を抑制することができる。
【００２３】２９−デスメチルラパマイシンが有効であ
る特定の自己免疫疾患としては、シクロスポリン及びＦ
Ｋ−５０６を用いた治療が提案または使用されている全
てのもの、例えば無形成性貧血、真性赤血球性貧血、ア
イソパティ性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、
多発性軟骨症、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動
性肝炎、重症筋無力症、乾せん、スティーヴンス−ジョ
ンソン症候群、特発性スプルー、クローン症、バセドウ
症性眼病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆
汁性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後ぶどう膜炎、間質
性肺胞線維症、乾せん性関節炎、インシュリン依存性真
性糖尿病、ネフローゼ症候群、及びＡＩＤＳを挙げるこ
とができる。
る特定の自己免疫疾患としては、シクロスポリン及びＦ
Ｋ−５０６を用いた治療が提案または使用されている全
てのもの、例えば無形成性貧血、真性赤血球性貧血、ア
イソパティ性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、
多発性軟骨症、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、慢性活動
性肝炎、重症筋無力症、乾せん、スティーヴンス−ジョ
ンソン症候群、特発性スプルー、クローン症、バセドウ
症性眼病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆
汁性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後ぶどう膜炎、間質
性肺胞線維症、乾せん性関節炎、インシュリン依存性真
性糖尿病、ネフローゼ症候群、及びＡＩＤＳを挙げるこ
とができる。
【００２４】更に式Ｉの化合物は、Ｓｔｅｐｋｏｗｓｋ
ｉ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，ｖｏｌ．２３，ｐｐ
５０７−５０８（１９９１）に記載のごとく、シクロス
ポリンＡとの併用療法に使用することもできる。先の参
考文献は参照により本明細書の一部を構成するものとす
る。
ｉ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，ｖｏｌ．２３，ｐｐ
５０７−５０８（１９９１）に記載のごとく、シクロス
ポリンＡとの併用療法に使用することもできる。先の参
考文献は参照により本明細書の一部を構成するものとす
る。
【００２５】更に式Ｉの化合物は、抗菌剤として使用す
ることもできる。
ることもできる。
【００２６】上記全ての用途において投与量は、当然な
がら、使用する化合物、投与の態様及び所望の処置に従
って変化する。しかしながら一般には、動物体重１ｋｇ
当たり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの日投与量を、都合良く
は１日に２〜４回に分割して投与するか、または徐放性
形態で投与すると満足の行く結果が得られる。より大型
の哺乳動物においては、総日投与量は約５０〜約５００
０ｍｇであり、経口投与に適した単位量（例えば２５〜
３００ｍｇ）になるように、固体または液体の医薬担体
または希釈剤と混合した本発明化合物とする。
がら、使用する化合物、投与の態様及び所望の処置に従
って変化する。しかしながら一般には、動物体重１ｋｇ
当たり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの日投与量を、都合良く
は１日に２〜４回に分割して投与するか、または徐放性
形態で投与すると満足の行く結果が得られる。より大型
の哺乳動物においては、総日投与量は約５０〜約５００
０ｍｇであり、経口投与に適した単位量（例えば２５〜
３００ｍｇ）になるように、固体または液体の医薬担体
または希釈剤と混合した本発明化合物とする。
【００２７】本発明は更に、例えば医薬担体または希釈
剤と共に式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を提供す
る。
剤と共に式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を提供す
る。
【００２８】かかる組成物は、例えば溶液、錠剤または
カプセルや、特に乾せんの治療に対しては軟膏の形態と
することができる。
カプセルや、特に乾せんの治療に対しては軟膏の形態と
することができる。
【００２９】２９−デスメチルラパマイシンは、特にシ
クロスポリンの投与に関して現在実用されている手段に
従う任意の通常の経路で、特に例えば臓器移植のケー
ス、即ち移植の前及び直後や、さもないと吸収を妨げ得
る胃腸障害エピソードにおいては静脈内注入によって、
また例えば経口溶液の形態で経口的に投与することがで
きる。
クロスポリンの投与に関して現在実用されている手段に
従う任意の通常の経路で、特に例えば臓器移植のケー
ス、即ち移植の前及び直後や、さもないと吸収を妨げ得
る胃腸障害エピソードにおいては静脈内注入によって、
また例えば経口溶液の形態で経口的に投与することがで
きる。
【００３０】
【効果】免疫抑制剤としての生理活性は、Ｔ細胞増殖の
阻害において測定することができる。
阻害において測定することができる。
【００３１】イオノマイシン及びホルボールミリステー
トアセテート（ＰＭＡ）で刺激したマウスＴ細胞培養体
においてＴ細胞増殖を測定した。Ｃ５７Ｂ１／６マウス
由来の脾細胞懸濁液を調製し、ナイロンウールカラム上
で分離した。回収したＴ細胞を完全培地中に１０6細胞
／ｍｌで懸濁させ、イオノマイシン（２５０ｎｇ／ｍ
ｌ）及びＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍｌ）を加えた。細胞懸濁
液を即座に９６ウェル平底マイクロカルチャープレート
中に２００μｌ／ウェルで分配した。対照培地または種
々の濃度の試験化合物をそれぞれ３つのウェルに２０μ
ｌ／ウェルで加えた。これと並行して、外来ＩＬ−２
（５０単位／ｍｌ）を含む培養液も準備した。プレート
を、５％ＣＯ2−９５％空気の加湿雰囲気中３７℃で４
４時間インキュベートした。次いで培養液にトリチウム
化チミジン（２μＣｉ／ウェル）を加えて更に４時間パ
ルス処理し、マルチサンプル回収装置を使用してファイ
バガラスフィルター上に細胞を回収した。取り込まれた
放射性物質をＢＥＴＡＰＬＡＴＥ ＣＯＵＮＴＥＲ（Ｐ
ＨＡＲＭＡＣＩＡ／ＬＫＢ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ
Ｊ）において測定し、３つの試料の平均の１分当たりカ
ウント（ｃｐｍ）値を計算した。増殖のパーセント阻害
を式：
トアセテート（ＰＭＡ）で刺激したマウスＴ細胞培養体
においてＴ細胞増殖を測定した。Ｃ５７Ｂ１／６マウス
由来の脾細胞懸濁液を調製し、ナイロンウールカラム上
で分離した。回収したＴ細胞を完全培地中に１０6細胞
／ｍｌで懸濁させ、イオノマイシン（２５０ｎｇ／ｍ
ｌ）及びＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍｌ）を加えた。細胞懸濁
液を即座に９６ウェル平底マイクロカルチャープレート
中に２００μｌ／ウェルで分配した。対照培地または種
々の濃度の試験化合物をそれぞれ３つのウェルに２０μ
ｌ／ウェルで加えた。これと並行して、外来ＩＬ−２
（５０単位／ｍｌ）を含む培養液も準備した。プレート
を、５％ＣＯ2−９５％空気の加湿雰囲気中３７℃で４
４時間インキュベートした。次いで培養液にトリチウム
化チミジン（２μＣｉ／ウェル）を加えて更に４時間パ
ルス処理し、マルチサンプル回収装置を使用してファイ
バガラスフィルター上に細胞を回収した。取り込まれた
放射性物質をＢＥＴＡＰＬＡＴＥ ＣＯＵＮＴＥＲ（Ｐ
ＨＡＲＭＡＣＩＡ／ＬＫＢ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ
Ｊ）において測定し、３つの試料の平均の１分当たりカ
ウント（ｃｐｍ）値を計算した。増殖のパーセント阻害
を式：
【００３２】
【化４】
【００３３】に従って計算した。このアッセイは、Ｄｕ
ｍｏｎｔ，Ｆ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
（１９９０）１４４：２５１に詳細に記載されている。
ｍｏｎｔ，Ｆ．Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
（１９９０）１４４：２５１に詳細に記載されている。
【００３４】
【表１】
【００３５】２９−デスメチルラパマイシンは、イオノ
マイシン＋ＰＭＡで刺激したマウスＴ細胞の増殖を阻害
することが判明した。同じ条件下で、１．１μＭのラパ
マイシンは増殖を６５％阻害した。ラパマイシンについ
て言えば、２９−デスメチル−ラパマイシンの阻害活性
は、外来ＩＬ−２（５０単位／ｍｌ）と可逆的ではなか
った。
マイシン＋ＰＭＡで刺激したマウスＴ細胞の増殖を阻害
することが判明した。同じ条件下で、１．１μＭのラパ
マイシンは増殖を６５％阻害した。ラパマイシンについ
て言えば、２９−デスメチル−ラパマイシンの阻害活性
は、外来ＩＬ−２（５０単位／ｍｌ）と可逆的ではなか
った。
【００３６】
【実施例】実施例１ ２９−デスメチルラパマイ シンの製造 Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｕ
ｓ ＮＲＲＬ ５４９１の発酵により２９−デスメチル
ラパマイシンを製造した。シード株は下記の４つの段階
で作製した。
ｓ ＮＲＲＬ ５４９１の発酵により２９−デスメチル
ラパマイシンを製造した。シード株は下記の４つの段階
で作製した。
【００３７】ａ）第１段階シード：酵母抽出物ＦＩＤＣ
Ｏ ２０ｇ／ｌ、ＨＹ−ＣＡＳＥＳＦ ２０ｇ／ｌ、セ
レロース（ｃｅｒｅｌｏｓｅ） ２０ｇ／ｌ、硝酸カリ
ウム ２ｇ／ｌ、ＰＯＬＹＧＬＹＣＯＬ（消泡剤として
使用）．３ｍｌ／ｌ及び微量元素混合物〔ＦｅＳＯ4・
６Ｈ2Ｏ ．０２５ｇ／ｌ、ＮａＣｌ ．５ｇ／ｌ、Ｍ
ｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ．５ｇ／ｌ、ＭｎＳＯ4・Ｈ2Ｏ ．
００５ｇ／ｌ、ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ．０１ｇ／ｌ、Ｃ
ａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ．０２ｇ／ｌ〕を含むシード培地４０
ｍｌが入ったＢフラスコ（２５０ｍｌのバッフルなしエ
ーレンマイヤーフラスコ）を１２１℃で２５分間滅菌
し、無菌水中に懸濁させた胞子接種材料０．３ｍｌを接
種し、２２０ｒｐｍ振盪装置上、２８℃で７２時間イン
キュベートした。
Ｏ ２０ｇ／ｌ、ＨＹ−ＣＡＳＥＳＦ ２０ｇ／ｌ、セ
レロース（ｃｅｒｅｌｏｓｅ） ２０ｇ／ｌ、硝酸カリ
ウム ２ｇ／ｌ、ＰＯＬＹＧＬＹＣＯＬ（消泡剤として
使用）．３ｍｌ／ｌ及び微量元素混合物〔ＦｅＳＯ4・
６Ｈ2Ｏ ．０２５ｇ／ｌ、ＮａＣｌ ．５ｇ／ｌ、Ｍ
ｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ．５ｇ／ｌ、ＭｎＳＯ4・Ｈ2Ｏ ．
００５ｇ／ｌ、ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ．０１ｇ／ｌ、Ｃ
ａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ．０２ｇ／ｌ〕を含むシード培地４０
ｍｌが入ったＢフラスコ（２５０ｍｌのバッフルなしエ
ーレンマイヤーフラスコ）を１２１℃で２５分間滅菌
し、無菌水中に懸濁させた胞子接種材料０．３ｍｌを接
種し、２２０ｒｐｍ振盪装置上、２８℃で７２時間イン
キュベートした。
【００３８】ｂ）第２段階シード：５００ｍｌのシード
培地を含むＣフラスコ（２０００ｍｌのバッフルなしエ
ーレンマイヤーフラスコ）に、７．５ｍｌの第１段階シ
ードを接種し、２２０ｒｐｍ振盪装置上、２８℃で４８
時間インキュベートした。
培地を含むＣフラスコ（２０００ｍｌのバッフルなしエ
ーレンマイヤーフラスコ）に、７．５ｍｌの第１段階シ
ードを接種し、２２０ｒｐｍ振盪装置上、２８℃で４８
時間インキュベートした。
【００３９】ｃ）第３段階シード：このシードは、温
度、ｐＨ及びＤＯ制御装置付きの３００リットル（７５
ガロン）ステンレススチール振盪発酵器において培養し
た。予め１２１℃で２０分間滅菌したシード培地１８０
リットルを含む発酵器を、第２段階シードのＣフラスコ
３つで接種し（．８％接種材料）、２７℃で６８時間増
殖させた。
度、ｐＨ及びＤＯ制御装置付きの３００リットル（７５
ガロン）ステンレススチール振盪発酵器において培養し
た。予め１２１℃で２０分間滅菌したシード培地１８０
リットルを含む発酵器を、第２段階シードのＣフラスコ
３つで接種し（．８％接種材料）、２７℃で６８時間増
殖させた。
【００４０】生産段階は、温度、空気流、背圧、ｐＨ及
び溶解酸素の自動制御装置を備えた８００リットル（２
００ガロン）ステンレススチール振盪発酵器内で実施し
た。全ての発酵器に、以下の成分からなる水性生産培地
５００リットルを充填した：セレロース ２０ｇ／ｌ、
ＮＵＴＲＩＳＯＹ ３０ｇ／ｌ、グリセロール ２０ｇ
／ｌ、Ｌ−リシン ４ｇ／ｌ、硫酸アンモニウム ５ｇ
／ｌ、リン酸二水素カリウム ２．５ｇ／ｌ、リン酸水
素二カリウム ２．５ｇ／ｌ及びＰＯＬＹＧＬＹＣＯＬ
Ｐ−２０００（消泡剤として使用）２ｍｌ／ｌ。培地
を１２１℃で２５分間滅菌し、２７℃に冷やし、水酸化
ナトリウムでｐＨを６．５に調整してから、シードを生
産培地に導入した。全てのバッチに、２５リットル（５
％接種材料）の第３段階シードを接種し、温度２７℃、
ｐＨ６〜７及び５０％の酸素飽和において８８時間の発
酵サイクルを実施した。
び溶解酸素の自動制御装置を備えた８００リットル（２
００ガロン）ステンレススチール振盪発酵器内で実施し
た。全ての発酵器に、以下の成分からなる水性生産培地
５００リットルを充填した：セレロース ２０ｇ／ｌ、
ＮＵＴＲＩＳＯＹ ３０ｇ／ｌ、グリセロール ２０ｇ
／ｌ、Ｌ−リシン ４ｇ／ｌ、硫酸アンモニウム ５ｇ
／ｌ、リン酸二水素カリウム ２．５ｇ／ｌ、リン酸水
素二カリウム ２．５ｇ／ｌ及びＰＯＬＹＧＬＹＣＯＬ
Ｐ−２０００（消泡剤として使用）２ｍｌ／ｌ。培地
を１２１℃で２５分間滅菌し、２７℃に冷やし、水酸化
ナトリウムでｐＨを６．５に調整してから、シードを生
産培地に導入した。全てのバッチに、２５リットル（５
％接種材料）の第３段階シードを接種し、温度２７℃、
ｐＨ６〜７及び５０％の酸素飽和において８８時間の発
酵サイクルを実施した。
【００４１】実施例２ ２９−デスメチルラパマイ シンの発酵ブロスからの単 離 ３３０ガロンの発酵ブロスをＷＥＳＴＦＡＬＩＡデカン
ターによって脱水した。約２５０ガロンのメタノールを
用いてクリーム状細胞から生成物を抽出し、約２５３ガ
ロンのメタノール抽出液を得た。クリーム状細胞を約７
５ガロンのメタノールで再度抽出し、約７８ガロンの抽
出液を得た。両メタノール抽出液を混合し、真空蒸発機
内で一部濃縮して８５ガロンとした。次いで抽出物をヘ
キサンで２回（それぞれ８０ガロン）洗浄し、更に２５
ガロンにまで濃縮した。濃縮メタノール溶液中の生成物
を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物（それ
ぞれ約１６ガロン）を混合し、５ガロンにまで濃縮し
た。濃縮の間に形成された不純物の沈澱を濾別した。濾
液を、３０／７０％アセトン／ヘキサン溶液で平衡化し
ておいた２０ガロンのシリカゲルカラムに充填した。次
いでカラムを、ベッドボリューム比１０倍量の３０／７
０％アセトン／ヘキサン溶液を用いて溶出し、５ガロン
ずつのフラクションを回収した。ラパマイシン様化合物
に最も富む画分（即ち１２〜１８番）を更に濃縮した。
ターによって脱水した。約２５０ガロンのメタノールを
用いてクリーム状細胞から生成物を抽出し、約２５３ガ
ロンのメタノール抽出液を得た。クリーム状細胞を約７
５ガロンのメタノールで再度抽出し、約７８ガロンの抽
出液を得た。両メタノール抽出液を混合し、真空蒸発機
内で一部濃縮して８５ガロンとした。次いで抽出物をヘ
キサンで２回（それぞれ８０ガロン）洗浄し、更に２５
ガロンにまで濃縮した。濃縮メタノール溶液中の生成物
を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物（それ
ぞれ約１６ガロン）を混合し、５ガロンにまで濃縮し
た。濃縮の間に形成された不純物の沈澱を濾別した。濾
液を、３０／７０％アセトン／ヘキサン溶液で平衡化し
ておいた２０ガロンのシリカゲルカラムに充填した。次
いでカラムを、ベッドボリューム比１０倍量の３０／７
０％アセトン／ヘキサン溶液を用いて溶出し、５ガロン
ずつのフラクションを回収した。ラパマイシン様化合物
に最も富む画分（即ち１２〜１８番）を更に濃縮した。
【００４２】約１２Ｇのラパマイシンを含むような濃縮
混合画分の３リットルの酢酸エチル溶液を３０ガロンの
シリカゲルカラム（ＧＲＡＣＥシリカ）に充填し、３：
１のヘキサン：アセトンを用いて溶出した。３６の５ガ
ロン画分が得られ、ラパマイシンは画分１１〜１９に認
められた。画分はシリカＴＬＣ及びＨＰＬＣによって分
析した。ＷＨＡＴＭＡＮシリカゲル６０ＴＬＣプレート
で９５：５の塩化メチレン：メタノール溶出系を用い、
ＵＶまたはヨウ素染色によって可視化した。ＷＨＡＴＭ
ＡＮ ＯＤＳ−３分析カラムにおいてＳＰＥＣＴＲＡ
ＰＨＹＳＩＣＳ８７００ポンプ系を４０Ｃで使用し、メ
タノール：水（８−２）を流量１．５ｍｌ／分で用い、
２７７ｎｍでモニターした。保持時間は８．５分であっ
た。ＨＰＬＣによるＵＶ比によれば画分９〜１０及び１
６〜２０において４つの関連微量成分が検出された。画
分１６〜２０を酢酸エチル／ヘキサン／アセトン中に溶
解し、２リットルのシリカゲルカラム内の３：１のヘキ
サン：アセトン中に充填した。画分３６〜４６はラパマ
イシンを含んでいたが、画分４７〜５０は数種の微量成
分を含んでおり、画分５１〜５２も同様であった。画分
５１〜５２（．５ｇ）を３ｍｌのメタノール中に溶解
し、そのうちの１ｍｌを２５ｃｃ×２２ｍｍＤＳ−３カ
ラムに充填し、７ｍｌ／分のメタノール：水（８−２）
を用いて溶出し、７ｍｌの画分を回収した。これを２回
繰り返した。３回全てのクロマトグラフィーにおいて、
画分２３〜２５が化合物１（２５ｍｇ）を含んでいた。
この材料にＮＭＲ及びＭＳ調査並びに生物学的アッセイ
を実施した。
混合画分の３リットルの酢酸エチル溶液を３０ガロンの
シリカゲルカラム（ＧＲＡＣＥシリカ）に充填し、３：
１のヘキサン：アセトンを用いて溶出した。３６の５ガ
ロン画分が得られ、ラパマイシンは画分１１〜１９に認
められた。画分はシリカＴＬＣ及びＨＰＬＣによって分
析した。ＷＨＡＴＭＡＮシリカゲル６０ＴＬＣプレート
で９５：５の塩化メチレン：メタノール溶出系を用い、
ＵＶまたはヨウ素染色によって可視化した。ＷＨＡＴＭ
ＡＮ ＯＤＳ−３分析カラムにおいてＳＰＥＣＴＲＡ
ＰＨＹＳＩＣＳ８７００ポンプ系を４０Ｃで使用し、メ
タノール：水（８−２）を流量１．５ｍｌ／分で用い、
２７７ｎｍでモニターした。保持時間は８．５分であっ
た。ＨＰＬＣによるＵＶ比によれば画分９〜１０及び１
６〜２０において４つの関連微量成分が検出された。画
分１６〜２０を酢酸エチル／ヘキサン／アセトン中に溶
解し、２リットルのシリカゲルカラム内の３：１のヘキ
サン：アセトン中に充填した。画分３６〜４６はラパマ
イシンを含んでいたが、画分４７〜５０は数種の微量成
分を含んでおり、画分５１〜５２も同様であった。画分
５１〜５２（．５ｇ）を３ｍｌのメタノール中に溶解
し、そのうちの１ｍｌを２５ｃｃ×２２ｍｍＤＳ−３カ
ラムに充填し、７ｍｌ／分のメタノール：水（８−２）
を用いて溶出し、７ｍｌの画分を回収した。これを２回
繰り返した。３回全てのクロマトグラフィーにおいて、
画分２３〜２５が化合物１（２５ｍｇ）を含んでいた。
この材料にＮＭＲ及びＭＳ調査並びに生物学的アッセイ
を実施した。
【００４３】ＦＡＢ−ＭＳ 画分２３〜２５は、ＦＡＢ−ＭＳによって測定すると
（（Ｍ＋Ｎａ）はｍ／ｚ９２２に、リチウム衝撃スペク
トル（Ｍ＋Ｌｉ）はｍ／ｚ９０６に認められた）、分子
量８９９を有することが判明した。ラパマイシンと比べ
ると、ＥＩスペクトルにｍ／ｚ５４１イオンがなし、ｍ
／ｚ５２７に新たなイオンが認められた。
（（Ｍ＋Ｎａ）はｍ／ｚ９２２に、リチウム衝撃スペク
トル（Ｍ＋Ｌｉ）はｍ／ｚ９０６に認められた）、分子
量８９９を有することが判明した。ラパマイシンと比べ
ると、ＥＩスペクトルにｍ／ｚ５４１イオンがなし、ｍ
／ｚ５２７に新たなイオンが認められた。
【００４４】1Ｈ ＮＭＲ ＣＤ2Ｃｌ2中における画分２３−２５の1Ｈ ＮＭＲス
ペクトルを図１に示す。スペクトルは、ＶＡＲＩＡＮ
ＸＬ４００ ＮＭＲ分光計において２１℃、４００ＭＨ
ｚで記録したものである。化学シフトは、５．３２ｐｐ
ｍの溶媒ピークを内部標準として使用し、ＴＭＳをゼロ
としての偏差をｐｐｍで表示した。
ペクトルを図１に示す。スペクトルは、ＶＡＲＩＡＮ
ＸＬ４００ ＮＭＲ分光計において２１℃、４００ＭＨ
ｚで記録したものである。化学シフトは、５．３２ｐｐ
ｍの溶媒ピークを内部標準として使用し、ＴＭＳをゼロ
としての偏差をｐｐｍで表示した。
【図１】ＣＤ2Ｃｌ2中で記録した式Ｉの化合物の４００
ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:55） (72)発明者 ジエロルド・リース アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 08550、プリンストン・ジヤンクシヨン、 シヤーブローク・ドライブ・10 (72)発明者 オツトー・ヘンセンス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07701、レツド・バンク、リバー・プラザ、 アレクサンダー・ドライブ・65
Claims (2)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物またはその医薬的に容認可能な塩。
- 【請求項２】 免疫抑制治療が必要な患者において免疫
抑制を誘導するための医薬組成物であって、医薬担体及
び治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/690,407 US5091389A (en) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US690407 | 1991-04-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05153991A true JPH05153991A (ja) | 1993-06-22 |
| JPH0694467B2 JPH0694467B2 (ja) | 1994-11-24 |
Family
ID=24772327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4103240A Expired - Lifetime JPH0694467B2 (ja) | 1991-04-23 | 1992-04-22 | 免疫抑制剤として有効な新規の親油性マクロライド |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091389A (ja) |
| EP (1) | EP0510903A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0694467B2 (ja) |
| CA (1) | CA2066499A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014176384A (ja) * | 2002-07-16 | 2014-09-25 | Biotica Technology Ltd | ポリケチド、及び他の天然物の製造 |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5378696A (en) * | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
| US5358944A (en) * | 1990-09-19 | 1994-10-25 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters for treating transplantation rejection |
| GB9103430D0 (en) * | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| US5776943A (en) * | 1991-05-14 | 1998-07-07 | American Home Products Corporation | Rapamycin metabolites |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5221740A (en) * | 1992-01-16 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents |
| JP3140228B2 (ja) * | 1992-02-17 | 2001-03-05 | ファイザー製薬株式会社 | 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌 |
| US5262424A (en) * | 1992-02-18 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Composition of sulfonylcarbamates of rapamycin and method of treating diseases requiring immunosuppression therewith |
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| DK0562853T3 (da) | 1992-03-27 | 1996-07-01 | American Home Prod | 29-Demethoxyrapamycin til fremkaldelse af immunsuppression |
| ZA935112B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
| US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
| AU4812393A (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-29 | Biochem Pharma Inc. | Use of rapamycin in the treatment of aids |
| CA2106034A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-25 | Ralph J. Russo | 21-norrapamycin |
| US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
| US5260300A (en) * | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
| WO1994012655A1 (en) * | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Smithkline Beecham Corporation | Process for producing rapamycin derivatives |
| EP0605161A3 (en) * | 1992-12-29 | 1994-10-05 | American Home Prod | Lowering the rheumatoid factor level. |
| US5349060A (en) * | 1993-01-07 | 1994-09-20 | American Home Products Corporation | Rapamycin 31-ester with N,N-dimethylglycine derivatives useful as immunosuppressive agents |
| US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
| US5504091A (en) * | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
| US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
| DE69435044T2 (de) | 1993-04-23 | 2008-09-18 | Wyeth | Rapamycin - Konjugate und Antikörper |
| USRE37421E1 (en) | 1993-07-16 | 2001-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Rapamycin derivatives |
| US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
| US5378836A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
| US5391730A (en) * | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
| US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
| UA41884C2 (uk) * | 1993-11-05 | 2001-10-15 | Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн | Спосіб відокремлення рапаміцину від кислотних, основних та неполярних нейтральних домішок, присутніх в концентраті екстрактів ферментаційного бульйону або маточних розчинів |
| AU725281B2 (en) * | 1993-11-05 | 2000-10-12 | Wyeth | New extractive process for the recovery of naturally occurring macrolides |
| US5385908A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
| US5385910A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
| US5385909A (en) * | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
| US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
| US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
| EP0771205A2 (de) * | 1994-06-28 | 1997-05-07 | Dr. Zerle Gmbh | Neue klinische anwendungen von polyen-makroliden |
| WO1996006847A1 (en) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
| DE69530616T2 (de) * | 1994-11-10 | 2004-04-01 | Pfizer Inc. | Macrocyklische lactonverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5491231A (en) * | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
| US5563145A (en) * | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
| US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
| US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
| US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
| US6258823B1 (en) * | 1996-07-12 | 2001-07-10 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
| US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
| US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
| US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
| AU783158B2 (en) * | 1999-08-24 | 2005-09-29 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | 28-epirapalogs |
| GB0105622D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Natural Asa | Compositions |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| US7452692B2 (en) * | 2002-02-13 | 2008-11-18 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method for extracting a macrolide from biomatter |
| MXPA04007847A (es) * | 2002-02-13 | 2005-02-24 | Biogal Gyogyszergyar | Metodo para extraer un macrolido de biomateria. |
| EP2181704B1 (en) | 2002-12-30 | 2015-05-06 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| TR200500302T3 (tr) * | 2003-03-31 | 2005-04-21 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Makrolidlerin kristalizasyonu ve saflaştırılması. |
| US20060169199A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-08-03 | Vilmos Keri | Crystallization and purification of macrolides |
| TW200523266A (en) * | 2003-07-24 | 2005-07-16 | Biogal Gyogyszergyar | Method of purifying macrolides |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
| WO2006069333A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Method of purifying macrolides |
| EP2671507A3 (en) | 2005-04-28 | 2014-02-19 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| WO2009089549A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| US9593356B2 (en) | 2013-06-11 | 2017-03-14 | Takara Bio Usa, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
-
1991
- 1991-04-23 US US07/690,407 patent/US5091389A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-21 CA CA002066499A patent/CA2066499A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-21 EP EP92303528A patent/EP0510903A1/en not_active Withdrawn
- 1992-04-22 JP JP4103240A patent/JPH0694467B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014176384A (ja) * | 2002-07-16 | 2014-09-25 | Biotica Technology Ltd | ポリケチド、及び他の天然物の製造 |
| US9605001B2 (en) | 2002-07-16 | 2017-03-28 | Buck Institute For Research On Aging | Production of polyketides and other natural products |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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