JPH05163236A - ５−ホルムアミノ―２―フェノキシスルホンアニリド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】消化管障害などの副作用が少ない長期投与に耐
えうる安全性の高い、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作
用、抗アレルギー作用などを有する薬剤を提供すること
を目的とする。 【構成】 【化８】 （化８中、Ｒ¹は炭素数１〜５個のアルキル基を示し、
Ｒ²はおよびＲ³は同一または異なって水素原子またはハ
ロゲン原子を示す。）で表わされる化合物およびその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する５―ホル
ムアミノ―２―フェノキシスルホンアニリド化合物およ
びその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】２―フェノキシスルホンアニリド化合物
は、種々の化合物が知られており、例えば、米国特許第
３，８５６，８５９号明細書などが挙げられる。しか
し、５―ホルムアミノ―２―フェノキシスルホンアニリ
ド化合物については知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、長期投与に
耐えうる安全性の高い抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用
および抗アレルギー作用を有する化合物を提供すること
を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に示される５−
ホルムアミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物
が目的を達成できることを見い出し、本発明を完成し
た。

【０００５】すなわち本発明は、

【０００６】

【化２】

【０００７】（化２中、Ｒ¹は炭素数１〜５個のアルキ
ル基を示し、Ｒ²およびＲ³は同一または異なって水素原
子またはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物で
ある。

【０００８】Ｒ¹の炭素数１〜５個のアルキル基とは、
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基などである。

【０００９】Ｒ²およびＲ³のハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。

【００１０】また、本発明化合物は薬剤として許容され
うる塩として使用することもできる。その塩とは、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
どの塩である。

【００１１】本発明の化２の化合物は、例えば下記に示
す方法によって製造することができる。

【００１２】（１）化２の化合物は、２−フルオロ―５
―ニトロアニリンを出発原料として得ることができる。

【００１３】すなわち、２−フルオロ―５―ニトロアニ
リンに、

【００１４】

【化３】

【００１５】（化３中、Ｒ₁は前記と同意義である。）
で表わされるスルホン酸化合物またはその反応性誘導体
（例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物など）を反応させ
ることにより、

【００１６】

【化４】

【００１７】（化４中、Ｒ¹は前記と同意義である。）
で表わされる化合物を得ることができる。

【００１８】本反応は、アミノ基をスルホニル化する通
常の方法で行うことができる。

【００１９】化３で示されるスルホン酸化合物を使用す
る場合には、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。また、反
応性誘導体を使用する場合には塩基存在下で行うのが好
ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基
またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基を用いることができる。

【００２０】本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒とし
てはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、
水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどを用いることができる。

【００２１】次いで、化４で表わされる化合物に、

【００２２】

【化５】

【００２３】（化５中、Ｒ²とＲ³は前記と同意義であ
る。）で表わされるフェノール類を塩基存在下、反応さ
せることにより、

【００２４】

【化６】

【００２５】（化５中、Ｒ²とＲ³は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物を得ることができる。

【００２６】本反応における塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属
ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはト
リエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基を
用いることができる。

【００２７】本反応は、無溶媒またはジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルムなど
の溶媒を任意に選択して行うことができる。

【００２８】本反応においては、ヨウ化カリウム、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラ
ウン−６―エーテルなどのクラウンエーテルなどを加え
ることにより反応を加速することもできる。

【００２９】次いで、化６で表わされる化合物のニトロ
基を還元して、

【００３０】

【化７】

【００３１】（化７中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は前記と同
意義である。）で表されるアミノ体とする。

【００３２】還元は、ニトロ基を還元する通常の方法で
行うことができる。例えば、パラジウム―炭素、ラネー
ニッケル、白金などを触媒として用いる接触還元、鉄や
錫を用いる還元、硫化ナトリウム―塩化アンモニウムを
用いる還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウムなどを用いる還元などが挙げられる。

【００３３】本反応に用いる溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、などのアルコー
ル、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリルなどを用いることができる。

【００３４】化７で表わされる化合物のアミノ基をホル
ミル化して、

【００３５】

【化８】

【００３６】（化８中、Ｒ¹、Ｒ₂およびＲ₃は前記と同
意義である。）で表わされる化合物を得ることができ
る。

【００３７】本ホルミル化は、アニリンをホルミル化す
る通常の方法でよく、例えば、無水酢酸―蟻酸混合無水
物、蟻酸フェニルなどを用いる方法が挙げられる。

【００３８】化８で表わされる化合物を硝酸または硝酸
塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化することにより、

【００３９】

【化９】

【００４０】（化９中、Ｒ¹、Ｒ₂およびＲ₃は前記と同
意義である。）で表わされる本発明の化合物を得ること
ができる。

【００４１】本ニトロ化反応における硝酸塩としては硝
酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなど
を用いることができ、使用する溶媒としてはニトロ化剤
に応じて任意に選択するのが好ましく、酢酸、無水酢
酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、ベンゼン、ジオキサン、エタノールなどが挙げ
られる。

【００４２】（２）化２で表される本発明の化合物の塩
は、化２の化合物を水または有機溶媒中、塩基で処理す
ることにより得ることができる。ここで塩基とは、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩などの無機塩
基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ
−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシドを
用いることができる。

【００４３】使用する有機溶媒は、塩基により任意に選
択されるが、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられる。

【００４４】

【発明の効果】本発明の化合物は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を示し、消化管障
害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤
および抗アレルギー剤として有用である。

【００４５】

【実施例】次に、実施例および試験例を挙げ本発明を更
に詳細に説明する。

【００４６】実施例１ （１）２−フルオロ―５―ニトロアニリン５２．１ｇを
含むピリジン３３４ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホ
ニルクロリド４２．１ｇを加え、室温で７時間攪拌し
た。反応液に水を加え析出物を濾取後、粗結晶をエタノ
ールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ−（２−フルオロ―
５―ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５６．９ｇ
を得た。

【００４７】ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃

【００４８】（２）２―フルオロフェノール２０．４ｇ
および水酸化ナトリウム９．２ｇを含む７３ｍｌ水溶液
に、Ｎ−（２−フルオロ―５―ニトロフェニル）メタン
スルホンアミド１４．７ｇを加え、４．５時間還流後、
反応液を氷冷し、攪拌下、３６％塩酸１５ｍｌ、エタノ
ール４５ｍｌを順に加えた。析出物を濾取、エタノー
ル、水の順で洗浄後、風乾して黄色プリズム晶のＮ―
［２―（２―フルオロフェノキシ）―５―ニトロフェニ
ル］メタンスルホンアミド１８．６ｇを得た。

【００４９】ｍ．ｐ．１５７〜１５８℃

【００５０】（３）Ｎ―［２―（２―フルオロフェノキ
シ）―５―ニトロフェニル］メタンスルホンアミド１
８．６ｇおよび塩化ニッケル・６水和物２７．１ｇを含
むメタノール―テトラヒドロフラン（１：１）１１０ｍ
ｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム８．６ｇを
１０分間かけて加えた後、室温で１時間攪拌した。反応
液を濃縮後、３規定塩酸７５ｍｌを加え、３０分間攪拌
し、次いで２８％アンモニア水４５ｍｌを加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣をエタノールで再結晶して、無色結晶のＮ−［５−
アミノ―２―（２―フルオロフェノキシ）フェニル］メ
タンスルホンアミド１４．０ｇを得た。

【００５１】ｍ．ｐ．１２９．５〜１３１℃

【００５２】（４）無水酢酸４．５ｍｌに室温で蟻酸
１．５ｍｌを加え、３０分間攪伴後、Ｎ−［５−アミノ
―２―（２―フルオロフェノキシ）フェニル］メタンス
ルホンアミド１．５ｇを加え、３０分間攪伴した。反応
液に水を加え、析出物を濾取後エタノールで再結晶し
て、無色板状晶のＮ―［２―（２―フルオロフェノキ
シ）―５―ホルムアミノフェニル］メタンスルホンアミ
ド１．１ｇを得た。

【００５３】ｍ．ｐ．１８３．５〜１８４．５℃

【００５４】（５）Ｎ―［２―（２―フルオロフェノキ
シ）―５―ホルムアミノフェニル］メタンスルホンアミ
ド０．８ｇを含む酢酸５ｍｌ溶液に、９０℃で加熱攪拌
下、６０％硝酸０．２７ｇを加え、１５分間攪拌した。
反応液を室温に戻し、水を加え、析出した結晶を濾取
後、エタノールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ―［２―
（２―フルオロフェノキシ）―５―ホルムアミノ―４―
ニトロフェニル］メタンスルホンアミド０．４７ｇを得
た。

【００５５】ｍ．ｐ．１６９．５〜１７０．５℃

【００５６】実施例２ 実施例１（２）の２―フルオロフェノールの代わりにフ
ェノールを用い実施例１と同様にして、Ｎ―（５―ホル
ムアミノ―４―ニトロ―２―フェノキシフェニル）メタ
ンスルホンアミドを得た。

【００５７】ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃（エタノールよ
り再結晶）

【００５８】実施例３ 実施例１（２）の２―フルオロフェノールの代わりに
２，４―ジフルオロフェノールを用い実施例１と同様に
して、Ｎ―［２―（２，４―ジフルオロフェノキシ）―
５―ホルムアミノ―４―ニトロフェニル］メタンスルホ
ンアミドを得た。

【００５９】ｍ．ｐ．１６９．５〜１７０．５℃（エタ
ノールより再結晶）

フロントページの続き (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 （化１中、Ｒ¹は炭素数１〜５個のアルキル基を示し、
   Ｒ²およびＲ³は同一または異なって水素原子またはハロ
   ゲン原子を示す。）で表わされる化合物およびその塩。