JPH05192195A - 鎖置換型増幅法 - Google Patents

鎖置換型増幅法

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JPH05192195A
JPH05192195A JP4016682A JP1668292A JPH05192195A JP H05192195 A JPH05192195 A JP H05192195A JP 4016682 A JP4016682 A JP 4016682A JP 1668292 A JP1668292 A JP 1668292A JP H05192195 A JPH05192195 A JP H05192195A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は核酸標的物の増幅法に関する。 【構成】単一温度において操作し、合成された鎖にニッ
クを入れるエンドヌクレアーゼをポリメラーゼと共に使
用して、該ポリメラーゼが消化することなく、鎖を外し
て、かつ、その間に新たな合成鎖を生じさせるように核
酸標的物の増幅を実施する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、標的核酸配列の増幅法
に関し、特定すればエンドヌクレアーゼを介する鎖の置
換による増幅法および増幅された反応産物の検出法に関
する。本発明はさらに、本出願と同日出願のエキソヌク
レアーゼを介した鎖置換型増幅法のために共通に属する
使用法に関する。
【０００２】
【従来の技術】核酸は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ま
たはリボ核酸（ＲＮＡ）のいずれかの形態である。ＤＮ
ＡおよびＲＮＡは、多数のヌクレオチド骨格から形成さ
れる高分子量ポリマーである。各ヌクレオチドは塩基
（プリンまたはピリミジン）、糖（リボースまたはデオ
キシリボース）およびリン酸分子からなる。ＤＮＡは、
糖デオキシリボースおよび塩基アデニン（Ａ）、グアニ
ン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）およびチミン（Ｔ）からな
る。
【０００３】核酸は直鎖状に連結されて遺伝子コードを
構成する。３つのヌクレオチド各々の配列は、翻訳の過
程において一つのアミノ酸のためのコードとして読まれ
うる。（ＤＮＡは転写の過程においてＲＮＡに変換され
る。）それぞれの３つの塩基配列内の塩基の組み合わせ
を変えることにより、別のアミノ酸がコードされる。さ
まざまな３つの塩基配列の連結により、アミノ酸配列は
蛋白質を構成できる。一つの蛋白質の完全なコードユニ
ットは遺伝子と呼ばれる。ひとつまたは複数の遺伝子コ
ピーが一つの生物内に存在しうる。幾つかの遺伝子は数
百から数千コピー存在する。他の遺伝子は通常単一コピ
ーで存在する。
【０００４】コピー数にかかわらず、遺伝子は一つの生
物内で連結されて、高等生物においては染色体と呼ばれ
るより高度な構造単位が構成される。幾つかの下等生物
においては、プラスミドと呼ばれる染色体外ユニットの
遺伝子が存在する。遺伝子は互いに直接末端同士で連結
される必要はない。特定の非コード領域（即ちアミノ酸
に翻訳されない塩基配列）が遺伝子間または遺伝子内に
おいて存在する。即ち、特定の生物のヌクレオチド配列
はゲノムと呼ばれるその生物の遺伝子構造を決定する。
（したがって、ひとつの生物から単離されたＤＮＡはゲ
ノミックＤＮＡと呼ばれる。）ほとんどの生物のＤＮＡ
は、二本鎖の形で形成されており、ＤＮＡの二本の鎖
は、接近した二重らせんにより対になっている。このモ
デルにおいて、対合している鎖同士はＡとＴおよびＣと
Ｇの間で水素結合を形成している。即ち、一方の鎖の配
列がＡＴＣＧ（５’→３’）であれば相補鎖はＴＡＧＣ
（３’→５’）となる。しかしながら、両方の鎖は相補
的な塩基対合様式においてのみ同じ遺伝子コードを含
む。したがって、いずれかのＤＮＡ鎖が読めれば、コー
ドしている方の遺伝子配列が決定される。
【０００５】核酸の配列、構造および機能のさらなる記
述はワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ、ベンジャミ
ン（Ｗ．Ｊ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ）、Ｉｎｃ．（第３
版、１９７７年）の特に６章−１４章を参照せよ。
【０００６】試料中に存在する核酸の遺伝子配列の理解
および決定は、多くの理由から重要である。第一に、多
くの疾患は正常な遺伝子のヌクレオチド配列が幾つかの
様式により変化を受けるという意味において遺伝的なも
のである。そのような変化は、ひとつの塩基が別の塩基
に置換されることにより生じる。３つの塩基が一つのア
ミノ酸を供給するので、一つの塩基の変化（点突然変異
とよばれる）が一つのアミノ酸の変更をもたらし、正常
な蛋白質の代わりに欠損蛋白質が細胞内で作られる。鎌
形赤血球貧血症は、一つの遺伝子内の一つの塩基の変化
により引き起こされる、そのような遺伝的欠損の古典的
な例である。一つの遺伝子の欠損により引き起こされる
疾患の例は、第ＩＸ因子欠損および第ＶＩＩＩ因子欠
損、アデノシンデアミナーゼ欠損、プリンヌクレオチド
ホスホリラーゼ欠損、オルニチントランスカルバミラー
ゼ欠損、アルギニンスクシネートシンターゼ欠損、ベー
タサラセミア、α1抗トリプシン欠損、グルコセレブロ
シダーゼ欠損、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損
およびヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトラン
スフェラーゼ欠損を含む。さらに他の疾患、例えば癌
は、活性化、転座、転移、コピー数の増加および／また
はオンコジーンと呼ばれる、ゲノム内に存在することが
知られている遺伝子のサプレッションの除去により引き
起こされると信じられている。特定の癌について明らか
であると信じられているオンコジーンの例は、神経芽細
胞腫、網膜芽細胞腫および小細胞肺癌のＮ−ｍｙｃおよ
び慢性骨髄性白血病のｃ−ａｂｌを含む。癌の診断に関
するオンコジーンの関連記述および特定のオンコジーン
のリストはワインバーグ（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ）、Ｓｃ
ｉ．Ａｍｅｒ．，１９８３年１１月、スラモン（Ｓｌａ
ｍｏｎ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２４：２５６（１９８
４）、米国特許第４，６９９，８７７号および第４，９
１８，１６２号を参照せよ。
【０００７】第二に、核酸の配列の変化に加えて、構造
的なレベルで生じる遺伝的な変化がある。そのような変
化は、挿入、欠失および染色体内の転座を含み、また染
色体数の増加または減少を含む。前者の例として、その
ような変化は交さと呼ばれる現象によりもたらされ、一
つの染色体ＤＮＡの鎖がさまざまな長さの別の染色体Ｄ
ＮＡと交換される。即ち、例えば正常な個体において、
蛋白質Ｘの遺伝子が第１染色体に存在する場合、交さ後
にその遺伝子が第４染色体に転座し（第４染色体から第
１染色体への同様な交換があってもなくても）、細胞は
Ｘを生産しない。
【０００８】染色体数の増加または減少例(異数性:aneu
ploidyと呼ばれる)において、各々の正確な染色体コピ
ー数を有する正常な個体の代わりに(例えば、Ｘおよび
Ｙ染色体以外の二本のヒト染色体)、違う数になる。例
えばヒトにおいては、ダウン症候群は正常な2コピーの
代わりに第21染色体を3コピー有する結果になる。他の
異数体状態は第13染色体と第18染色体を含むトリソミー
によりもたらされる。
【０００９】第三に、感染性疾患は、寄生虫、微生物お
よびウイルスにより引き起こされ、それらすべては自分
の核酸を有する。生物学的材料の試料中のこれら生物の
存在は、しばしば多くの慣用的な方法（例えば培養）に
より測定される。しかしながら、各々の生物は自分のゲ
ノムをもっているために、単一の種（幾つかの近縁種、
属またはより高いレベルの近縁種）に特定の核酸の遺伝
子または配列があれば、ゲノムはそれらの生物（または
種等々）に「跡（フィンガープリント）」を供給する。
本発明が適用されるウイルスの例はＨＩＶ，ＨＰＶ，Ｅ
ＢＶ，ＨＳＶ，Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイル
スおよびＣＭＶを含む。本発明が適用される微生物の例
はバクテリアを含み、より特定すればヘモフィルスイン
フルエンザ、マイコプラズマ、レジュネラ、マイコバク
テリア、クラミジア、カンジダ、淋菌、赤痢菌およびサ
ルモネラを含む。
【００１０】上記の各例において、疾患または生物に特
定の配列を同定することにより、その配列が存在すれば
試料から核酸を単離し、そして配列を決定できる。多く
の方法がこの目的のために開発されて来た。
【００１１】疾患または生物に特定のひとつまたは複数
の配列が同定されることが重要なことであっても、本発
明の実施において標的配列が何かということまたはそれ
が如何にして同定されるかということは重要でない。核
酸試料中の標的配列の存在を検出するためのもっとも直
接的な手段は、標的配列に相補的なプローブ配列を合成
することである。（装置としては例えばアプライドバイ
オシステムズ社（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ
ｓ）３８０Ｂが、この目的のための比較的短い核酸配列
を合成するために使用される。）そして合成されたプロ
ーブ配列は核酸配列を含む試料に用いることができ、そ
して標的配列が存在すれば該プローブはそれと反応して
反応産物を生成する。標的配列がなく、そして非特異的
な結合も阻止すれば、反応産物は生成されない。合成プ
ローブを検出可能な標識物で標識すれば、反応産物は標
識物の存在量を測定することにより検出できる。サザン
ブロッティングは、この方法が使用される一つの例であ
る。
【００１２】しかしながら、このアプローチの困難性
は、試料中に存在する標的配列のコピー数が少ない場合
に（即ち、１０7未満）容易に応用されないことであ
る。そのような場合、シグナルとノイズを区別すること
（即ち、プローブと標的配列間の真の結合と、プローブ
と非標的配列間の非特異的な結合を区別すること）が困
難である。この問題を解決するための一つの方法はシグ
ナルを増やすことである。したがって、試料中に存在す
る標的配列を増幅するために、多くの方法が述べられて
きた。
【００１３】最もよく知られた増幅法の一つに、ポリメ
ラーゼチェインリアクション法（ＰＣＲと呼ばれる）が
あるが、それは米国特許第４，６８３，１９５号、第
４，６８３，２０２号および第４，８００，１５９号に
詳細に記述されている。ＰＣＲにおいては、簡単に言え
ば標的配列の反対の相補鎖の領域に相補的な２つのプラ
イマーを調製することである。過剰量のデオキシヌクレ
オシド３リン酸をＤＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｔａｑ
ポリメラーゼ）と共に反応混合物に加える。標的配列が
試料中に存在すれば、プライマーは標的配列に結合し、
そしてポリメラーゼは該プライマーから標的配列に沿っ
てヌクレオチドを付加することにより伸長合成反応を行
う。反応混合物の温度を上昇および低下させることによ
り、伸長合成されたプライマーは標的配列から解離する
ことにより反応産物を生成し、そして過剰量のプライマ
ーが標的配列および反応産物に結合することにより、反
応が繰り返される。
【００１４】他の増幅法は１９８９年６月１４日に公開
された欧州特許出願第３２０，３０８号に記述されてお
り、その内容はリガーゼチェインリアクション法（ＬＣ
Ｒと呼ばれる）である。ＬＣＲにおいて、二本の相補鎖
プローブの対が調製され、そして標的配列の存在下にお
いて、その対が、標的配列の反対の相補鎖と結合してと
なりあう。リガーゼの存在下において、２つのプローブ
の対が結合することにより、単一のユニットを生成す
る。ＰＣＲのように温度を上下させることにより、結合
していた連結ユニットは標的配列から解離し、そして過
剰量のプローブ対の連結のための標的配列として使用さ
れる。米国特許第４，８８３，７５０号は、ＬＣＲに類
似した、プローブ対を標的配列に結合させるための方法
を記述しているが、増幅段階は記述していない。
【００１５】さらに別の増幅法が、１９８７年１０月２
２日に公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ８７／００８
８０に記述されており、その方法はＱベータレプリカー
ゼ法と呼ばれる。この方法によれば、標的配列に相補的
な領域を有するＲＮＡの複製型配列をＲＮＡポリメラー
ゼ存在下において試料に添加する。ポリメラーゼは複製
型配列をコピーし、これを次に検出できる。
【００１６】さらに別の増幅法は、１９８８年９月２１
日に公開された英国特許出願第２２０２ ３２８号、お
よび１９８９年１０月５日に公開されたＰＣＴ出願ＰＣ
Ｔ／ＵＳ８９／０１０２５において記述されている。前
者の出願は、修飾されたプライマーを用いる、ＰＣＲに
類似の温度および酵素依存性合成である。プライマー
は、捕捉モイエティ（Ｍｏｉｅｔｙ）（例えばビオチ
ン）および／または探知器モイエティ（例えば酵素）を
用いて標識することにより修飾される。後者の出願にお
いては、過剰量の標識プローブを試料に添加する。標的
配列の存在下において、プローブが結合し、そして酵素
により分解される。分解後、標的配列は過剰量のプロー
ブにより結合していたときのままで解離する。標識プロ
ーブの分解は、標的配列の存在を示す。
【００１７】上述のすべての方法において、さまざまな
検出法が使用されるが、それらはどれも使用された増幅
法に特有なものでない。一つの方法は電気泳動により特
定の大きさを有する検出反応産物である。他の方法は、
32Ｐでプローブ配列を放射標識し、そして例えば反応産
物により発せられる放射活性をそのままあるいは電気泳
動により検出する。さらなる方法は、プライマーに結合
分子（例えばビオチン）、および酵素（例えばアルカリ
ホスファターゼ）、蛍光染色剤（例えばフィコビリ蛋白
質）またはそれらの組み合わせを添加することにより化
学的に修飾する。他の方法は、反応産物に結合し、そし
てポリメラーゼ存在下において伸長合成反応される検出
プライマーの開発である。この検出プライマーは上述の
ように放射標識により、または化学的に修飾できる。こ
れらの方法の多くは、固相法並びに液相系に使用され
る。これらの方法並びに他の方法の多くは、米国特許第
４，３５８，５３５号、第４，７０５，８８６号、第
４，７４３，５３５号、第４，７７７，１２９号、第
４，７６７，６９９号、および第４，７６７，７００号
に記述されている。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】上記の引用された増幅
法それぞれは、ひとつまたは複数の限界を有する。ほと
んどの増幅法において鍵となる限界は、反応産物が標的
から解離するときの温度の上げ下げの必要性である。こ
れは、増幅方法を実施するために使用する装置並びに反
応産物を生成するために必要な酵素の選択の両方の限界
を提起する。これら方法の他の限界は、内在性ヌクレア
ーゼの消化に感受性のＲＮＡ中間産物の生成、および関
連する酵素の生産が困難であることを含む。そのような
現存の増幅法にとって代わる別の方法が望まれる。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明は、エンドヌクレ
アーゼが介する二本鎖の置換による、試料中の標的核酸
配列（およびその相補鎖）の増幅法を提供する。該方法
は、（１）標的配列を含むと推定される核酸を試料から
単離し、（２）標的配列の一本鎖断片を生成し、（３）
（ａ）核酸ポリメラーゼ、（ｂ）デオキシヌクレオシド
３リン酸のうちの少なくとも一つが置換された、複数の
デオキシヌクレオシド３リン酸、および（ｃ）標的断片
の３’末端の領域に相補的で、さらに自己の５’末端に
制限酵素の認識配列を有する少なくとも一つのプライマ
ーからなる混合物を添加し、そして（４）反応産物を生
じるのに十分な時間混合物を反応させることを含む。該
断片が二本鎖核酸からなる場合は、該方法はさらに、核
酸断片を変成させることにより一本鎖の標的配列を生成
することからなる。核酸がＲＮＡからなる場合は、ＲＮ
ＡをＤＮＡに変換するために逆転写酵素を使用すること
が好ましい。
【００２０】本発明はさらに、上述の方法により生じた
反応産物の分離法および／または検出法に関する。この
分離法は、磁気的な分離、膜による捕捉および固形支持
体上での捕捉を含む。各方法において、捕捉モイエティ
は磁気ビーズ、膜または固形支持体に結合される。そし
てビーズ、膜または固形支持体について、反応産物の存
在または不在をアッセイできる。捕捉モイエティの例
は、生成された反応産物に相補的な核酸配列およびプラ
イマーまたは反応産物に取り込まれるリセプターに対す
る抗体を含む。分離系は検出系と連動していてもしてい
なくてもよい。
【００２１】本発明の実施において有用である検出系
は、分離を要しない均一な系（ホモジニアスシステム）
および不均一な系（ヘテロジニアスシステム）を含む。
各系において、ひとつまたは複数の検出マーカーが使用
され、好ましくは自動化された方法により、検出系から
の反応または放射が監視される。均一な系の例は、蛍光
偏光、酵素を介するイムノアッセイ、蛍光エネルギー転
移、ハイブリダイゼーション保護（例えばアクリジニウ
ムルミネッセンス）およびクローン化された酵素のドナ
ーイムノアッセイを含む。不均一な系の例は、酵素標識
（例えばペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼお
よびベータ−ガラクトシダーゼ）、蛍光標識（例えば酵
素標識および直接の蛍光標識［例えばフルオレセインお
よびローダミン］）、ケミルミネッセンスおよびバイオ
ルミネッセンスを含む。リポソームまたは他の袋状粒子
も染色剤または他の検出可能なマーカーにより満たされ
て、そのような検出系において使用されうる。これらの
系において、検出可能なマーカーは直接または間接に捕
捉モイエティに結合でき、また反応産物はリガンドによ
り認識されうるリセプターの存在下において生成しう
る。
【００２２】本発明はさらに、配列分析のためのプロー
ブまた鋳型として機能できる増幅産物を生成する方法に
関する。このフォーマットにおいて、上述の方法および
段階を使用することにより、増幅産物を生成する。そし
て、増幅産物を処理することにより、例えば制限酵素を
使用して増幅産物からニッキング酵素認識配列を除去で
きる。このようにして、認識配列は除去され、そして残
った増幅産物は他の系において使用できるプローブから
なる。
【００２３】一本鎖標的断片の存在下において、プライ
マーはそれに相補的な標的鎖に結合する。ポリメラーゼ
の存在下において、ヌクレオチドおよび置換されたヌク
レオチドを、標的の残りの長さに沿ってプライマーの
３’末端に付加し、そしてヌクレオチドおよび置換され
たヌクレオチドを、プライマー配列に沿って標的の３’
末端に付加する。結果として得られる二本鎖産物は、標
的鎖の３’末端に結合した置換ヌクレオチドを含む一つ
の配列を有するが、プライマー鎖は標的配列に相補的
な、伸長合成された配列の５’末端に結合した未修飾の
配列を有する。
【００２４】次にエンドヌクレアーゼはプライマー鎖の
認識配列を切断し、標的配列の相補配列は切断しない
が、それはその配列が置換されたヌクレオチドを含むか
らである。ポリメラーゼはニックの３’を伸長合成する
と同時にニックの５’末端から下流を置換して、標的鎖
に相補的な反応産物を生成する。
【００２５】この方法は、２つのプライマーを用いても
機能でき、その場合一つのプライマーは標的配列の一つ
の鎖に結合し、そして他方のプライマーは標的配列の相
補鎖に結合する。この態様を使用すると、各反応産物が
他のプライマーのための標的物として機能できることは
明らかである。このようにして、増幅が対数的に続いて
起こる。
【００２６】本明細書において使用されているニッキン
グという単語は、二本鎖の認識部位内に存在する２つの
鎖のうちの一つを選択的に切断することを意味する。
【００２７】本発明において、標的核酸配列を含むと推
定されているどのような材料からも試料が単離される。
動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおけ
るそのような材料源は、血液、骨髄、リンパ球、硬組織
（例えば、肝臓、脾臓、腎臓、肺、卵巣、等々）、唾
液、便および尿からなる。他の材料源は、生物学的有機
体を含むと推定されている、植物、土壌および他の材料
に由来する。
【００２８】これら材料からの核酸の単離は、あらゆる
方法により行うことができる。そのような方法は、洗浄
剤による溶解物、音波処理、ガラスビーズを用いた振盪
撹拌およびフレンチプレスの使用を含む。幾つかの例に
おいて、単離された核酸を精製することが有利である
（例えば、内在性ヌクレアーゼが存在するとき）。これ
らの例において、核酸の精製はフェノール抽出、クロマ
トグラフィー、イオン交換、ゲル電気泳動または密度に
依存した遠心分離により実施される。
【００２９】核酸が単離されたら、以後の説明の都合上
ゲノミックな核酸はＤＮＡであり、二本鎖であると想定
する。そのような例において、試料中の核酸を約５０ｂ
ｐから約５００ｂｐの断片に分解することが好ましい。
これは例えば、制限酵素ＨｈａＩ，ＦｏｋＩまたはＤｐ
ｎＩにより実施される。酵素の選択および配列の長さ
は、標的配列がその断片中に完全に含まれるか、または
標的配列の十分な部分が少なくとも断片中に存在するこ
とにより、プライマー配列の十分な結合を提供するよう
なものがよい。断片を生成する他の方法は、ＰＣＲおよ
び音波処理を含む。
【００３０】この方法において使用されるプライマーは
通常２５ヌクレオチドから１００ヌクレオチドの長さを
有する。約３５ヌクレオチドのプライマーが好ましい。
この配列は極めて激しい条件において結合が生じるよう
に、実質的に標的物の配列に相同であるべきである。プ
ライマーは後の段階で使用されるニッキング酵素により
認識される配列（５’末端付近に）をも含むべきであ
る。認識配列は通常、必然ではないがパリンドロームで
ある。選択された配列は、前の段階において断片を切断
するために使用された制限酵素が後の段階において使用
されるニッキング酵素と同じであるようにしてもよい。
【００３１】標的核酸断片が生成したら、それらを変成
して一本鎖にすることにより標的鎖へのプライマーの結
合を可能にさせる。反応温度を約９５℃に上昇させるこ
とは、好ましい核酸変成法である。他の方法はｐＨの上
昇を含むが、プローブを標的物に結合させるためにｐＨ
を低下させる必要がある。
【００３２】核酸を変成する前または後に、過剰量の、
少なくとも一つが置換されている、４つすべてのデオキ
シヌクレオシド３リン酸、ポリメラーゼおよびエンドヌ
クレアーゼからなる混合物を添加する。（高温により核
酸を変成し、高温耐性の酵素を使用しないのならば、変
成後に酵素を添加することが好ましい。）置換されたデ
オキシヌクレオシド３リン酸は、置換されたデオキシヌ
クレオチドを含む鎖の切断を阻害するが、他方の鎖の切
断を阻害しないように修飾されているべきである。その
ような置換されたデオキシヌクレオシド３リン酸の複数
の例は、２’デオキシアデノシン５’−Ｏ−（１−チオ
３リン酸）、５−メチルデオキシシチジン５’−３リン
酸、２’−デオキシウリジン５’−３リン酸および７−
デアザ−２’−デオキシグアノシン５’−３リン酸を含
む。
【００３３】標的の生成およびＳＤＡのための反応成分
からなる混合物は、場合によりＮＭＰ（１−メチル２ピ
ロロリジノン）、グリセロール、ポリ（エチレングリコ
ール）、ジメチルスルフォキシドおよび／またはホルム
アミドを含みうる。そのような有機溶媒の含有はバック
グラウンドのハイブリダイゼーション反応を軽減する助
けとなると信じられている。
【００３４】デオキシヌクレオチドの置換は鎖へ取り込
まれた後に実施することも可能であることは、認識され
るべきである。例えば、Ｍ．ＴａｑＩのようなメチラー
ゼを使用することにより、合成鎖にメチル基を付加でき
る。メチル基がヌクレオチドに付加されると置換され、
そしてチオ置換ヌクレオチドと同様に機能する。
【００３５】すべてのヌクレオチドが置換されれば、ポ
リメラーゼは５’→３’エキソヌクレアーゼ活性を欠く
必要はないことも理解されるべきである。合成鎖のいた
るところでの置換体の存在は、系を不活性化することな
しにそのような活性を阻害するために作用する。
【００３６】プライマーに取り込まれた認識配列の選択
において記述されたように、この方法において使用され
るエンドヌクレアーゼは、認識配列の３’（または
５’）において鎖を切断するように選択するべきであ
る。さらにエンドヌクレアーゼは、ポリメラーゼの存在
により標的鎖内に生成する相補的な認識配列を切断しな
いように選択され、さらに合理的な速度でニックの入っ
た認識配列を解離させるように選択されるべきである。
高温耐性である必要はない。エンドヌクレアーゼはＨｉ
ｎｃＩＩ，ＨｉｎｄＩＩ，ＡｖａＩ，Ｆｎｕ４ＨＩ，Ｔ
ｔｈｌｌｌＩ，およびＮｃｉＩが好ましい。
【００３７】本明細書において詳細に説明されたことに
加えて、幾つかの代わりのニッキング酵素系を想定する
ことができる。例えば、クラスＩＩＳの制限酵素（例え
ば、ＦｏｋＩ）は一本のポリペプチドユニット内に２つ
のＤＮＡ切断中心を含む。例えば部位特異的変異導入法
により、切断中心の一つが不活性化されていれば、その
結果生成されるニッキング酵素は、修飾されたデオキシ
ヌクレオシド３リン酸を必要とせずに増幅系において使
用できるであろう。もう一つの例として、制限酵素Ｅｃ
ｏＲＩは、正規でない認識部位において、または正規の
認識部位がオリゴプリン領域によりはさまれている場合
に、一方の鎖を選択的に切断することが示された（チェ
ルキング（Ｔｈｉｅｌｋｉｎｇ）ら、（１９９０）Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２９，４６８２；レザー（Ｌｅ
ｓｓｅｒ）ら、（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５０，
７７６；ベンディッティとウエルズ（Ｖｅｎｄｉｔｔｉ
＆Ｗｅｌｌｓ）（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２６６，１６７８６）。他の例として、制限酵素Ｄｐｎ
Ｉ（ニューイングランドバイオラブズ社（New England
Biolabs)、ベバリ、MAから市販されている）は両鎖にｍ
ｅ6ｄＡを含む認識部位を切断する。ＤｐｎＩまたは類
似の制限酵素は一方の鎖がメチル化された認識部位の鎖
を含むメチルにニックを入れることができる。このよう
な系は、未修飾のデオキシヌクレオシド３リン酸に沿っ
てメチル化された認識部位を含むＳＤＡプライマー（Ｐ
1およびＰ2）を用いるであろう。別法として、特定の制
限酵素は、一方の鎖がメチル化された認識部位のメチル
化されていない鎖を切断することが知られている（例え
ば、ＭｓｐＩとｍｅ5ｄＣ）。このような系は、メチル
化されたデオキシヌクレオシド３リン酸を使用するであ
ろう。最終的には、複製蛋白質の複製開始点を使用して
認識部位の一方の鎖にニックを入れてもよい。
【００３８】以下の表は酵素、それらの認識部位および
この方法に使用するための修飾されたｄＮＴＰを列挙し
たものである。
【００３９】 酵素 認識部位（５’−３’） 修飾されたｄＮＴＰ ＨｉｎｃII ＧＴＴＧＡＣ ｄＡＴＰ（∝Ｓ） ＨｉｎｃII ＧＴＣＡＡＣ ｄＧＴＰ（∝Ｓ） ＡｖａＩ ＣＣＣＧＡＧ ＴＴＰ（∝Ｓ） ＡｖａＩ ＣＴＣＧＧＧ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） ＮｃｉＩ ＣＣＧＧＧ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） ＨｉｎｄII ＧＴＴＧＡＣ ｄＡＴＰ（∝Ｓ） ＨｉｎｄII ＧＴＣＡＡＣ ｄＧＴＰ（∝Ｓ） Ｆｎｕ４HI ＧＣＧＧＣ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） ＢｓｔXI ＣＣＡＡＡＡＣＣＣＴＧＧ ＴＴＰ（∝Ｓ） 配列番号：１５ ＢｓｔXI ＣＣＡＧＧＴＴＴＴＧＧ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） 配列番号：１６ ＢｓｍＩ ＡＡＡＧＣＡＴＴＣ ＴＴＰ（∝Ｓ） ＢｓｒＩ ＡＡＣＣＡＧＴ ＴＴＰ（∝Ｓ） ＢｓａＩ ＧＧＴＣＴＣＴＴＴＴＴＴ ｄＡＴＰ（∝Ｓ） 配列番号：１７ ＮｌａIV ＧＧＡＡＣＣ ＴＴＰ（∝Ｓ） ＮｓｐＩ ＧＣＡＴＧＴ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） ＮｓｐＩ ＧＣＡＴＧＴ ｄＣＴＰ（∝Ｓ）および ｄＧＴＰ（∝Ｓ） ＰｆｌＭＩ ＣＣＡＧＧＴＴＴＴＧＧ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） 配列番号：１８ ＨｐｈＩ ＧＧＴＧＡＧＧＡＴＣＧＴＴＴ ｄＡＴＰ（∝Ｓ） 配列番号：１９ ＡｌｗＩ ＧＧＡＴＣＧＴＴＴＴＴ ｄＡＴＰ（∝Ｓ） 配列番号：２０ ＦｏｋＩ ＧＧＡＴＧＧＣＡＴ ＧＴＣＴＴＴＴＧＧＧ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） 配列番号：２１ ＡｃｃＩ ＧＴＡＧＡＣ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） ＡｃｃＩ ＧＴＡＧＡＣ ＴＴＰ（∝Ｓ） ＡｃｃＩ ＧＴＡＧＡＣ ＴＴＰ（∝Ｓ）および ｄＣＴＰ（∝Ｓ） ＡｃｃＩ ＧＴＣＴＡＣ ｄＡＴＰ（∝Ｓ） ＡｃｃＩ ＧＴＣＴＡＣ ｄＧＴＰ（∝Ｓ） ＡｃｃＩ ＧＴＣＴＡＣ ｄＡＴＰ（∝Ｓ）および ｄＧＴＰ（∝Ｓ） TthlllＩ ＧＡＣＣＡＣＧＴＣ ＴＴＰ（∝Ｓ） TthlllＩ ＧＡＣＣＡＣＧＴＣ ＴＴＰ（∝Ｓ）および ｄＧＴＰ（∝Ｓ） TthlllＩ ＧＡＣＧＴＧＧＴＣ ｄＣＴＰ（∝Ｓ） TthlllＩ ＧＡＣＧＴＧＧＴＣ ｄＣＴＰ（∝Ｓ）および ｄＡＴＰ（∝Ｓ） この方法に有用なポリメラーゼは、５’から３’方向に
重合を開始するものを含む。ポリメラーゼはニック下流
の重合鎖の置換もすべきであり、そして重要なことはあ
らゆる５’→３’エキソヌクレアーゼ活性を欠いている
べきである。ポリメラーゼ、例えばＤＮＡポリメラーゼ
Ｉのクレノー断片およびＤＮＡポリメラーゼＩのエキソ
ヌクレアーゼ欠損クレノー断片およびＢｓｔポリメラー
ゼ由来の同様の断片（バイオラッド社、リッチモンド、
ＣＡ）が有用である。シークエネース１．０およびシー
クエネース２．０（米国バイオケミカル社）、Ｔ５ＤＮ
Ａポリメラーゼおよびφ２９ＤＮＡポリメラーゼも使用
される。通常エキソヌクレアーゼ活性を有するポリメラ
ーゼは、その活性がブロッキング剤の添加によりブロッ
クされるとそのような活性を失ったと見なされうること
は認識すべきである。
【００４０】この方法のさらなる特徴は、合成において
温度を上げ下げする必要がないことである。多くの増幅
法は、温度を上下することにより合成鎖から標的物を解
離する必要がある。この方法においては、変成後に単一
の温度を使用することができる。非特異的な結合を最少
にするために反応温度を十分に高く、しかし標的鎖にプ
ローブが結合する時間を最少にするように反応温度を十
分に低く、ストリンジェンシーのレベルを設定すべきで
ある。さらに、適当な温度により酵素活性を十分に保護
すべきである。約３７℃から約４２℃が好ましい温度で
あることが分かった。
【００４１】図１において、本発明の一実施例が示され
ている。この実施例において、鎖Ｐはプライマーを表
し、エンドヌクレアーゼＮｃｉＩにより認識される配列
ＣＣＧＧＧを５’末端に含む。鎖Ｔは標的配列であり、
これはすでに断片化され、一本鎖にされている。この方
法において、プライマーは標的物に結合し、そしてポリ
メラーゼ、デオキシヌクレオシド３リン酸およびαチオ
置換デオキシヌクレオシド３リン酸の存在下においてプ
ライマーから標的物の長さの分伸長合成されるが、標的
物は認識配列を通って伸長合成される。エンドヌクレア
ーゼＮｃｉＩの存在下において、プライマー鎖はＣ−Ｇ
残基間でニックを入れられる。５’→３’エキソヌクレ
アーゼ活性を欠くポリメラーゼの存在下において、３’
末端のニックから伸長合成され、プライマー鎖の下流
は、ニックから始まる標的鎖から解離することにより、
反応産物が生成され、そして新しい鎖が合成される。要
約すれば（示さない）、新たに合成された鎖もエンドヌ
クレアーゼにより消化され、そしてポリメラーゼがこの
鎖を置換合成する反応を停止させるかまたは試薬のうち
の一つが使い尽くされるかのいずれかまで繰り返され
る。
【００４２】図２は、２つのプライマーを使用する鎖置
換型増幅法（ＳＤＡ）を描写したものである。第一段階
は、規定された５’および３’末端を有する標的ＤＮＡ
断片を生成するためのものである（例えば、制限酵素切
断により）。加熱変成後、２つの一本鎖標的断片（Ｔ1
およびＴ2）は、過剰に存在するＳＤＡ断片（Ｐ1および
Ｐ2）それぞれに結合する。Ｐ1およびＰ2の５’突出部
分はニッキング酵素の認識配列を含む。Ｐ1Ｔ1およびＰ
2Ｔ2の認識部位の一方の鎖をメチル化するために、ＤＮ
Ａポリメラーゼは、３つの修飾されていないデオキシヌ
クレオシド３リン酸と１つの修飾されたデオキシヌクレ
オシド３リン酸を使用して、二本鎖の３’末端を伸長合
成する。ニッキング酵素は一方がメチル化された認識配
列の未保護のプライマー鎖にニックを入れ、修飾された
相補鎖を完全なまま残す。ＤＮＡポリメラーゼはＴ1Ｐ1
上のニックの３’末端から伸長合成し、Ｔ2と機能的に
等価な下流の鎖を置換する。同様にして、Ｐ2Ｔ2上のニ
ックからの伸長合成により、Ｔ1に機能的に等価な下流
の鎖が置換される。ニッキングおよび重合／置換段階
は、連続的にＰ1Ｔ1およびＰ2Ｔ2上で繰り返されるが、
それはニックからの置換合成がニックを入れるための認
識部位を生成するからである。標的物の増幅は対数的で
あるが、それはＰ1Ｔ1から置換された鎖がＰ2のための
標的として作用し、Ｐ2Ｔ2から置換された鎖がＰ1のた
めの標的として作用するからである。これらの段階は、
増幅が進行する間連続的に繰り返される。例えば、１０
6倍の増幅は、理論上図２の段階の約２０回の繰り返し
またはサイクルによる（２20＝１０6）。センスＤＮＡ
鎖とアンチセンスＤＮＡ鎖は細線と太線により区別され
る。
【００４３】ＳＤＡを使用することにより、塩基配列決
定のための一本鎖ＤＮＡプローブまたは一本鎖ＤＮＡプ
ライマーを生成できる。この目的のために、ＳＤＡは、
１つのプライマー（図１）または２つのプライマー（図
２）を使用して操作されるが、２つのプライマーを用い
る場合、一方のプライマー量を他方の量に対して過剰に
する。この結果、一方の鎖を置換した産物の量が、他方
の鎖を置換した産物の量に比べて過剰になる。
【００４４】そして増幅された標的物の存在は、多くの
あらゆる方法により検出できる。一つの方法は、ゲル電
気泳動による特定のサイズの反応産物の検出である。こ
の方法は使用したヌクレオチドが32Ｐのような放射性標
識のときに特に有用である。他の方法はビオチンのよう
な物理的な標識を用いた標識ヌクレオチドの使用を含
む。そして反応産物を含むビオチンはペルオキシダーゼ
のようなシグナルを発する酵素に結合したアビジンによ
り同定されうる。
【００４５】本発明の実施において有用な検出系は、分
離を必要としない均一な系および不均一な系からなる。
各系において、ひとつまたは複数の検出可能なマーカー
が使用され、そして反応または検出系からの放射は、好
ましくは自動化された手段により監視される。均一な系
の複数の例は、蛍光分極、酵素を使用するイムノアッセ
イ、蛍光エネルギーの転移、ハイブリダイゼーション保
護（例えば、アクリジニウムルミネセンス）およびクロ
ーン化されたドナーイムノアッセイを含む。不均一な系
の複数の例は、酵素標識（例えば、ペルオキシダーゼ、
アルカリホスファターゼおよびベータ−ガラクトシダー
ゼ）、蛍光標識（例えば、酵素による標識および直接の
蛍光標識［例えば、フルオレセインおよびローダミ
ン］）、ケミルミネセンスおよびバイオルミネセンスを
含む。リポソームまたは他の袋状粒子を染色剤および他
の検出可能なマーカーで満たし、そしてこのような検出
系に使用することもできる。これらの系において、検出
可能なマーカーは捕捉モイエティに直接的または間接的
に結合できるか、またはリセプターのリガンドにより認
識されうるリセプターの存在下において、増幅産物を生
成できる。
【００４６】以下の実施例は、ここに記述された本発明
の特定の態様を例示する。当業者には明らかなとおり、
さまざまな変化および修飾は、記述された本発明の目的
の範囲内で可能であり、そして予想される。
【００４７】
【実施例】
【００４８】
【実施例１】この実施例は、増幅前に標的断片を生成す
るために、ＦｏｋＩ制限段階を使用したＳＤＡを例示す
る。アプライドバイオシステムズ社３８０Ｂ装置および
一次アミンを３’末端に取り込む３’−アミン−ＯＮ
ＣＰＧカラム（クロンテックラボラトリーズ社、パロア
ルト、ＣＡ）を使用して、２つのプライマーを合成し
た。ヌクレオチドをアンモニウム塩により脱保護し、そ
して変成ゲル電気泳動により精製した。プライマー配列
は、配列番号１および配列番号２であった。
【００４９】０．０５ｍｇ／ｍｌ大腸菌ＤＮＡ、５０ｍ
Ｍ酢酸カリウム、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ
ＤＴＴ、１２．５ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．９）によ
り、２５℃において、プラスミドｐＢＲ３２２（ベーリ
ンガーマンハイム社（Ｂｏｅｒｈｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ）、インディアナポリス、ＩＮ）を連続希釈し
た。１μｇの大腸菌ＤＮＡとさまざまな量のｐＢＲ３２
２を含む２０μｌの試料を、１０ユニットのＦｏｋＩ
（ニューイングランドバイオラブス社（Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）
を用いて３７℃において３時間消化した。ｐＢＲ３２２
／大腸菌ＤＮＡのＦｏｋＩ消化物を１２．５ｍＭ酢酸カ
リウム、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＤＴＴ、
２５℃の１２．５ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．９）、１０
０μｇ／ｍｌ ＢＳＡ、それぞれ０．３ｍＭのｄＡＴ
Ｐ、ｄＧＴＰ、ＴＴＰ、ｄＣＴＰ（∝Ｓ）（ファルマシ
ア社、ピスカタウエイ、ＮＪ）および０．１μＭのそれ
ぞれのプライマーにより１００μｌに希釈した。４ユニ
ットのＤＮＡポリメラーゼＩの５’→３’エキソヌクレ
アーゼ欠損クレノー断片（米国バイオケミカル社、クリ
ーブランド、ＯＨ）および４８ユニットのＮｃｉＩ（ニ
ューイングランドバイオラブズ社（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａ
ｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ））を添加して、１セットの試料
を４５℃において４時間、鎖置換型増幅させた。第二の
セットの試料は、未増幅の標準として、ポリメラーゼお
よびＮｃｉＩを添加せずに反応させた。
【００５０】反応産物を検出するために、ｐＢＲ３２２
に特異的な検出プローブ、配列番号３を調製し、ポリヌ
クレオチドキナーゼを用いて32Ｐで標識した。増幅およ
び未増幅のＦｏｋＩ／ｐＢＲ３２２／大腸菌ＤＮＡ試料
の１０μｌアリコートを、２μｌの１．８μＭ 32Ｐ標
識プローブ、０．５ユニット／μｌのＴａｑ ＤＮＡポ
リメラーゼ（米国バイオケミカル社）と混合した。試料
を９５℃において２分間、５０℃において５分間加熱
し、５０％尿素で急冷し、そして一部を変成１０％ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動にて泳動した。増幅反応産
物の存在は、４３または６０ヌクレオチドの長さへの、
32Ｐ標識検出プローブの伸長合成により検出された。未
増幅のＦｏｋＩ／ｐＢＲ３２２は４０ヌクレオチドへの
伸長合成により示された。電気泳動の32Ｐ標識バンド
は、適当なバックグラウンドバンドを差し引いて、液体
シンチレーションカウンティングにより定量された。結
果を表１に示す。
【００５１】 表１＃ｐＢＲ３２２分子 増幅された場合 増幅されなかった場合 （±５０ｃｐｍ） （±５０ｃｐｍ） ３×１０8 ５２９００ ２１５ ３×１０7 １８２００ ２４ ３×１０6 ５６９０ ２１ ３×１０5 ２９８ ０ ０ ３７ ＮＤ ＮＤ＝測定されなかった 表１から理解できるように、アリコートのｐＢＲ３２２
ＤＮＡの量が減少すると共に１分あたりのカウント数
（ＣＰＭ）も減少する。
【００５２】
【実施例２】この実施例は、合成一本鎖標的ＤＮＡ配列
を使用したＳＤＡを例示する。合成核酸標的物は、配列
番号４を含んで構築された。制限酵素ＨｉｎｃＩＩ（ニ
ューイングランドバイオラブズ社）を使用した鎖置換型
増幅のためのプライマーは、３’−アミン−オンＣＰＧ
カラムを使用して、３’−ＮＨ2キャップを供給するよ
うにして合成された。使用されたプライマーの配列は、
配列番号５および配列番号６であった。
【００５３】反応産物の検出のためのプローブは、配列
番号７であった。すべての合成配列は、上記のアプライ
ドバイオシステムズ社３８０Ｂ装置により合成され、そ
して５０％尿素を含む１０％または１５％ポリアクリル
アミドゲルにより精製された。切り出されたバンドは１
／２×ＴＢＥ緩衝液中で電気的に溶出された。
【００５４】配列番号４を０．３μＭのプライマー（即
ち、配列番号５および配列番号６）中に希釈することに
より、標的物／μｌで６００，０００分子の最終保存濃
縮物が供給された。この混合物を３分間沸騰させ、３７
℃において静置した。そして、プライマーの存在下にお
いてこの保存溶液の連続４倍の希釈液を調製した。（対
照には、増幅プライマーのみが存在する。） ２０μｌの希釈された保存溶液を混合物に添加すること
により、最終体積を６０μｌにした。成分の最終濃度は
以下のとおりである：２０ｍＭ ＴＲＩＳ（ｐＨ７．
２）（２５℃）、０．１μＭのプライマー配列、２０ｍ
Ｍ硫酸アンモニウム、５０ｍＭ塩化カリウム、５０ユニ
ットのＨｉｎｃＩＩ、５ユニットのエキソヌクレアーゼ
欠損クレノーポリメラーゼ（米国バイオケミカル社）、
１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ塩化マグネシウム、およびそれ
ぞれ３００μＭの５’ｄＣＴＰ，５’ｄＧＴＰ，５’ｄ
ＴＴＰおよび５’ｄＡＴＰ（∝Ｓ）。増幅反応は、３７
℃において１時間または２時間行った。一つの反応セッ
トには、１時間後さらに５０ユニットのＨｉｎｃＩＩを
添加し、さらに１時間反応させた。
【００５５】反応時間の終了時に各混合物の１０μｌア
リコートを氷上に静置した。この１０μｌに、32Ｐで標
識されたばかりの捕捉プローブの１μＭ保存溶液を添加
した。この混合物を３分間沸騰し、３７℃に冷やし、同
時に１μｌの１ユニットのシークエネース２．０（米国
バイオケミカル社）を添加した。（この酵素は、捕捉プ
ローブが反応産物に結合している場合、あらゆる反応産
物の完全長に沿って捕捉プローブを重合する。）この伸
長合成反応は３７℃において１５分間行った。この混合
物に、５０％尿素中の泳動染色液を等量添加した。５０
％尿素を含む１０％ポリアクリルアミドゲルにより泳動
する前に、試料を再び３分間沸騰した。最初の６０μｌ
の反応混合物のうちの２．５μｌに相当する量の試料を
泳動した。ゲルを除去した後、５９Ｗにおいて１時間か
ら１．５時間電気泳動を行い、そして−７０℃において
一晩フィルム上に置いた。露出後バンドを可視化し、バ
ンドを切り出し、そして液体シンチレーションにより定
量した。
【００５６】 表２ ＃標的物 １時間 ２時間 ＨｉｎｃＩＩを添加して２時間 （ｃｐｍ） （ｃｐｍ） （ｃｐｍ） ０ ０ ０ ０ ２０００ ＮＤ ２ ８ ８０００ ４ １２ ３６ ３０，０００ ３７ ７８ １２９ １２５，０００ １７５ １９６ ７４６ ５００，０００ ８２４ １８５８ ２６６５ 表２を参照すると、最初の標的物が０から３００００の
間はＳＤＡがはっきりと違うことが理解できる。
【００５７】
【実施例３】この実施例は、ＳＤＡ前にＦｏｋＩ制限消
化物を使用している。以下のプライマー配列が使用され
た：配列番号８および配列番号９。
【００５８】これらの配列は、他の実施例のように生成
され、プラスミドｐＢＲ３２２内の標的配列を検出する
ために使用された。
【００５９】１μｇのｐＢＲ３２２を、８ユニットのＦ
ｏｋＩにより、３７℃において２時間消化し、そして
０．０５ｍｇ／ｍｌのヒト胎盤ＤＮＡのＨｐｈＩ消化
物、５０ｍＭ塩化カリウム、２０ｍＭ硫酸アンモニウ
ム、１ｍＭ ＤＴＴおよび２０ｍＭＴＲＩＳ（２５℃に
おいてｐＨ７．２）により連続的に希釈した。０．５μ
ｇのヒト胎盤ＤＮＡおよびさまざまな量のｐＢＲ３２２
を含む１０μｌの試料を、５０ｍＭ塩化カリウム、５ｍ
Ｍ塩化マグネシウム、２０ｍＭ硫酸アンモニウム、１ｍ
Ｍ ＤＴＴおよび２０ｍＭ ＴＲＩＳ（２５℃において
ｐＨ７．２）、１００μｇ／ｍｌ ＢＳＡ、それぞれ
０．１ｍＭのｄＧＴＰ、ＴＴＰ、ｄＣＴＰ（ファルマシ
ア社）、０．５ｍＭのｄＡＴＰ（∝Ｓ）（ファルマシア
社）および０．１μＭの各プローブにより１００μｌに
希釈した。５ユニットのＤＮＡポリメラーゼＩの５’→
３’エキソヌクレアーゼ欠損クレノー断片および５０ユ
ニットのＨｉｎｃＩＩを添加して、１セットの試料を３
９℃において３．５時間、鎖置換型増幅させた。第二の
セットの試料は、未増幅の標準として、ポリメラーゼお
よびＨｉｎｃＩＩを添加せずに反応させた。
【００６０】反応産物を検出するために、配列番号７を
含むｐＢＲ３２２検出プライマーを32Ｐで標識して使用
した。増幅および未増幅のＦｏｋＩ／ｐＢＲ３２２／ヒ
ト胎盤ＤＮＡ試料の１０μｌアリコートを、２μｌの１
μＭ 32Ｐ標識検出プライマーと混合し、そして９５℃
において２分間加熱した。そして２ユニットのシークエ
ネース２．０を添加し、試料を３７℃において５分間イ
ンキュベートした。試料を５０％尿素により急冷し、そ
して変成１０％ポリアクリルアミドゲル電気泳動にて泳
動した。増幅反応産物の存在は、５４または７５ヌクレ
オチドの長さへの、32Ｐ標識検出プライマーの伸長合成
により検出された。未増幅のＦｏｋＩ／ｐＢＲ３２２は
５０ヌクレオチドへの伸長合成により示された。32Ｐ標
識バンドの電気泳動は、適当なバックグラウンドバンド
を差し引いて、液体シンチレーションカウンティングに
より定量された。結果を表３に示す。
【００６１】 表３＃ｐＢＲ３２２分子 増幅された場合 増幅されなかった場合 （±１０ｃｐｍ） （±１０ｃｐｍ） １０9 ＮＤ １９６３ １０8 ＮＤ ２５７ １０7 ＮＤ ＮＤ １０6 １３５４０８ ＮＤ １０5 １３８４１ ＮＤ １０4 ２３２４ ＮＤ １０3 ３８０ ＮＤ ０ １３９＊ ＮＤ ＮＤ＝測定されなかった ＊ｐＢＲ３２２分子を添加しなかった増幅産物は、不注
意によるｐＢＲ３２２の混入により、標的物に特異的な
バンド（５４マーおよび７５マー）を僅かに生じた。
【００６２】１０9および１０8のｐＢＲ３２２分子を用
いて増幅されなかった場合の試料と、１０4および１０3
のｐＢＲ３２２分子を用いて増幅された場合の試料との
比較から、１０5以上の増幅率が示唆される。さらに、
緩衝液の組成とデオキシヌクレオシド３リン酸の濃度を
調整することにより、増幅効果が改良されることがわか
った。硫酸アンモニウムを含有し、相対的に低いｐＨお
よびｄＡＴＰ（∝Ｓ）：ｄＧＴＰの率が５：１のとき
に、増幅効果を高めることがわかった。
【００６３】本発明は、特定の修飾に関して記述された
が、それらの詳細は限定されるものではなく、本発明の
精神および目的の範囲内でさまざまな相当物、変化およ
び修飾を用いてよいことは明らかであり、そのような相
当する態様はここに含まれるべきことが理解される。
【００６４】本明細書において引用された刊行物および
特許出願は、本発明の属する分野の当業者のレベルを示
す。すべての刊行物および特許出願は、引用により本明
細書の一部をなす。
【００６５】請求項の趣旨または目的から離れることな
く、本発明の範囲において多くの変化および修飾がされ
ることは当業者には明らかである。
【００６６】
【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：３９ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．３９ 特徴を決定した方法：Ｅ 配列 TCATTTCTTA CTTTACCGGG AAAAATCACT CAGGGTCAA 39 配列番号：２ 配列の長さ：４０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．４０ 特徴を決定した方法：Ｅ 配列 TCATTTCTTA CTTTACCGGG ACCCTGTGGA ACACCTACAT 40 配列番号：３ 配列の長さ：１９ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．１９ 特徴を決定した方法：Ｅ 配列 CCAGCGCTTC GTTAATACA 19 配列番号：４ 配列の長さ：６２ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．６２ 特徴を決定した方法：Ｅ配列 ACCCTGTGGA ACACCTACAT CTGTATTAAC GAAGCGCTGG CATTGACCCT GAGTGATTTT 60 TC 62 配列番号：５ 配列の長さ：３３ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．３３ 特徴を決定した方法：Ｅ 配列 GGATATTTAT TGTTGACTTA CCCTGTGGAA CAC 33 配列番号：６ 配列の長さ：３５ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．３５ 特徴を決定した方法：Ｅ 配列 GGAATAATAA TATGTTGACT TGAAAAATCA CTCAG 35 配列番号：７ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．２０ 特徴を決定した方法：Ｅ 配列 ACATCTGTAT TAACGAAGCG 20 配列番号：８ 配列の長さ：４１ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．４１ 特徴を決定した方法：Ｅ 配列 TTGAAGTAAC CGACTATTGT TGACTACCCT GTGGAACACC T 41 配列番号：９ 配列の長さ：４３ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の種類 合成ＤＮＡ 配列の特徴 特徴を表す記号：ｕｎｓｕｒｅ 存在位置：１．．４３ 特徴を決定した方法：Ｅ 配列 TTGAATAGTC GGTTACTTGT TGACTCAGAG AAAAATCACT CAG 43
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明における一本鎖ＤＮＡ断片に対
する方法の一例を示す工程のフローチャートである。
【図２】図２は、本発明における二本鎖ゲノミックＤＮ
Ａに対する方法の一例を示す工程のフローチャートであ
る。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）少なくとも一つが置換された過剰量の
    デオキシヌクレオシド３リン酸、５’→３’エキソヌク
    レアーゼ活性を欠くＤＮＡポリメラーゼ、標的配列の一
    本鎖に相補的で５’末端にエンドヌクレアーゼのための
    認識配列を有する複数のプライマー、および前記プライ
    マー中の認識配列を切断できるエンドヌクレアーゼから
    なる反応混合物を標的核酸配列に添加し、そして ｂ）反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
    一本鎖断片を反応させる 段階からなる、標的核酸配列の増幅法。
  2. 【請求項２】標的配列が二本鎖であり、段階ａ）の前に
    上記二本鎖を一本鎖にすることからなる、特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】ポリメラーゼが、ＤＮＡポリメラーゼＩの
    クレノー断片、ＤＮＡポリメラーゼＩのエキソヌクレア
    ーゼ欠損クレノー断片およびＢｓｔポリメラーゼのクレ
    ノー断片からなるグループから選択される、特許請求の
    範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】エンドヌクレアーゼが、ＮｃｉＩ，Ａｖａ
    Ｉ，ＨｉｎｃＩＩおよびＦｎｕ４ＨＩからなるグループ
    から選択される、特許請求の範囲第３項記載の方法。
  5. 【請求項５】ａ）試料から核酸を単離し、 ｂ）試料に制限酵素を添加することにより二本鎖核酸断
    片を調製し、 ｃ）試料を加熱することにより一本鎖核酸断片を生成
    し、 ｄ）少なくとも一つが置換された過剰量のデオキシヌク
    レオシド３リン酸、ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノー断
    片、標的配列の一本鎖に相補的で５’末端に認識配列
    ５’ＧＴＰｙＰｕＡＣ３’を有する複数のプライマー、
    およびＨｉｎｃＩＩからなる反応混合物を添加し、 ｅ）反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
    一本鎖断片を反応させ、そして ｆ）生産された反応産物の存在を検出する 段階からなる、ヒト由来の生物学的材料の試料中の標的
    核酸配列の増幅法。
  6. 【請求項６】ａ）コピーすべき核酸配列のひとつまたは
    複数の一本鎖断片を調製し、 ｂ）少なくとも一つが置換された過剰量のデオキシヌク
    レオシド３リン酸、５’→３’エキソヌクレアーゼ活性
    を欠くＤＮＡポリメラーゼ、標的配列の一本鎖に相補的
    で５’末端にエンドヌクレアーゼのための認識配列を有
    するプライマー、および前記プライマー中の認識配列を
    切断できるエンドヌクレアーゼからなる反応混合物を標
    的核酸配列に添加し、そして ｃ）反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
    一本鎖断片を反応させる 段階からなる、一つの核酸配列を高コピー数生成する方
    法。
  7. 【請求項７】ａ）過剰量のデオキシヌクレオシド３リン
    酸、５’→３’エキソヌクレアーゼ活性を欠くＤＮＡポ
    リメラーゼ、標的配列の一本鎖に相補的で５’末端にエ
    ンドヌクレアーゼのための認識配列を有する複数のプラ
    イマー、および前記プライマー中の認識配列の一方の鎖
    のみを切断できるエンドヌクレアーゼからなる反応混合
    物を標的核酸配列に添加し、そして ｂ）反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
    一本鎖断片を反応させる段階からなる、標的核酸配列の
    増幅法。
  8. 【請求項８】ａ）試料から核酸を単離し、 ｂ）試料中の核酸の二本鎖核酸断片を調製し、 ｃ）一本鎖核酸断片を生成し、 ｄ）過剰量のデオキシヌクレオシド３リン酸、５’→
    ３’エキソヌクレアーゼ活性を欠くＤＮＡポリメラー
    ゼ、標的配列の一本鎖に相補的でエンドヌクレアーゼの
    ための認識配列を含む５’末端を有する複数のプライマ
    ー、および前記プライマー中の認識配列の一方の鎖のみ
    を切断できるエンドヌクレアーゼからなる反応混合物を
    標的核酸配列に添加し、 ｅ）反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
    一本鎖断片を反応させ、そして ｆ）生産された反応産物の存在を検出する 段階からなる、生物学的材料の試料中の標的核酸配列の
    増幅法。
  9. 【請求項９】ポリメラーゼが、ＤＮＡポリメラーゼＩの
    クレノー断片、ＤＮＡポリメラーゼＩのエキソヌクレア
    ーゼ欠損クレノー断片およびＢｓｔポリメラーゼのクレ
    ノー断片からなるグループから選択される、特許請求の
    範囲第８項記載の方法。
  10. 【請求項１０】ａ）コピーすべき核酸配列のひとつまた
    は複数の一本鎖断片を調製し、 ｂ）過剰量のデオキシヌクレオシド３リン酸、５’→
    ３’エキソヌクレアーゼ活性を欠くＤＮＡポリメラー
    ゼ、標的配列の一本鎖に相補的で５’末端にエンドヌク
    レアーゼのための認識配列を有するプライマー、および
    前記プライマー中の認識配列の一方の鎖のみを切断でき
    るエンドヌクレアーゼからなる反応混合物を標的核酸配
    列に添加し、そして ｃ）反応産物を生成するのに十分な時間、反応混合物と
    一本鎖断片を反応させる 段階からなる、一つの核酸配列を高コピー数生成する方
    法。
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