JPH05202064A - ２−チアセフェム核を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得られる新規の中間体 - Google Patents
２−チアセフェム核を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得られる新規の中間体Info
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- JPH05202064A JPH05202064A JP4188933A JP18893392A JPH05202064A JP H05202064 A JPH05202064 A JP H05202064A JP 4188933 A JP4188933 A JP 4188933A JP 18893392 A JP18893392 A JP 18893392A JP H05202064 A JPH05202064 A JP H05202064A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ２−チアセフェム核含有セファロスポリンの
提供。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は複素環式基又は−Ｓ−複素環式基を表わ
し、Ｘは単純結合又は＞Ｃ＝Ｃ＜基を表わし、Ｒb 及び
Ｒc は水素原子又はアシル基を表わし、Ａ及びＡ’は水
素原子、等価の塩基又は容易に解裂し得るエステル基残
基を表わし、また、ＣＯ2 ＡはＣＯ2 -を表わすこともで
きる）のｓｙｎ異性体化合物、その製造方法ならびに式
（Ｉ）のｓｙｎ異性体化合物から成る薬剤。 【効果】 式（Ｉ）の化合物はグラム陽性菌、特にペニ
シリン抵抗性ブドウ球菌属に対し非常に良好な抗菌活性
を有する。又グラム陰性菌、特にグレブシエラ属、プロ
テウス属、シュードモナス属に対する有効性は特に顕著
である。
提供。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は複素環式基又は−Ｓ−複素環式基を表わ
し、Ｘは単純結合又は＞Ｃ＝Ｃ＜基を表わし、Ｒb 及び
Ｒc は水素原子又はアシル基を表わし、Ａ及びＡ’は水
素原子、等価の塩基又は容易に解裂し得るエステル基残
基を表わし、また、ＣＯ2 ＡはＣＯ2 -を表わすこともで
きる）のｓｙｎ異性体化合物、その製造方法ならびに式
（Ｉ）のｓｙｎ異性体化合物から成る薬剤。 【効果】 式（Ｉ）の化合物はグラム陽性菌、特にペニ
シリン抵抗性ブドウ球菌属に対し非常に良好な抗菌活性
を有する。又グラム陰性菌、特にグレブシエラ属、プロ
テウス属、シュードモナス属に対する有効性は特に顕著
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、２−チアセフェム核
を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その
薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得ら
れる新規の中間体に関する。
を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その
薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得ら
れる新規の中間体に関する。
【０００２】
【本発明の説明】本発明の主題は、一般式（Ｉ）：
【化１８】 のＲ若しくはＳ型又はＲ，Ｓ混合物の形のｓｙｎ異性体
化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加
塩にある：［式中、Ｒ1 は次の基（第４級アンモニウム
の形）：
化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加
塩にある：［式中、Ｒ1 は次の基（第４級アンモニウム
の形）：
【化１９】
【化２０】
【化２１】 又は次の基：
【化２２】 ｛ここで、Ｒ及びＲ’は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲ
ン原子又は基ＣＯ2-Ｑ、
よく、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲ
ン原子又は基ＣＯ2-Ｑ、
【化２３】 ＮＨ−ＣＯ−Ｑ、ＣＮ、ＣＨ2-ＣＮ若しくはＣＨ2-ＳＱ
（ここで、Ｑ及びＱ’は同一であっても異なっていても
よく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）の１種を表わし、Ｐ、Ｐ’及びＰ”は同
一であっても異なっていてもよく、多くとも４個の炭素
原子を有し且つ随意にＲ及びＲ’について前記した置換
基の１種で置換されたアルキル基を表わし、破線はＰと
Ｐ’とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって
５員又は６員複素環を随意に形成できるということを示
す｝から選択される基を表わすか、或いは−Ｓ−Ｈｅｔ
基｛ここで、Ｈｅｔはチアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル又はジヒドロトリア
ジニル基（これらの基は、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、好ましくはメチル基、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、アル
キルチオ又は遊離の、エステル化された若しくは塩形成
されたカルボキシル若しくはカルボキシアルキルから選
択される１種以上の置換基で随意に置換されていてよ
い）から選択される複素環を表わす｝を表わすかのいず
れかであり、Ｘは単純結合又はＥ若しくはＺ型の次式：
（ここで、Ｑ及びＱ’は同一であっても異なっていても
よく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）の１種を表わし、Ｐ、Ｐ’及びＰ”は同
一であっても異なっていてもよく、多くとも４個の炭素
原子を有し且つ随意にＲ及びＲ’について前記した置換
基の１種で置換されたアルキル基を表わし、破線はＰと
Ｐ’とがそれらが結合している窒素原子と一緒になって
５員又は６員複素環を随意に形成できるということを示
す｝から選択される基を表わすか、或いは−Ｓ−Ｈｅｔ
基｛ここで、Ｈｅｔはチアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル又はジヒドロトリア
ジニル基（これらの基は、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、好ましくはメチル基、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、アル
キルチオ又は遊離の、エステル化された若しくは塩形成
されたカルボキシル若しくはカルボキシアルキルから選
択される１種以上の置換基で随意に置換されていてよ
い）から選択される複素環を表わす｝を表わすかのいず
れかであり、Ｘは単純結合又はＥ若しくはＺ型の次式：
【化２４】 の基を表わし、Ｒb 及びＲc は同一であっても異なって
いてもよく、水素原子又はアシル基を表わし、Ａ及び
Ａ’は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、
等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウ
ム、アンモニア若しくはアミン系有機塩基、又は容易に
解裂し得るエステル基残基を表わし、また、ＣＯ2 Ａは
ＣＯ2 -を表わすこともできる］。
いてもよく、水素原子又はアシル基を表わし、Ａ及び
Ａ’は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、
等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウ
ム、アンモニア若しくはアミン系有機塩基、又は容易に
解裂し得るエステル基残基を表わし、また、ＣＯ2 Ａは
ＣＯ2 -を表わすこともできる］。
【０００３】Ｒb 及び（又は）Ｒc がアシル基を表わす
場合、これはアセチル、プロピオニル、ベンゾイル又は
ホルミル基であることができる。好ましいアシル基はア
セチル基である。Ｒb 及びＲc についての好ましいもの
は水素原子である。
場合、これはアセチル、プロピオニル、ベンゾイル又は
ホルミル基であることができる。好ましいアシル基はア
セチル基である。Ｒb 及びＲc についての好ましいもの
は水素原子である。
【０００４】Ａ及びＡ’の中では、等価のナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はア
ンモニウムを挙げることができる。有機塩基の中では、
メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
タノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロ
カイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチル
グルカミンを挙げることができる。
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はア
ンモニウムを挙げることができる。有機塩基の中では、
メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
タノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロ
カイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチル
グルカミンを挙げることができる。
【０００５】Ａ及びＡ’が表わすことができる容易に解
裂し得るエステル基残基の中では、特に、次の基を挙げ
ることができる：メトキシメチル、エトキシメチル、イ
ソプロピルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−エ
トキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、
イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、イソバレリルオキシメチル、ｔ−ブチルカ
ルボニルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエ
チル、１−アセチルオキシエチル、１−プロピオニルオ
キシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−ブチ
ルカルボニルオキシエチル、１−アセチルオキシプロピ
ル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１−プロピオ
ニルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシエ
チル、メトキシカルボニルオキシメチル、１−アセチル
オキシブチル、１−アセチルオキシヘキシル、１−アセ
チルオキシヘプチル、フタリジル、５，６−ジメトキシ
フタリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、２
−クロルアリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジ
ル、ｔ−ブチル、トリチル（即ちトリフェニルメチ
ル）、ベンズヒドリル（即ちジフェニルメチル）又はｐ
−メトキシベンジル。Ａ及びＡ’が表わすことができる
エステル基残基の中では、特に、次の基を挙げることも
できる：メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチ
ル、シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、
２，２−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、２，
２−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、２
−ヒドロキシエトキシエチル、２，３−エポキシプロピ
ル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシメチ
ル、２−アミノエトキシメチル、３−メトキシ−２，４
−チアジアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピラニ
ル、１−メトキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル、イソプロピル、カルバモイルメチ
ル、クロルメチル、２−クロルエチル、アセチルメチ
ル、２−メチルチオエチル又はチオシアナトメチル。
裂し得るエステル基残基の中では、特に、次の基を挙げ
ることができる：メトキシメチル、エトキシメチル、イ
ソプロピルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−エ
トキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、
イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、イソバレリルオキシメチル、ｔ−ブチルカ
ルボニルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエ
チル、１−アセチルオキシエチル、１−プロピオニルオ
キシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−ブチ
ルカルボニルオキシエチル、１−アセチルオキシプロピ
ル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１−プロピオ
ニルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシエ
チル、メトキシカルボニルオキシメチル、１−アセチル
オキシブチル、１−アセチルオキシヘキシル、１−アセ
チルオキシヘプチル、フタリジル、５，６−ジメトキシ
フタリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、２
−クロルアリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジ
ル、ｔ−ブチル、トリチル（即ちトリフェニルメチ
ル）、ベンズヒドリル（即ちジフェニルメチル）又はｐ
−メトキシベンジル。Ａ及びＡ’が表わすことができる
エステル基残基の中では、特に、次の基を挙げることも
できる：メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチ
ル、シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、
２，２−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、２，
２−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、２
−ヒドロキシエトキシエチル、２，３−エポキシプロピ
ル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシメチ
ル、２−アミノエトキシメチル、３−メトキシ−２，４
−チアジアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピラニ
ル、１−メトキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル、イソプロピル、カルバモイルメチ
ル、クロルメチル、２−クロルエチル、アセチルメチ
ル、２−メチルチオエチル又はチオシアナトメチル。
【０００６】Ａ及びＡ’が表わすことができるエステル
基残基の中では、特に、次の基を挙げることもできる：
２−クロル−１−アセチルオキシエチル、２−ブロム−
１−アセチルオキシエチル、２−フルオル−１−アセチ
ルオキシプロピル、２−メトキシ−１−アセチルオキシ
エチル、２−メチル−１−アセチルオキシプロピル、１
−メチル−１−アセチルオキシエチル、１−メトキシア
セチルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオキシエ
チル、１−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１−ホル
ミルカルボニルオキシエチル、１−（２−チエニル）カ
ルボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニル
オキシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カルボ
ニルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−プロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、イ
ソプロピルオキシカルボニルメチル、１−［（２，３−
エポキシプロピル）オキシカルボニルオキシ］エチル、
１−［（２−フリル）メチルオキシカルボニルオキシ］
エチル、１−（２−フルオルエチル）オキシカルボニル
オキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−１−メチル
エチル、（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−クロルエチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキシ
エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）アリル又は
次式：
基残基の中では、特に、次の基を挙げることもできる：
２−クロル−１−アセチルオキシエチル、２−ブロム−
１−アセチルオキシエチル、２−フルオル−１−アセチ
ルオキシプロピル、２−メトキシ−１−アセチルオキシ
エチル、２−メチル−１−アセチルオキシプロピル、１
−メチル−１−アセチルオキシエチル、１−メトキシア
セチルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオキシエ
チル、１−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１−ホル
ミルカルボニルオキシエチル、１−（２−チエニル）カ
ルボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニル
オキシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カルボ
ニルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−プロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、イ
ソプロピルオキシカルボニルメチル、１−［（２，３−
エポキシプロピル）オキシカルボニルオキシ］エチル、
１−［（２−フリル）メチルオキシカルボニルオキシ］
エチル、１−（２−フルオルエチル）オキシカルボニル
オキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−１−メチル
エチル、（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−クロルエチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキシ
エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）アリル又は
次式：
【化２５】 の残基。
【０００７】１〜４個の炭素原子を有するアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを意味する。一般的には
メチル基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基とは、前記のアルキル基によって形成される基
を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、ブチルオキシ基を意味する。一般的にはメトキシ基
が好ましい。ハロゲン原子は、弗素、塩素、臭素及び沃
素原子から選択される。弗素、塩素又は臭素原子が好ま
しい。Ｐ及びＰ’がそれらが結合している窒素原子と一
緒になって形成できる５員又は６員複素環は、ピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン基から選択することができ
る。
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを意味する。一般的には
メチル基が好ましい。１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基とは、前記のアルキル基によって形成される基
を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、ブチルオキシ基を意味する。一般的にはメトキシ基
が好ましい。ハロゲン原子は、弗素、塩素、臭素及び沃
素原子から選択される。弗素、塩素又は臭素原子が好ま
しい。Ｐ及びＰ’がそれらが結合している窒素原子と一
緒になって形成できる５員又は６員複素環は、ピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン基から選択することができ
る。
【０００８】Ｈｅｔが表わす複素環が有することができ
るアルキルアミノ基の中では、メチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、直鎖状若しくは分枝鎖状ブ
チルアミノ基を挙げることができる。従って、アルキル
基は１〜４個の炭素原子を有する。ジアルキルアミノ基
が有することができるアルキル基についても同じであ
る。ジアルキルアミノ基の中では、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基を挙げるこ
とができる。アルキルチオ基の中では、アルキル基が１
〜４個の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル又は分枝鎖状ブチル基である基が
好ましい。メチルチオ基が特に好ましい。カルボキシア
ルキル基は、前記したのと同じアルキル基によって形成
することができる。カルボキシメチル基が好ましい。こ
れらのカルボキシ及びカルボキシアルキル基は、前記の
ようにエステル化又は塩形成されていてもよい。Ｈｅｔ
が表わすことができる複素環式基の中では、次の基を挙
げることができる：１，３，４−、１，２，４−若しく
は１，２，３−チアジアゾリル、チアゾール−２−イ
ル、イミダゾール−２−イル、２−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール
−５−イル又は次式：
るアルキルアミノ基の中では、メチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、直鎖状若しくは分枝鎖状ブ
チルアミノ基を挙げることができる。従って、アルキル
基は１〜４個の炭素原子を有する。ジアルキルアミノ基
が有することができるアルキル基についても同じであ
る。ジアルキルアミノ基の中では、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基を挙げるこ
とができる。アルキルチオ基の中では、アルキル基が１
〜４個の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル又は分枝鎖状ブチル基である基が
好ましい。メチルチオ基が特に好ましい。カルボキシア
ルキル基は、前記したのと同じアルキル基によって形成
することができる。カルボキシメチル基が好ましい。こ
れらのカルボキシ及びカルボキシアルキル基は、前記の
ようにエステル化又は塩形成されていてもよい。Ｈｅｔ
が表わすことができる複素環式基の中では、次の基を挙
げることができる：１，３，４−、１，２，４−若しく
は１，２，３−チアジアゾリル、チアゾール−２−イ
ル、イミダゾール−２−イル、２−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール
−５−イル又は次式：
【化２６】 ジヒドロトリアジニル基。
【０００９】イソセフェム核は、ラセミ形又は光学活性
形であることができ、この核は（Ｓ）ｃｉｓである化合
物、即ち（Ｓ）；（Ｓ）が好ましい。
形であることができ、この核は（Ｓ）ｃｉｓである化合
物、即ち（Ｓ）；（Ｓ）が好ましい。
【００１０】式（Ｉ）の化合物はまた、有機又は無機酸
との塩の形で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物
のアミノ基が塩形成することができる酸の中では、特に
次の酸を挙げることができる：酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、燐酸、硫酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸。この化合物はまた、分子
内塩の形で存在することもできる。
との塩の形で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物
のアミノ基が塩形成することができる酸の中では、特に
次の酸を挙げることができる：酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、燐酸、硫酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸。この化合物はまた、分子
内塩の形で存在することもできる。
【００１１】本発明の好ましい具体例において、Ａ’は
水素又はナトリウム原子、好ましくは水素を表わし、Ｃ
Ｏ2 ＡはＣＯ2 -を表わす。
水素又はナトリウム原子、好ましくは水素を表わし、Ｃ
Ｏ2 ＡはＣＯ2 -を表わす。
【００１２】本発明のより特定的な主題は、Ｒ1 が次
式：
式：
【化２７】 の基、又はＳ−Ｈｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１，２，４
−、１，３，４−若しくは１，２，３−チアジアゾリ
ル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、
１−メチルテトラゾール−５−イル及び次式：
−、１，３，４−若しくは１，２，３−チアジアゾリ
ル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、
１−メチルテトラゾール−５−イル及び次式：
【化２８】 の基を表わす）から選択される前記の一般式（Ｉ）の化
合物にある。
合物にある。
【００１３】本発明のより特定的な主題は、Ｒ1 が次
式：
式：
【化２９】 の基、好ましくは次式：
【化３０】 の基、又は１，３，４−チアジアゾリルチオ若しくはメ
チルテトラゾリルチオ基を表わす前記の一般式（Ｉ）の
化合物にある。
チルテトラゾリルチオ基を表わす前記の一般式（Ｉ）の
化合物にある。
【００１４】本発明の特定的な主題は、下記の実施例に
記載した化合物、より特定的には、Ｒ若しくはＳ型又は
Ｒ，Ｓ混合物の形の（Ｓ）ｃｉｓ（Ｚ）−５−［［７−
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ−［４，２，０］−オクタ−
２−エン−３−イル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］
−ピリジニウム並びにその分子内塩又はアルカリ金属、
アルカリ土類金属、マグネシウム、アンモニア、アミン
系有機塩基若しくは酸との塩及びその容易に解裂し得る
エステルにある。
記載した化合物、より特定的には、Ｒ若しくはＳ型又は
Ｒ，Ｓ混合物の形の（Ｓ）ｃｉｓ（Ｚ）−５−［［７−
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ−［４，２，０］−オクタ−
２−エン−３−イル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］
−ピリジニウム並びにその分子内塩又はアルカリ金属、
アルカリ土類金属、マグネシウム、アンモニア、アミン
系有機塩基若しくは酸との塩及びその容易に解裂し得る
エステルにある。
【００１５】式（Ｉ）の前記の化合物は、 ・式（Ｉ）によって示される形又は ・次式（Ｉ）Z ：
【化３１】 （式中、Ａ、Ａ’、Ｘ、Ｒb 、Ｒc 及びＲ1 は前記の意
味を持つ）の化合物の形のいずれかで存在することがで
きる。
味を持つ）の化合物の形のいずれかで存在することがで
きる。
【００１６】本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）の化
合物の製造方法にもあり、この方法は、（Ａ）次式（I
I）：
合物の製造方法にもあり、この方法は、（Ａ）次式（I
I）：
【化３２】 （式中、Ｒa は水素原子又はアミノ基保護基を表わし、
Ｒ’b 及びＲ’c は同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子又はヒドロキシル基保護基を表わし、Ｒd
は水素原子又は容易に除去できるエステル基残基を表わ
す）のｓｙｎ型のラセミ体若しくは光学活性異性体の化
合物又は式（II）の化合物の官能化誘導体を次式(III)
：
Ｒ’b 及びＲ’c は同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子又はヒドロキシル基保護基を表わし、Ｒd
は水素原子又は容易に除去できるエステル基残基を表わ
す）のｓｙｎ型のラセミ体若しくは光学活性異性体の化
合物又は式（II）の化合物の官能化誘導体を次式(III)
：
【化３３】 （式中、Ｙはヒドロキシル基又はハロゲン原子を表わ
し、Ａ”は水素原子又は容易に除去できるエステル基残
基を表わす）の化合物と反応させて次式（IV）：
し、Ａ”は水素原子又は容易に除去できるエステル基残
基を表わす）の化合物と反応させて次式（IV）：
【化３４】 の化合物を得て、この式（IV）の化合物を基Ｒ1 を導入
し得る試薬と反応させて次式（Ｖ）：
し得る試薬と反応させて次式（Ｖ）：
【化３５】 の化合物を得て、或いは（Ｂ）次式（VI）：
【化３６】 （式中、Ｘ、Ｒ1 及びＡ”は前記の意味を持つ）の化合
物を前記の式（II）の化合物又は式（II）の化合物の官
能化誘導体と反応させて前記の式（Ｖ）の化合物を得
て、Ｘが次式：
物を前記の式（II）の化合物又は式（II）の化合物の官
能化誘導体と反応させて前記の式（Ｖ）の化合物を得
て、Ｘが次式：
【化３７】 の基を表わす場合には、所望ならばこの式（Ｖ）の化合
物をそのＥ若しくはＺ異性体に分割し、又はＺ異性体を
Ｅ異性体に転化させ、この式（Ｖ）の化合物を必要なら
ばそして所望ならば次の反応： ａ）加水分解又はチオ尿素の作用によってエステル基又
はアミノ基保護基若しくはヒドロキシル基保護基の全部
又は一部を除去する反応、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）Ｒ，Ｓ混合物の形の化合物のＲ又はＳ型への分割 の１種以上に任意の順に付すことを特徴とする。
物をそのＥ若しくはＺ異性体に分割し、又はＺ異性体を
Ｅ異性体に転化させ、この式（Ｖ）の化合物を必要なら
ばそして所望ならば次の反応： ａ）加水分解又はチオ尿素の作用によってエステル基又
はアミノ基保護基若しくはヒドロキシル基保護基の全部
又は一部を除去する反応、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）Ｒ，Ｓ混合物の形の化合物のＲ又はＳ型への分割 の１種以上に任意の順に付すことを特徴とする。
【００１７】Ａ”及びＲd が表わすことができる容易に
除去できるエステル基残基は、前記の基に加えて、次の
基であることができる：ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、２−アセトキシ
エチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリル
オキシエチル。また、次の基を挙げることもできる：２
−ヨードエチル、２，２，２−トリクロルエチル、ビニ
ル、アリル、エチニル、プロピニル、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−ニトロベンジル、フェニルエチ
ル、トリチル、ジフェニルメチル、３，４−ジメトキシ
フェニル。また、フェニル、４−クロルフェニル、トリ
ル、ｔ−ブチルフェニル基を挙げることもできる。Ａ”
及びＲd についてはジフェニルメチル基が好ましい。
除去できるエステル基残基は、前記の基に加えて、次の
基であることができる：ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、２−アセトキシ
エチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリル
オキシエチル。また、次の基を挙げることもできる：２
−ヨードエチル、２，２，２−トリクロルエチル、ビニ
ル、アリル、エチニル、プロピニル、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−ニトロベンジル、フェニルエチ
ル、トリチル、ジフェニルメチル、３，４−ジメトキシ
フェニル。また、フェニル、４−クロルフェニル、トリ
ル、ｔ−ブチルフェニル基を挙げることもできる。Ａ”
及びＲd についてはジフェニルメチル基が好ましい。
【００１８】Ｒa が表わすことができるアミノ基保護基
は、例えば１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、好
ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基であることができ
る。Ｒa はまた、脂肪族、芳香族若しくは複素環式アシ
ル基又はカルバモイル基を表わすこともできる。低級ア
ルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル基を挙げるこ
とができる。Ｒa はまた、低級アルコキシカルボニル又
はシクロアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピル
オキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル基、又はベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル、フタロイル、メシル、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル基の１種、又はアルアルコキ
シカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基を
表わすこともできる。これらアシル基は、例えば塩素、
臭素、沃素又は弗素原子で置換されていてもよい。クロ
ルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、
ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル基を挙げるこ
とができる。Ｒa はまた、低級アルアルキル基、例えば
ベンジル、４−メトキシベンジル、フェニルエチル、ト
リチル（即ちトリフェニルメチル）、３，４−ジメトキ
シベンジル又はベンズヒドリル（即ちジフェニルメチ
ル）基を表わすこともできる。Ｒa はまた、ハロアルキ
ル基、例えばトリクロルエチル基を表わすこともでき
る。Ｒa はまた、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチ
ル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、トリ
クロルエトキシカルボニル基を表わすこともできる。Ｒ
a はまた、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイル基、並びに対応するチオカル
バモイル基を表わすこともできる。トリチル（即ちトリ
フェニルメチル）基が好ましい。上記のリストは非限定
的なものであり、当然、他のアミン保護基、特にペプチ
ドの化学において既知の基を用いることもできる。
は、例えば１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、好
ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基であることができ
る。Ｒa はまた、脂肪族、芳香族若しくは複素環式アシ
ル基又はカルバモイル基を表わすこともできる。低級ア
ルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル基を挙げるこ
とができる。Ｒa はまた、低級アルコキシカルボニル又
はシクロアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピル
オキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル基、又はベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル、フタロイル、メシル、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル基の１種、又はアルアルコキ
シカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基を
表わすこともできる。これらアシル基は、例えば塩素、
臭素、沃素又は弗素原子で置換されていてもよい。クロ
ルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、
ブロムアセチル又はトリフルオルアセチル基を挙げるこ
とができる。Ｒa はまた、低級アルアルキル基、例えば
ベンジル、４−メトキシベンジル、フェニルエチル、ト
リチル（即ちトリフェニルメチル）、３，４−ジメトキ
シベンジル又はベンズヒドリル（即ちジフェニルメチ
ル）基を表わすこともできる。Ｒa はまた、ハロアルキ
ル基、例えばトリクロルエチル基を表わすこともでき
る。Ｒa はまた、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチ
ル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、トリ
クロルエトキシカルボニル基を表わすこともできる。Ｒ
a はまた、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイル基、並びに対応するチオカル
バモイル基を表わすこともできる。トリチル（即ちトリ
フェニルメチル）基が好ましい。上記のリストは非限定
的なものであり、当然、他のアミン保護基、特にペプチ
ドの化学において既知の基を用いることもできる。
【００１９】Ｒ’b 及びＲ’c が表わすことができるヒ
ドロキシル基保護基は、以下のリストから選択すること
ができる。Ｒ’b 及びＲ’c は、アシル基、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、クロルアセチル、ブロ
ムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、
トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキシ
アセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニト
ロベンゾイルを表わすことができる。また、次の基を挙
げることもできる：エトキシカルボニル、メトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピ
ラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、トリチル、ベ
ンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリ
クロルエチル、１−エチル−１−メトキシエチル、フタ
ロイル。また、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、オキサリル、スクシニル及びピバロイルの
ような他のアシル基を挙げることもできる。また、次の
基を挙げることもできる：フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、メシル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロ
ベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリル、
アクリロイル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル。また、メトキシエトキシ
メチルのようなアルコキシアルコキシメチル基を挙げる
こともできる。また、ＯＲ’b 及びＯＲ’c 基はそれら
が結合しているフェニル基と一緒になって次のものを形
成することもできる：
ドロキシル基保護基は、以下のリストから選択すること
ができる。Ｒ’b 及びＲ’c は、アシル基、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、クロルアセチル、ブロ
ムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、
トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキシ
アセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニト
ロベンゾイルを表わすことができる。また、次の基を挙
げることもできる：エトキシカルボニル、メトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピ
ラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、トリチル、ベ
ンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリ
クロルエチル、１−エチル−１−メトキシエチル、フタ
ロイル。また、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、オキサリル、スクシニル及びピバロイルの
ような他のアシル基を挙げることもできる。また、次の
基を挙げることもできる：フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、メシル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロ
ベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリル、
アクリロイル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル。また、メトキシエトキシ
メチルのようなアルコキシアルコキシメチル基を挙げる
こともできる。また、ＯＲ’b 及びＯＲ’c 基はそれら
が結合しているフェニル基と一緒になって次のものを形
成することもできる：
【化３８】 Ｒ’b 及びＲ’c 置換基については、メトキシエトキシ
メチル基が好ましい。
メチル基が好ましい。
【００２０】前記の方法の実施に当たっては、式（II）
の化合物の官能化誘導体を反応させる。この官能化誘導
体は、例えばハロゲン化物、対称若しくは混合酸無水
物、アミド、アジド又は活性化エステルであることがで
きる。混合酸無水物の例としては、例えばクロル蟻酸イ
ソブチルと共に形成されたもの、塩化ピバロイルと共に
形成されたもの、及び例えば塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルと共に形成されたカルボン酸−スルホン酸混合酸無水
物を挙げることができる。活性化エステルの例として
は、２，４−ジニトロフェノールと共に形成されたエス
テル及びヒドロキシベンゾチアゾールと共に形成された
エステルを挙げることができる。ハロゲン化物の例とし
ては、塩化物及び臭化物を挙げることができる。
の化合物の官能化誘導体を反応させる。この官能化誘導
体は、例えばハロゲン化物、対称若しくは混合酸無水
物、アミド、アジド又は活性化エステルであることがで
きる。混合酸無水物の例としては、例えばクロル蟻酸イ
ソブチルと共に形成されたもの、塩化ピバロイルと共に
形成されたもの、及び例えば塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルと共に形成されたカルボン酸−スルホン酸混合酸無水
物を挙げることができる。活性化エステルの例として
は、２，４−ジニトロフェノールと共に形成されたエス
テル及びヒドロキシベンゾチアゾールと共に形成された
エステルを挙げることができる。ハロゲン化物の例とし
ては、塩化物及び臭化物を挙げることができる。
【００２１】酸無水物は、Ｎ，Ｎ−二置換カルボジイミ
ド、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジイソプロピルカルボジイミド又はエチルジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミドを作用させることによってそ
の場で生成させることができる。このアシル化反応は、
塩化メチレンのような有機溶媒中で実施するのが好まし
い。しかしながら、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、アセトン、水又はジメチルホルムアミドのような他
の溶媒を用いることもできる。酸ハロゲン化物を用いる
場合及び一般に反応の際にハロゲン化水素酸の分子が放
出される場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナ
トリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しくは酸性炭酸
塩、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、モ
ルホリン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在
下で反応を実施するのが好ましい。反応温度は一般的に
周囲温度以下である。
ド、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジイソプロピルカルボジイミド又はエチルジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミドを作用させることによってそ
の場で生成させることができる。このアシル化反応は、
塩化メチレンのような有機溶媒中で実施するのが好まし
い。しかしながら、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、アセトン、水又はジメチルホルムアミドのような他
の溶媒を用いることもできる。酸ハロゲン化物を用いる
場合及び一般に反応の際にハロゲン化水素酸の分子が放
出される場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナ
トリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しくは酸性炭酸
塩、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、モ
ルホリン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在
下で反応を実施するのが好ましい。反応温度は一般的に
周囲温度以下である。
【００２２】また、式（II）の化合物を直接、ジイソプ
ロピルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下
で式(III) の化合物と反応させることもできる。かかる
製造の例は下記の実験の部に記載する。
ロピルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下
で式(III) の化合物と反応させることもできる。かかる
製造の例は下記の実験の部に記載する。
【００２３】Ｒ1 基を導入し得る試薬は、前記の基の１
種（この場合、これは導入後に第４級アンモニウムの形
で存在する）、又は式Ｈｅｔ−ＳＨ（ここで、Ｈｅｔは
前記の定義を持つ）の試薬である。式（IV）の化合物へ
のこれら試薬の添加は、次のことを条件にして実施され
る。Ｙが例えば塩素原子である場合、その場で又は別途
にこの塩素原子の沃素原子による置換を沃化ナトリウム
の存在下で実施し、次いで所望の試薬を添加することが
できる。かかる反応の例は、下記の実験の部に記載す
る。また、式（IV）においてＹが塩素原子である化合物
にテトラフルオロ硼酸銀の存在下で所望の試薬を反応さ
せることもできる。また、Ｙがヒドロキシル基である場
合、この化合物を、例えば２，６−ルチジン及びメタン
スルホン酸無水物の存在下で沃化テトラブチルアンモニ
ウムを作用させることによってＹが沃素原子である化合
物に転化させることもできる。また、式（IV）において
Ｙがヒドロキシル基である化合物の場合、この化合物
に、例えばメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスル
ホン酸無水物又は好ましくはトリフルオルメタンスルホ
ン酸無水物のようなスルホン酸無水物を用いて該ヒドロ
キシル基を反応性の基に転化させた後に、前記の試薬の
１種を反応させることもできる。
種（この場合、これは導入後に第４級アンモニウムの形
で存在する）、又は式Ｈｅｔ−ＳＨ（ここで、Ｈｅｔは
前記の定義を持つ）の試薬である。式（IV）の化合物へ
のこれら試薬の添加は、次のことを条件にして実施され
る。Ｙが例えば塩素原子である場合、その場で又は別途
にこの塩素原子の沃素原子による置換を沃化ナトリウム
の存在下で実施し、次いで所望の試薬を添加することが
できる。かかる反応の例は、下記の実験の部に記載す
る。また、式（IV）においてＹが塩素原子である化合物
にテトラフルオロ硼酸銀の存在下で所望の試薬を反応さ
せることもできる。また、Ｙがヒドロキシル基である場
合、この化合物を、例えば２，６−ルチジン及びメタン
スルホン酸無水物の存在下で沃化テトラブチルアンモニ
ウムを作用させることによってＹが沃素原子である化合
物に転化させることもできる。また、式（IV）において
Ｙがヒドロキシル基である化合物の場合、この化合物
に、例えばメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスル
ホン酸無水物又は好ましくはトリフルオルメタンスルホ
ン酸無水物のようなスルホン酸無水物を用いて該ヒドロ
キシル基を反応性の基に転化させた後に、前記の試薬の
１種を反応させることもできる。
【００２４】式Ｈｅｔ−ＳＨの化合物の作用は、前記と
同じ条件で実施される。特に、Ｙがヒドロキシル基であ
る式（IV）の化合物をトリフルオルメタンスルホン酸無
水物のようなスルホン酸誘導体を用いて反応性誘導体に
転化させることができる。この操作は、塩基、例えば
２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、テトラメチ
ルグアニジン、ジアザビシクロノネン又はジアザビシク
ロウンデセンから選択することができる塩基の存在下で
実施するのが好ましい。この操作はまた、アルキル化
剤、例えばトリフルオルメタンスルホン酸無水物の存在
下で実施することもできる。
同じ条件で実施される。特に、Ｙがヒドロキシル基であ
る式（IV）の化合物をトリフルオルメタンスルホン酸無
水物のようなスルホン酸誘導体を用いて反応性誘導体に
転化させることができる。この操作は、塩基、例えば
２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、テトラメチ
ルグアニジン、ジアザビシクロノネン又はジアザビシク
ロウンデセンから選択することができる塩基の存在下で
実施するのが好ましい。この操作はまた、アルキル化
剤、例えばトリフルオルメタンスルホン酸無水物の存在
下で実施することもできる。
【００２５】式（VI）の化合物への式（II）の化合物の
作用は、式(III) の化合物への式（II）の化合物の作用
についての条件と同じ条件で実施される。式（Ｖ）の化
合物の異性は、出発時に用いた式（IV）の化合物の異性
と異なることができる。Ｚ異性体が単離された場合、こ
の異性体を慣用の方法に従って、特に沃素を作用させる
ことによってＥ異性体に転化させることができる。
作用は、式(III) の化合物への式（II）の化合物の作用
についての条件と同じ条件で実施される。式（Ｖ）の化
合物の異性は、出発時に用いた式（IV）の化合物の異性
と異なることができる。Ｚ異性体が単離された場合、こ
の異性体を慣用の方法に従って、特に沃素を作用させる
ことによってＥ異性体に転化させることができる。
【００２６】式（Ｖ）の化合物は、Ｒa 、Ｒ’b 、Ｒ’
c 、Ｒd 及びＡ”の種類に応じて、式（Ｉ）の化合物を
構成することもあり、構成しないこともある。式（Ｖ）
の化合物は、Ｒa が水素原子であり、Ｒ’b 及びＲ’c
が除去することが望まれるヒドロキシル基保護基ではな
い、即ちＲ’b 及び（又は）Ｒ’c がアシル基を表わ
し、且つ、Ｒd 及びＡ”が容易に解裂し得るエステル基
残基の中で除去することが望まれるものの１種ではない
場合に、式（Ｉ）の化合物を構成する。その他の場合に
は、Ｒa 基がアミノ基保護基である場合にこれを除去
し、Ｒ’b 及びＲ’c 基がヒドロキシル基保護基である
場合にこれらを除去し、且つ（又は）Ｒd 及びＡ”基が
容易に解裂し得るエステル基残基の中で除去することが
望まれるものの１種である場合にこれらを除去するため
に、式（Ｖ）の化合物に加水分解剤、水添分解剤又はチ
オ尿素の１種以上を作用させる。しかしながら、もちろ
ん、Ｒd 及びＡ”置換基が残されなければならない場合
にはこれらに影響を及ぼすことなく、Ｒa 、Ｒ’b 及び
Ｒ’c を除去することもできる。これは、例えばＡ”が
プロピオニルオキシメチル基のような残すことが望まれ
るエステル基残基を表わす場合である。かかる場合に用
いられる試薬の種類は当業者によく知られている。かか
る反応の例は、下記の実験の部に記載する。
c 、Ｒd 及びＡ”の種類に応じて、式（Ｉ）の化合物を
構成することもあり、構成しないこともある。式（Ｖ）
の化合物は、Ｒa が水素原子であり、Ｒ’b 及びＲ’c
が除去することが望まれるヒドロキシル基保護基ではな
い、即ちＲ’b 及び（又は）Ｒ’c がアシル基を表わ
し、且つ、Ｒd 及びＡ”が容易に解裂し得るエステル基
残基の中で除去することが望まれるものの１種ではない
場合に、式（Ｉ）の化合物を構成する。その他の場合に
は、Ｒa 基がアミノ基保護基である場合にこれを除去
し、Ｒ’b 及びＲ’c 基がヒドロキシル基保護基である
場合にこれらを除去し、且つ（又は）Ｒd 及びＡ”基が
容易に解裂し得るエステル基残基の中で除去することが
望まれるものの１種である場合にこれらを除去するため
に、式（Ｖ）の化合物に加水分解剤、水添分解剤又はチ
オ尿素の１種以上を作用させる。しかしながら、もちろ
ん、Ｒd 及びＡ”置換基が残されなければならない場合
にはこれらに影響を及ぼすことなく、Ｒa 、Ｒ’b 及び
Ｒ’c を除去することもできる。これは、例えばＡ”が
プロピオニルオキシメチル基のような残すことが望まれ
るエステル基残基を表わす場合である。かかる場合に用
いられる試薬の種類は当業者によく知られている。かか
る反応の例は、下記の実験の部に記載する。
【００２７】様々な保護基の様々な除去方法の記載は、
例えばフランス国特許第２４９９９９５号明細書に見出
されよう。好ましい保護基を用いた場合、即ちＲa につ
いてトリチル（即ちトリフェニルメチル）を、Ｒ’b 及
びＲ’c についてメトキシエトキシメチルを、そしてＲ
d及びＡ”についてジフェニルメチルを用いた場合に
は、トリフルオル酢酸を溶媒なしで又はアニソールのよ
うな溶媒若しくはアニソール／塩化メチレンのような混
合溶媒中で用いるのが好ましい。この場合、トリフルオ
ル酢酸との塩が得られる。次いでトリエチルアミン炭酸
塩のような塩基を作用させることによって遊離の塩基に
戻すことができる。
例えばフランス国特許第２４９９９９５号明細書に見出
されよう。好ましい保護基を用いた場合、即ちＲa につ
いてトリチル（即ちトリフェニルメチル）を、Ｒ’b 及
びＲ’c についてメトキシエトキシメチルを、そしてＲ
d及びＡ”についてジフェニルメチルを用いた場合に
は、トリフルオル酢酸を溶媒なしで又はアニソールのよ
うな溶媒若しくはアニソール／塩化メチレンのような混
合溶媒中で用いるのが好ましい。この場合、トリフルオ
ル酢酸との塩が得られる。次いでトリエチルアミン炭酸
塩のような塩基を作用させることによって遊離の塩基に
戻すことができる。
【００２８】化合物の塩形成は、通常の方法に従って実
施することができる。塩形成は、例えば、酸の形の化合
物又はこの酸の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物若
しくは水和物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は
炭酸若しくは酸性炭酸ナトリウム若しくはカリウムのよ
うな無機塩基を作用させることによって実施することが
できる。また、燐酸三ナトリウムのような無機酸の塩を
用いることもできる。また、有機酸の塩を用いることも
できる。有機酸の塩としては、例えば１〜１８個、好ま
しくは２〜１０個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の
直鎖状又は分枝鎖状脂肪族カルボン酸のナトリウム塩を
挙げることができる。これらの酸の脂肪族鎖は、酸素又
は硫黄のような１個以上の複素原子によって中断されて
いてもよく、また、次の基で置換されていてもよい：例
えばフェニル、チエニル、フリルのようなアリール基；
１個以上のヒドロキシル基；弗素、塩素若しくは臭素の
ような１個以上のハロゲン原子、好ましくは塩素；１個
以上のカルボキシル若しくは低級アルコキシカルボニル
基、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル若しくはプロピルオキシカルボニル；又は１個以上の
アリールオキシ基、好ましくはフェノキシ基。
施することができる。塩形成は、例えば、酸の形の化合
物又はこの酸の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物若
しくは水和物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は
炭酸若しくは酸性炭酸ナトリウム若しくはカリウムのよ
うな無機塩基を作用させることによって実施することが
できる。また、燐酸三ナトリウムのような無機酸の塩を
用いることもできる。また、有機酸の塩を用いることも
できる。有機酸の塩としては、例えば１〜１８個、好ま
しくは２〜１０個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の
直鎖状又は分枝鎖状脂肪族カルボン酸のナトリウム塩を
挙げることができる。これらの酸の脂肪族鎖は、酸素又
は硫黄のような１個以上の複素原子によって中断されて
いてもよく、また、次の基で置換されていてもよい：例
えばフェニル、チエニル、フリルのようなアリール基；
１個以上のヒドロキシル基；弗素、塩素若しくは臭素の
ような１個以上のハロゲン原子、好ましくは塩素；１個
以上のカルボキシル若しくは低級アルコキシカルボニル
基、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル若しくはプロピルオキシカルボニル；又は１個以上の
アリールオキシ基、好ましくはフェノキシ基。
【００２９】さらに、充分に可溶性の芳香族酸、例えば
好ましくは低級アルキル基で置換された安息香酸を有機
酸として用いることができる。かかる有機酸の例として
は、次の酸を挙げることができる：蟻酸、酢酸、アクリ
ル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、
イソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フ
ェニル酢酸、２−チエニル酢酸、３−チエニル酢酸、４
−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸モノエ
チルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オ
レイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロキ
シプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３−メチ
ルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、３−
フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１−プロピル安
息香酸。しかしながら、酢酸ナトリウム、２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリウムをナト
リウム塩として用いるのが好ましい。
好ましくは低級アルキル基で置換された安息香酸を有機
酸として用いることができる。かかる有機酸の例として
は、次の酸を挙げることができる：蟻酸、酢酸、アクリ
ル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、
イソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フ
ェニル酢酸、２−チエニル酢酸、３−チエニル酢酸、４
−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸モノエ
チルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オ
レイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロキ
シプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３−メチ
ルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、３−
フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１−プロピル安
息香酸。しかしながら、酢酸ナトリウム、２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリウムをナト
リウム塩として用いるのが好ましい。
【００３０】また、トリエチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリメチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、メチルアミン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン及
びベンジルアミンのような有機塩基を作用させることに
よって塩形成させることもできる。また、アルギニン、
リシン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミ
ンを作用させることによって塩形成させることもでき
る。この塩形成は、水、エチルエーテル、メタノール、
エタノール又はアセトンのような溶媒又は混合溶媒中で
実施するのが好ましい。これらの塩は、採用した反応条
件に応じて非晶形又は結晶形で得られる。結晶形の塩
は、好ましくは、遊離の酸を前記の脂肪族カルボン酸の
塩の１種、好ましくは酢酸ナトリウムと反応させること
によって製造される。無機又は有機酸による化合物の塩
形成は、通常の条件において実施される。
ン、トリメチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、メチルアミン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン及
びベンジルアミンのような有機塩基を作用させることに
よって塩形成させることもできる。また、アルギニン、
リシン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミ
ンを作用させることによって塩形成させることもでき
る。この塩形成は、水、エチルエーテル、メタノール、
エタノール又はアセトンのような溶媒又は混合溶媒中で
実施するのが好ましい。これらの塩は、採用した反応条
件に応じて非晶形又は結晶形で得られる。結晶形の塩
は、好ましくは、遊離の酸を前記の脂肪族カルボン酸の
塩の１種、好ましくは酢酸ナトリウムと反応させること
によって製造される。無機又は有機酸による化合物の塩
形成は、通常の条件において実施される。
【００３１】随意としての化合物のエステル化は、標準
的な条件において実施される。この操作は一般的に、式
（Ｉ）の酸又はその官能化誘導体を式Ｚ−Ｒｅ｛ここ
で、Ｚはヒドロキシル基又はハロゲン原子、例えば塩
素、臭素若しくは沃素を表わし、Ｒｅは導入すべきエス
テル基（例えば前記したものだが、これらで網羅されて
いるわけではない）を表わす｝の誘導体と反応させるこ
とによって実施される。ある場合には、アミン及び（又
は）オキシイミノ上に存在する反応基がブロックされた
化合物についてエステル化を実施し、その後にアミン及
びオキシイミノ上に存在する反応基の保護基を除去する
のが有利であることがある。
的な条件において実施される。この操作は一般的に、式
（Ｉ）の酸又はその官能化誘導体を式Ｚ−Ｒｅ｛ここ
で、Ｚはヒドロキシル基又はハロゲン原子、例えば塩
素、臭素若しくは沃素を表わし、Ｒｅは導入すべきエス
テル基（例えば前記したものだが、これらで網羅されて
いるわけではない）を表わす｝の誘導体と反応させるこ
とによって実施される。ある場合には、アミン及び（又
は）オキシイミノ上に存在する反応基がブロックされた
化合物についてエステル化を実施し、その後にアミン及
びオキシイミノ上に存在する反応基の保護基を除去する
のが有利であることがある。
【００３２】式（Ｉ）の化合物は数個の不斉炭素を含有
する。セフェム核は２個の不斉炭素を含有し、これら２
個の炭素はＳ配置であるのが好ましい。さらに、オキシ
イミノ官能基上に存在する基もまた不斉炭素を含有し
（下記の式を参照）、この基はＲ若しくはＳ型又はＲ，
Ｓ混合物の形であることができる。
する。セフェム核は２個の不斉炭素を含有し、これら２
個の炭素はＳ配置であるのが好ましい。さらに、オキシ
イミノ官能基上に存在する基もまた不斉炭素を含有し
（下記の式を参照）、この基はＲ若しくはＳ型又はＲ，
Ｓ混合物の形であることができる。
【化３９】 ２つのジアステレオマーの分離は、当業者に周知の手
段、例えばクロマトグラフィーによって実施することが
できる。この分離は、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の
化合物のいずれかについて実施することができる。
段、例えばクロマトグラフィーによって実施することが
できる。この分離は、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の
化合物のいずれかについて実施することができる。
【００３３】一般式（Ｉ）の化合物は、ブドウ球菌属、
連鎖球菌属のようなグラム陽性の菌、特にペニシリン抵
抗性ブドウ球菌属に対して非常に良好な抗菌活性を有す
る。グラム陰性の菌、特に大腸菌型菌、クレブシエラ
属、サルモネラ属、プロテウス属及びシュードモナス属
に対するこれら化合物の有効性は特に顕著である。これ
らの特性のために、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれら
の製薬上許容できる酸付加塩は、病原微生物感染性の病
気の治療、特にブドウ球菌感染症、例えばブドウ球菌性
敗血症、顔又は皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、
腐敗性又は化膿性創傷、炭疽、フレグモーネ、丹毒、原
発性又はインフルエンザ後の急性ブドウ球菌感染症、気
管支肺炎、及び肺動脈化膿の治療における薬剤として用
いるのに好適である。また、これらの化合物は、大腸菌
感染症及び関連感染症、プロテウス、クレブシエラ及び
サルモネラ菌感染症並びにグラム陰性菌によって誘発さ
れる他の病気の治療における薬剤として使用することも
できる。
連鎖球菌属のようなグラム陽性の菌、特にペニシリン抵
抗性ブドウ球菌属に対して非常に良好な抗菌活性を有す
る。グラム陰性の菌、特に大腸菌型菌、クレブシエラ
属、サルモネラ属、プロテウス属及びシュードモナス属
に対するこれら化合物の有効性は特に顕著である。これ
らの特性のために、一般式（Ｉ）の化合物並びにそれら
の製薬上許容できる酸付加塩は、病原微生物感染性の病
気の治療、特にブドウ球菌感染症、例えばブドウ球菌性
敗血症、顔又は皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、
腐敗性又は化膿性創傷、炭疽、フレグモーネ、丹毒、原
発性又はインフルエンザ後の急性ブドウ球菌感染症、気
管支肺炎、及び肺動脈化膿の治療における薬剤として用
いるのに好適である。また、これらの化合物は、大腸菌
感染症及び関連感染症、プロテウス、クレブシエラ及び
サルモネラ菌感染症並びにグラム陰性菌によって誘発さ
れる他の病気の治療における薬剤として使用することも
できる。
【００３４】従って、本発明の主題はまた、薬剤、特に
抗菌剤としての、前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれら
の製薬上許容できる酸付加塩にもある。本発明のより特
定的な主題は、薬剤としての、Ｒ1 が次式：
抗菌剤としての、前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれら
の製薬上許容できる酸付加塩にもある。本発明のより特
定的な主題は、薬剤としての、Ｒ1 が次式：
【化４０】 の基又はＳ−Ｈｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１，２，４
−、１，３，４−若しくは１，２，３−チアジアゾリ
ル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、
１−メチルテトラゾール−５−イル及び次式：
−、１，３，４−若しくは１，２，３−チアジアゾリ
ル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、
１−メチルテトラゾール−５−イル及び次式：
【化４１】 の基を表わす）から選択される前記の式（Ｉ）の化合
物、より特定的には、Ｒ1 が次式：
物、より特定的には、Ｒ1 が次式：
【化４２】 の基から選択され、好ましくは次式：
【化４３】 の基であるか、又は１，３，４−チアジアゾリルチオ若
しくはメチルテトラゾリルチオ基である式（Ｉ）の化合
物にある。
しくはメチルテトラゾリルチオ基である式（Ｉ）の化合
物にある。
【００３５】本発明の特別な主題は、薬剤としての、特
に抗菌剤としての下記の実施例に記載した化合物、より
特別には、Ｒ若しくはＳ型又はＲ，Ｓ混合物の形の
（Ｓ）ｃｉｓ（Ｚ）−５−［［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ−［４，２，０］−オクタ−２−エン−３−イ
ル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］−ピリジニウム並
びにその分子内塩又はアルカリ金属、アルカリ土類金
属、マグネシウム、アンモニア、アミン系有機塩基若し
くは酸との塩及びその容易に解裂し得るエステルにあ
る。
に抗菌剤としての下記の実施例に記載した化合物、より
特別には、Ｒ若しくはＳ型又はＲ，Ｓ混合物の形の
（Ｓ）ｃｉｓ（Ｚ）−５−［［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ−［４，２，０］−オクタ−２−エン−３−イ
ル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］−ピリジニウム並
びにその分子内塩又はアルカリ金属、アルカリ土類金
属、マグネシウム、アンモニア、アミン系有機塩基若し
くは酸との塩及びその容易に解裂し得るエステルにあ
る。
【００３６】本発明は、前記の少なくとも１種の薬剤を
活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものであ
る。これらの組成物は、経口、直腸経路又は非経口で、
そして特に筋肉内経路又は皮膚及び粘膜上への局所適用
のような局部経路で投与することができる。式（Ｉ）の
化合物及び特にＡが解裂し得るエステルである化合物
は、経口投与することができる。本発明に従う組成物は
固体状であっても又は液状であってもよく、ヒトの薬剤
に通常用いられる製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠
剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリー
ム、ゲル剤であってよい。これらは慣用の方法に従って
製造される。１種以上の活性成分を、これら製薬組成物
に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物
性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種
の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に配合する
ことができる。これらの組成物は特に、処方箋に応じて
適宜なビヒクル、例えば非発熱性の無菌水中に溶解させ
ることが意図される粉末の形で存在させることができ
る。投与薬量は、処置すべき病気、問題の患者、投与経
路及び用いる化合物に応じて変化し得る。例えば例１に
記載した化合物をヒトに経口投与する場合には１日につ
き０．２５０ｇ〜４ｇの範囲であることができ、また、
筋肉内経路の場合には１日につき０．５００ｇ〜１ｇを
３回で投与することもできる。式（Ｉ）の化合物はま
た、外科用具の殺菌剤として使用することもできる。
活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものであ
る。これらの組成物は、経口、直腸経路又は非経口で、
そして特に筋肉内経路又は皮膚及び粘膜上への局所適用
のような局部経路で投与することができる。式（Ｉ）の
化合物及び特にＡが解裂し得るエステルである化合物
は、経口投与することができる。本発明に従う組成物は
固体状であっても又は液状であってもよく、ヒトの薬剤
に通常用いられる製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠
剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリー
ム、ゲル剤であってよい。これらは慣用の方法に従って
製造される。１種以上の活性成分を、これら製薬組成物
に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物
性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種
の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に配合する
ことができる。これらの組成物は特に、処方箋に応じて
適宜なビヒクル、例えば非発熱性の無菌水中に溶解させ
ることが意図される粉末の形で存在させることができ
る。投与薬量は、処置すべき病気、問題の患者、投与経
路及び用いる化合物に応じて変化し得る。例えば例１に
記載した化合物をヒトに経口投与する場合には１日につ
き０．２５０ｇ〜４ｇの範囲であることができ、また、
筋肉内経路の場合には１日につき０．５００ｇ〜１ｇを
３回で投与することもできる。式（Ｉ）の化合物はま
た、外科用具の殺菌剤として使用することもできる。
【００３７】最後に、本発明の主題は、新規の工業製品
として、特に前記の式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中
間体化合物としての、前記の式（IV）及び式（Ｖ）にお
いてＲa がアミノ基保護基である化合物にもある。式
（II）の化合物は文献、特にヨーロッパ特許出願公開第
０２３８０６１号明細書若しくは同第０２６６０６０号
明細書に記載されているか、又は通常の方法に従って製
造することができる。式(III) 及び式（VI）の化合物も
また文献、特にヨーロッパ特許出願公開第１５３２２９
号明細書、同第２１４０２９号明細書、同第２８２３６
５号明細書に記載されている。
として、特に前記の式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中
間体化合物としての、前記の式（IV）及び式（Ｖ）にお
いてＲa がアミノ基保護基である化合物にもある。式
（II）の化合物は文献、特にヨーロッパ特許出願公開第
０２３８０６１号明細書若しくは同第０２６６０６０号
明細書に記載されているか、又は通常の方法に従って製
造することができる。式(III) 及び式（VI）の化合物も
また文献、特にヨーロッパ特許出願公開第１５３２２９
号明細書、同第２１４０２９号明細書、同第２８２３６
５号明細書に記載されている。
【００３８】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するものであ
り、本発明を限定するものではない。
り、本発明を限定するものではない。
【００３９】例１：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−２−アミノ−
５−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］メチル］チア
ゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムビス（トリフルオ
ルアセテート）ヨージド
５−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］メチル］チア
ゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムビス（トリフルオ
ルアセテート）ヨージド
【００４０】工程Ａ：［６Ｓ−［６α，７β（Ｚ）］］
−７−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェニル）
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−３−（クロルメチル）
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−
ジメチルエチル ［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（ジ
フェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾ
リル］酢酸６００ｍｇ、水１３％を含有するヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１１５ｍｇ、３−クロルメチル−７
−アミノ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル２４０ｍｇ、テトラヒドロフラ
ン６ｃｍ3 及びジイソプロピルカルボジイミド５６０マ
イクロリットルの混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９８：２の混合
物）にかけた。所望の化合物５１３ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル O-t-Bu 1.57 (s)CH2 Cl 4.38 (d), 4.53 (d), 4.68 (d),
4.72 (d) -S-CH2 - 2.60 〜 3.10 (m) -S-CH2-CH 3.88 〜 4.10 (m) -N=C-C(=O)-NH- 8.35 (d), 8.01 (d) -CH-NH- 5.46 (d), 5.90 (d) 芳香族プロトン 6.58 〜 7.40 (m)
−７−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェニル）
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−３−（クロルメチル）
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−
ジメチルエチル ［［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（ジ
フェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミノ］
［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾ
リル］酢酸６００ｍｇ、水１３％を含有するヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１１５ｍｇ、３−クロルメチル−７
−アミノ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル２４０ｍｇ、テトラヒドロフラ
ン６ｃｍ3 及びジイソプロピルカルボジイミド５６０マ
イクロリットルの混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９８：２の混合
物）にかけた。所望の化合物５１３ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル O-t-Bu 1.57 (s)CH2 Cl 4.38 (d), 4.53 (d), 4.68 (d),
4.72 (d) -S-CH2 - 2.60 〜 3.10 (m) -S-CH2-CH 3.88 〜 4.10 (m) -N=C-C(=O)-NH- 8.35 (d), 8.01 (d) -CH-NH- 5.46 (d), 5.90 (d) 芳香族プロトン 6.58 〜 7.40 (m)
【００４１】工程Ｂ：［６Ｓ−［６α，７β（Ｚ）］］
−７−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェニル）
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−３−（ヨードメチル）
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−
ジメチルエチル 上で得られた生成物２４７ｍｇ、アセトニトリル５ｃｍ
3 及び沃化ナトリウム５４ｍｇを４０℃において２時間
撹拌した。冷却した後に、生成した塩化ナトリウムをろ
過し、溶媒を蒸発させた。生成物をそのまま次の工程で
用いた。
−７−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェニル）
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−３−（ヨードメチル）
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−
ジメチルエチル 上で得られた生成物２４７ｍｇ、アセトニトリル５ｃｍ
3 及び沃化ナトリウム５４ｍｇを４０℃において２時間
撹拌した。冷却した後に、生成した塩化ナトリウムをろ
過し、溶媒を蒸発させた。生成物をそのまま次の工程で
用いた。
【００４２】工程Ｃ：（±）［６Ｓ−［６α，７β
（Ｚ）］］−２−アミノ−５−［［７−［［［［（３，
４−ジヒドロキシフェニル）［（ジフェニルメトキシ）
カルボニル］メトキシ］イミノ］［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミ
ノ］−２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］メチ
ル］チアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムヨージド 上で得られた生成物とアミノチアゾロピリジン５５ｍｇ
及びジメチルスルホキシド１ｃｍ3 とから成る混合物を
２０℃において１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発さ
せ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は塩化メチレン単独及び次いで塩化メチレンとアセトン
との比９０：１０の混合物及び最後に塩化メチレンとメ
タノールとの比９５：５の混合物）にかけた。所望の化
合物１２４ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） O-t-Bu 1.48 - 1.49 (s) CH-NH- 5.40 〜 5.70 (m) ピリジン核のプロトン 8.95 (s), 9.02 (s), 8.45 〜
8.60 (m) -S-CH2 - 2.40 〜 3.10 (m) -S-CH2-CH 3.95 〜 4.05 (m) -CH-NH-C(=O)- 5.40 〜 5.70 (m) -S-CH- 6.59 〜 6.82 (m)
（Ｚ）］］−２−アミノ−５−［［７−［［［［（３，
４−ジヒドロキシフェニル）［（ジフェニルメトキシ）
カルボニル］メトキシ］イミノ］［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミ
ノ］−２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］メチ
ル］チアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムヨージド 上で得られた生成物とアミノチアゾロピリジン５５ｍｇ
及びジメチルスルホキシド１ｃｍ3 とから成る混合物を
２０℃において１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発さ
せ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は塩化メチレン単独及び次いで塩化メチレンとアセトン
との比９０：１０の混合物及び最後に塩化メチレンとメ
タノールとの比９５：５の混合物）にかけた。所望の化
合物１２４ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） O-t-Bu 1.48 - 1.49 (s) CH-NH- 5.40 〜 5.70 (m) ピリジン核のプロトン 8.95 (s), 9.02 (s), 8.45 〜
8.60 (m) -S-CH2 - 2.40 〜 3.10 (m) -S-CH2-CH 3.95 〜 4.05 (m) -CH-NH-C(=O)- 5.40 〜 5.70 (m) -S-CH- 6.59 〜 6.82 (m)
【００４３】工程Ｄ：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−２−アミノ
−５−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］メチル］チア
ゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムビス（トリフルオ
ルアセテート）ヨージド 前の工程で得られた生成物１１５ｍｇ及び１０％アニソ
ール含有トリフルオル酢酸０．５ｃｍ3 を２０℃におい
て２時間撹拌した。エーテル５ｃｍ3 を添加し、１０分
間撹拌し、混合物を分離し、エーテルで洗浄し、減圧下
で乾燥させた。所望の化合物７１ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） -S-CH2 - 2.80 〜 2.40 -S-CH2-CH-CH 3.98 〜 4.04 (m) -S-CH2-CH-CH 5.64 (m) O-CH-COOH 5.23 (s), 5.31 (s) 芳香族 6.6 〜 6.8 -S-CH 6.6 〜 6.8 NH 9.17 -CH2 -N+- 5.44 (d), 5.78 (d)
−５−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］メチル］チア
ゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムビス（トリフルオ
ルアセテート）ヨージド 前の工程で得られた生成物１１５ｍｇ及び１０％アニソ
ール含有トリフルオル酢酸０．５ｃｍ3 を２０℃におい
て２時間撹拌した。エーテル５ｃｍ3 を添加し、１０分
間撹拌し、混合物を分離し、エーテルで洗浄し、減圧下
で乾燥させた。所望の化合物７１ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） -S-CH2 - 2.80 〜 2.40 -S-CH2-CH-CH 3.98 〜 4.04 (m) -S-CH2-CH-CH 5.64 (m) O-CH-COOH 5.23 (s), 5.31 (s) 芳香族 6.6 〜 6.8 -S-CH 6.6 〜 6.8 NH 9.17 -CH2 -N+- 5.44 (d), 5.78 (d)
【００４４】例２：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−８−オキソ−３−［３−［（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオ］−１−（Ｅ）−プ
ロペニル］−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．
０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸（トリフルオ
ルアセテート）
−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチ
ル］アミノ］−８−オキソ−３−［３−［（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオ］−１−（Ｅ）−プ
ロペニル］−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．
０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸（トリフルオ
ルアセテート）
【００４５】工程Ａ：［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−７−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキ
シ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−３−［３−
［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］−
１−プロペニル］−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１，１−ジメチルエチル ３−［３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ］−１−プロペニル］−７−アミノ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチ
ル２６０ｍｇを、［［１−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエト
キシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］−４−チアゾリル］酢酸４８０ｍｇ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物１２０ｍｇ、テトラヒドロ
フラン５ｃｍ3 及び１，３−ジイソプロピルカルボジイ
ミド４４１ｃｍ3 と共に２０℃において２０時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エチルとの比
８：２の混合物）にかけた。所望の化合物２３１ｍｇが
得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） t-Bu 1.54 (s), 1.55 (s) H6及び=CH-CH2 -S 3.80 〜 4.20 H7 cis 5.34 (dd), 5.89 (dd) C(=O)-CH-O-N=C- 2.60 - 6.24 (dd), 8.35 (m) 易動
性 H CH=CH-CH2(ΔE) 6.47 (m) 芳香族＋ =CH-CH-CH2 ＋ -C(=O)-O-CH(C6H5)2 6.60 〜 7.35 H5チアゾール
（Ｚ）］］−７−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキ
シ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］
−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−３−［３−
［（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］−
１−プロペニル］−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１，１−ジメチルエチル ３−［３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ］−１−プロペニル］−７−アミノ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチ
ル２６０ｍｇを、［［１−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエト
キシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］−４−チアゾリル］酢酸４８０ｍｇ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物１２０ｍｇ、テトラヒドロ
フラン５ｃｍ3 及び１，３−ジイソプロピルカルボジイ
ミド４４１ｃｍ3 と共に２０℃において２０時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エチルとの比
８：２の混合物）にかけた。所望の化合物２３１ｍｇが
得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） t-Bu 1.54 (s), 1.55 (s) H6及び=CH-CH2 -S 3.80 〜 4.20 H7 cis 5.34 (dd), 5.89 (dd) C(=O)-CH-O-N=C- 2.60 - 6.24 (dd), 8.35 (m) 易動
性 H CH=CH-CH2(ΔE) 6.47 (m) 芳香族＋ =CH-CH-CH2 ＋ -C(=O)-O-CH(C6H5)2 6.60 〜 7.35 H5チアゾール
【００４６】工程Ｂ：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−７−
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−８−オキソ−３−［３−［（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］−１−
（Ｅ）−プロペニル］−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（トリフルオルアセテート） 上記の工程Ａにおいて得られた生成物２１５ｍｇと１０
％アニソール含有トリフルオル酢酸１ｃｍ3 との混合物
を２０℃において２時間３０分間撹拌した。エーテル１
０ｃｍ3 を添加し、１０分間撹拌し、次いで分離し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥させた。所望の化合物１２０ｍｇ
が得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） -S-CH2 -CH 2.30 〜 3.08 NH-CH-CH 5.57 NH-CH-CH 4.12 -S-CH2 -CH=CH 4.12 -S-CH2-CH=CH 6.20 -S-CH2-CH=CH 6.99 (dd, J=15.5 及び 10 ) -CH(COOH)-O-N=C- 5.27 及び 5.33 芳香族 6.71 〜 7.50 >NH 9.28 -S-CH=N- 9.54
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−８−オキソ−３−［３−［（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］−１−
（Ｅ）−プロペニル］−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（トリフルオルアセテート） 上記の工程Ａにおいて得られた生成物２１５ｍｇと１０
％アニソール含有トリフルオル酢酸１ｃｍ3 との混合物
を２０℃において２時間３０分間撹拌した。エーテル１
０ｃｍ3 を添加し、１０分間撹拌し、次いで分離し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥させた。所望の化合物１２０ｍｇ
が得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） -S-CH2 -CH 2.30 〜 3.08 NH-CH-CH 5.57 NH-CH-CH 4.12 -S-CH2 -CH=CH 4.12 -S-CH2-CH=CH 6.20 -S-CH2-CH=CH 6.99 (dd, J=15.5 及び 10 ) -CH(COOH)-O-N=C- 5.27 及び 5.33 芳香族 6.71 〜 7.50 >NH 9.28 -S-CH=N- 9.54
【００４７】例３：ｃｉｓ（Ｚ）−５−［［７−
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−
２−エン−３−イル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］
−ピリジニウム（トリフルオルアセテート）テトラフル
オロボレート
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−
２−エン−３−イル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］
−ピリジニウム（トリフルオルアセテート）テトラフル
オロボレート
【００４８】工程Ａ：［６Ｓ−［６α，７β（Ｚ）］］
−４−［［７−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］
イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４
−チアゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−
エン−３−イル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］−ピ
リジニウムテトラフルオロボレート テトラフルオロ硼酸銀５７ｍｇとチエノ−［２，３−
ｂ］−ピリジン５３ｍｇと塩化メチレン２０ｃｍ3 との
混合物に例１の工程Ａにおいて得られた生成物２００ｍ
ｇを添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いでさら
にテトラフルオロ硼酸銀５７ｍｇ及びチエノ−［２，３
−ｂ］−ピリジン５３ｍｇを添加した。１時間撹拌した
後に、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの
比８５：１５の混合物）にかけて、所望の化合物１２３
ｍｇが得られた。
−４−［［７−［［［［（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］
イミノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４
−チアゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−
エン−３−イル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］−ピ
リジニウムテトラフルオロボレート テトラフルオロ硼酸銀５７ｍｇとチエノ−［２，３−
ｂ］−ピリジン５３ｍｇと塩化メチレン２０ｃｍ3 との
混合物に例１の工程Ａにおいて得られた生成物２００ｍ
ｇを添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いでさら
にテトラフルオロ硼酸銀５７ｍｇ及びチエノ−［２，３
−ｂ］−ピリジン５３ｍｇを添加した。１時間撹拌した
後に、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの
比８５：１５の混合物）にかけて、所望の化合物１２３
ｍｇが得られた。
【００４９】工程Ｂ：ｃｉｓ（Ｚ）−５−［［７−
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−
２−エン−３−イル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］
−ピリジニウム（トリフルオルアセテート）テトラフル
オロボレート 上で得られた生成物１２３ｍｇを１０％アニソール含有
トリフルオル酢酸１ｃｍ3 と共に２時間撹拌した。エチ
ルエーテルとイソプロピルエーテルとの比１：１の混合
物１０ｃｍ3 を添加し、この全体を３０分間撹拌し、次
いで分離し、洗浄し、乾燥させた。所望の化合物８１ｍ
ｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） -S-CH2 2.8 〜 3.4 (m) -S-CH2-CH 3.89 (m) NH-CH< 5.59 (dd) -CH(COOH)-O-N=C- 5.25 (s) (70% S),5.32 (s) (30%
R) フェニルの H 6.6 〜 6.8(m) -S-CH=CH- 7.91 (d, J= 6 Hz) -S-CH=CH- 8.29 (d) >N=CH-CH=CH 9.24 (m) >N=CH-CH=CH 8.19 (m) >N=CH-CH=CH 9.14 (m) 易動性 H 7.28 (m), 9.00 (m)
［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボキシ−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イミノ］
アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−
２−エン−３−イル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］
−ピリジニウム（トリフルオルアセテート）テトラフル
オロボレート 上で得られた生成物１２３ｍｇを１０％アニソール含有
トリフルオル酢酸１ｃｍ3 と共に２時間撹拌した。エチ
ルエーテルとイソプロピルエーテルとの比１：１の混合
物１０ｃｍ3 を添加し、この全体を３０分間撹拌し、次
いで分離し、洗浄し、乾燥させた。所望の化合物８１ｍ
ｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） -S-CH2 2.8 〜 3.4 (m) -S-CH2-CH 3.89 (m) NH-CH< 5.59 (dd) -CH(COOH)-O-N=C- 5.25 (s) (70% S),5.32 (s) (30%
R) フェニルの H 6.6 〜 6.8(m) -S-CH=CH- 7.91 (d, J= 6 Hz) -S-CH=CH- 8.29 (d) >N=CH-CH=CH 9.24 (m) >N=CH-CH=CH 8.19 (m) >N=CH-CH=CH 9.14 (m) 易動性 H 7.28 (m), 9.00 (m)
【００５０】例４の製造例：［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，
７β（Ｚ）］］−７−［［［［［３，４−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］［（ジフェニ
ルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミノ］［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］
アセチル］アミノ］−３−（３−ヨード−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル
７β（Ｚ）］］−７−［［［［［３，４−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］［（ジフェニ
ルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミノ］［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］
アセチル］アミノ］−３−（３−ヨード−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル
【００５１】工程Ａ：［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−７−［［［［［３，４−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］フェニル］［（ジフェニルメ
トキシ）カルボニル］メトキシ］イミノ］［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチ
ル］アミノ］−３−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル 塩化メチレン１０ｃｍ3 中に［［１−［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］酢酸１ｇ及び３−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−７−アミノ−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン−２
−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３６６ｍｇを含有
させた溶液に、−１０℃において、塩化メチレン１ｃｍ
3 中にＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド０．３２
４ｃｍ3 を含有させた溶液を添加し、得られた混合物を
−２０℃において３０分間撹拌し、この反応混合物をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチ
ル）にかけて、所望の化合物０．７５６ｇが得られた。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ 3610 cm-1 ＝Ｃ−ＮＨ 3440 - 3402 cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ 1770 - 1730 - 1700 - 1662 cm-1 芳香族 ＋ Ｃ＝Ｃ ＋ アミドII 1596 - 1565 - 1526 - 1497 cm-1
（Ｚ）］］−７−［［［［［３，４−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］フェニル］［（ジフェニルメ
トキシ）カルボニル］メトキシ］イミノ］［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチ
ル］アミノ］−３−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル 塩化メチレン１０ｃｍ3 中に［［１−［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］−２
−（ジフェニルメトキシ）−２−オキソエトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］酢酸１ｇ及び３−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−７−アミノ−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン−２
−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３６６ｍｇを含有
させた溶液に、−１０℃において、塩化メチレン１ｃｍ
3 中にＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド０．３２
４ｃｍ3 を含有させた溶液を添加し、得られた混合物を
−２０℃において３０分間撹拌し、この反応混合物をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチ
ル）にかけて、所望の化合物０．７５６ｇが得られた。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ 3610 cm-1 ＝Ｃ−ＮＨ 3440 - 3402 cm-1 ＞Ｃ＝Ｏ 1770 - 1730 - 1700 - 1662 cm-1 芳香族 ＋ Ｃ＝Ｃ ＋ アミドII 1596 - 1565 - 1526 - 1497 cm-1
【００５２】工程Ｂ：［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−７−［［［［［３，４−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］フェニル］［（ジフェニルメ
トキシ）カルボニル］メトキシ］イミノ］［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチ
ル］アミノ］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．
０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル 上記工程Ａにおいて得られた生成物０．２５０ｇと塩化
メチレン５ｃｍ3 と沃化テトラブチルアンモニウム４９
ｍｇとの混合物に２，６−ルチジン０．０４７ｃｍ3 を
添加し、次いでこの溶液を−７０℃に冷却し、塩化メチ
レン０．５ｃｍ3 中にトリフルオルメタンスルホン酸無
水物１．４４ｃｍ3 を含有させた溶液を添加し、次いで
−７０℃において５分間撹拌した。次いで０．２Ｎチオ
硫酸ナトリウム水溶液１０ｃｍ3 を添加し、５分間撹拌
し、次いで塩化メチレンで抽出した。抽出物を洗浄し、
乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用いたク
ロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エチル
との比８：２の混合物）にかけた。所望の化合物１７７
ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） COO-t-Bu 1.54 (s), 1.56 (s) １位置のCH2 2.30 〜 2.90 (m) ２個のO-CH3 3.24 (s), 3.33 (s),3.37
(s), 3.38 (s) ２個のO-CH2-CH2-O 3.42 (m) 〜 3.60 (m) 4H 3.72 (m) 〜 3.90 (m) 4H H6 3.97 (m) CH-CH2 -X 4.06 (dd) 2-C6H5-CH2 -O 5.25 〜 5.35 (m) H7 5.61 (m) C6H5-CH-O 5.96 (s), 6.06 (s) =CH-CH2(ΔE) 6.35 （分割 dt) ほぼ 33 〜 34H 芳香族 H, COO-CH-(C6H5)2 6.58 〜 7.35 (m) 他のCH=H5 チアゾール CO-NH-CH 7.87 (d), 8.07 (d)
（Ｚ）］］−７−［［［［［３，４−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］フェニル］［（ジフェニルメ
トキシ）カルボニル］メトキシ］イミノ］［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチ
ル］アミノ］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．
０］−オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチル 上記工程Ａにおいて得られた生成物０．２５０ｇと塩化
メチレン５ｃｍ3 と沃化テトラブチルアンモニウム４９
ｍｇとの混合物に２，６−ルチジン０．０４７ｃｍ3 を
添加し、次いでこの溶液を−７０℃に冷却し、塩化メチ
レン０．５ｃｍ3 中にトリフルオルメタンスルホン酸無
水物１．４４ｃｍ3 を含有させた溶液を添加し、次いで
−７０℃において５分間撹拌した。次いで０．２Ｎチオ
硫酸ナトリウム水溶液１０ｃｍ3 を添加し、５分間撹拌
し、次いで塩化メチレンで抽出した。抽出物を洗浄し、
乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用いたク
ロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンと酢酸エチル
との比８：２の混合物）にかけた。所望の化合物１７７
ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） COO-t-Bu 1.54 (s), 1.56 (s) １位置のCH2 2.30 〜 2.90 (m) ２個のO-CH3 3.24 (s), 3.33 (s),3.37
(s), 3.38 (s) ２個のO-CH2-CH2-O 3.42 (m) 〜 3.60 (m) 4H 3.72 (m) 〜 3.90 (m) 4H H6 3.97 (m) CH-CH2 -X 4.06 (dd) 2-C6H5-CH2 -O 5.25 〜 5.35 (m) H7 5.61 (m) C6H5-CH-O 5.96 (s), 6.06 (s) =CH-CH2(ΔE) 6.35 （分割 dt) ほぼ 33 〜 34H 芳香族 H, COO-CH-(C6H5)2 6.58 〜 7.35 (m) 他のCH=H5 チアゾール CO-NH-CH 7.87 (d), 8.07 (d)
【００５３】例４：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−５−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チアゾ
ロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムの分子内塩
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チアゾ
ロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムの分子内塩
【００５４】工程Ａ：［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−５−［３−［７−［［［［［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］チアゾロ−［４，５−
ｃ］−ピリジニウム 例４の製造例の工程Ｂにおいて得られた生成物である
［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β（Ｚ）］］−７−
［［［［［３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］［（ジフェニルメトキシ）カルボニ
ル］メトキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
３−（３−ヨード−１−プロペニル）−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−
２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル１０
７ｍｇとチアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジン１１．４
ｍｇとジメチルスルホキシド０．４ｃｍ3 との混合物を
２４時間撹拌した。蒸発乾固させた後に、残渣をシリカ
を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンと
メタノールとの比９２：８の混合物）にかけて、生成物
８２ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
（Ｚ）］］−５−［３−［７−［［［［［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］チアゾロ−［４，５−
ｃ］−ピリジニウム 例４の製造例の工程Ｂにおいて得られた生成物である
［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β（Ｚ）］］−７−
［［［［［３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］［（ジフェニルメトキシ）カルボニ
ル］メトキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
３−（３−ヨード−１−プロペニル）−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−
２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル１０
７ｍｇとチアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジン１１．４
ｍｇとジメチルスルホキシド０．４ｃｍ3 との混合物を
２４時間撹拌した。蒸発乾固させた後に、残渣をシリカ
を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンと
メタノールとの比９２：８の混合物）にかけて、生成物
８２ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【００５５】工程Ｂ：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−５−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チアゾ
ロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムの分子内塩 工程Ａにおいて得られた生成物１０７ｍｇと塩化メチレ
ン２．２ｃｍ3 とアニソール０．４５ｃｍ3 との溶液
に、０℃において、塩化メチレン２．２ｃｍ3 中にトリ
フルオル酢酸４．３ｃｍ3 を含有させて０℃に冷却した
溶液を添加した。得られた混合物を０℃において１時間
撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をエーテル中に取り出
し、分離した。生成物４５ｍｇが得られ、これを１０％
アニソール含有トリフルオル酢酸溶液１．６ｃｍ3 と共
に０℃において１時間撹拌し、上記のように処理して、
所期の化合物３７．２ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） -S-CH2 -CH 2.71 - 2.89 - 3.06 - 3.21 (m) H6 3.91 - 3.98 (m) N-O-CH-C6H5 5.26 - 5.32 (s)+ N-CH2-C 5.53 (m) H7 5.57 (m) CH= 6.38 (m) ΔE 芳香族＋チアゾール＋他のエチレン 6.7〜 7.35 (m) H6' 及び H7' ほぼ 8.93, ほぼ 8.85 (dd) H4' 及び H2' 9.93 - 10.05 (s,d) 易動性プロトン 7.30 - 9.10; 9.28及び 12.95
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チアゾ
ロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムの分子内塩 工程Ａにおいて得られた生成物１０７ｍｇと塩化メチレ
ン２．２ｃｍ3 とアニソール０．４５ｃｍ3 との溶液
に、０℃において、塩化メチレン２．２ｃｍ3 中にトリ
フルオル酢酸４．３ｃｍ3 を含有させて０℃に冷却した
溶液を添加した。得られた混合物を０℃において１時間
撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をエーテル中に取り出
し、分離した。生成物４５ｍｇが得られ、これを１０％
アニソール含有トリフルオル酢酸溶液１．６ｃｍ3 と共
に０℃において１時間撹拌し、上記のように処理して、
所期の化合物３７．２ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ） -S-CH2 -CH 2.71 - 2.89 - 3.06 - 3.21 (m) H6 3.91 - 3.98 (m) N-O-CH-C6H5 5.26 - 5.32 (s)+ N-CH2-C 5.53 (m) H7 5.57 (m) CH= 6.38 (m) ΔE 芳香族＋チアゾール＋他のエチレン 6.7〜 7.35 (m) H6' 及び H7' ほぼ 8.93, ほぼ 8.85 (dd) H4' 及び H2' 9.93 - 10.05 (s,d) 易動性プロトン 7.30 - 9.10; 9.28及び 12.95
【００５６】例５：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−４−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［３，２−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［３，２−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩
【００５７】工程Ａ：［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−４−［３−［７−［［［［［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ−［３，２−
ｂ］−ピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート 例４の製造例の工程Ａにおいて得られた生成物２４０ｍ
ｇとチエノ−［３，２−ｂ］−ピリジン１０４．８ｍｇ
と塩化メチレン８ｃｍ3 との溶液に−６０℃においてト
リフルオルメタンスルホン酸無水物０．０７９ｃｍ3 を
添加し、この混合物を−６０℃において５分間撹拌し、
次いで３０分かけて放置して０℃に戻した。水１ｃｍ3
を添加し、次いでデカンテーションし、乾燥させた後
に、残渣を減圧下で蒸発乾固させた。残渣４２３ｍｇを
シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチ
レンとメタノールとの比９５：５の混合物）にかけた。
所望の化合物２１０ｍｇが得られ、これをそのまま次の
工程で用いた。
（Ｚ）］］−４−［３−［７−［［［［［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ−［３，２−
ｂ］−ピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート 例４の製造例の工程Ａにおいて得られた生成物２４０ｍ
ｇとチエノ−［３，２−ｂ］−ピリジン１０４．８ｍｇ
と塩化メチレン８ｃｍ3 との溶液に−６０℃においてト
リフルオルメタンスルホン酸無水物０．０７９ｃｍ3 を
添加し、この混合物を−６０℃において５分間撹拌し、
次いで３０分かけて放置して０℃に戻した。水１ｃｍ3
を添加し、次いでデカンテーションし、乾燥させた後
に、残渣を減圧下で蒸発乾固させた。残渣４２３ｍｇを
シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチ
レンとメタノールとの比９５：５の混合物）にかけた。
所望の化合物２１０ｍｇが得られ、これをそのまま次の
工程で用いた。
【００５８】工程Ｂ：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−４−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［３，２−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩 工程Ａにおいて得られた生成物２１０ｍｇと塩化メチレ
ン５ｃｍ3 とアニソール１ｃｍ3 との溶液に、０℃にお
いて、０℃に冷却した塩化メチレン５ｃｍ3 中にトリフ
ルオル酢酸１０ｃｍ3 を含有させた溶液を添加した。こ
の混合物を０℃において１時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をエーテル１０ｃｍ3 中に取り出した。分離
し、洗浄し、乾燥させた後に、所期の化合物６８ｍｇが
得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） H6 3.96 (m) C6H5-CH-O- 5.25 - 5.32 (s) H7 5.56 （交換後に分割 d)+ N-CH2 5.74 （幅広の線） 1H エチレン系ΔE 6.33 （分割 d) H6' 及び H3'又は H2' 8.05 〜 8.15 (m) (2H) H3' 又は H2' 8.86 (d) H5' 又は H7' 9.18 (d,l) 及び 9.37 (d) 易動性プロトン 7.31 芳香族、チアゾールの H5 及び他のエチレン系 6.7〜 7.4 (m) S-CH2 （部分的にＤＭＳＯでマスク） ほぼ 2.4〜 2.5
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［３，２−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩 工程Ａにおいて得られた生成物２１０ｍｇと塩化メチレ
ン５ｃｍ3 とアニソール１ｃｍ3 との溶液に、０℃にお
いて、０℃に冷却した塩化メチレン５ｃｍ3 中にトリフ
ルオル酢酸１０ｃｍ3 を含有させた溶液を添加した。こ
の混合物を０℃において１時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をエーテル１０ｃｍ3 中に取り出した。分離
し、洗浄し、乾燥させた後に、所期の化合物６８ｍｇが
得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） H6 3.96 (m) C6H5-CH-O- 5.25 - 5.32 (s) H7 5.56 （交換後に分割 d)+ N-CH2 5.74 （幅広の線） 1H エチレン系ΔE 6.33 （分割 d) H6' 及び H3'又は H2' 8.05 〜 8.15 (m) (2H) H3' 又は H2' 8.86 (d) H5' 又は H7' 9.18 (d,l) 及び 9.37 (d) 易動性プロトン 7.31 芳香族、チアゾールの H5 及び他のエチレン系 6.7〜 7.4 (m) S-CH2 （部分的にＤＭＳＯでマスク） ほぼ 2.4〜 2.5
【００５９】例６：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−７−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［３，２−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［３，２−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩
【００６０】工程Ａ：［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［［［［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ−［３，２−
ｂ］−ピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート チエノ−［２，３−ｂ］−ピリジン８６ｍｇと塩化メチ
レン６ｃｍ3 と例４の製造例の工程Ａにおいて得られた
生成物２００ｍｇとの混合物に、−７０℃において、塩
化メチレン４ｃｍ3 中にトリフルオルメタンスルホン酸
無水物１ｃｍ3を含有させて成る溶液０．３ｃｍ3 を添
加した。この混合物を−７０℃において１０分間撹拌
し、次いで温度を１時間かけて２０℃に戻した。水２ｃ
ｍ3 を添加し、次いでデカンテーションし、乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９
２：８の混合物）にかけた。所望の化合物１２３ｍｇが
得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
（Ｚ）］］−７−［３−［７−［［［［［３，４−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］
［（ジフェニルメトキシ）カルボニル］メトキシ］イミ
ノ］［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チ
アゾリル］アセチル］アミノ］−２−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクタ−２−エン
−３−イル］−２−プロペニル］チエノ−［３，２−
ｂ］−ピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート チエノ−［２，３−ｂ］−ピリジン８６ｍｇと塩化メチ
レン６ｃｍ3 と例４の製造例の工程Ａにおいて得られた
生成物２００ｍｇとの混合物に、−７０℃において、塩
化メチレン４ｃｍ3 中にトリフルオルメタンスルホン酸
無水物１ｃｍ3を含有させて成る溶液０．３ｃｍ3 を添
加した。この混合物を−７０℃において１０分間撹拌
し、次いで温度を１時間かけて２０℃に戻した。水２ｃ
ｍ3 を添加し、次いでデカンテーションし、乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９
２：８の混合物）にかけた。所望の化合物１２３ｍｇが
得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【００６１】工程Ｂ：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−７−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［３，２−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩 塩化メチレン３．５ｃｍ3 及びアニソール０．６９ｃｍ
3 中に工程Ａにおいて得られた生成物１３９ｍｇを含有
させた溶液に、０℃において、塩化メチレン３．５ｃｍ
3 中の溶液状のトリフルオル酢酸６．９５ｃｍ3 を添加
した。この混合物を０℃において１時間１５分間撹拌
し、減圧下で濃縮乾固させ、乾燥抽出物をエーテル中に
取り出し、分離し、洗浄し、乾燥させて生成物７０ｍｇ
が得られ、これを塩化メチレン１．７５ｃｍ3 及びアニ
ソール０．３４ｃｍ3 中に再び取り出した。塩化メチレ
ン１．７５ｃｍ3 中のトリフルオル酢酸３．４８ｃｍ3
を２０℃において添加し、２０℃において１０分間撹拌
し、次いでこの溶液を減圧下で蒸発乾固させ、乾燥抽出
物をエーテル中に取り出し、次いで分離し、洗浄し、乾
燥させた。所望の化合物４３ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） CH2S 2.70 〜 3.10 H6 3.93 (m) MEM の OCH2O 5.0 〜 5.10 C6H5-CH-O- 5.25 (s), 5.32 (s) H7 (cis/H6) 5.58 （交換後に d) =C-CH2N+ 5.59 （交換後に d) 5.70 チアゾールの H5 6.69 又は 6.80 (s) CH=CH ＋芳香族＋ NH2 6.68 〜 7.31 CH=CH-CH2 6.19 (dt) H2' 及び H3' 7.89 (d) 及び 8.28 (d) H5' 8.15 (t) H4' 9.09 (d) H6' 9.20 (d) CO-NH-CH' 9.29 (m)
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［３，２−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩 塩化メチレン３．５ｃｍ3 及びアニソール０．６９ｃｍ
3 中に工程Ａにおいて得られた生成物１３９ｍｇを含有
させた溶液に、０℃において、塩化メチレン３．５ｃｍ
3 中の溶液状のトリフルオル酢酸６．９５ｃｍ3 を添加
した。この混合物を０℃において１時間１５分間撹拌
し、減圧下で濃縮乾固させ、乾燥抽出物をエーテル中に
取り出し、分離し、洗浄し、乾燥させて生成物７０ｍｇ
が得られ、これを塩化メチレン１．７５ｃｍ3 及びアニ
ソール０．３４ｃｍ3 中に再び取り出した。塩化メチレ
ン１．７５ｃｍ3 中のトリフルオル酢酸３．４８ｃｍ3
を２０℃において添加し、２０℃において１０分間撹拌
し、次いでこの溶液を減圧下で蒸発乾固させ、乾燥抽出
物をエーテル中に取り出し、次いで分離し、洗浄し、乾
燥させた。所望の化合物４３ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） CH2S 2.70 〜 3.10 H6 3.93 (m) MEM の OCH2O 5.0 〜 5.10 C6H5-CH-O- 5.25 (s), 5.32 (s) H7 (cis/H6) 5.58 （交換後に d) =C-CH2N+ 5.59 （交換後に d) 5.70 チアゾールの H5 6.69 又は 6.80 (s) CH=CH ＋芳香族＋ NH2 6.68 〜 7.31 CH=CH-CH2 6.19 (dt) H2' 及び H3' 7.89 (d) 及び 8.28 (d) H5' 8.15 (t) H4' 9.09 (d) H6' 9.20 (d) CO-NH-CH' 9.29 (m)
【００６２】例７：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−７−［３−
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［２，３−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩 塩化メチレン２．８ｃｍ3 及びアニソール０．６ｃｍ3
中に例６の工程Ａにおいて得られた生成物１２３ｍｇを
含有させた溶液に、０℃において、トリフルオル酢酸
６．１５ｃｍ3 を添加した。この混合物を０℃において
１５分間撹拌し、次いで２０℃において５時間撹拌し
た。減圧下で濃縮乾固させた後に、残渣をエーテル中に
取り出し、分離し、洗浄し、乾燥させた。生成物５７ｍ
ｇが得られ、これをアセトニトリルと水との比５０：５
０の混合物及びトリエチルアミン５０マイクロリットル
中に溶解させた。この溶液をボンダパック（Bondapack)
Ｃ18担体を用いたクロマトグラフィー（溶離剤はアセト
ニトリルと水との比５０：５０の混合物）にかけ、減圧
下で蒸発させて小容量にし、次いで凍結乾燥した。所望
の化合物４５ｍｇが得られ、これに１回目の操作から誘
導された１５ｍｇを加え、ＲＰ１８担体を用いてクロマ
トグラフィー（溶離剤はアセトニトリルと水との比５
０：５０の混合物）を実施した。減圧下で濃縮して低容
量にし、少量の水を添加し、次いで凍結乾燥して、所望
の化合物３３ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） CH2S 3.75 (m) H6 3.96 (m) C6H5-CH-CO- 5.23 (s) - 5.36 (s) H7 5.42 (dd,交換後に d) =CH-CH2 -N+ 5.57 (m) =CH-CH2 5.90 (m) 芳香族 H＋チアゾールの H5 ＋エチレンのＨ 6.60 〜 7.40 (m) H5' 8.12 (m) H2' 及び H3' 7.87 (d), 8.26 (d) H4' 9.05 H6' 9.20
［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［カルボ
キシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ］イ
ミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オ
クタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニル］チエノ
−［２，３−ｂ］−ピリジニウムの分子内塩 塩化メチレン２．８ｃｍ3 及びアニソール０．６ｃｍ3
中に例６の工程Ａにおいて得られた生成物１２３ｍｇを
含有させた溶液に、０℃において、トリフルオル酢酸
６．１５ｃｍ3 を添加した。この混合物を０℃において
１５分間撹拌し、次いで２０℃において５時間撹拌し
た。減圧下で濃縮乾固させた後に、残渣をエーテル中に
取り出し、分離し、洗浄し、乾燥させた。生成物５７ｍ
ｇが得られ、これをアセトニトリルと水との比５０：５
０の混合物及びトリエチルアミン５０マイクロリットル
中に溶解させた。この溶液をボンダパック（Bondapack)
Ｃ18担体を用いたクロマトグラフィー（溶離剤はアセト
ニトリルと水との比５０：５０の混合物）にかけ、減圧
下で蒸発させて小容量にし、次いで凍結乾燥した。所望
の化合物４５ｍｇが得られ、これに１回目の操作から誘
導された１５ｍｇを加え、ＲＰ１８担体を用いてクロマ
トグラフィー（溶離剤はアセトニトリルと水との比５
０：５０の混合物）を実施した。減圧下で濃縮して低容
量にし、少量の水を添加し、次いで凍結乾燥して、所望
の化合物３３ｍｇが得られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ） CH2S 3.75 (m) H6 3.96 (m) C6H5-CH-CO- 5.23 (s) - 5.36 (s) H7 5.42 (dd,交換後に d) =CH-CH2 -N+ 5.57 (m) =CH-CH2 5.90 (m) 芳香族 H＋チアゾールの H5 ＋エチレンのＨ 6.60 〜 7.40 (m) H5' 8.12 (m) H2' 及び H3' 7.87 (d), 8.26 (d) H4' 9.05 H6' 9.20
【００６３】例８：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−２−アミノ−
５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペ
ニル］チアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムの分子
内塩
５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．
２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペ
ニル］チアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウムの分子
内塩
【００６４】工程Ａ：［６Ｓ−［３（Ｅ）６α，７β
（Ｚ）］］−２−アミノ−５−［３−［７−
［［［［［３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］［（ジフェニルメトキシ）カルボニ
ル］メトキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．
０］−オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニ
ル］チアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウム 例４の製造例の工程Ｂにおいて得られた生成物２００ｍ
ｇとアミノチアゾロピリジン３６．２ｍｇとジメチルス
ルホキシド３ｃｍ3 とから成る混合物を７時間撹拌し
た。減圧下で溶媒を蒸発させた後に、残渣をシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタ
ノールとの比９：１の混合物）にかけて、所望の化合物
１５６ｍｇが得られた。
（Ｚ）］］−２−アミノ−５−［３−［７−
［［［［［３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］フェニル］［（ジフェニルメトキシ）カルボニ
ル］メトキシ］イミノ］［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−［４．２．
０］−オクタ−２−エン−３−イル］−２−プロペニ
ル］チアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウム 例４の製造例の工程Ｂにおいて得られた生成物２００ｍ
ｇとアミノチアゾロピリジン３６．２ｍｇとジメチルス
ルホキシド３ｃｍ3 とから成る混合物を７時間撹拌し
た。減圧下で溶媒を蒸発させた後に、残渣をシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタ
ノールとの比９：１の混合物）にかけて、所望の化合物
１５６ｍｇが得られた。
【００６５】工程Ｂ：（±）ｃｉｓ（Ｚ）−２−アミノ
−５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カル
ボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］−２−
プロペニル］チアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウム
の分子内塩 塩化メチレン４ｃｍ3 及びアニソール０．７５ｃｍ3 中
に工程Ａにおいて得られた生成物１５５．６ｍｇを含有
させた溶液に、０℃において、塩化メチレン４ｃｍ3 と
トリフルオル酢酸７．４ｃｍ3 との０℃に冷却した溶液
を添加した。この混合物を０℃において１時間撹拌し、
減圧下で蒸発乾固させ、残渣をエーテルから結晶化させ
た。生成物５７ｍｇが得られ、これを０℃において１０
％アニソール含有トリフルオル酢酸溶液２ｃｍ3 で１時
間処理し、前記のように処理を実施し、この操作をもう
一度繰り返し、こうして所望の化合物３１．５ｍｇが得
られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） 分割 H7 5.54 (dd), 5.59 (dd) 1-CHΔE 6.33 (m) C6H5-CH-O 5.26 (s) - 5.33 (s) N+-CH2 5.30 (m) 芳香族＋チアゾール H5 ＋エチレン系 H 6.7〜 7.3 (m) S-CH2 -CH 2.3 (m), 2.69 (m),2.89 (m), 3.0
6 (m) H6' 及び H7' 8.43 (m), 8.49 (m) H4' 9.02 (d) NH-CH 9.26 及び 9.30 (d) 易動性プロトン 12.9 及び 13.5
−５−［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カル
ボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−
［４．２．０］−オクタ−２−エン−３−イル］−２−
プロペニル］チアゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジニウム
の分子内塩 塩化メチレン４ｃｍ3 及びアニソール０．７５ｃｍ3 中
に工程Ａにおいて得られた生成物１５５．６ｍｇを含有
させた溶液に、０℃において、塩化メチレン４ｃｍ3 と
トリフルオル酢酸７．４ｃｍ3 との０℃に冷却した溶液
を添加した。この混合物を０℃において１時間撹拌し、
減圧下で蒸発乾固させ、残渣をエーテルから結晶化させ
た。生成物５７ｍｇが得られ、これを０℃において１０
％アニソール含有トリフルオル酢酸溶液２ｃｍ3 で１時
間処理し、前記のように処理を実施し、この操作をもう
一度繰り返し、こうして所望の化合物３１．５ｍｇが得
られた。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） 分割 H7 5.54 (dd), 5.59 (dd) 1-CHΔE 6.33 (m) C6H5-CH-O 5.26 (s) - 5.33 (s) N+-CH2 5.30 (m) 芳香族＋チアゾール H5 ＋エチレン系 H 6.7〜 7.3 (m) S-CH2 -CH 2.3 (m), 2.69 (m),2.89 (m), 3.0
6 (m) H6' 及び H7' 8.43 (m), 8.49 (m) H4' 9.02 (d) NH-CH 9.26 及び 9.30 (d) 易動性プロトン 12.9 及び 13.5
【００６６】例９： 下記の処方の注射用製剤を製造した： ・例３の化合物 ・・・５００ｍｇ ・無菌水性賦形剤・・・５ｃｍ3 になるのに充分な量
【００６７】本発明の化合物の薬理学的研究 生体外活性、液状培地中における希釈法 等量の無菌栄養培地を分配した一連の試験管を作った。
各試験管の中に、次第に増加する量の被検化合物を分配
し、次いで各試験管に菌株を植え込んだ。オーブン中で
３７℃において２４時間インキュベートした後に、最小
抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3 ）を測定することの
できる透過法によって、増殖抑止性を評価した。 下記の結果が得られた。
各試験管の中に、次第に増加する量の被検化合物を分配
し、次いで各試験管に菌株を植え込んだ。オーブン中で
３７℃において２４時間インキュベートした後に、最小
抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3 ）を測定することの
できる透過法によって、増殖抑止性を評価した。 下記の結果が得られた。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 205:00 279:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 495:00 513:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 513:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00 513:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:00 513:00） (72)発明者 ダニエル・アンベール フランス国フォントネ・スー・ボワ、リ ュ・ガストン・シャルル、15 (72)発明者 ジャンジョルジュ・トゥーチ フランス国パンタン、リュ・ラボワジエ、 ３
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 のＲ若しくはＳ型又はＲ，Ｓ混合物の形のｓｙｎ異性体
化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸付加
塩：［式中、Ｒ1 は次の基（第４級アンモニウムの
形）： 【化２】 【化３】 【化４】 又は次の基： 【化５】 ｛ここで、Ｒ及びＲ’は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲ
ン原子又は基ＣＯ2-Ｑ、 【化６】 ＮＨ−ＣＯ−Ｑ、ＣＮ、ＣＨ2-ＣＮ若しくはＣＨ2-ＳＱ
（ここで、Ｑ及びＱ’は同一であっても異なっていても
よく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）の１種を表わし、 Ｐ、Ｐ’及びＰ”は同一であっても異なっていてもよ
く、多くとも４個の炭素原子を有し且つ随意にＲ及び
Ｒ’について前記した置換基の１種で置換されたアルキ
ル基を表わし、 破線はＰとＰ’とがそれらが結合している窒素原子と一
緒になって５員又は６員複素環を随意に形成できるとい
うことを示す｝から選択される基を表わすか、或いは−
Ｓ−Ｈｅｔ基｛ここで、Ｈｅｔはチアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はジ
ヒドロトリアジニル基（これらの基は、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、好ましくはメチル基、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ
ル、オキソ、アルキルチオ又は遊離の、エステル化され
た若しくは塩形成されたカルボキシル若しくはカルボキ
シアルキルから選択される１種以上の置換基で随意に置
換されていてよい）から選択される複素環を表わす｝を
表わすかのいずれかであり、 Ｘは単純結合又はＥ若しくはＺ型の次式： 【化７】 の基を表わし、 Ｒb 及びＲc は同一であっても異なっていてもよく、水
素原子又はアシル基を表わし、 Ａ及びＡ’は同一であっても異なっていてもよく、水素
原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネ
シウム、アンモニア若しくはアミン系有機塩基、又は容
易に解裂し得るエステル基残基を表わし、 また、ＣＯ2 ＡはＣＯ2 -を表わすこともできる］。 - 【請求項２】 Ｒ1 が次式： 【化８】 の基、又はＳ−Ｈｅｔ基（ここで、Ｈｅｔは１，２，４
−、１，３，４−若しくは１，２，３−チアジアゾリ
ル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、
１−メチルテトラゾール−５−イル及び次式： 【化９】 の基を表わす）から選択される、請求項１記載の一般式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 が次式： 【化１０】 の基、好ましくは次式： 【化１１】 の基、又は１，３，４−チアジアゾリルチオ若しくはメ
チルテトラゾリルチオ基を表わす、請求項１又は２記載
の一般式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ若しくはＳ型又はＲ，Ｓ混合物の形の
（Ｓ）ｃｉｓ（Ｚ）−５−［［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）［［カルボキシ−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ−［４，２，０］−オクタ−２−エン−３−イ
ル］メチル］チエノ−［２，３−ｂ］−ピリジニウム並
びにその分子内塩又はアルカリ金属、アルカリ土類金
属、マグネシウム、アンモニア、アミン系有機塩基若し
くは酸との塩及びその容易に解裂し得るエステル。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、（Ａ）次式（II）： 【化１２】 （式中、Ｒa は水素原子又はアミノ基保護基を表わし、
Ｒ’b 及びＲ’c は同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子又はヒドロキシル基保護基を表わし、Ｒd
は水素原子又は容易に除去できるエステル基残基を表わ
す）のｓｙｎ型のラセミ体若しくは光学活性異性体の化
合物又は式（II）の化合物の官能化誘導体を次式(III)
： 【化１３】 （式中、Ｙはヒドロキシル基又はハロゲン原子を表わ
し、Ａ”は水素原子又は容易に除去できるエステル基残
基を表わす）の化合物と反応させて次式（IV）： 【化１４】 の化合物を得て、 この式（IV）の化合物を基Ｒ1 を導入し得る試薬と反応
させて次式（Ｖ）： 【化１５】 の化合物を得て、或いは（Ｂ）次式（VI）： 【化１６】 （式中、Ｘ、Ｒ1 及びＡ”は前記の意味を持つ）の化合
物を前記の式（II）の化合物又は式（II）の化合物の官
能化誘導体と反応させて前記の式（Ｖ）の化合物を得
て、 Ｘが次式： 【化１７】 の基を表わす場合には、所望ならばこの式（Ｖ）の化合
物をそのＥ若しくはＺ異性体に分割し、又はＺ異性体を
Ｅ異性体に転化させ、 この式（Ｖ）の化合物を必要ならばそして所望ならば次
の反応： ａ）加水分解又はチオ尿素の作用による、エステル基又
はアミノ基保護基若しくはヒドロキシル基保護基の全部
又は一部の除去、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）Ｒ，Ｓ混合物の形の化合物のＲ又はＳ型への分割 の１種以上に任意の順に付すことを特徴とする、前記方
法。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）に相当する化合
物及びその製薬上許容できる酸付加塩から成る薬剤。 - 【請求項７】 請求項２〜４のいずれかに記載の化合物
及びその製薬上許容できる酸付加塩から成る薬剤。 - 【請求項８】 請求項６又は７記載の少なくとも１種の
薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。 - 【請求項９】 新規の工業製品としての、請求項５記載
の式（IV）の化合物及び式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｒ
a はアミノ基保護基を表わす）。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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