JPH0959281A - ７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン、それらの製造方法及び中間体並びにそれらの薬剤としての用途 - Google Patents

７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン、それらの製造方法及び中間体並びにそれらの薬剤としての用途

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JPH0959281A
JPH0959281A JP8232644A JP23264496A JPH0959281A JP H0959281 A JPH0959281 A JP H0959281A JP 8232644 A JP8232644 A JP 8232644A JP 23264496 A JP23264496 A JP 23264496A JP H0959281 A JPH0959281 A JP H0959281A
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ジョゼフ・アゾディ
Patrick Fauveau
パトリク・フォボー
Daniel Humbert
ダニエル・アンベール
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有す
る新規なセファロスポリン及びそれらの製造方法を提供
する。 【解決手段】 次式（Ｉ） ［式中で、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 は水素原子、ハロ
ゲン原子、−ＯＨ，−ＯＣＨ3 ，−ＣＦ3 ，−ＣＯＮＨ
2 ，−ＣＮ等を表わし、Ｒ4 はヒドロキシ基又はアシル
オキシ基を表わし、Ｒ7 は水素原子又はアルキルオキシ
カルボニル基を表わし、Ａは水素原子、等価のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウム又はアミノ有機
塩基を表わすか、或いはＡは容易に解裂できるエステル
基の残基を表わすか、或いはＣＯ2 ＡはＣＯ2 - を表わ
し、波線はＣＨ2 Ｒ6 基がＥ又はＺ配置にあり得ること
を示し、Ｒ6 は環状又は非環状の第四アンモニウムを表
わす。］の分子内塩の形態又は無機若しくは有機酸若し
くは塩基との塩の形態にある化合物のｓｙｎ異性体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、新規なセファロ
スポリン、それらの製造方法、それらの薬剤としての用
途並びにそれらを含有する組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来技術では、各種のセファロスポリン
誘導体が提案されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、特に、７位
の側鎖に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規な
セファロスポリン類、それらの製造方法及び中間体、そ
れらの薬剤としての用途、それらを含有する組成物並び
に得られる新規な中間体に関する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明の概要 従って、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）
【化２１】 ［式中で、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 は同一であっても
異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子或いは下
記の基：ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル（１個以上のハロゲン原子により置換されていて
もよい。）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオ
キシ、メルカプト、１〜４個の炭素原子を含有するアル
キルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜４個の炭素原
子を含有するアルキルアミノ、２〜８個の炭素原子を含
有するジアルキルアミノ、カルバモイル、２〜５個の炭
素原子を含有する（アルキルアミノ）カルボニル、３〜
９個の炭素原子を含有する（ジアルキルアミノ）カルボ
ニル、カルボキシ、２〜５個の炭素原子を含有するアル
コキシカルボニル、１〜８個の炭素原子を含有するアシ
ルオキシ及び次式
【化２２】 （ここで、Ｒｘ及びＲｙは同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす。）の基よりなる群から選択される基
を表わし、Ｒ4 はヒドロキシ基又は１〜８個の炭素原子
を含有するアシルオキシ基を表わし、Ｒ7 は水素原子又
はアルキルオキシカルボニル基（アルキルオキシ基は１
〜３個の炭素原子を含有する。）を表わし、Ａは水素原
子、等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシ
ウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わすか、或
いはＡは容易に解裂できるエステル基の残基を表わす
か、或いはＣＯ2 ＡはＣＯ2 - を表わし、波線はＣＨ2
Ｒ6 基がＥ又はＺ配置にあり得ることを示し、Ｒ6 は第
四アンモニウムの形態にある下記の基
【化２３】 ｛ここで、ｍは１、２又は３に等しく、ＸはＣＨ2 、Ｎ
Ｈ、Ｏ又はＳを表わし、Ｑ、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及
びＺは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立
してＣＨ又はＮを表わす。ただし、これらの環状基のそ
れぞれは１〜５個の複素原子を含有し、これらの複素原
子の少なくとも１個は窒素原子であり、これらの環状基
は１個以上のＲ又はＲ' 基によって置換されていてもよ
い。Ｒ及びＲ' は同一であっても異なっていてもよく、
水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、
１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、或いは下記の基：ＣＯ2 −Ｑ1 、
ＣＯ−ＮＱ1 （Ｑ2）、ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＳＯ2 −ＮＱ1
（Ｑ2 ）、ＣＳ−ＮＨ2 、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ1 、ＣＨ＝
Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｑ1 、ＣＨ2 −ＣＮ、ＣＨ2
−Ｓ−Ｑ1 及びＳ−Ｑ1 の一つ（ここで、Ｑ1 及びＱ2
は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）を
表わし、Ｐ1 、Ｐ2 及びＰ3 は同一であっても異なって
いてもよく、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基
（Ｒ及びＲ' について前記した置換基のいずれかにより
置換されていてもよい。）を表わし、点線はＰ1 とＰ2
がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は
６員の複素環を形成できることを示す。｝の一つを表わ
す。］の分子内塩の形態又は無機若しくは有機酸若しく
は塩基との塩の形態にある化合物のｓｙｎ異性体にあ
る。
【０００５】
【発明の実施の形態】１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチ
ル基を意味する。１〜３個並びに１〜４個の炭素原子を
含有するアルキルオキシ基とは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ並びにブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔ−ブトキシ基を意味す
る。１〜４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基と
は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチ
ルチオ又はｔ−ブチルチオ基を意味する。
【０００６】１〜４個の炭素原子を含有するアルキルア
ミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ又はｔ−ブチルアミノ基
を意味する。２〜８個の炭素原子を含有するジアルキル
アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジイソブチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピ
ルメチルアミノ、ブチルメチルアミノ又はプロピルエチ
ルアミノ基を意味する。２〜５個の炭素原子を含有する
（アルキルアミノ）カルボニル基とは、特に、（メチル
アミノ）カルボニル、（エチルアミノ）カルボニル、
（プロピルアミノ）カルボニル、（イソプロピルアミ
ノ）カルボニル又は（ブチルアミノ）カルボニル基を意
味する。３〜９個の炭素原子を含有する（ジアルキルア
ミノ）カルボニル基とは、特に、（ジメチルアミノ）カ
ルボニル、（ジエチルアミノ）カルボニル、（ジプロピ
ルアミノ）カルボニル又は（ジイソプロピルアミノ）カ
ルボニル基を意味する。
【０００７】２〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル基とは、特に、メトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル基を意味する。１〜８個の炭素原子を含
有するアシルオキシ基とは、特に、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ又はベンゾイルオキシ基を意味する。ハロ
塩原子とは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を意味す
る。
【０００８】Ｐ1 及びＰ2 がそれらが結合している窒素
原子と一緒になって複素環を形成するときは、それは特
にピロリジノ、モルホリノ又はピペリジノ環であってよ
い。Ｒ4 がアシルオキシ基を表わすときは、それは特に
アセトキシ、プロピオニルオキシ又はベンジルオキシ基
である。
【０００９】Ａの意味のうちでは、特に、等価のナトリ
ウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム
若しくはアンモニウムを挙げることができる。また、等
価の有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリ
ジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリ
ン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンを挙げる
ことができる。
【００１０】また、式（Ｉ）の化合物は、純粋な分子内
塩の形態、塩形成された形態又は溶液の酸と結合した形
態で存在できる。式（Ｉ）の化合物を塩形成することが
できる酸としては、他にもあるが、塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢
酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸、安息香酸、マレイン酸、
フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グ
リオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アル
キルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、メタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。式
（Ｉ）の化合物を塩形成することができる塩基として
は、他にもあるが、前記した塩類に相当する塩基を挙げ
ることができる。塩基による塩形成の例は、後記の実施
例の部に示す。本発明の好ましい方法において、ＣＯ2
ＡはＣＯ2 -を表わす。
【００１１】表現“第四アンモニウムの形態にある”と
は、Ｒ6 基が含有する窒素原子又はその一つによってＲ
6 基が連結されていることを示す。本発明の特別の主題
は、Ｒ6 が下記の基：
【化２４】
【化２５】
【化２６】 の一つを表わす前記した一般式（Ｉ）の化合物にある。
【００１２】本発明のさらに特定の主題は、Ｒ6 が下記
の基：キノリニウム、イソキノリニウム、４−（メチル
チオ）ピリジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウ
ム、１−メチルピロリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミニウ
ム、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム又は６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニウム基の一つを表わす前
記した一般式（Ｉ）の化合物；Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれ
ヒドロキシル基を表わすもの；Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ
塩素又は弗素原子を表わすもの；Ｒ2 が弗素原子を表わ
すもの；Ｒ2 がメトキシ基を表わし、Ｒ1 又はＲ5 の一
つが塩素原子を表わすものにある。
【００１３】さらに、本発明の特定の主題は、化合物名
が下記のいずれかである一般式（Ｉ）の化合物： ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）キノリニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）キノリニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムの分子
内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムの分子
内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニウ
ムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニウ
ムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（５−フルオル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プロペニ
ル）キノリニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（メトキシカルボニル）（３，４−ジヒドロキシ−
５−フルオルフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）
アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−
イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩にあ
る。
【００１４】また、本発明の主題は、前記した式（Ｉ）
の化合物を製造するにあたり、次式(II)
【化２７】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は前記の通
りである。）の芳香族アルデヒドを要すればその反応性
官能基を保護して次式（IIp)
【化２８】 （ここで、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pはそれぞれ
前記したＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の意味又は保
護された反応性官能基を表わす。）の芳香族アルデヒド
に転化し、この式（IIp)のアルデヒドを還元剤で処理し
て次式(III)
【化２９】 のアルコールを得るか、或いは同族体化して次式(III1)
【化３０】 のα−ヒドロキシ酸に転化し、この酸をエステル化して
次式(III2)
【化３１】 （ここで、Ａｌｃは１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす。）のα−ヒドロキシエステルに転化
し、この式(III2)又は(III) のエステル又はアルコール
を適当ならば活性化剤の存在下にＮ−ヒドロキシフタル
イミドにより処理して次式（IV）
【化３２】 の誘導体を得、この誘導体を加水分解して次式（Ｖ）
【化３３】 のＯ−置換ヒドロキシルアミンに転化し、これを次式
（VI）
【化３４】 （ここで、Ｒ8 は水素原子又はアミン官能基の保護基を
表わす。）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−オキソ酢酸の誘導体と縮合させて次式(VII)
【化３５】 の“ｓｙｎ”−α−アルコキシイミノ酢酸の誘導体を形
成し、要すればその官能性誘導体を製造し、式(VII) の
化合物又はその官能性誘導体を次式(VIII)
【化３６】 （ここで、Ｒ9 は容易に解裂できるエステルの残基を表
わす。）の７−アミノ−３−（３−ハロ−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸エステルの
塩酸塩によりアミド化して次式（IX）
【化３７】 の７−（Ｎ−置換アミド）−３−（３−ハロ−１−プロ
ペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の誘
導体を生成させ、この誘導体を要すれば次式（Ｘ）
【化３８】 の３−（３−ヨードプロペニル）類似体に転化し、この
類似体を式Ｒ6 の塩基で処理して次式（XI）
【化３９】 の化合物を得、適当ならば、式（XI）の化合物から
（Ｅ）又は（Ｚ）異性体を単離し或いは（Ｚ）異性体を
（Ｅ）異性体に転化し、適当ならば、式（XI）の化合物
を下記の反応： ａ）エステル保護基及びアミノ基又はヒドロキシル基の
保護基の全部又は一部を加水分解により又はチオ尿素の
作用により切断する反応、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）Ｒ，Ｓ混合物の形態からＲ及びＳの形態の化合物に
分離する操作 の一つ以上の反応に適当な順序で付することを特徴とす
る式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
【００１５】また、本発明の主題は、式（Ｖ）のＯ−置
換ヒドロキシルアミンを次式(XII)
【化４０】 の化合物と縮合させて前記した式（XI）の化合物を生成
させることを特徴とする前記の方法の別法にある。
【００１６】Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pにより表
わされ得る保護されたヒドロキシ官能基は、例えば、ホ
ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、クロ
ルアセトキシ、ブロムアセトキシ、ジクロルアセトキ
シ、トリクロルアセトキシ、トリフルオルアセトキシ、
メトキシアセトキシ、フェノキシアセトキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンゾイルホルモキシ、ｐ−ニトロベンゾイ
ルオキシ基のようなアシルオキシ基よりなる群から選択
される。また、下記の基も挙げられる。エトキシカルボ
ニルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、プロポキシカ
ルボニルオキシ、２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニルオキシ、アリルオキシカルボニルオキシ、トリメ
チルシリルエトキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシ
カルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、１
−シクロプロピルエトキシカルボニルオキシ、フタロイ
ルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレ
リルオキシ、イソバレリルオキシ、オキサリルオキシ、
スクシニルオキシ、ピバロイルオキシ、フェニルアセト
キシ、フェニルプロピオニルオキシ、メシルオキシ、ク
ロルベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ、
ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルオキシ、カプリリルオキシ、
アクリロイルオキシ、メチルカルバモイルオキシ、フェ
ニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ
基。
【００１７】下記の基も挙げられる。フェノキシ、４−
クロルフェノキシ、トリルオキシ、ｔ−ブチルフェノキ
シ、トリルスルホニルオキシ、テトラヒドロピラニルオ
キシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、メトキシテト
ラヒドロピラニルオキシ、トリチルオキシ、ベンジルオ
キシ、４−メトキシベンジルオキシ、ベンズヒドリルオ
キシ、トリクロルエトキシ、１−メチル−１−メトキシ
エトキシ、又はメトキシエトキシメトキシのようなアル
コキシアルコキシメトキシ基、又はトリメチルシリルエ
トキシメトキシ若しくはトリメチルシリルエトキシ基。
また、２個の隣接ヒドロキシ基は、下記の基の一つ、即
ち、メチレンジオキシ、イソプロピレンジオキシ、１，
１−シクロヘキシルビス（オキシ）、ジフェニルメチレ
ンジオキシ、カーボネート又はヒドロキシボラニルビス
（オキシ）基を形成させることによって保護することが
できる。
【００１８】Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pによって
表わされ得る保護されたヒドロキシ官能基は、好ましく
は、下記の基：メトキシエトキシメトキシ、プロピオニ
ルオキシメトキシ、アセトキシメトキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキ
シ、ブチリルオキシメトキシ、バレリルオキシメトキ
シ、ピバロイルオキシメトキシ、２−アセトキシエトキ
シ、２−プロピオニルオキシエトキシ、２−ブチリルオ
キシエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリ
クロルエトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニ
ルオキシ、プロピニルオキシ、ベンジルオキシ、４−メ
トキシベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、フ
ェニルエトキシ、トリチルオキシ、ジフェニルメチルオ
キシ又は３，４−ジメトキシフェノキシ基のうちから選
択される。２−メトキシエトキシメトキシ（ＭＥＭ−
Ｏ）基が特に好ましい。
【００１９】Ｒ9 により表わし得る容易に解裂できるエ
ステルの残基は、下記の基：ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロピルオキシメチル、α−メトキシエ
チル、α−エトキシエチル、メチルチオメチル、エチル
チオメチル、イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキ
シメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチ
ル、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、ヘキサデカノ
イルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオ
ニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチル、１−ア
セトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−プロピオ
ニルオキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、１
−ブチリルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、
１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エチル、１−アセ
トキシプロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、
１−プロピオニルオキシプロピル、１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、
１−アセトキシブチル、１−アセトキシヘキシル、１−
アセトキシヘプチル、フタリジル、５，６−ジメトキシ
フタリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ビニル、ア
リル、２−クロルアリル、エチニル、プロピニル、メト
キシカルボニルメチル、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ジフ
ェニルメチル、フェニル、４−クロルフェニル、トリ
ル、ｔ−ブチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチル、
シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２，２
−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、２，２−ジ
メトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル、２，３−エポキシプロピ
ル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシメチ
ル、（２−アミノエトキシ）メチル、３−メトキシ−
２，４−チアジアゾールアゾ−ル−５−イル、テトラヒ
ドロピラン−２−イル、１−メトキシ−１−メチルエチ
ル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、イソプロピ
ル、カルバモイルメチル、クロルメチル、２−クロルエ
チル、２，２，２−トリクロルエチル、２−ヨードエチ
ル、アセチル、メチル、２−メチルチオエチル、チオシ
アナトメチル、２−クロル−１−アセトキシエチル、２
−ブロム−１−アセトキシエチル、２−フルオル−１−
アセトキシエチル、２−メトキシ−１−アセトキシエチ
ル、２−メチル−１−アセトキシプロピル、１−メチル
−１−アセトキシエチル、１−（メトキシアセトキシ）
エチル、１−アセチルカルボニルオキシエチル、１−ヒ
ドロキシアセトキシエチル、１−（２−チエニル）カル
ボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオキ
シエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロ
ポキシカルボニルメチル、１−［（２，３−エポキシプ
ロピル）オキシカルボニルオキシ］エチル、１−［（２
−フリル）メトキシカルボニルオキシ］エチル、１−
［（２−フルオルエトキシ）カルボニルオキシ］エチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）−１−メチルエチル、
（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）−２−クロルエチル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキシエチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）アリル又は５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル残基
のうちから選択される。ジフェニルメチル基が特に好ま
しい。
【００２０】Ｒ8 により表わし得るアミノ基の保護基
は、例えば、下記の一つ：カルバモイル、メチルカルバ
モイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル
基並びにこれらに相当するチオカルバモイル基；１〜６
個の炭素原子を含有する置換又は非置換のアルキル基、
例えば、好ましくはトリクロルエチル、ｔ−ブチル又は
ｔ−アミル基；アラルキル基、例えばベンジル、４−メ
トキシベンジル、フェネチル、トリチル、３，４−ジメ
トキシベンジル又はベンズヒドロリル基；置換又は非置
換の脂肪族、芳香族又は複素環式アシル基、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、クロルアセチル、ジク
ロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル、
トリフルオルアセチル、ベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ
−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチル、カプリ
リル、デカノイル、アクリロイル、フタロイル、メシ
ル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、オキサ
リル、スクシニル、ピバロイル；低級アルコキシカルボ
ニル又はシクロアルコキシカルボニル、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル、トリクロルエトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルコキシカルボニル基
であってよい。トリチル基が特に好ましい。
【００２１】前記のリストはこれらに限定されるもので
はなく、その他のアミン保護基、ペプチドの化学におい
て特に知られた基も使用することができる。
【００２２】式（IIp)のアルデヒドに作用させる還元剤
は、特に、水素化硼素ナトリウム若しくは水素化アルミ
ニウムリチウムのような水素化物又は水素化ジイソブチ
ルアルミニウムである。式(III1)のα−ヒドロキシ酸の
エステル化は当業者に周知の手段、特に、塩化メチレン
又はテトラヒドロフランに溶解したジアゾメタン溶液を
作用させることにより行うことができることは明らかで
ある。
【００２３】Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを反応させる
際の活性剤は、相移動剤であってよい。このような反応
剤は当業者に周知である。式（IV）のフタルイミドの加
水分解は、ヒドラジン、好ましくは水和物の形態のヒド
ラジンの作用により行われる。
【００２４】式(VII) の酸の官能性誘導体は、例えば、
ハロゲン化物、対称又は混合型無水物、アミド、アジド
或いは活性化エステルであってよい。混合型無水物の例
としては、例えば、クロルぎ酸イソブチルにより形成さ
れるもの、塩化ピバロイルにより形成されるもの、例え
ば塩化ｐ−トルエンスルホニルにより形成されるカルボ
ン酸−スルホン酸混合無水物が挙げられる。
【００２５】活性化エステルの例としては、２，４−ジ
ニトロフェノールにより形成されるもの、ヒドロキシベ
ンゾチアゾールにより形成されるものが挙げられる。ハ
ロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物が挙げられ
る。無水物は、Ｎ，Ｎ' −二置換カルボジイミド、例え
ばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの作用によ
りその場で形成することができる。アシル化反応は、好
ましくは、塩化メチレンのような有機溶媒中で行われ
る。しかし、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジ
メチルホルムアミドのようなその他の溶媒も使用するこ
とができる。
【００２６】酸ハロゲン化物が使用されるとき、そして
一般的には酸分子が反応中に遊離されるときは、反応
は、好ましくは、塩基、例えば苛性ソーダ、苛性カリ、
炭酸ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウム又は
カリウム、酢酸ナトリウム、トリエエルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、モルホリン
又はＮ−メチルモルホリンの存在下に行われる。反応温
度は、一般に周囲温度以下である。
【００２７】式(VII) の化合物は、カルボジイミド、例
えばジイソプロピルカルボジイミド又は１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）の存在下に式（VIII）の化合物と直接反応させる
ことができる。そのような製造の一例を実験の部に示
す。
【００２８】基Ｒ6 を導入し且つ式(XI)の化合物を生成
させることができる反応剤の作用は、下記の条件下で行
われる。Ｈａｌが例えば塩素原子を表わすときは、塩素
原子の沃素原子による置換が沃化ナトリウムの存在下に
その場で又は別個に行われ、その場合には所望の反応剤
が有機溶媒、例えばジクロルメタン、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、アセトン又はメチルエチルケトン
の存在又は不存在下に添加される。また、式Ｒ6 の所望
の反応剤を、テトラフルオル硼酸銀の存在下に式（IX）
又は（Ｘ）の化合物に直接反応させることができる。
【００２９】式(XI)の化合物の立体異性は、式（IX）又
は（Ｘ）の異性と異なっていてもよい。Ｚ異性体が単離
される場合には、この異性体は、通常の方法により、特
に沃素の作用によりＥ異性体に転化することができる。
【００３０】Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及び
Ｒ5pの意味に従って、式(XI)の化合物に加水分解剤、水
添分解剤又はチオ尿素の一つ以上を作用させる目的は、
Ｒ8基がアミノ基の保護基を表わすときはこの基を除去
し、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5p基がヒドロキシル
基の保護基を有し得るときはこれらの基をＲ1 、Ｒ2、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基にそれぞれ転化し並びに（或い
は）Ｒ9 基が容易に解裂できるエステル基のうちでも特
に除去しようと望む基の一つを表わすときはこの基を除
去することを目的とする。
【００３１】しかし、もちろん、Ｒ9 置換基を保存しな
ければならないときはこの基に影響を与えることなく、
Ｒ8 基を除去し、またＲ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5p
基がヒドロキシル基の保護基を有し得るときはこれらの
基をＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ5 基にそれぞれ転化
することができる。このような場合に使用すべき反応剤
の性質は当業者には周知である。例えば、各種の保護基
を除去する種々の方法の説明がフランス特許第２，４９
９，９９５号に見出される。そのような反応の例を実験
の部に示す。
【００３２】使用される好ましい保護基の種類を、例え
ばＲ8 についてのトリチル基、ヒドロキシ官能基を保護
するための２−メトキシエトキシメチル基及びＲ9 につ
いての４−メトキシベンジル基とすれば、好ましくはト
リフルオル酢酸／アニソール混合物が溶媒の存在下に又
は不在下に使用される。ここで、溶媒は例えば塩化メチ
レンである。トリフルオル酢酸を使用する場合には塩が
得られるが、これは炭酸塩又はトリエチルアミンのよう
な塩基を作用させることにより遊離塩基に戻すことがで
きる。
【００３３】化合物の塩形成は、通常の方法により行う
ことができる。例えば、酸の形の化合物に或いはこの酸
の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物、又は水和物に
無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくはカリウ
ム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は酸性炭酸ナト
リウム若しくはカリウムを作用させることにより得るこ
とができる。燐酸トリナトリウムのような無機酸の塩も
使用することができる。また、例えば、１〜１８個の炭
素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を含有する飽
和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族カルボン酸
のナトリウム塩のような有機酸の塩類も使用することが
できる。これらの酸の脂肪族鎖は酸素若しくは硫黄のよ
うなヘテロ原子により中断されていてもよく、或いはフ
ェニル、チエニル若しくはフリルのようなアリール基、
１個以上のヒドロキシル基、弗素、塩素若しくは臭素の
ような１個以上のハロゲン原子（好ましくは塩素原
子）、１個以上のカルボキシル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル若しくはプロピルオキシカルボニル）、１個
以上のアリールオキシ基（好ましくはフェノキシ）によ
り置換されていてもよい。
【００３４】さらに、十分に可溶性の芳香族酸、例え
ば、安息香酸、好ましくは低級アルキル基により置換さ
れた安息香酸も有機酸として使用することができる。上
記のような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、（２−チエニル）酢酸、（３−チエニル）酢
酸、（４−エチルフェニル）酢酸、グルタル酸、アジピ
ン酸のモノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、
デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
３−ヒドロキシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン
酸、３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニ
ル酪酸、３−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１
−プロピル安息香酸が挙げられる。しかし、ナトリウム
塩として、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナト
リウム又はジエチル酢酸ナトリウムを使用するのが好ま
しい。
【００３５】また、塩形成は、有機塩基、例えば、トリ
エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、プ
ロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ト
リス［（ヒドロキシメチル）アミノ］メタン、メチルア
ミン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン及びベンジルアミンを作
用させることにより達成することができる。また、アル
ギニン、リジン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ−メチル
グルカミンを作用させることによって達成することもで
きる。この塩形成は、好ましくは、水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのような溶媒
又は溶媒混合物中で行われる。塩類は、使用した反応条
件に応じて非晶質又は結晶化した形で得られる。結晶化
した塩は、好ましくは、遊離の酸を前記の脂肪族カルボ
ン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応させ
ることにより製造される。無機又は有機酸による化合物
の塩形成は、通常の条件下で行われる。
【００３６】場合により行う化合物のエステル化は、標
準的な条件で行われる。一般に、操作は、式（Ｉ）の酸
又はその官能性誘導体を次式 Ｚ−Ｒｅ （ここで、Ｚはヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくは
沃素原子を表わし、Ｒｅは導入しようとするエステル基
（その限定的でないリストは前記した通りである）を表
わす）の誘導体と反応させることによって行われる。あ
る場合には、アミン及び（又は）オキシイミノ基上に存
在する反応性基を保護した化合物についてエステル化を
行い、次いでアミンの保護基及びオキシイミノ基上に存
在する反応性基の保護基を除去することが有益であろ
う。
【００３７】式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉炭素を含
有する。２個の不斉炭素を含有するセフェム核において
は、２個の炭素はＲ配置である。さらに、オキシイミノ
官能基上に存在する基は、Ｒか又はＳの形態又はＲ＋Ｓ
混合物の形態であり得る不斉炭素を含有する。２個のジ
アステレオマーの分離は、当業者に知られた手段、例え
ばクロマトグラフィーによって行うことができる。
【００３８】一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性菌、
例えば、ぶどう球菌、連鎖球菌、特にペニシリン耐性ぶ
どう球菌に対して非常に良好な抗菌活性を持っている。
染色体又はプラスミド性β−ラクタマーゼを産生する腸
内細菌についてのそれらの有効性は特に顕著である。こ
れらの性質は、前記化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸との塩を感受性細菌による感染症、特にぶどう球
菌属による感染症、例えばぶどう球菌性敗血症、顔又は
皮膚の悪性ぶどう球菌症、膿皮症、敗血性又は化膿性潰
瘍、炭疽、蜂窩織炎、丹毒、一時又はインフルエンザ後
の急性ぶどう球菌症、気管支肺炎、肺化膿、髄膜炎など
の治療並びに免疫系が抑制された人の感染症の治療用の
薬剤として使用するのを好適ならしめるものである。
【００３９】また、これらの化合物は、大腸菌症及び関
連感染症、プロテウス菌、クレブシエラ菌及びサルモネ
ラ菌感染症、そしてグラム陰性菌によるその他の感染症
の治療に薬剤とした使用することができる。
【００４０】従って、本発明の主題は、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＡが前記の通りであり、Ｒ7 が水素
原子又はアルキルオキシカルボニル基（アルキルオキシ
基は１〜４個の炭素原子を含有する。）を表わす前記の
式（Ｉ）の化合物（ただし、ｔ−ブチルは除く。）並び
にそれらの製薬上許容できる酸の塩からなる薬剤、特に
抗生物質剤に関する。
【００４１】Ｒ7 が４個の炭素原子を含有するアルキル
オキシ基である化合物は中間体（解裂できるエステル）
として、特に、フランス及びヨーロッパ特許出願ＦＲ．
Ａ．２６８４９９５、ＥＰ．Ａ．０５５１０３４及びＥ
Ｐ．Ａ．０４６２００９において知られているが、ｔ−
ブチルを除いて薬剤としては決して記載さることはなか
った。
【００４２】本発明の特定の主題は、前記した式（Ｉ）
の好ましい化合物、特に、Ｒ6 が下記の基：キノリニウ
ム、イソキノリニウム、４−（メチルチオ）ピリジニウ
ム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム、１−メチルピ
ロリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ア
ミノ−２−オキソエチル）アミニウム、イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジニウム又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１
−ピリジニウム基から選択される式（Ｉ）の化合物から
なる薬剤にある。
【００４３】さらに本発明の特別の主題は、化合物名が
下記のいずれかである一般式（Ｉ）の化合物からなる薬
剤、特に抗生物質剤にある。・（６Ｒ−（３（Ｅ），６
α，７β−（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（（（２，５−ジフルオル−３，
４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−
３−イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内
塩、・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１
−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）キノリニウムの分子内塩、・（６Ｒ−（３
（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−（３−（７−
（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（２，５−ジ
フルオル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）
イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−３−イル）−２−プロペニル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジニウムの分子内塩、・（６Ｒ−
（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−（３−（７−
（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（２，５−ジ
クロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イ
ミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
−２−エン−３−イル）−２−プロペニル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジニウムの分子内塩、・（６Ｒ−
（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−（３−（７−
（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（２，５−ジ
フルオル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）
イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−３−イル）−２−プロペニル）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニウムの分子内塩、・
（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−（３
−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニウ
ムの分子内塩、・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（５−フルオル−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−
プロペニル）キノリニウムの分子内塩、・（６Ｒ−（３
（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−（３−（７−
（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（メトキシカ
ルボニル）−３，４−ジヒドロキシ−５−フルオルフェ
ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）キノリニウムの分子内塩、並びに・これらの
製薬上許容できる塩類。
【００４４】従って、本発明は、前記の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。こ
れらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的
に、特に筋肉内経路で又は皮膚若しくは粘膜への局部適
用の場合には局所的に投与することができる。式（Ｉ）
の化合物、特にＡが解裂できるエステルを表わすもの
は、経口投与することができる。
【００４５】本発明の製薬組成物は、固体でも液体でも
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注
射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合
剤の形状で提供できる。これらは通常の方法により製造
される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用さ
れる補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植
物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合すること
ができる。
【００４６】これらの組成物は、特に、適当なビヒク
ル、例えば非発熱性の無菌水に即座に溶解するように意
図された粉末の形で提供することができる。通常の投与
量は、治療すべき疾病、治療患者、投与経路及び使用す
る化合物によって変わるが、例えば、例１の化合物につ
いて成人について経口投与で１日当たり０．２５０〜４
ｇ又は筋肉内経路で１日当たり３回として０．５００〜
１ｇであってよい。また、式（Ｉ）の化合物は、外科用
器具の消毒剤として使用することもできる。
【００４７】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物として、特に式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間
体としての、前記のような式（IV）、（Ｖ）、（VII
）、(IX)、（Ｘ）及び(XI)の化合物にある。
【００４８】式（II）の化合物は、一般的には知られて
おり、大部分は市販されている。その他のものは市販さ
れている化合物からヨーロッパ特許出願第０５５１０３
４号に記載の方法により製造することができる。式（I
I）の化合物の製造については、文献に記載の方法、特
にいわゆるローゼムンド還元、安息香酸の還元或いは例
えばビルマイヤー−ハアック反応、ガッターマン−コッ
ホ反応、ライマーチーマン反応又は弗化ホルミルによる
反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２，２３８０
（１９６０））のような芳香族環のホルミル化反応も使
用することができる。
【００４９】式(VI)及び（VIII）の化合物も文献、特に
ベルギー特許出願第ＢＥ８６４８２８号及びヨーロッパ
特許出願第ＥＰ０３３３１５４号において知られてい
る。式(XII) の化合物の製造は、ヨーロッパ特許出願第
０５５１０３４号に記載されている。
【００５０】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。
【００５１】例１：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−
２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩工程Ａ ：２，５−ジクロル−３，４−ビス（２−メトキ
シエトキシ）メトキシベンジルアルコール １６．１ｇの２，５−ジクロル−３，４−ビス（２−メ
トキシエトキシ）メトキシベンズアルデヒドを２００ｍ
ｌのメタノールに溶解してなる溶液に０℃で１．５９ｇ
の水素化硼素ナトリウムを分けて添加する。０℃で３０
分間撹拌し、酢酸を添加すると共に温度を周囲温度に上
昇させる。反応媒体を減圧下に蒸発乾固させ、残留物を
８０ｍｌの酢酸エチルで溶解し、次いで塩水溶液で洗浄
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ、しかして１３．６
ｇの所望化合物を集めた。これはそのまま次の工程に使
用する。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６１０ｃｍ-1 芳香族：１５５ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３８（ｍ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．５８（ｍ），
４．００（ｍ），５．２４（ｓ），５．２５（ｓ）：Ｏ
ＭＥＭのＣＨ2 ' ；４．７８（ｓ）：アルコールのＣＨ
2 ：７．３５（ｓ）：芳香族Ｈ
【００５２】工程Ｂ：（２，５−ジクロル−３，４−ビ
ス（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）
（（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）オキシ）メチル １８．３９ｇのトリフェニルホスフィンを１５０ｍｌの
テトラヒドロフランに溶解して０℃に冷却してなる溶液
に、＋５を越えないようにして、１１．０９ｍｌのアゾ
ジカルボン酸ジエチルを滴下し、１５分間撹拌し、１
１．４３ｇのＮ−ヒドロキシフタルイミドを分けて添加
する。反応媒体を０℃に冷却し、上記工程Ａで得た１
３．６ｇの化合物を４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶
解したなる溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した後、反
応媒体を減圧下に乾固させる。残留物を１００ｍｌの酢
酸エチルで溶解し、次いで水洗し、乾燥し、ろ過し、減
圧下に蒸発乾固させる。５０ｇの生成物を得た。これを
シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレ
ン−酢酸エチル８０−２０）。１７．９ｇの所望化合物
を集めた。 ＩＲスペクトル １７９０ｃｍ-1 １７５０ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １７３６ｃｍ-1 １６１０ｃｍ-1：芳香族 １５６０ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３８（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．５７−３．９
８−５．２５−５．２７：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' ；７．５
２（ｓ）−７．７５〜７．８４（ｍ）：芳香族
【００５３】工程Ｃ：２，５−ジクロル−３，４−ビス
（２−メトキシエトキシ）メトキシオキシアミノベンジ
ル 上記工程Ｂで得た１７．７ｇの化合物を１２０ｍｌのジ
クロルメタンに溶解して０℃に冷却してなる溶液に３．
２４ｍｌのヒドラジン水和物を添加し、次いで０℃で１
時間撹拌する。不溶性部分をろ別し、減圧下に濃縮乾固
し、残留物を５０ｍｌの酢酸エチルで溶解し、次いで水
洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。得られた生成
物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メ
チレン−酢酸エチル８０−２０混合物）。９．６ｇの生
成物を集めた。これを８０ｍｌのエチルエーテルで溶解
し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。９．１
５ｇの所期化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ３３２４ｃｍ-1：ＣＨ2 −ＯＮＨ2 １５８３ｃｍ-1：芳香族 １５５８ｃｍ-1：ＮＨ2 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３８（ｓ）：ＣＨ3 ；３．５８（ｍ）−４．００
（ｍ）−５．２５（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' ；４．７
４（ｓ）：ＣＨ2 −ＯＮＨ2 ：５．５５（ｂｓ）：ＮＨ
2 ；７．２８：芳香族
【００５４】工程Ｄ：（Ｚ）（２，５−ジクロル−３，
４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニ
ルメトキシイミノ）（２−（（トリフェニルメチル）ア
ミノ）−４−チアゾール酢酸 上記工程Ｃで得た８．３４ｇの化合物を８０ｍｌのメタ
ノールに加えてなる懸濁液に周囲温度で９．５ｇのオキ
ソ［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール
−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８６４８２８号に記
載）を分けて添加する。１時間撹拌し、次いで次いで蒸
発乾固させる。残留物を塩化メチレンで溶解し、０．１
Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固させ
る。２０ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグ
ラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−メタノール混合
物）。もう一度同じ条件下でクロマトグラフィーを行っ
て１３．５１ｇの所望化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ３４０４ｃｍ-1＝Ｃ−ＮＨ １６２０ｃｍ-1：ＣＯＯ- ／Ｃ＝Ｎ １５９２ｃｍ-1 １５７７ｃｍ-1：複素環 １５２９-1 １４９３ｃｍ-1：芳香族 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３５（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．５５（ｍ）−
３．９５（ｍ）−５．１７（ｓ）−５．２０（ｓ）：Ｏ
ＭＥＭのＣＨ2 ' ；５．１３（ｂｓ）：ＣＨ2Ｏ−Ｎ；
６．５４（ｂｓ）：チアゾールＨ；７．２０〜７．２
８：芳香族
【００５５】工程Ｅ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））３−（３−クロル−１−プロペニル）−７−
（（（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ）フェニルメトキシ）イミノ）
（２−（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チアゾ
リル）アセチル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチル 上記工程Ｄで得た８．１ｇの化合物を４０ｍｌの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液に４．３７ｇの７−アミノ−
３−（３−クロル−１−プロペニル）−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチル
塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第０，３３３，１５４号に
記載）を添加し、反応媒体を−５℃に冷却し、２．３３
ｇのジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミドを導
入し、０℃で２時間３０分撹拌する。次いで、溶液を１
０ｍｌの燐酸塩緩衝液ｐＨ７で２回、次いで塩水で洗浄
し、次いで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固して１
０．５４ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグ
ラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−エチルエーテル
９０−１０混合物）。６．５２ｇの所期化合物を集め
た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．２７（ｄ，Ｊ＝１８）−３．４５（ｄ，Ｊ＝１
８）：ＣＨ2 Ｓ；３．３６−３．３７（ｓ）：ＯＭＥＭ
のＣＨ3 ；３．５７−３．９８（ｍ）及び５．１５〜
５．３５：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' 及びＣＨ2 Ｏ−Ｎ；３．
８１：メトキシベンジル；５．０１−５．０５（ｄ）：
Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；５．９１−５．９３（ｄｄ）：Ｎ
−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；３．７２及び３．９２（ｄｄ，Ｊ＝
１２＆８）：ＣＨ2 Ｃｌ；５．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１＆
８）及び６．２４（ｄ，Ｊ＝１１）：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ（ΔＺ）；６．０２（ｄｔ）及び７．０４
（ｄ，Ｊ＝１５）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 Ｃｌ（Δ
Ｅ）；７．３０（ｍ）：トリチル；６．８８〜７．３
０：芳香族；５．１５〜５．３７：Ｏ−ＣＨ 2 −φ
【００５６】工程Ｆ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））３−（３−ヨード−１−プロペニル）−７−
（（（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ）フェニルメトキシ）イミノ）
（２−（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チアゾ
リル）アセチル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチル 上記工程Ｅで得た３．１ｇの化合物を１２．５ｍｌのア
セトンに溶解してなる溶液に１．５９ｇの沃化ナトリウ
ム及び１個の沃素結晶を添加する。周囲温度で４０分間
撹拌し、反応媒体を減圧下に蒸発乾固させ、残留物を１
０ｍｌの塩化メチレンで溶解し、次いで１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過
し、減圧下に濃縮乾固させる。３．７９ｇの所望化合物
を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００５７】工程Ｇ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（（（２，５−ジクロ
ル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）フェニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェ
ニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）ア
ミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）
カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−
プロペニル）キノリニウム沃化物 上記工程Ｆで得た化合物を４ｍｌの塩化メチレンに溶解
してなる溶液に１．５７ｍｌの再蒸留したキノリンを添
加する。次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで常圧下
に１時間撹拌する。エチルエーテルを添加し、反応媒体
を３０分間撹拌し、次いで分離し、エーテルで洗浄し、
減圧乾燥する。４ｇの生成物を集め、これをシリカでク
ロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−メタノ
ール９５−５混合物）。２．１８の所望化合物を集め
た。 ＩＲスペクトル ３４０４ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １７８８ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １７２１ｃｍ-1 １６８９ｃｍ-1 １６２８ｃｍ-1：Ｃ＝Ｃ １６１３ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ １５９５ｃｍ-1 １５２９ｃｍ-1：芳香族 １５１７ｃｍ-1 １４９３ｃｍ-1：アミドII ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３４（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．５５（ｍ）−
３．９６（ｍ）及び５．１３〜５．３１：ＯＭＥＭのＣ
Ｈ2 ' 及びＣＨ2 −Ｏ−Ｎ＝；６．８６（ｄ，易動
性）：ＣＯ−ＮＨ；６．７０（ｓ）：チアゾールＨ；
７．２７（ｍ）：トリチル；４．９７（ｄ，Ｊ＝５）：
Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；５．８８（ｄｄ，ｄａｐ．ｅｘｃ
ｈ．）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；６．９０〜７．２７：芳
香族４Ｈ' ；３．７８（ｓ）：ベンジルのＯＣＨ3 ；
５．１３〜５．３１：Ｏ−ＣＨ 2 −φ；３．４７（ｄ）
−３．６４（ｄ）：Ｓ−ＣＨ 2 ；６．５１（ｄｔ，Ｊ＝
１５．５＆６）：プロペニルＣＨ；６．０６及び６．２
１（ｂｄｄ，Ｊ＝１５＆６）：プロペニルＣＨ2 ；７．
９８〜１０．４５：キノリン７Ｈ
【００５８】工程Ｈ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−
２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩 １０％のアニソールを含み０℃に冷却した２０ｍｌのト
リフルオル酢酸溶液に上記工程Ｇで得た２．１の化合物
を溶解してなる溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで温
度を上昇させ、周囲温度で２時間３０分撹拌する。ろ過
し、次いで数ｍｌのトリフルオル酢酸で洗浄し、０℃に
冷却し、エチルエーテルを添加する。０℃で１０分間、
次いで周囲温度で９０分間撹拌する。ろ過し、１０ｍｌ
のエチルエーテルで３回洗浄した後、得られた生成物を
３０ｌのエチルエーテルと共に再度撹拌する。上記のよ
うにろ過し、次いで減圧下に乾燥し、１．０７６の所望
化合物を集めた。 ＩＲスペクトル（ヌジョール） 吸収ＯＨ／ＮＨ １７７８ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ（β−ラクタム） １６６６ｃｍ-1 １５９４ｃｍ-1：複素環 １５４４ｃｍ-1：芳香族 １５３２ｃｍ-1：アミドII／ＣＯＯ- ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド） ６．９６（ｓ）：芳香族１Ｈ；５．０８（ｓ）：−ＣＨ
2 −Ｏ−Ｎ＝；９．７４（ｄ，易動性）：ＮＨ；６．７
６（ｓ）：チアゾールＨ；５．１７（ｄ，Ｊ＝５）：Ｎ
−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；５．８０（ｄｄ，ｄａｐ．ｅｘｃ
ｈ．）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；３．５１−３．７２
（ｄ，Ｊ＝１７．５）：Ｓ−ＣＨ 2 ；６．３８（ｄｔ，
Ｊ＝１５．５＆６）：プロペニルＣＨ；７．００：その
他のプロペニルＣＨ；５．８９（ｍ）：プロペニルＣＨ
2 ；８．２５〜９．５９：キノリン７Ｈ
【００５９】例２：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−
２−プロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム
の分子内塩工程Ａ ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））３
−（３−クロル−１−プロペニル）−７−（（（２，５
−ジクロル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）
メトキシ）フェニルメトキシ）イミノ）（２−（（トリ
フェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチ
ル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（４−メトキシフェニル）メチル 例１の工程Ｅで得た３．２ｇの化合物から出発して、例
１の工程Ｆにおけるように操作して、３．５５ｇの所望
化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００６０】工程Ｂ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（（（２，５−ジクロ
ル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）フェニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェ
ニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）ア
ミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）
カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−
プロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム沃化
物 上記工程Ａで得た３．５５ｇの化合物から出発し、０．
６９ｍｌのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用し
て、例１の工程Ｇにおけるように操作することによっ
て、４．０５ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９
６−４）した後、２．０５ｇの所望化合物を得た。 ＩＲスペクトル ３４０４ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １７８７ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １７２０ｃｍ-1 １６８９ｃｍ-1 １６８４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｃ １６１３ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ １６００ｃｍ-1 １５８７ｃｍ-1 １５２８ｃｍ-1芳香族 １５１７ｃｍ-1 １４９３ｃｍ-1：アミドII ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３３−３．３４（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．５
６（ｍ）−３．９５（ｍ）及び５．１０〜５．５０：Ｏ
ＭＥＭのＣＨ2 ' 及びＣＨ2 −Ｏ−Ｎ＝；６．８６
（ｄ，易動性）：ＣＯ−ＮＨ；６．７０（ｓ）：チアゾ
ールＨ；７．２５〜７．３３（ｍ）：トリチル；４．９
９（ｄ，Ｊ＝５）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；５．８８（ｄ
ｄ，ｄａｐ．ｅｘｃｈ．）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；６．
８９〜７．３３：芳香族５Ｈ' ；３．７８（ｓ）：ベン
ジルのＯＣＨ3 ；５．１０〜５．５０：ＣＨ 2 −φ；
３．４７（ｄ）−３．６０（ｄ，Ｊ＝１８）：Ｓ−ＣＨ
2 −；６．２７（ｄｔ，Ｊ＝１６＆６．３）及び７．１
５（ｄ，Ｊ＝１６）：プロペニルＣＨ' ；５．１０〜
５．５０：プロペニルＣＨ2 ；７．４４〜９．２１：イ
ミダゾピリジン７Ｈ
【００６１】工程Ｃ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−
２−プロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム
の分子内塩 上記工程Ｂで得た１．４５ｇの化合物から出発し、１０
％のアニソールを含む１４ｍｌのトリフルオル酢酸を使
用して、例１の工程Ｈにおけるように操作することによ
って、０．６７８ｇの所望化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ヌジョール） 吸収ＯＨ／ＮＨ １７７４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ（β−ラクタム） １６７４ｃｍ-1 １６２０ｃｍ-1：芳香族 １５２８ｃｍ-1：アミドII／ＣＯ- ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド） ６．９６（ｓ）：芳香族１Ｈ；５．０８（ｓ）：−ＣＨ
2 −Ｏ−Ｎ＝；９．７２（ｄ，易動性）：ＮＨ；６．７
７（ｓ）：チアゾールＨ；５．１７（ｄ，Ｊ＝５）：Ｎ
−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；５．７９（ｄｄ，ｄａｐ．ｅｘｃ
ｈ．）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；３．５３−３．７２
（ｄ，Ｊ＝１７．５）：Ｓ−ＣＨ 2 ；６．２５（ｄｔ，
Ｊ＝１５．５＆６）−６．８８（ｄ，Ｊ＝１６）：プロ
ペニルＣＨ' ；５．８９（ｍ）：プロペニルＣＨ2 ；
７．５７〜８．９６：イミダゾピリジン６Ｈ
【００６２】例３：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミ
ノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）−２−プロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１
−ピリジニウムの分子内塩工程Ａ ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））３
−（３−クロル−１−プロペニル）−７−（（（２，５
−ジクロル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）
メトキシ）フェニルメトキシ）イミノ）（２−（（トリ
フェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチ
ル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（４−メトキシフェニル）メチル 例１の工程Ｅで得た３．２ｇの化合物から出発して、例
１の工程Ｆにおけるように操作して、３．３３ｇの所望
化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００６３】工程Ｂ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（（（２，５−ジクロ
ル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）フェニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェ
ニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）ア
ミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）
カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−
プロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニ
ウム沃化物 上記工程Ａで得た３．３３ｇの化合物から出発し、１．
６０ｍｌのシクロペンテノ［２，３］ピリジンを使用し
て、例１の工程Ｇにおけるように操作することによっ
て、３．５５ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９
６−４）した後、２．２０ｇの所望化合物を得た。 ＩＲスペクトル ３４０４ｃｍ-1：＝Ｃ−ＮＨ １７８８ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １７２０ｃｍ-1 １６８９ｃｍ-1 １６１４ｃｍ-1：Ｃ＝Ｎ／Ｃ＝Ｃ １６００ｃｍ-1 １５８７ｃｍ-1 １５２７ｃｍ-1芳香族 １５１７ｃｍ-1 １４９２ｃｍ-1：アミドII ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３４−３．３５（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．５
６（ｍ）−３．９６（ｍ）及び５．１３（ｄ）−５．３
３（ｂｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' 及びＣＨ2 −Ｏ−Ｎ
＝；６．８９：ＣＯ−ＮＨ；６．７０（ｓ）：チアゾー
ルＨ；７．２８（ｓ）：トリチル；４．９９：Ｎ−ＣＨ
−ＣＨ−Ｓ；５．８９（ｄｄ，ｄａｐ．ｅｘｃｈ．）：
Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；６．８９〜７．２８：芳香族５
Ｈ' ；３．７８（ｓ）：ベンジルのＯＣＨ3 ；５．１３
〜５．３３：ＣＨ 2 −φ；３．５５−３．６８（ｄ，Ｊ
＝１８）：Ｓ−ＣＨ 2 ；６．３７（ｄ，Ｊ＝１６＆６．
５）及び７．０２（ｄ，Ｊ＝１６）：プロペニルＣＨ'
；５．４９〜５．６０：プロペニルＣＨ2 ；２．４１
〜９．１４：ピリジニウム９Ｈ
【００６４】工程Ｃ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミ
ノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）−２−プロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１
−ピリジニウムの分子内塩上記工程Ｂで得た２．１８ｇ
の化合物から出発し、１０％のアニソールを含む２０ｍ
ｌのトリフルオル酢酸を溶液使用して、例１の工程Ｈに
おけるように操作することによって、１．０９４ｇの所
望化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ヌジョール） 吸収ＯＨ／ＮＨ １７８０ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ（β−ラクタム） １６７４ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド） ６．７８（ｓ）−６．９７（ｓ）：芳香族１Ｈ；５．０
８（ｓ）：−ＣＨ2 −Ｏ−Ｎ＝；９．７５（ｄ，易動
性）：ＮＨ；６．７８（ｓ）−６．９７（ｓ）：チアゾ
ールＨ；５．１９（ｄ，Ｊ＝５）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−
Ｓ；５．８２（ｄｄ，ｄａｐ．ｅｘｃｈ．）：Ｎ−ＣＨ
−ＣＨ−Ｓ；３．５４−３．７７（ｄ，Ｊ＝１８）：Ｓ
−ＣＨ 2 ；６．２５（ｄｔ）−６．８８（ｄ，Ｊ＝１
６）：プロペニルＣＨ' ；５．３３（ｍ）：プロペニル
ＣＨ2 ；２．２３〜８．７６：ピリジニウム９Ｈ
【００６５】例４：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミ
ノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩工程Ａ ：２，５−ジフルオル−３，４−ビス（２−メト
キシエトキシ）メトキシベンジルアルコール ２１ｇの２，５−ジフルオル−３，４−ビス（２−メト
キシエトキシ）メトキシベンズアルデヒドから出発し、
２．２６ｇの水素化硼素ナトリウムを使用して、例１の
工程Ａにおけるように操作することによって、２０．５
３ｇの所望化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３６（ｍ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．５６（ｍ），
３．９４（ｍ），５．２２（ｓ），５．２４（ｓ）：Ｏ
ＭＥＭのＣＨ2 ' ；４．６７（ｓ）：アルコールのＣＨ
2 ：５．９６（ｓ）：芳香族６Ｈ
【００６６】工程Ｂ：（２，５−ジフルオル−３，４−
ビス（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）
（（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）オキシ）メチル 上記工程で得た２ｇのアルコールから出発し、２．９８
ｇのトリフェニルホスフィン、１．７９ｍｌのアゾジカ
ルボン酸ジエチル及び１．３８ｇのＮ−ヒドロキシフタ
ルイミドを使用して、例１の工程Ｂにおけるように操作
することにより、８９０ｍｇの所望化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３０（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．３５−３．９
１−５．２２−５．２５：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' ；５．２
０（ＡＢ）：Ｎ−Ｏ−ＣＨ2 −ｏ；７．１４（ｄｄ）：
Ｈ６；７．７８：芳香族
【００６７】工程Ｃ：２，５−ジフルオル−３，４−ビ
ス（２−メトキシエトキシ）メトキシオキシアミノベン
ジル 上記工程Ｂで得た１４．８ｇの化合物から出発し、２．
１２ｍｌのヒドラジン水和物を使用して、例１の工程Ｃ
におけるように操作し、シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル６０−４０混合
物）した後、７．２ｇの所期化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ３３３５及び１５８５ｃｍ-1：ＣＨ2 −Ｏ−ＮＨ2 １６３０及び１４９５ｃｍ-1：芳香族 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３７：Ｏ−ＣＨ3 ；３．５７（ｍ）−３．９５
（ｍ）−５．２４（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' ；４．６
８（ｍ）：ＣＨ2 −Ｏ−ＮＨ2 ：５．４９（ｂｓ）：Ｎ
Ｈ 2 ；７．２８：芳香族Ｈ６
【００６８】工程Ｄ：（Ｚ）α（２，５−ジフルオル−
３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フ
ェニルメトキシイミノ）（２−（（トリフェニルメチ
ル）アミノ）−４−チアゾール酢酸 上記工程Ｃで得た４ｇの化合物から出発し、４．９２ｇ
のオキソ［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チア
ゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８６４８２８
号に記載）を使用して、例１の工程Ｄにおけるように操
作し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチ
レン−メタノール９０−１０混合物）した後、７．５３
ｇの所望化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ３４０４ｃｍ-1＝Ｃ−ＮＨ １６０７ｃｍ-1：ＣＯＯ- ／複素環／芳香族 １５９７ｃｍ-1 １５２９ｃｍ-1：複素環 １５２９-1 １４９５ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．２８（ｓ）：ＯＭＥＭのＯ−ＣＨ3 ；３．５０
（ｍ）−３．８７（ｍ）−５．１５（ｓ）：ＯＭＥＭの
ＣＨ2 ' ；４．９３（ｂｓ）：ＣＨ2 −Ｏ−Ｎ；６．４
５（ｂｓ）：チアゾールＨ；７．１０〜７．２５：トリ
チル；６．８８（ｄｄ）：芳香族６Ｈ
【００６９】工程Ｅ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））３−（３−クロル−１−プロペニル）−７−
（（（２，５−ジフルオル−３，４−ビス（（２−メト
キシエトキシ）メトキシ）フェニルメトキシ）イミノ）
（２−（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チアゾ
リル）アセチル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチル 上記工程Ｄで得た１．７８の化合物及び７８０ｍｇの７
β−アミノ−３−（３−クロル−１−プロペニル）−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−メトキシフェ
ニル）メチル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第０，３３
３，１５４号に記載）から出発して、例１の工程Ｅにお
けるように操作し、シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン−酢酸エチル８０−２０混合物）した
後、１ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３０−３．４４（ｓ）：ＣＨ2 Ｓ；３．３３−３．
３５（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．５５−３．９２
（ｍ）及び３．７４（ｄｄ）：ＯＭＥＭのＣＨ2' 及び
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 −ＸＯ−Ｎ；５．１５−５．２１
（ＡＢ）−５．３１（ＡＢ）：ＯＭＥＭのＯ−ＣＨ2 −
Ｏ，ＣＨ2 −Ｏ−Ｎ，Ｏ−ＣＨ 2 −φ；３．８０：メト
キシベンジル；７．３０（ｍ）：トリチル；６．８８：
芳香族；５．９１（ｄｄ）：Ｈ７；６．７５：チアゾー
ルＨ５；６．７１（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ；６．９８
（ｓ）：ＮＨ ・ΔＺについて：５．０９（ｄ）：Ｈ６；５．７２（ｄ
ｔ）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．
５）：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2 ・ΔＥについて：４．９９：Ｈ６；６．８５：−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ2
【００７０】工程Ｆ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））３−（３−ヨード−１−プロペニル）−７−
（（（２，５−ジフルオル−３，４−ビス（（２−メト
キシエトキシ）メトキシ）フェニルメトキシ）イミノ）
（２−（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チアゾ
リル）アセチル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸（４−メトキシフェニル）メチル 上記工程Ｅで得た６ｇの化合物から出発し、３．１５ｇ
の沃化ナトリウムを使用して、例１の工程Ｆに置けるよ
うに操作することによって、６．４５ｇの所望化合物を
得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００７１】工程Ｇ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（（（２，５−ジフル
オル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）フェニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェ
ニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）ア
ミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）
カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−
プロペニル）キノリニウム沃化物 上記工程Ｆで得た２ｇの化合物をから出発し、０．９５
４ｍｌのキノリンを使用して例１の工程Ｇにおけるよう
に操作し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン−メタノール９２−８混合物）した後、６８４
ｍｇの所望化合物を得た。
【００７２】工程Ｈ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミ
ノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩 上記工程Ｇで得た６６３ｍｇの化合物から出発し、１０
％のアニソールを含む６ｍｌのトリフルオル酢酸を使用
して、例１の工程Ｈにおけるように操作することによ
り、３２１ｍｇの所望化合物を集めた。 ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド） ３．５３−３．７２（ｄ，Ｊ＝１７．５）：ＣＨ2 Ｓ；
５．０４（ｓ）：φ−ＣＨ2 −Ｏ；５．１６（ｄ，Ｊ＝
５）：Ｈ６；５．７８（ｄｄ，Ｊ＝５＆８）：Ｈ７；
５．８８（ＡＢ）：＝ＣＨ−ＣＨ 2 −Ｎ+ ；６．３８
（ｄｔ，Ｊ＝１６＆６）：＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ；６．
６９（ｄｄ，Ｊ＝６＆１１）：Ｈ６" （ジフルオル
環）；６．７５（ｓ）：チアゾールＨ；６．９８（ｄ，
Ｊ＝１６）：＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−；８．０６〜９．５
８：キノリン７Ｈ' ；９．６９（ｄ，Ｊ＝８，易動
性）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ；７．３０−９．６０：易動性
Ｈ'
【００７３】例５：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミ
ノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）−２−プロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ニウムの分子内塩工程Ａ ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））１
−（３−（７−（（（（（２，５−ジフルオル−３，４
−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニ
ル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチ
ル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−
２−（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）カルボニ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プロペニ
ル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム沃化物 例４の工程Ｆで得た２ｇの化合物から出発し、０．４９
２ｍｌのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用して、
例１の工程Ｇにおけるように操作し、シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９６−
４）した後、９５０ｍｇの所望化合物を得た。
【００７４】工程Ｂ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミ
ノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）−２−プロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ニウムの分子内塩 上記工程Ａで得た９４０ｍｇの化合物から出発し、１０
％のアニソールを含む９ｍｌのトリフルオル酢酸溶液を
使用して、例１の工程Ｈにおけるように操作することに
よって、０．３５１ｇの所望化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド） ３．５３−３．７２（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ；５．０５
（ｓ）：φ−ＣＨ2 −Ｏ；５．１７（ｄ，Ｊ＝５）：Ｈ
６；５．７８（ｄｄ）：Ｈ７；５．２８（ｍ）：＝ＣＨ
−ＣＨ 2 −Ｎ+ ；６．２５（ｄｔ，Ｊ＝１６＆６）：＝
ＣＨ−ＣＨ2 −Ｎ+ ；６．７０（ｄｄ，Ｊ＝６＆１
１）：Ｈ６" （ジフルオル環）；６．７６（ｓ）：チア
ゾールＨ；６．９８（ｄ，Ｊ＝１６）：＝Ｃ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−；７．５７〜８．４４：キノリン６Ｈ' ；９．４８
及び９．７０（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ；７．３０−
９．６５：易動性Ｈ'
【００７５】例６：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミ
ノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）−２−プロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１
−ピリジニウムの分子内塩工程Ａ ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））１
−（３−（７−（（（（（２，５−ジフルオル−３，４
−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニ
ル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチ
ル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−
２−（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）カルボニ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プロペニ
ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニウム沃化
物 例４の工程Ｆで得た２ｇの化合物から出発し、０．５９
５ｍｌのシクロペンテノ［２，３］ピリジンを使用し
て、例１の工程Ｇにおけるように操作し、シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９
６−４）した後、８９９ｍｇの所望化合物を得た。
【００７６】工程Ｂ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−
２−プロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリ
ジニウムの分子内塩 上記工程Ａで得た８９９ｍｇの化合物から出発し、１０
％のアニソールを含む８ｍｌのトリフルオル酢酸溶液を
使用して、例１の工程Ｈにおけるように操作することに
よって、４２０ｍｇの所望化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド） ２．２４（ｍ）−３．１４（ｔ）−３．３７（ｔ）：ピ
リジニウム；３．５５−３．７８（ｄ）：ＣＨ2 Ｓ；
５．０６（ｓ）：φ−ＣＨ2 −Ｏ；５．１９（ｄ）：Ｈ
６；５．８１（ｄｄ）：Ｈ７；５．３４（ｍ）：＝ＣＨ
−ＣＨ 2 −Ｎ+ ；６．２９（ｄｔ）−６．８７（ｄ，Ｊ
＝１６）：ＣＨ＝ＣＨ（Ｅ）；６．７２（ｄｄ，Ｊ＝
６．９＆１８）：Ｈ６" （ジフルオル環）；６．７８
（ｓ）：チアゾールＨ；７．９２（ｄｄ）−８．４２
（ｄ）−８．７７（ｄ）：Ｈ' ５，Ｈ' ４及びＨ' ６；
９．７４（ｄ）：ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ
【００７７】例７：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（３，４−ジヒドロキシ−５−フルオル
フェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−
プロペニル）キノリニウムの分子内塩工程Ａ ：５−フルオル−３，４−ビス（２−メトキシエ
トキシ）メトキシベンジルアルコール ９．２ｇの５−フルオル−３，４−ビス（２−メトキシ
エトキシ）メトキシベンズアルデヒドから出発し、１．
０２ｇの水素化硼素ナトリウムを使用して、例１の工程
Ａにおけるように操作を行う。しかして７．７ｇの所望
化合物を集めた。これはそのまま次の工程に使用する。
【００７８】工程Ｂ：（５−フルオル−３，４−ビス
（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）
（（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）オキシ）メチル ２．９８ｇのトリフェニルホスフィン、１．７９ｍｌの
アゾジカルボン酸ジエチル及び１．３８ｇのＮ−ヒドロ
キシフタルイミドを使用し、そして上記工程Ａで得た
１．９ｇの化合物から出発して、例１の工程Ｂにおける
ように操作を行う。１．８７ｇの所望化合物を集めた。 ＩＲスペクトル １７９４ｃｍ-1 １７３７ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６２０ｃｍ-1 １６０１ｃｍ-1：芳香族 １５１０ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３６（ｓ）−３．３８（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；
３．５６−３．８９−３．９６−５．１２：ＯＭＥＭの
ＣＨ2 ' ；７．０１（ｓ）〜７．７５：芳香族
【００７９】工程Ｃ：５−フルオル−３，４−ビス（２
−メトキシエトキシ）メトキシオキシアミノベンジル 上記工程Ｂで得た１．３ｇの化合物から出発し、０．２
ｍｌのヒドラジン水和物を使用して、例１の工程Ｃにお
けるように操作を行う。シリカクロマトグラフィー（溶
離剤：塩化メチレン−酢酸エチル６０−４０混合物）し
た後、７１０ｍｇの所期化合物を集めた。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ３３３０ｃｍ-1：ＣＨ2 −ＯＮＨ2 １６１８，１５９４，１５８３及び１５０９ｃｍ-1：芳
香族＋ｄｅｆ．ＮＨ2ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３７（ｓ）及び３．３８（ｓ）：ＣＨ3 ；３．５７
（ｍ）−３．８４（ｍ）−３．９８（ｍ）−５．３０
（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' ；４．５９（ｓ）：ＣＨ2
−ＯＮＨ2 ：５．４５（ｂｓ）：ＮＨ2 ；６．８１（ｄ
ｄ）−６．９８（ｍ）：芳香族
【００８０】工程Ｄ：（Ｚ）α−（５−フルオル−３，
４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニ
ルメトキシイミノ）（２−（（トリフェニルメチル）ア
ミノ）−４−チアゾール酢酸 上記工程Ｃで得た７４５ｍｇの化合物から出発し、６５
０ｍｇのオキソ［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８６
４８２８号に記載）を使用して、例１の工程Ｅにおける
ように操作を行い、１．１８ｇの所望化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ３４０４ｃｍ-1＝Ｃ−ＮＨ １５９３，１５７７，１５３０及び１５１０ｃｍ-1：共
役系＋芳香族 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３６（ｓ）−３．３８（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；
３．５８（ｍ）−３．８０（ｍ）−３．９５（ｍ）：Ｏ
ＭＥＭのＣＨ2 ' ；５．１８（ｓ）−５．１９（ｓ）−
５．２５（ｓ）：ＣＨ2 −Ｏ−Ｎ及びＯ−ＣＨ2 Ｏ；
６．６２（ｓ）：チアゾールＨ；６．７８〜７．３１：
芳香族；１０．３５易動性Ｈ：ＣＯ2 Ｈ
【００８１】工程Ｅ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））３−（３−クロル−１−プロペニル）−７−
（（（５−フルオル−３，４−ビス（（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ）フェニルメトキシ）イミノ）（２−
（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）
アセチル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸（４−メトキシフェニル）メチル 上記工程Ｄで得た１．１ｇの化合物から出発し、６９９
ｍｇの７β−アミノ−３−（３−クロル−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−メト
キシフェニル）メチル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第
０，３３３，１５４号に記載）及び３３６ｍｇのジメチ
ルアミノプロピルエチルカルボジイミドを使用して、例
１の工程Ｅにおけるように操作を行い、シリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−エチルエーテル
８５−１５混合物）した後、８６０ｍｇの所期化合物を
集めた。これはそのまま次の工程に使用する。
【００８２】工程Ｆ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））３−（３−ヨード−１−プロペニル）−７−
（（（５−フルオル−３，４−ビス（（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ）フェニルメトキシ）イミノ）（２−
（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）
アセチル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸（４−メトキシフェニル）メチル 上記工程Ｅで得た７２０ｍｇの化合物から出発し、２８
６ｍｇの沃化ナトリウム及び１個の沃素結晶を使用し
て、例１の工程Ｆにおけるように操作を行う。７７０ｍ
ｇの所望化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用
する。
【００８３】工程Ｇ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（（（５−フルオル−
３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フ
ェニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメ
チル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）
−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）カルボ
ニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
ロペニル）キノリニウム沃化物 上記工程Ｆで得た７７０ｍｇの化合物を０．４３ｍｌの
再蒸留したキノリンと共に周囲温度で１時間撹拌する。
エチルエーテルを添加することにより沈殿させ、沈殿を
分離し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥する。８２０ｍｇ
の生成物を集め、これをシリカでクロマトグラフィーす
る（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９６−４混合
物）。２３１ｍｇの所望化合物を集めた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．７８−３．９３（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；３．４
２（ｍ）−３．５４（ｍ）及び３．７２〜５．２２：Ｏ
ＭＥＭのＣＨ2 ' 及びＣＨ2 Ｏ−Ｎ＝；６．８６（ｄ，
易動性）：ＣＯ−ＮＨ；６．４８（ｓ）：チアゾール
Ｈ；７．２８：トリチル；４．９８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−
ＣＨ−Ｓ；５．８４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；６．
７０〜６．９７：芳香族Ｈ' ；５．２８：Ｏ−ＣＨ 2 −
φ；３．５２（ｄ）−３．６１（ｄ）：Ｓ−ＣＨ 2 ；
６．４２（ｄｔ）：プロペニルＣＨ；６．０３（ｄｄ）
及び６．１７（ｄｄ）：プロペニルＣＨ2 ；８．１４〜
１０．４（ｄ）：キノリン７Ｈ
【００８４】工程Ｈ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（５−フルオル−３，４−ジヒドロキシ
フェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２
−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−
プロペニル）キノリニウムの分子内塩 上記工程Ｇで得た１２０ｍｇの化合物から出発し、１０
％のアニソールを含む１．２ｍｌのトリフルオル酢酸を
使用して、操作を行う。このようにして、３１ｍｇの所
望化合物を集めた。 ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホキシド） ６．５９（ｍ）：芳香族Ｈ；４．９２（ｓ）：−ＣＨ2
−Ｏ−Ｎ＝；９．６６４（ｄ，易動性）：ＮＨ；６．７
２（ｓ）：チアゾールＨ；５．１７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−
ＣＨ−Ｓ；５．７８（ｍ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；３．
５２−３．７４（ＡＢ）：Ｓ−ＣＨ 2 ；６．９８（ｄ，
Ｊ＝１５．５）：プロペニルＣＨ；６．３８：その他の
プロペニルＣＨ；５．９０（ｍ）：プロペニルＣＨ2 ；
８．２７〜９．５７：キノリン７Ｈ
【００８５】例８：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒ
ドロキシ−５−フルオルフェニル）メトキシ）イミノ）
アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−３−イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分
子内塩工程Ａ ：［３−フルオル−４，５−ビス［（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒドロキシ酢酸メチ
ル ５．３ｇの［３−フルオル−４，５−ビス［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］フェニル］ヒドロキシ酢酸
（ヨーロッパ特許出願第５５１．０３４号に記載）を不
活性ガス雰囲気下に２０℃で６６ｃｍ3 のテトラヒドロ
フランに溶解し、次いで７８ｃｍ3 のジアゾメタンエー
テル溶液（１５ｇ／ｌ）（即ち、２当量のジアゾメタ
ン）を１５℃で添加し、全体を１６時間撹拌する。水を
添加し、酢酸の添加により酸性化させる。有機相を重炭
酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発乾固
させる。５．５ｇの粗製の所期化合物を得た。これはそ
のまま次の工程に使用する。
【００８６】工程Ｂ：［３−フルオル−４，５−ビス
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル］フタ
ルイミドキシ酢酸メチル 工程Ａで得た５．５ｇの化合物を６０ｃｍ3 のテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液に２．２５ｇのＮ−ヒド
ロキシフタルイミド及び７ｇのトリフェニルホスフィン
を添加する。反応混合物を−１０℃に冷却し、次いで
４．１ｃｍ3 のアゾジカルボン酸ジエチルを添加し、全
体を０℃で２時間撹拌し続ける。濃縮乾固させた後、粗
生成物をイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥す
る。６．５ｇの所期化合物を得た。 ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７４５，１７５９，１７３９ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ １６１５，１５９７，１５０９，１４９０ｃｍ-1：芳香
族Ｃ＝Ｃ
【００８７】工程Ｃ：オキシアミノ［３−フルオル−
４，５−ビス［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フ
ェニル］酢酸メチル 工程Ｂで得た２ｇの化合物、４０ｍｌのエタノール及び
４ｍｌの１Ｍヒドラジン水和物エタノール溶液を２０℃
で２時間撹拌する。生成した不溶性生成物をろ過し、次
いで塩化メチレンですすぎ、ろ液に２０ｍｌの燐酸塩緩
衝液を添加し、次いで５分間撹拌し、塩化メチレンで抽
出し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留
物を５ｍｌの塩化メチレンで溶解させ、０℃で３０分間
撹拌し、次いでろ過し、塩化メチレンですすぎ、ろ液を
減圧下に濃縮乾固させる。１．６ｇの所望化合物を集め
た。 ＩＲスペクトル（ヌジョール） 吸収ＯＨ／ＮＨ Ｃ＝Ｏ：１７５１，１７２２ｃｍ-1 芳香族：１６１５，１５９０，１５０７ｃｍ-1
【００８８】工程Ｄ：（Ｚ）α−（（メトキシカルボニ
ル）−５−フルオル−３，４−ビス（（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ）フェニルメトキシ）カルボキシメチ
ル）イミノ）（２−（（トリフェニルメチル）アミノ）
−４−チアゾール酢酸 上記工程Ｃで得た７１０ｍｇの化合物から出発し、７４
７ｍｇのオキソ［２−［（トリフェニルメチル）アミ
ノ］チアゾール−４−イル］酢酸（ベルギー特許第８６
４８２８号に記載）を使用して、例１の工程Ｅにおける
ように操作を行い、１．１４ｇの所望化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３６（ｓ）−３．４２（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ3 ；
３．５６（ｍ）−３．６４（ｍ）−３．８２（ｍ）−
３．９６（ｍ）：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' ；３．７９
（ｓ）：ＣＯ2 ＣＨ 3 ；５．２１（ｓ）−５．２０〜
５．２８（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ；５．８０（ｓ）：Ｃ
ＨＯ−Ｎ；６．７８（ｓ）：チアゾールＨ；６．８８〜
７．３２：芳香族
【００８９】工程Ｅ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））３−（３−クロル−１−プロペニル）−７−
（（（メトキシカルボニル）−５−フルオル−３，４−
ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニルメ
トキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチル）アミ
ノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
−２−エン−２−カルボン酸（４−メトキシフェニル）
メチル 上記工程Ｄで得た１．１４ｇの化合物から出発し、７８
６ｍｇの７−アミノ−３−（３−クロル−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（４−メト
キシフェニル）メチル塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第
０，３３３，１５４号に記載）及び３７８ｍｇのジメチ
ルアミノプロピルエチルカルボジイミドを使用して、例
１の工程Ｅにおけるように操作を行い、シリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−エチルエーテル
８５−１５混合物）した後、１．０１ｇの所期化合物を
集めた。これはそのまま次の工程に使用する。
【００９０】工程Ｆ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））３−（３−ヨード−１−プロペニル）−７−
（（（メトキシカルボニル）−５−フルオル−３，４−
ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニルメ
トキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチル）アミ
ノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
−２−エン−２−カルボン酸（４−メトキシフェニル）
メチル 上記工程Ｅで得た１ｇの化合物から出発し、３８０ｍｇ
の沃化ナトリウム及び１個の沃素結晶を使用して、例１
の工程Ｆにおけるように操作を行う。１．０５ｇの所望
化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
【００９１】工程Ｇ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（（（メトキシカルボ
ニル）−５−フルオル−３，４−ビス（（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ）フェニル）メトキシ）イミノ）
（２−（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チアゾ
リル）アセチル）アミノ）−２−（（（４−メトキシフ
ェニル）メトキシ）カルボニル）−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−３−イル）−２−プロペニル）キノリニウム沃化物、
（ΔＺ）異性体及び（ΔＥ）異性体 上記工程Ｆで得た１ｇの化合物から出発し、０．５ｍｌ
の再蒸留したキノリンを使用して、例７の工程Ｇにおけ
るように操作を行なう。０．９９ｇの所望化合物を集め
た。 （ΔＺ）異性体 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．３２−３．３５−３．３６（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ
3 ；３．３０（ｍ）〜４．０５（ｍ）及び５．２４〜
５．３５：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' ；５．８６（ｓ），５．
８７（ｓ）：ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝；８．４８（ｄ）：ＮＨ；
６．７６〜７．３５（ｍ）：チアゾール及びトリチル
Ｈ；５．４２〜５．４７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；
５．９７（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；６．７６〜
７．３５：芳香族Ｈ' ；５．２４〜５．３５：ＣＨ 2 −
φ；３．３０（ｍ）−４．０５（ｍ）：Ｓ−ＣＨ 2 −；
６．５１（ｂｄ，Ｊ＝１１）：プロペニルＣＨ；５．９
０：その他のプロペニルＣＨ；５．６９（ｄｍ，Ｊ＝１
６）−６．０７（ｂｄｄ，Ｊ＝１６及び７．５）：プロ
ペニルＣＨ2 ；７．８７（ｍ），８．０１〜８．２２
（ｍ），８．９９（ｂｄ），１０．３０（ｂｄ）：キノ
リン ΔＺ及びｓｙｎオキシムの８０／２０Ｒ／Ｓ混合物 （ΔＥ）異性体 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ） ３．２８−３．３４−３．３５（ｓ）：ＯＭＥＭのＣＨ
3 ；３．４２（ｍ）〜４．００（ｍ）及び５．１０〜
５．３２：ＯＭＥＭのＣＨ2 ' ；５．８１（ｓ），５．
８４（ｓ）：ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝；８．５５（ｄ）：ＮＨ；
６．７８〜６．８０（ｓ）：チアゾールＨ；６．８５〜
７．４０：トリチル；４．９７−５．０４（ｄ）：Ｎ−
ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；５．８８−５．９４（ｄｄ）：Ｎ−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−Ｓ；６．８５〜７．４０（ｍ）：芳香族Ｈ'
；３．６９−３．７３−３．８０−３．８２：φ−Ｏ
ＣＨ3 及びＣＯ2 ＣＨ3 ；３．４０（ｍ）−４．００
（ｍ）：Ｓ−ＣＨ 2 ；６．３８〜６．６３（ｍ）：プロ
ペニルＣＨ；６．００−６．１５（ｍ）：プロペニルＣ
Ｈ2 ；７．９４（ｍ），８．１５（ｍ）−８．２６
（ｍ），８．４３（ｂｄ）−９．００（ｄ），１０．３
６（ｍ）：キノリン ΔＥ及びｓｙｎオキシムの３５／６５Ｒ／Ｓ混合物
【００９２】工程Ｈ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チ
アゾリル）（（（メトキシカルボニル−３，４−ジヒド
ロキシ−５−フルオルフェニル）メトキシ）イミノ）ア
セチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−３−イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子
内塩 上記工程Ｇで得た３００ｍｇの化合物から出発し、３ｍ
ｌのトリフルオル酢酸及び３ｍｌのアニソールを使用し
て、例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。このよう
にして、１１２ｍｇの所望化合物を集めた。 ＩＲスペクトル 一般吸収ＯＨ／ＮＨ Ｃ＝Ｏ：１７７０，１７４２及び１６７０ｃｍ-1 共役系、ＣＯＯ- 及び第二アミド：１６２７，１５９０
及び１５２５ｃｍ-1ＮＭＲスペクトル（ジメチルスルホ
キシド） ３．６４−３．６５（ｓ）：ＣＯ2 ＣＨ3 ；６．６９
（ｍ）〜６．７８（ｍ）：芳香族Ｈ及びチアゾールＨ；
５．４６（ｓ）：−ＣＨ2 −Ｏ−Ｎ＝；５．１２−５．
１６（ｄ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；５．８２（ｍ）：Ｎ
−ＣＨ−ＣＨ−Ｓ；３．５２−３．７０：Ｓ−ＣＨ 2 ；
６．９６（ｄｄ，ｅｄ．）：プロペニルＣＨ；５．８８
（ｍ）：プロペニルＣＨ2 ；８．０７〜９．５８：キノ
リン７Ｈ
【００９３】前記した実施例に記載した化合物の他に、
以下の化学式に相当し、下記の表に示す各種の置換基の
組合せから得られる化合物は本発明に従って得られる新
規な化合物を構成するものである。
【化４１】
【００９４】
【表１】
【００９５】
【表２】
【００９６】
【表３】
【００９７】例９ 下記の処方の注射用製剤を調製した。 ・例１の化合物：５００ｍｇ ・無菌水性補助剤：５ｃｍ3 とするに要する量
【００９８】本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性、固体培地中での希釈法 一連のぺトリ皿を用意し、これらに被検化合物を量を増
大させつつ含有する等量の無菌栄養培地を分配し、次い
で各ぺトリ皿に数種の菌株を播種する。３７℃の加熱室
において２４時間インキュベートした後、増殖の阻害を
細菌の発現の有無によって評価する。これにより被検化
合物の最低抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3 で表わさ
れる）を決定することができる。結果は、特定のグルー
プの菌株について、得られたＭＩＣの全部の算術平均と
して表わされる。下記の表に示す結果が得られた。
【００９９】
【表４】

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中で、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 は同一であっても異なってい
    てもよく、水素原子、ハロゲン原子或いは下記の基：ヒ
    ドロキシ、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル（１
    個以上のハロゲン原子により置換されていてもよ
    い。）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキ
    シ、メルカプト、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
    ルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜４個の炭素原子
    を含有するアルキルアミノ、２〜８個の炭素原子を含有
    するジアルキルアミノ、カルバモイル、２〜５個の炭素
    原子を含有する（アルキルアミノ）カルボニル、３〜９
    個の炭素原子を含有する（ジアルキルアミノ）カルボニ
    ル、カルボキシ、２〜５個の炭素原子を含有するアルコ
    キシカルボニル、１〜８個の炭素原子を含有するアシル
    オキシ及び次式 【化２】 （ここで、Ｒｘ及びＲｙは同一であっても異なっていて
    もよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わす。）の基よりなる群から選択される基
    を表わし、 Ｒ4 はヒドロキシ基又は１〜８個の炭素原子を含有する
    アシルオキシ基を表わし、 Ｒ7 は水素原子又はアルキルオキシカルボニル基（アル
    キルオキシ基は１〜３個の炭素原子を含有する。）を表
    わし、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土類金
    属、マグネシウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を
    表わすか、或いはＡは容易に解裂できるエステル基の残
    基を表わすか、或いはＣＯ2 ＡはＣＯ2 - を表わし、 波線はＣＨ2 Ｒ6 基がＥ又はＺ配置にあり得ることを示
    し、 Ｒ6 は第四アンモニウムの形態にある下記の基 【化３】 ｛ここで、ｍは１、２又は３に等しく、ＸはＣＨ2 、Ｎ
    Ｈ、Ｏ又はＳを表わし、Ｑ、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及
    びＺは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立
    してＣＨ又はＮを表わす。ただし、これらの環状基のそ
    れぞれは１〜５個の複素原子を含有し、これらの複素原
    子の少なくとも１個は窒素原子であり、これらの環状基
    は１個以上のＲ又はＲ' 基によって置換されていてもよ
    い。Ｒ及びＲ' は同一であっても異なっていてもよく、
    水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、
    １〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、ハロ
    ゲン原子、シアノ基、或いは下記の基：ＣＯ2 −Ｑ1 、
    ＣＯ−ＮＱ1 （Ｑ2）、ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＳＯ2 −ＮＱ1
    （Ｑ2 ）、ＣＳ−ＮＨ2 、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ1 、ＣＨ＝
    Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｑ1 、ＣＨ2 −ＣＮ、ＣＨ2
    −Ｓ−Ｑ1 及びＳ−Ｑ1 の一つ（ここで、Ｑ1 及びＱ2
    は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）を
    表わし、 Ｐ1 、Ｐ2 及びＰ3 は同一であっても異なっていてもよ
    く、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基（Ｒ及び
    Ｒ' について前記した置換基のいずれかにより置換され
    ていてもよい。）を表わし、点線はＰ1 とＰ2 がそれら
    が結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複
    素環を形成できることを示す。｝の一つを表わす。］の
    分子内塩の形態又は無機若しくは有機酸若しくは塩基と
    の塩の形態にある化合物のｓｙｎ異性体。
  2. 【請求項２】 Ｒ6 が下記の基： 【化４】 【化５】 【化６】 の一つを表わす請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ6 が下記の基：キノリニウム、イソキ
    ノリニウム、４−（メチルチオ）ピリジニウム、チエノ
    ［２，３−ｂ］ピリジニウム、１−メチルピロリジニウ
    ム、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノ−２−
    オキソエチル）アミニウム、イミダゾ［１，２−ａ］ピ
    リジニウム又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニ
    ウム基の一つを表わす請求項１又は２記載の一般式
    （Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 及びＲ4 はそれぞれヒドロキシル基
    を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ塩素又は弗素原
    子を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の一般式
    （Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 が弗素原子を表わす請求項１〜４の
    いずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 がメトキシ基を表わし、Ｒ1 又はＲ
    5 の一つが塩素原子を表わす請求項１〜４のいずれかに
    記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 化合物名が下記のいずれかである一般式
    （Ｉ）の化合物： ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒドロキシフェ
    ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
    ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
    ロペニル）キノリニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
    ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
    ロペニル）キノリニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒドロキシフェ
    ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
    ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
    ロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムの分子
    内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
    ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
    ロペニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウムの分子
    内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（２，５−ジフルオル−３，４−ジヒドロキシフェ
    ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
    ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
    ロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニウ
    ムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
    ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プ
    ロペニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジニウ
    ムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（５−フルオル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
    メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
    シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
    ２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２−プロペニ
    ル）キノリニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β−（Ｚ）））１−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（メトキシカルボニル）（３，４−ジヒドロキシ−
    ５−フルオルフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）
    アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
    −アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−
    イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
    するにあたり、次式(II) 【化７】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は請求項１
    に記載の通りである。）の芳香族アルデヒドを要すれば
    その反応性官能基を保護して次式（IIp) 【化８】 （ここで、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pはそれぞれ
    前記したＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の意味又は保
    護された反応性官能基を表わす。）の芳香族アルデヒド
    に転化し、この式（IIp)のアルデヒドを還元剤で処理し
    て次式(III) 【化９】 のアルコールを得るか、或いは同族体化して次式(III1) 【化１０】 のα−ヒドロキシ酸に転化し、この酸をエステル化して
    次式(III2) 【化１１】 （ここで、Ａｌｃは１〜４個の炭素原子を含有するアル
    キル基を表わす。）のα−ヒドロキシエステルに転化
    し、この式(III2)又は(III) のエステル又はアルコール
    を適当ならば活性化剤の存在下にＮ−ヒドロキシフタル
    イミドにより処理して次式（IV） 【化１２】 の誘導体を得、この誘導体を加水分解して次式（Ｖ） 【化１３】 のＯ−置換ヒドロキシルアミンに転化し、これを次式
    （VI） 【化１４】 （ここで、Ｒ8 は水素原子又はアミン官能基の保護基を
    表わす。）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−オキソ酢酸の誘導体と縮合させて次式(VII) 【化１５】 の“ｓｙｎ”−α−アルコキシイミノ酢酸の誘導体を形
    成し、要すればその官能性誘導体を製造し、式(VII) の
    化合物又はその官能性誘導体を次式(VIII) 【化１６】 （ここで、Ｒ9 は容易に解裂できるエステルの残基を表
    わす。）の７−アミノ−３−（３−ハロ−１−プロペニ
    ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
    ２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸エステルの
    塩酸塩によりアミド化して次式（IX） 【化１７】 の７−（Ｎ−置換アミド）−３−（３−ハロ−１−プロ
    ペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の誘
    導体を生成させ、この誘導体を要すれば次式（Ｘ） 【化１８】 の３−（３−ヨードプロペニル）類似体に転化し、この
    類似体を式Ｒ6 の塩基で処理して次式（XI） 【化１９】 の化合物を得、適当ならば、式（XI）の化合物から
    （Ｅ）又は（Ｚ）異性体を単離し或いは（Ｚ）異性体を
    （Ｅ）異性体に転化し、適当ならば、式（XI）の化合物
    を下記の反応： ａ）エステル保護基及びアミノ基又はヒドロキシル基の
    保護基の全部又は一部を加水分解により又はチオ尿素の
    作用により切断する反応、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）Ｒ，Ｓ混合物の形態からＲ及びＳの形態の化合物に
    分離する操作 の一つ以上の反応に適当な順序で付することを特徴とす
    る式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 式（Ｖ）のＯ−置換ヒドロキシルアミ
    ンを次式(XII) 【化２０】 の化合物と縮合させて請求項９に記載の式（XI）の化合
    物を生成させることを特徴とする請求項９記載の方法の
    別法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＡ
    が請求項１に記載の通りであり、Ｒ7 が水素原子又はア
    ルキルオキシカルボニル基（アルキルオキシ基は１〜４
    個の炭素原子を含有する。）を表わす請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物（ただし、ｔ−ブチルは除く。）並びに
    それらの製薬上許容できる酸の塩からなる薬剤。
  12. 【請求項１２】 請求項２〜８のいずれかに記載の化合
    物並びにそれらの製薬上許容できる酸の塩からなる薬
    剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１１又は１２に記載の少なくと
    も１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
  14. 【請求項１４】 新規な工業用化合物としての、請求項
    ９に記載の式（IV）、（Ｖ）、（VII ) 、（IX）、
    （Ｘ）及び（XI）の化合物。
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