JPH0853463A - ７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用

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JPH0853463A
JPH0853463A JP7202782A JP20278295A JPH0853463A JP H0853463 A JPH0853463 A JP H0853463A JP 7202782 A JP7202782 A JP 7202782A JP 20278295 A JP20278295 A JP 20278295A JP H0853463 A JPH0853463 A JP H0853463A
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Jozsef Aszodi
ジョゼフ・アゾディ
Patrick Fauveau
パトリック・フォーボー
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 は水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ、アルキルなど、Ｒ4 はヒドロキシ
又はアシルオキシ基、Ｒ7 はアルキル、ヒドロキシ、ア
ルキルオキシ又はフェニル基、Ｒ8 はヒドロキシ又はア
ルキルオキシ基を表わし、或いはＲ7 及びＲ8 は一緒に
なってアルキレンジオキシ基を表わし、Ａは水素原子、
当量のアルカリ金属、アルカリ土類金属など、波線はＣ
Ｈ2 Ｒ6 基がＥ又はＺ配置で見い出され得ることを意味
し、Ｒ6 は第四アンモニウム形の各種の基を表わす｝を
有し、（＊）（Ｒ）又は（Ｓ）形又は（Ｒ，Ｓ）混合物
の形態にあり、さらに分子内塩或いは無機若しくは有機
酸又は無機若しくは有機塩基との塩の形態にある化合物
のｓｙｎ異性体。 【効果】 上記化合物は有用な抗菌剤となる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、７位の側鎖に置換ベ
ンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリ
ン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それ
らを含有する組成物及び得られる新規な中間体に関す
る。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次の一般式
（Ｉ）
【化２０】 ｛ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 は、同一であって
も異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は次
の基：ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル（１個以上のハロゲン原子により置換されていても
よい）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキ
シ、メルカプト、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜４個の炭素原子
を含有するアルキルアミノ、２〜８個の炭素原子を含有
するジアルキルアミノ、カルバモイル、２〜５個の炭素
原子を含有する（アルキルアミノ）カルボニル、３〜９
個の炭素原子を含有する（ジアルキルアミノ）カルボニ
ル、カルボキシ、２〜５個の炭素原子を含有するアルコ
キシカルボニル、１〜８個の炭素原子を含有するアシル
オキシ及び次式
【化２１】 （ここで、Ｒｘ及びＲｙは、同一であっても異なってい
てもよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わす）の基から選択される基の一つを表
わし、Ｒ4 はヒドロキシ基又は１〜８個の炭素原子を含
有するアシルオキシ基を表わし、Ｒ7 は１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の
炭素原子を含有するアルキルオキシ基又はフェニル基を
表わし、Ｒ8 はヒドロキシ基又は１〜４個の炭素原子を
含有するアルキルオキシ基を表わし、或いはＲ7 及びＲ
8 は一緒になって２〜８個の炭素原子を含有するアルキ
レンジオキシ基を表わし、Ａは水素原子、当量のアルカ
リ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム、アンモニウ
ム又はアミノ有機塩基を表わすか、或いはＡは容易に解
裂できるエステル基の残基を表わすか、或いはＣＯ2 Ａ
はＣＯ2 -を表わし、波線はＣＨ2 Ｒ6 基がＥ又はＺ配置
で見い出され得ることを意味し、Ｒ6 は第四アンモニウ
ム形の下記の基
【化２２】 （ここで、ＸはＣＨ2 、ＮＨ、Ｏ又はＳを表わし、Ｑ、
Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＺは、同一であっても異な
っていてもよく、互いに独立してＣＨ又はＮを表わし、
これらの環状基のそれぞれは１〜５個の複素原子を含有
し、これらの複素原子の少なくとも１個は窒素原子であ
り且つこれらの環状基は１個以上のＲ又はＲ'基により
置換されていてもよいものとし、Ｒ及びＲ' は、同一で
あっても異なっていてもよく、水素原子、１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を含
有するアルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、次
の基：ＣＯ2 −Ｑ1 、ＣＯ−ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＮＱ1
（Ｑ2 ）、ＳＯ2 −ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＣＳ−ＮＨ2 、Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｑ1 、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｑ
1 、ＣＨ2 −ＣＮ、ＣＨ2 −Ｓ−Ｑ1 及びＳＱ1 （ここ
で、Ｑ1 及びＱ2 は、同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす）の一つを表わし、Ｐ1 、Ｐ2 及びＰ3
は、同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基（これはＲ及びＲ' につい
て前記した置換基の一つにより置換されていてもよく或
いはそれらのうち一つについてはヒドロキシ基により置
換されていてもよい）を表わし、点線はＰ1 及びＰ2 が
それらが結合している窒素原子と共に５又は６員の複素
環を形成してもよいことを示す）の一つを表わす｝を有
し、（＊）（Ｒ）又は（Ｓ）形又は（Ｒ，Ｓ）混合物の
形態にあり、さらに分子内塩或いは無機若しくは有機酸
又は無機若しくは有機塩基との塩の形態にある化合物の
ｓｙｎ異性体にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】前記の式（Ｉ）及び以下の説明
において、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチル基を意
味する。１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ
基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又は
ｔ−ブトキシ基を意味する。１〜４個の炭素原子を含有
するアルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ又はｔ−ブチルチオ基を意
味する。
【０００４】１〜４個の炭素原子を含有するアルキルア
ミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ又はｔ−ブチルアミノ基
を意味する。２〜８個の炭素原子を含有するジアルキル
アミノ基とは、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ、ジイソブチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロ
ピルメチルアミノ、ブチルメチルアミノ、プロピルエチ
ルアミノ基を意味する。
【０００５】２〜５個の炭素原子を含有する（アルキル
アミノ）カルボニル基とは、特に（メチルアミノ）カル
ボニル、（エチルアミノ）カルボニル、（プロピルアミ
ノ）カルボニル、（イソプロピルアミノ）カルボニル、
（ブチルアミノ）カルボニル基を意味する。２〜５個の
炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基とは、特に
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基を意味す
る。３〜９個の炭素原子を含有する（ジアルキルアミ
ノ）カルボニル基とは、特に（ジメチルアミノ）カルボ
ニル、（ジエチルアミノ）カルボニル、（ジプロピルア
ミノ）カルボニル基を意味する。
【０００６】１〜８個の炭素原子を含有するアシルオキ
シ基とは、特にアセトキシ、プロピオニルオキシ又はベ
ンジルオキシ基を意味する。２〜８個の炭素原子を含有
するアルキレンジオキシ基とは、直鎖状又は分岐鎖状型
の基、特にエチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、
１，２−ジメチルエチレンジオキシ又は１若しくは２個
のメチル基、特に一対のメチル基により置換されたトリ
メチレンジオキシ基を意味する。ハロゲン原子とは、弗
素、塩素、臭素又は沃素原子を意味する。
【０００７】Ｐ1 及びＰ2 がそれらの結合している窒素
原子と共に複素環を形成するときは、それはピロリジ
ン、モルホリン又はピペリジンであってよい。Ｒ4 がア
シルオキシ基を表わすときは、それは特にアセトキシ、
プロピオニルオキシ又はベンジルオキシ基である。
【０００８】基Ａの意味としては、当量のナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はア
ンモニウムが挙げられる。また、当量の有機塩基、例え
ばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
エタノールアミン、トリス［（ヒドロキシメチル）アミ
ノ］メタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、
ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミ
ン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ
−メチルグルカミンが挙げられる。
【０００９】Ａにより表わすことができる容易に解裂で
きるエステル基の残基のうちでは、下記の基を挙げるこ
とができる。メトキシメチル、エトキシエチル、イソプ
ロピルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−エトキ
シエチル、メチルチオメチル、エチルチオエチル、イソ
プロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキ
シメチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、イソバレリルオキシメチル、ｔ−ブチルカルボ
ニルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチル、
１−アセチルオキシエチル、１−プロピオニルオキシエ
チル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−ブチルカル
ボニルオキシエチル、１−アセチルオキシプロピル、１
−ヘキサデカノイルオキシエチル、１−プロピオニルオ
キシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
メトキシカルボニルオキシメチル、１−アセチルオキシ
ブチル、１−アセチルオキシヘキシル、１−アセチルオ
キシヘプチル、フタリジル、５，６−ジメトキシフタリ
ジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、２−クロ
ルアリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル又はｔ
−ブチル。
【００１０】また、Ａにより表わすことができる他のエ
ステル基の残基のうちでは、下記の基を挙げることがで
きる。メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチ
ル、シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、
２，２−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、２，
２−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、２
−ヒドロキシエトキシエチル、２，３−エポキシプロピ
ル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシメチ
ル、２−アミノエトキシメチル、３−メトキシ−２，４
−チアジアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピラニ
ル、１−メトキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル、イソプロピル、カルバモイルメチ
ル、クロルメチル、２−クロルエチル、アセチルメチ
ル、２−メチルチオエチル又はチオシアナトメチル。
【００１１】さらに、Ａにより表わすことができる他の
エステル基の残基のうちでは、下記の基を挙げることが
できる。２−クロル−１−セチルオキシエチル、２−ブ
ロム−１−アセチルオキシエチル、２−フルオル−１−
アセチルオキシエチル、２−メトキシ−１−アセチルオ
キシエチル、２−メチル−１−アセチルオキシプロピ
ル、１−メチル−１−アセチルオキシエチル、１−メト
キシアセチルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオ
キシエチル、１−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１
−ホルミルカルボニルオキシエチル、１−（２−チエニ
ル）カルボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カル
ボニルオキシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）
カルボニルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボ
ニルオキシエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（プロピルオキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、イソプロピルオキシカルボニルメチル、１−
［（２，３−エポキシプロピル）オキシカルボニルオキ
シ］エチル、１−［（２−フリル）メチルオキシカルボ
ニルオキシ］エチル、１−（２−フルオルエチル）オキ
シカルボニルオキシエチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）
−１−メチルエチル、（メトキシカルボニルオキシ）ク
ロルメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−
クロルエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２
−メトキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）
アリル又は次式
【化２３】 の残基。
【００１２】また、式（Ｉ）の化合物は、純粋な分子内
塩の形で、塩形成された形で、又は溶液の酸と結合した
形で、或いはまたその他のカルボキシ基のレベルで又は
燐原子が持っているヒドロキシル基のレベルでの塩基と
の塩の形で提供できる。式（Ｉ）の化合物と塩形成でき
る酸としては、他にもあるが、酢酸、トリフルオル酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、燐酸、硫酸、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸が挙げられる。
【００１３】式（Ｉ）の化合物を塩形成できる塩基とし
ては、他にもあるが、前記の塩に相当する塩基が挙げら
れる。本発明の好ましい方法では、ＣＯ2 ＡはＣＯ2 -を
表わす。表現「第四アンモニウム形」とは、Ｒ6 基がそ
れが含有する窒素原子により又は窒素原子の一つにより
結合されていることを示す。
【００１４】本発明の特定の主題は、Ｒ6 が次の基
【化２４】 の一つ又は次の基
【化２５】
【化２６】 の一つを表わ一般式（Ｉ）の化合物にある。
【００１５】本発明のさらに特別の主題は、Ｒ6 が次の
基：キノリニウム、イソキノリニウム、４−（メチルチ
オ）ピリジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウ
ム、１−メチルピロリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミニウ
ム、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニウム又は６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウム基の一つを表わす一般式
（Ｉ）の化合物；Ｒ3 及びＲ4 がそれぞれヒドロキシ基
を表わす式（Ｉ）の化合物；Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ塩
素原子を表わす式（Ｉ）の化合物；Ｒ2 及びＲ5 がそれ
ぞれ弗素原子を表わす式（Ｉ）の化合物；Ｒ1 及びＲ2
がそれぞれ弗素原子を表わす式（Ｉ）の化合物；並びに
Ｒ2 がメトキシ基を表わし、Ｒ1 又はＲ5 の一つが塩素
原子基を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
【００１６】本発明のさらに特別の主題は、化合物名が
以下の通りのもの：（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−
（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（エトキシメチルホスフィニル（３，４
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩、
（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−７−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（エトキシメチルホスフィニル（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−
プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子
内塩、（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−
７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（ヒドロキシメチルホスフィニル（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２
−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分
子内塩、（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））
−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）（ジエトキシホスフィニル）メトキシ）イミ
ノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３−（Ｅ）
６α，７β−（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−
アミノ−４−チアゾリル）（（（２，５−ジクロル−
３，４−ジヒドロキシフェニル）ホスホノメトキシ）イ
ミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−
オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，
３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３
（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））−７−（３−（７−
（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（ジエトキシホ
スフィニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキ
シ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３
（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））−７−（３−（７−
（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）ホスホノメトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（エトキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩（異
性体Ａ）及び（異性体Ｂ）、（６Ｒ−（３（Ｅ），６
α，７β（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（（（ヒドロキシメチルホスフィ
ニル）（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロ
ペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内
塩、（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））−１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（エトキシメチルホスフィニル）（２，５−ジクロ
ル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミ
ノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル）−２−プロペニル）キノリニウムの
分子内塩（異性体Ａ）及び（異性体Ｂ）、（６Ｒ−（３
（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））−１−（３−（７−
（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（ヒドロキシ
メチルホスフィニル）（２，５−ジクロル−３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）ア
ミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩のいず
れかである一般式（Ｉ）の化合物にある。
【００１７】また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化
合物を製造するにあたり、次式（II）
【化２７】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義
した通りである）の芳香族アルデヒドを必要ならばその
反応性官能基を保護して次式（IIp )
【化２８】 （ここで、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pは、上で定
義したＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4 及びＲ5 の意味又は保護
された反応性官能基をそれぞれ表わす）の芳香族アルデ
ヒドに転化し、この式（IIp)のアルデヒドを塩基の存在
下に次式(III)
【化２９】 （ここで、Ｒ'7は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基
又はフェニル基を表わし、Ｒ' 8 は１〜４個の炭素原子
を含有するアルキルオキシ基を表わすか、或いはＲ'7及
びＲ'8は一緒になって２〜８個の炭素原子を含有するア
ルキレンジオキシ基を表わす）の試薬により処理して次
式（IV）
【化３０】 （ここで、Ｒ'7及びＲ'8は上で定義した通りであり、波
線は異性体の混合物を意味する）の化合物を得、所望な
らば異性体の混合物を分離し、異性体Ａ、異性体Ｂ又は
異性体の混合物の形態の式（IV）の化合物を適当ならば
活性剤の存在下にＮ−ヒドロキシフタルイミドにより処
理して次式（Ｖ）
【化３１】 の誘導体を異性体Ａ、異性体Ｂ又は異性体の混合物の形
態で得、式（Ｖ）の誘導体を異性体Ａ、異性体Ｂ又は異
性体の混合物の形態の次式（VI）
【化３２】 のＯ−置換ヒドロキシルアミンに加水分解し、式（VI）
の化合物を次式(VII)
【化３３】 （ここで、Ｒ9 は水素原子又はアミン官能基の保護基を
表わす）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−オキソ酢酸の誘導体と縮合させて次式(VIII)
【化３４】 の "ｓｙｎ" α−アルコキシイミノ酢酸の誘導体を異性
体Ａ、異性体Ｂ又は異性体の混合物の形態で形成させ、
適当ならば式(VIII)の官能性誘導体を製造し、式(VIII)
の化合物又はその官能性誘導体を次式（IX）
【化３５】 （ここで、Ｒ10は容易に解裂できるエステルの残基を表
わす）の７−アミノ−３−（３−ハロ−１−プロペニ
ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸エステルの塩
酸塩又はその塩によりアミド化して次式（Ｘ）
【化３６】 の７−（Ｎ−置換アミド）−３−（３−ハロ−１−プロ
ペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸の誘導
体を異性体Ａ、異性体Ｂ又は異性体の混合物の形態で生
成させ、式（Ｘ）の誘導体を適当ならば異性体Ａ、異性
体Ｂ又は異性体の混合物の形態の次式（XI）
【化３７】 の３−（３−ヨードプロペニル）アナログに転化し、こ
の化合物を式Ｒ6 の塩基で処理して次式(XII)
【化３８】 の化合物を異性体Ａ、異性体Ｂ又は異性体の混合物の形
態で得、所望ならば式(XII) の化合物から（Ｅ）又は
（Ｚ）異性体を単離し或いは（Ｚ）異性体を（Ｅ）異性
体に転化し、式(XII) の化合物に適当ならば下記の反
応： ａ）エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
保護基の全部又は一部の加水分解又はチオ尿素の作用に
よる切断、 ｂ）燐原子が持っている１又は２個のアルキルオキシ基
の脱アルキル、 ｃ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
及び燐原子が持っているヒドロキシ基の塩基による塩形
成、 ｄ）アミノ基の酸による塩形成、 ｅ）（Ｒ，Ｓ）混合物の形態の化合物のＲ及びＳ異性体
への分離 の一つ又は二つ以上の反応に適当な順序で付すことを特
徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【００１８】また、本発明の主題は、式（VI）のＯ−置
換ヒドロキシルアミンを次式(XIII)
【化３９】 の化合物と縮合させて前記のような式(XII) の化合物を
得ることを特徴とする前記の製造法の別法にある。
【００１９】Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pによって
表わすことができる保護されたヒドロキシ官能基は、ア
シルオキシ基、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、クロルアセトキシ、ブロムアセト
キシ、ジクロルアセトキシ、トリクロルアセトキシ、ト
リフルオルアセトキシ、メトキシアセトキシ、フェノキ
シアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルホルモキ
シ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ基のようなアシルオキ
シ基よりなる群から選択される。また、下記の基も挙げ
られる。エトキシカルボニルオキシ、メトキシカルボニ
ルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、２，２，２−
トリクロルエトキシカルボニルオキシ、リットルオキシ
カルボニルオキシ、トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルオキシ、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ｔ−ブト
キシカルボニルオキシ、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニルオキシ、フタロイルオキシ、ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオ
キシ、オキサリルオキシ、スクシニルオキシ、ピバロイ
ルオキシ、フェニルアセトキシ、フェニルプロピオニル
オキシ、メシルオキシ、クロルベンゾイルオキシ、ｐ−
ニトロベンゾイルオキシ、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイルオ
キシ、カプリリルオキシ、アクリロイルオキシ、メチル
カルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、ナ
フチルカルバモイルオキシ基。
【００２０】下記の基も挙げられる。フェノキシ、４−
クロルフェノキシ、トリルオキシ、ｔ−ブチルフェノキ
シ、トリルスルホニルオキシ、テトラヒドロピラニルオ
キシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、メトキシテト
ラヒドロピラニルオキシ、トリチルオキシ、ベンジルオ
キシ、４−メトキシベンジルオキシ、ベンズヒドリルオ
キシ、トリクロルエトキシ、１−メチル−１−メトキシ
エトキシ、又はメトキシエトキシメトキシのようなアル
コキシアルコキシメトキシ基、又はトリメチルシリルエ
トキシメトキシ若しくはトリメチルシリルエトキシ基。
また、２個の隣接ヒドロキシ基は、下記の基の一つ、即
ち、メチレンジオキシ、イソプロピレンジオキシ、１，
１−シクロヘキシルビス（オキシ）、ジフェニルメチレ
ンジオキシ、カーボネート又はヒドロキシボラニルビス
（オキシ）基を形成させることによって保護することが
できる。
【００２１】Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pによって
表わすことができる保護されたヒドロキシ官能基は、好
ましくは、下記の基：メトキシエトキシメトキシ、プロ
ピオニルオキシメトキシ、アセトキシメトキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシ
ルオキシ、ブチリルオキシメトキシ、バレリルオキシメ
トキシ、ピバロイルオキシメトキシ、２−アセトキシエ
トキシ、２−プロピオニルオキシエトキシ、２−ブチリ
ルオキシエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−
トリクロルエトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エ
チニルオキシ、プロピニルオキシ、ベンジルオキシ、４
−メトキシベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキ
シ、フェニルエトキシ、トリチルオキシ、ジフェニルメ
チルオキシ又は３，４−ジメトキシフェノキシ基のうち
から選択される。２−メトキシエトキシメトキシ（ＭＥ
Ｍ−Ｏ）基が特に好ましい。
【００２２】Ｒ10により表わし得る容易に解裂できるエ
ステルの残基は、下記の基：ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロピルオキシメチル、α−メトキシエ
チル、α−エトキシエチル、メチルチオメチル、エチル
チオメチル、イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキ
シメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチ
ル、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、ヘキサデカノ
イルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオ
ニルオキシエチル、イソバレリルオキシエチル、１−ア
セトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−プロピオ
ニルオキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、１
−ブチリルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、
１−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）エチル、１−アセ
トキシプロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、
１−プロピオニルオキシプロピル、１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、
１−アセトキシブチル、１−アセトキシヘキシル、１−
アセトキシヘプチル、フタリジル、５，６−ジメトキシ
フタリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ビニル、ア
リル、２−クロルアリル、エチニル、プロピニル、メト
キシカルボニルメチル、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ジフ
ェニルメチル、フェニル、４−クロルフェニル、トリ
ル、ｔ−ブチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエチル、
シアノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、２，２
−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、２，２−ジ
メトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル、２，３−エポキシプロピ
ル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシメチ
ル、（２−アミノエトキシ）メチル、３−メトキシ−
２，４−チアジアゾールアゾ−ル−５−イル、テトラヒ
ドロピラン−２−イル、１−メトキシ−１−メチルエチ
ル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、イソプロピ
ル、カルバモイルメチル、クロルメチル、２−クロルエ
チル、２，２，２−トリクロルエチル、２−ヨードエチ
ル、アセチル、メチル、２−メチルチオエチル、チオシ
アナトメチル、２−クロル−１−アセトキシエチル、２
−ブロム−１−アセトキシエチル、２−フルオル−１−
アセトキシエチル、２−メトキシ−１−アセトキシエチ
ル、２−メチル−１−アセトキシプロピル、１−メチル
−１−アセトキシエチル、１−（メトキシアセトキシ）
エチル、１−アセチルカルボニルオキシエチル、１−ヒ
ドロキシアセトキシエチル、１−（２−チエニル）カル
ボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオキ
シエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロ
ポキシカルボニルメチル、１−［（２，３−エポキシプ
ロピル）オキシカルボニルオキシ］エチル、１−［（２
−フリル）メトキシカルボニルオキシ］エチル、１−
［（２−フルオルエトキシ）カルボニルオキシ］エチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）−１−メチルエチル、
（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）−２−クロルエチル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキシエチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）アリル又は５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル残基
のうちから選択される。ジフェニルメチル基が特に好ま
しい。
【００２３】Ｒ9 により表わし得るアミノ基の保護基
は、例えば、下記の一つ：カルバモイル、メチルカルバ
モイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル
基並びにこれらに相当するチオカルバモイル基；１〜６
個の炭素原子を含有する置換又は非置換のアルキル基、
例えば、好ましくはトリクロルエチル、ｔ−ブチル又は
ｔ−アミル基；アラルキル基、例えばベンジル、４−メ
トキシベンジル、フェネチル、トリチル、３，４−ジメ
トキシベンジル又はベンズヒドロリル基；置換又は非置
換の脂肪族、芳香族又は複素環式アシル基、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、クロルアセチル、ジク
ロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル、
トリフルオルアセチル、ベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ
−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチル、カプリ
ル、デカノイル、アクリロイル、フタロイル、メシル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、オキサリ
ル、スクシニル、ピバロイル；低級アルコキシカルボニ
ル又はシクロアルコキシカルボニル、例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル、トリクロルエトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニルのようなアラルコキシカルボニル基で
あってよい。トリチル基が特に好ましい。
【００２４】前記のリストはこれらに限定されるもので
はなく、その他のアミン保護基、ペプチドの化学におい
て特に知られた基も使用することができる。
【００２５】式(III) の試薬を反応させる際の塩基は、
アミン、特にトリエチルアミンのような第三アミン又は
ピリジン、或いは弱塩基性水酸化物、特に水酸化アルミ
ニウム又はバリウム、或いは炭酸又は重炭酸アルカリで
あってよい。
【００２６】Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを反応させる
際の活性剤は、相移動剤であってよい。このような反応
剤は当業者に周知である。式（Ｖ）のフタルイミドの加
水分解は、ヒドラジン、好ましくは水和物の形態のヒド
ラジンの作用により行われる。
【００２７】式(VIII)の酸の官能性誘導体は、例えば、
ハロゲン化物、対称又は混合型無水物、アミド、アジド
或いは活性化エステルであってよい。混合型無水物の例
としては、例えば、クロルぎ酸イソブチルにより形成さ
れるもの、塩化ピバロイルにより形成されるもの、例え
ば塩化ｐ−トルエンスルホニルにより形成されるカルボ
ン酸−スルホン酸混合無水物が挙げられる。
【００２８】活性化エステルの例としては、２，４−ジ
ニトロフェノールにより形成されるもの、ヒドロキシベ
ンゾチアゾールにより形成されるものが挙げられる。ハ
ロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物が挙げられ
る。無水物は、Ｎ，Ｎ' −二置換カルボジイミド、例え
ばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの作用によ
りその場で形成することができる。アシル化反応は、好
ましくは、塩化メチレンのような有機溶媒中で行われ
る。しかし、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジ
メチルホルムアミドのようなその他の溶媒も使用するこ
とができる。
【００２９】酸ハロゲン化物が使用されるとき、そして
一般的には酸分子が反応中に遊離されるときは、反応
は、好ましくは、塩基、例えば苛性ソーダ、苛性カリ、
炭酸ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウム又は
カリウム、酢酸ナトリウム、トリエエルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、モルホリン
又はＮ−メチルモルホリンの存在下に行われる。反応温
度は、一般に周囲温度以下である。
【００３０】式(VIII)の化合物は、カルボジイミド、例
えばジイソプロピルカルボジイミド又は１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）ぼ存在下に式（IX）の化合物と直接反応させるこ
とができる。そのような製造の一例を実験の部に示す。
【００３１】基Ｒ6 を導入し且つ式(XII) の化合物を生
成させることができる反応剤の作用は、下記の条件下で
行われる。Ｈａｌが例えば塩素原子を表わすときは、塩
素原子の沃素原子による置換が沃化ナトリウムの存在下
にその場で又は別個に行われ、その場合には所望の反応
剤が有機溶媒、例えばジクロルメタン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、アセトン又はメチルエチルケ
トンの存在又は不存在下に添加される。また、基Ｒ6 の
所望の反応剤を、テトラフルオル硼酸銀の存在下に式
（Ｘ）又は（XI）の化合物に直接反応させることができ
る。
【００３２】式(XII) の化合物の立体異性は、式（Ｘ）
又は（XI）の異性と異なっていてもよい。Ｚ異性体が単
離される場合には、この異性体は、通常の方法により、
特に沃素の作用によりＥ異性体に転化することができ
る。
【００３３】Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及び
Ｒ5pの意味に従って、式(XII) の化合物に加水分解剤、
水添分解剤又はチオ尿素の一つ以上を作用させる目的
は、Ｒ9 基がアミノ基の保護基を表わすときはこの基を
除去し、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5p基がヒドロキ
シル基の保護基を有し得るときはこれらの基をＲ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 基にそれぞれ転化し並びに（或
いは）Ｒ10基が容易に解裂できるエステル基のうちでも
特に除去しようと望む基の一つを表わすときはこの基を
除去することを目的とする。
【００３４】しかし、もちろん、Ｒ10置換基を保存しな
ければならないときはこの基に影響を与えることなく、
Ｒ9 基を除去し、またＲ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5p
基がヒドロキシル基の保護基を有し得るときはこれらの
基をＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4及びＲ5 基にそれぞれ転化
することができる。このような場合に使用すべき反応剤
の性質は当業者には周知である。例えば、各種の保護基
を除去する種々の方法の説明がフランス特許第２，４９
９，９９５号に見出される。そのような反応の例を実験
の部に示す。
【００３５】使用される好ましい保護基の種類を、例え
ばＲ9 についてのトリチル基、ヒドロキシ官能基を保護
するための２−メトキシエトキシメチル基及びＲ10につ
いての４−メトキシベンジル基とすれば、好ましくはト
リフルオル酢酸が溶媒の存在下に又は不在下に使用され
る。ここで、溶媒は例えばアニソールのような溶媒又は
アニソール／塩化メチレン混合物のような溶媒混合物で
ある。トリフルオル酢酸を使用する場合には塩が得られ
るが、これは炭酸塩又はトリエチルアミンのような塩基
を作用させることにより遊離塩基に戻すことができる。
燐原子が持っているアルキルオキシ基の場合により行う
部分的又は全体的な脱アルキルは、好ましくは温和な条
件下で行われる。操作は、好ましくは、ハロゲン化トリ
アルキルシリル、特に臭化又は沃化トリメチルシリルの
作用により行われ、得られたシリル化中間体はアルコー
ル、例えばメタノール又はエタノールの作用により加水
分解される。また、操作は、臭化リチウムの作用により
行うことができる。好ましくは、脱アルキルは、最後の
工程で、即ち、種々の保護基を除去した後に行われる。
適当ならば、これはもちろんその必要もない。反応の順
序の選択は、当業者の能力の範囲内にある。
【００３６】化合物の塩形成は、通常の方法により行う
ことができる。例えば、酸の形の化合物に或いはこの酸
の溶媒和物、例えばエタノール溶媒和物、又は水和物に
無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくはカリウ
ム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム又は酸性炭酸ナト
リウム若しくはカリウムを作用させることにより得るこ
とができる。燐酸トリナトリウムのような無機酸の塩も
使用することができる。また、例えば、１〜１８個の炭
素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を含有する飽
和又は不飽和の直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族カルボン酸
のナトリウム塩のような有機酸の塩類も使用することが
できる。これらの酸の脂肪族鎖は酸素若しくは硫黄のよ
うなヘテロ原子により中断されていてもよく、或いはフ
ェニル、チエニル若しくはフリルのようなアリール基、
１個以上のヒドロキシル基、弗素、塩素若しくは臭素の
ような１個以上のハロゲン原子、１個以上のカルボキシ
ル基又は低級アルコキシカルボニル基（好ましくはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはプロピル
オキシカルボニル）、１個以上のアリールオキシカルボ
ニル基（好ましくはフェノキシ）により置換されていて
もよい。
【００３７】さらに、十分に可溶性の芳香族酸、例え
ば、安息香酸、好ましくは低級アルキル基により置換さ
れた安息香酸も有機酸として使用することができる。上
記のような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ソカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、（２−チエニル）酢酸、（３−チエニル）酢
酸、（４−エチルフェニル）酢酸、グルタル酸、アジピ
ン酸のモノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、
デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
３−ヒドロキシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン
酸、３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニ
ル酪酸、３−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１
−プロピル安息香酸が挙げられる。しかし、ナトリウム
塩として、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナト
リウム又はジエチル酢酸ナトリウムを使用するのが好ま
しい。
【００３８】また、塩形成は、有機塩基、例えば、トリ
エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、プ
ロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ト
リス［（ヒドロキシメチル）アミノ］メタン、メチルア
ミン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン及びベンジルアミンを作
用させることにより達成することができる。また、アル
ギニン、リジン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ−メチル
グルカミンを作用させることによって達成することもで
きる。この塩形成は、好ましくは、水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのような溶媒
又は溶媒混合物中で行われる。塩類は、使用した反応条
件に応じて非晶質又は結晶化した形で得られる。結晶化
した塩は、好ましくは、遊離の酸を前記の脂肪族カルボ
ン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応させ
ることにより製造される。無機又は有機酸による化合物
の塩形成は、通常の条件下で行われる。
【００３９】場合により行う化合物のエステル化は、標
準的な条件で行われる。一般に、操作は、式（Ｉ）の酸
又はその官能性誘導体を次式 Ｚ−Ｒｅ （ここで、Ｚはヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくは
沃素原子を表わし、Ｒｅは導入しようとするエステル基
（その限定的でないリストは前記した通りである）を表
わす）の誘導体と反応させることによって行われる。あ
る場合には、アミン及び（又は）オキシイミノ基上に存
在する反応性基を保護した化合物についてエステル化を
行い、次いでアミンの保護基及びオキシイミノ基上に存
在する反応性基の保護基を除去することが有益であろ
う。
【００４０】式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉炭素を含
有する。２個の不斉炭素を含有するセフェム核において
は、２個の炭素はＲ配置である。さらに、オキシイミノ
官能基上に存在する基は、Ｒか又はＳの形又はＲ＋Ｓ混
合物の形であり得る不斉炭素を含有する。２個のジアス
テレオマーの分離は、当業者に知られた手段、例えばク
ロマトグラフィーによって行うことができる。
【００４１】一般式（Ｉ）の化合物は、グラム陽性菌、
例えば、ぶどう球菌、連鎖球菌、特にペニシリン耐性ぶ
どう球菌に対して非常に良好な抗菌活性を持っている。
染色体又はプラスミド性β−ラクタマーゼを産生する腸
内細菌についてのそれらの有効性は特に顕著である。こ
れらの性質は、前記化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸との塩を感受性細菌による感染症、特にぶどう球
菌属による感染症、例えばぶどう球菌性敗血症、顔又は
皮膚の悪性ぶどう球菌症、膿皮症、敗血性又は化膿性潰
瘍、炭疽、蜂窩織炎、丹毒、一時又はインフルエンザ後
の急性ぶどう球菌症、気管支肺炎、肺化膿などの治療用
薬剤として使用するのを好適ならしめるものである。
【００４２】また、これらの化合物は、大腸菌症及び関
連感染症、プロテウス菌、クレブシエラ菌及びサルモネ
ラ菌感染症、そしてグラム陰性菌によるその他の感染症
の治療に薬剤とした使用することができる。
【００４３】従って、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩から
なる薬剤、特に抗菌剤に関する。
【００４４】本発明の特定の主題は、Ｒ6 が次の基：キ
ノリニウム、イソキノリニウム、４−（メチルチオ）ピ
リジニウム、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム、１−
メチルピロリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−
（２−アミノ−２−オキソエチル）アミニウム、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジニウム又は６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピリジニウム基の一つを表わす一般式（Ｉ）の化
合物；Ｒ3 及びＲ4 がそれぞれヒドロキシ基を表わす式
（Ｉ）の化合物；Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ塩素原子を表
わす式（Ｉ）の化合物；Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ弗素原
子を表わす式（Ｉ）の化合物；Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ
弗素原子を表わす式（Ｉ）の化合物；並びにＲ2 がメト
キシ基を表わし、Ｒ1 又はＲ5 の一つが塩素原子基を表
わす式（Ｉ）の化合物からそれぞれなる薬剤にある。
【００４５】さらに本発明の特別の主題は、化合物名が
（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（エトキシメチルホスフィニル（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−
プロペニル）キノリニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３−
（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−７−（３−（７−
（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（エトキシメチ
ルホスフィニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）メト
キシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩、（６Ｒ−
（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−７−（３−（７
−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（ヒドロキシ
メチルホスフィニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩、
（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−７−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）（ジエトキシホスフィニル）メトキシ）イミノ）ア
セチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，
７β−（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ
−４−チアゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−
ジヒドロキシフェニル）ホスホノメトキシ）イミノ）ア
セチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，
７β（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−
４−チアゾリル）（（ジエトキシホスフィニル（３，４
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（３，４−ジヒドロキシフェニル）ホス
ホノメトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロ
ペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内
塩、（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））−７−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（エトキシメチルホスフィニル）（２，５−ジクロ
ル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミ
ノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウムの分子内塩（異性体Ａ）及び（異性
体Ｂ）、（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））−
７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（ヒドロキシメチルホスフィニル）（２，５−ジク
ロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミ
ノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニウムの分子内塩、（６Ｒ−（３（Ｅ），
６α，７β（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）（（（エトキシメチルホスフィ
ニル）（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロ
ペニル）キノリニウムの分子内塩（異性体Ａ）及び（異
性体Ｂ）、（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）））
−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（（（ヒドロキシメチルホスフィニル）（２，５−
ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）
イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２
−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）キノリニウ
ムの分子内塩のいずれかである（Ｒ）又は（Ｓ）形又は
（Ｒ，Ｓ）混合物の形態にある化合物からなる薬剤、特
に抗生物質剤にある。
【００４６】従って、本発明は、前記の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。こ
れらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的
に又は皮膚若しくは粘膜への局部的な適用の場合には局
所的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物、特に
Ａが解裂できるエステルを表わすものは、経口投与する
ことができる。
【００４７】本発明の製薬組成物は、固体でも液体でも
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注
射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合
剤の形状で提供できる。これらは通常の方法により製造
される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用さ
れる補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植
物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合すること
ができる。
【００４８】これらの組成物は、特に、適当なビヒク
ル、例えば非発熱性の無菌水に即座に溶解するように意
図された粉末の形で提供することができる。通常の投与
量は、治療すべき疾病、治療患者、投与経路及び使用す
る化合物によって変わるが、例えば、例１の化合物につ
いて成人について経口投与で１日当たり０．２５０〜４
ｇ又は筋肉内経路で１日当たり３回として０．５００〜
１ｇであってよい。また、式（Ｉ）の化合物は、外科用
器具の消毒剤として使用することもできる。
【００４９】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物として、特に式（Ｉ）の化合物の製造に必要な中間
体としての、前記のような式（IV）、（Ｖ）、（VI）、
(VIII)、（Ｘ）、（XI）及び(XII) の化合物にある。
【００５０】式（II）の化合物は、一般的には知られて
おり、大部分は市販されている。その他のものは市販さ
れている化合物からヨーロッパ特許出願第０５５１０３
４号に記載の方法により製造することができる。式（I
I）の化合物の製造については、文献に記載の方法、特
にいわゆるローゼムンド還元、安息香酸の還元或いは例
えばビルマイヤー−ハアック反応、ガッターマン−コッ
ホ反応、ライマーチーマン反応又は弗化ホルミルによる
反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２，２３８０
（１９６０））のような芳香族環のホルミル化反応も使
用することができる。
【００５１】式(VII) 及び（IX）の化合物も文献、特に
ベルギー特許出願第ＢＥ８６４８２８号及びヨーロッパ
特許出願第ＥＰ０３３３１５４号において知られてい
る。式(XIII)の化合物の製造は、ヨーロッパ特許出願第
０５５１０３４号に記載されている。式(III) の反応剤
は、例えばダウエント８１．８２０１５Ｄ／４５シリー
ズＣに記載されている。
【００５２】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、これを何ら制限するものではない。
【００５３】例１：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（エトキシメチルホスフィニル（３，４
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩
【００５４】工程Ａ：（ヒドロキシ（３，４−ビス
（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メチ
ル）メチルホスフィン酸エチル ９ｇの３，４−ビス［（メトキシエトキシ）メトキシ］
ベンズアルデヒド、３．２６ｇの以下に記載のように製
造されたホスフィン酸メチルエチル試薬及び７．９７ｇ
のトリエチルアミンを含有する溶液を７５℃で２４時間
撹拌する。トリエチルアミンを減圧下に蒸発させ、残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル、次い
で酢酸エチル／アセトン系（９５−５、９０−１０、次
いで８５−１５）により溶離する。６．８５ｇの所期化
合物を得た。 Ｒｆ＝０．２（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ９５−
５）。 ホスフィン酸メチルエチル試薬の製造 ２５ｇのジクロルメチルホスフィンを１５０ｃｃのエー
テルに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、次いで３０ｃ
ｃのトリエチルアミン及び３０ｃｃのエタノールを４０
ｃｃのエーテルに溶解してなる溶液を４５分間にわたり
滴下する。周囲温度で１９時間撹拌し、トリエチルアミ
ン塩酸塩をろ別し、次いでエーテルですすぎ、溶媒を蒸
発させる。残留物を減圧下（１３ミリバール）に蒸留し
て１２．９ｇの試薬を５６℃〜５８℃の間で集めた。 Ｒｆ＝０．２（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ９５−５）。
【００５５】工程Ｂ：（（３，４−ビス（（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ）フェニル）（（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）オキシ）メチル）メチルホスフィン酸エチル ６．５９ｇの工程Ａで得たアルコールを４００ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液に８．１７ｇｎｏ
トリフェニルホスフィン及び２．８ｇのＮ−ヒドロキシ
フタルイミドを添加し、次いで反応媒体を０℃／−５℃
に冷却する。５．４３ｇのアザジカルボン酸ジエチルを
添加し、次いで反応媒体を周囲温度に戻しながら３時間
撹拌する。１５０ｃｃの水を添加し、ジクロルメタンに
より抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ
る。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチ
ル、次いで酢酸エチル／エタノール９５−５）により精
製する。１．３２ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．３５（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ９５−５）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.34 P-O-CH2-CH 3 1.68-1.77 -P-CH3 3.55-3.87 及び 5.29 O-MEM 4.0 〜4.3 P-O-CH 2-CH3 5.55-5.67 CH〜P- 7.17-7.53 フェニル 7.72 フタルイミド
【００５６】工程Ｃ：（アミノオキシ（３，４−ビス
（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メチ
ル）メチルホスフィン酸エチル 工程Ｂで得た４．６２ｇの化合物を１２０ｃｃのエタノ
ールに溶解してなる溶液に１．３４ｇのヒドラジン水和
物を添加し、次いで周囲温度で１時間撹拌する。ろ過
し、溶媒を減圧下に蒸発させ、３．１６ｇの所期化合物
を得た。 Ｒｆ＝０．１（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ９５−５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.28 -P-O-CH2-CH3 1.43-1.44 -P-CH3 3.35-3.38-3.56-3.86 及び5.32 -OMEM 3.8 〜4.3 P-O-CH 2-CH3 4.84 CH〜P- 6.9 〜7.25 芳香族
【００５７】工程Ｄ：（Ｚ）α−（（エトキシメチルホ
スフィニル）（３，４−ビス（（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ）フェニル）メトキシ）イミノ）−２−
（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チアゾール酢
酸 工程Ｃで得た２．９５ｇの化合物を６０ｃｃのメタノー
ルに溶解してなる溶液と２．９４ｇのオキソ［２−
［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イ
ル］酢酸（ベルギー特許出願第８６４８２８号に記載）
を周囲温度で３時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロルメ
タン／メタノール９０−１０、次いで８０−２０）によ
り精製する。４．４３ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ８−２） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ） 1.03 -P-O-CH2-CH3 1.20-1.57 -P-CH3 3.27-3.34-3.51-3.8-4.12 -OMEM 及び 5.2〜5.52 3.51-3.8-4.12 -P-O-CH2 -CH3 5.2 〜5.52 -CH 〜P- 6.64 チアゾールの H5 6.9 〜7.23 芳香族
【００５８】工程Ｅ：［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ））］−３−（３−クロル−１−プロペニル）−７
−（（（（（エトキシメチルホスフィニル）（３，４−
ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニ
ル））メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチ
ル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸（４−メトキシフ
ェニル）メチル 工程Ｄで得た４．３ｇの酸を２００ｃｃのジクロルメタ
ンに溶解してなる溶液に２．２４ｇの７β−アミノ−３
−［（Ｚ）３−クロル−１−プロペニル］−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
クテン−２−カルボン酸４−メトキシベンジル（ヨーロ
ッパ特許出願第０３３３１５４号に記載）を添加し、次
いで反応媒体を−５℃に冷却する。１．２９ｇのジメチ
ルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を添
加し、−５℃〜０℃で撹拌し続ける。５０ｃｃの燐酸塩
緩衝液ｐＨ７を添加し、ジクロルメタン、次いで酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せる。シリカで精製（溶離剤：ジクロルメタン−アセト
ン（８−２））した後、３．９２ｇの所期化合物を得
た。 Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン７−３）
【００５９】工程Ｆ：［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ））］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−７
−（（（（（エトキシメチルホスフィニル）（３，４−
ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニ
ル））メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチ
ル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸（４−メトキシフ
ェニル）メチル 上記工程で得た１．９６ｇの塩素化化合物を１５ｃｃの
アセトンに溶解してなる溶液に９７３ｍｇの沃化ナトリ
ウムを添加し、次いで周囲温度で３５分間撹拌する。溶
媒を減圧下に蒸発させ、残留物を１０％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液中に注ぎ、次いで乾燥し、溶媒を蒸発させ、
残留物をシリカで精製（溶離剤：ジクロルメタン−アセ
トン７−３、窒素雰囲気）し、１．５６ｇの所期化合物
を得た。
【００６０】工程Ｇ：沃化１−（３−（７−
（（（（（エトキシメチルホスフィニル）（３，４−ビ
ス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メ
トキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチル）アミ
ノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−２−
（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）カルボニル）
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）キ
ノリニウム［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］ 工程Ｆで得た７００ｍｇの沃素化化合物と７００ｍｇの
キノリンを５ｃｃのジクロルメタンに溶解し、次いで溶
媒を蒸発させ、残留物を周囲温度で１時間撹拌する。２
０ｃｃのエーテルを添加し、１時間撹拌し続け、沈殿を
分離し、エーテルですすぐ。シリカで精製（溶離剤：ジ
クロルメタン−メタノール９５−５）した後、４７６ｍ
ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −メタノール９５−５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.1 〜1.29 -O-CH2-CH3 1.54 -P-CH3 3.01-3.06-3.38 -OMEM の OCH3 3.2 〜4.0 -O-CH2 -CH3及び OMEMの CH2及びCH2S 3.78 - φ-O-CH2 5.09 -O- CH〜P- 6.0 〜6.14 -CH=CH-CH2 6.4 〜6.5 -CH=CH-CH2 6.7 チアゾールの H5 6.85〜7.40 芳香族 7.96-8.14-8.27-8.38-9.0-10.33 キノリン
【００６１】工程Ｈ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（エトキシメチルホスフィニル（３，４−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）
アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩 工程Ｇで得た４５０ｍｇの化合物を１０％アニソールを
含む４ｃｃのトリフルオル酢酸中で周囲温度で３時間撹
拌する。次いで０．４ｃｃの水を添加し、１時間撹拌し
続ける。ろ過し、トリフルオル酢酸ですすいだ後に、２
５ｃｃのエーテルを０℃で添加し、１時間撹拌し、次い
で分離し、エーテルですすぎ、減圧下に周囲温度で１２
時間乾燥する。２５５ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.0 〜1.2 -O-CH2-CH3 1.35-1.45 -P-CH3 3.08〜3.9 -O-CH2 -CH3 3.57-3.79 -S-CH2 5.2 〜5.28 -O-CH-P- 5.8 〜5.95 -CH=CH-CH2 6.4 及び 7.01 -CH=CH-CH2 6.67〜6.79 チアゾールの H5 ＋芳香族 7.31 NH3 9.77 -NH- 8.07-8.26-8.51-8.52-9.34-9.59 キノリン
【００６２】例２：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（エトキシメチルホスフィニル（３，４−
ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）
アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イ
ル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
ウムの分子内塩
【００６３】工程Ａ：沃化１−（３−（７−
（（（（（エトキシメチルホスフィニル）（３，４−ビ
ス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メ
トキシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチル）アミ
ノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−２−
（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）カルボニル）
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニウム［６Ｒ（３（Ｅ），６
α，７β（Ｚ）］ 例１のの工程Ｆで得た８３７ｍｇの沃素化誘導体と６０
８ｍｇのチエノピリジンを５ｃｃのジクロルメタンに溶
解し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物を周囲温度で１時
間撹拌する。２０ｃｃのエーテルを添加し、３０分間撹
拌し、沈殿を分離し、エーテルで注ぐ。シリカで精製
（溶離剤：ジクロルメタン−メタノール９５−５）した
後、６９３ｍｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −メタノール８０−２
０） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.1 〜1.30 -O-CH2-CH3 1.40〜1.65 -P-CH3 3.03〜3.2-3.37 -OMEM の OCH3 3.28〜4.2 -O-CH2 -CH3及び OMEMの -O-CH2-O-及び -O-CH2-O- 及び CH2S 3.8 - φ-O-CH3 5.1 〜5.35 -O-CH2-O- 及び CO2-CH2-O 5.6 〜5.9 -CH=CH-CH2 及び-O-CH-P 6.25〜6.5 -CH=CH-CH2 6.72 チアゾールの H5 6.88〜7.40 芳香族 7.59〜9.65 チエノピリジン
【００６４】工程Ｂ：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４
−チアゾリル）（エトキシメチルホスフィニル（３，４
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩 工程Ａで得た６９３ｍｇの化合物を、１０％のアニソー
ルを含む６ｃｃのトリフルオル酢酸中で周囲温度で３時
間撹拌する。次いで０．５ｃｃの水を添加し、１時間撹
拌し続ける。ろ過し、トリフルオル酢酸ですすいだ後
に、２５ｃｃのエーテルを０℃で添加し、４５分間撹拌
し、次いで分離し、エーテルですすぎ、減圧下に周囲温
度で１６時間乾燥する。３４３ｍｇの所期化合物を得
た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.09〜1.15及び1.36-1.46 -O-CH2-CH3 及び -P-CH3 3.6 〜4.01 -S-CH2及び -O-CH 2-CH3 5.25 -O-CH-P- 5.68 -CH=CH-CH2 6.33 -CH=CH-CH2- 6.68〜6.80 チアゾールの H5 ＋芳香族 7.83-8.27-8.16-9.09-9.24 チエノピリジン
【００６５】例３：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（ヒドロキシメチルホスフィニル（３，
４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩 例２で得た２７４ｍｇの化合物を１０ｃｃのジクロルメ
タンに懸濁させたものに、４９５ｍｇのＮ−メチル−Ｎ
−（トリメチルシリル）トリフルオルアセトアミド（Ｍ
ＳＴＦＡ）を添加し、周囲温度で１０分間撹拌する。４
２７ｍｇの沃化トリメチルシリルを添加し、次いで周囲
温度で２時間撹拌し続ける。２ｃｃのテトラヒドロフラ
ンを添加し、反応媒体を周囲温度で１時間撹拌して過剰
の沃化トリメチルシリルを除去し、次いで溶媒を減圧下
に蒸発させ、残留物を１０％のメタノールを含む８ｃｃ
のアセトンにより溶解し、得られた懸濁液を２時間撹拌
し、次いで分離し、エーテルですすぎ、周囲温度で１６
時間減圧乾燥し、２１５ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.32 -P-CH3 3.5 〜3.9 -S-CH2 5.06 -O-CH-P- 6.31及び 7.15 -CH=CH-CH2 6.5 〜6.9 チアゾールの H5 ＋芳香族 9.76 NH 7.88-8.28-8.14-9.08-9.22 チエノピリジン
【００６６】例４：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）（ジエトキシホスフィニル）メトキ
シ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩
【００６７】工程Ａ：（ヒドロキシ（２，５−ジクロル
−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）
フェニル）メチル）エトキシホスフィン酸エチル １．１５ｇの２，５−ジクロル−３，４−ビス［（２−
メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド（ヨー
ロッパ特許出願第ＥＰ０５５１０３４号に記載のように
製造）を０．４２ｇの亜燐酸ジエチル及び２ｇのアルミ
ナと共に周囲温度で３時間撹拌する。混合物をジクロル
メタンに溶解し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。
シリカで精製（溶離剤：ジクロルメタン−酢酸エチル５
−５）した後、１．１３ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ７−３）
【００６８】工程Ｂ：（（２，５−ジクロル−３，４−
ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）
（（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）オキシ）メチル）エトキシホス
フィン酸エチル ４２１ｍｇの工程Ａで得た化合物、２ｃｃのトルエン、
３９３ｍｇのトリフェニルホスフィン、１７９ｍｇのＮ
−ヒドロキシフタルイミドを不活性雰囲気下に混合し、
次いでこの懸濁液を０℃に冷却し、０．２３ｃｃのアゾ
ジカルボン酸ジエチルを添加する。反応媒体を０℃で１
時間、次いで周囲温度で２時間撹拌し、数ｃｃの水を添
加し、次いで酢酸エチルにより抽出し、水洗し、乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させる。０．８５ｇの粗生成物
を得た。これをシリカで精製（溶離剤：ジクロルメタン
−酢酸エチル７−３）し、３１０ｍｇの所期化合物を得
た。 Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ７−３） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ2 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.3-1.4 及び 4.1〜4.4 P-(OEt)2 3.3 及び 3.37 OMEMの CH3 3.5 〜3.6-3.9 〜4.05 OMEMの -O-CH2-CH2-O 5.18-5.25 OMEMの -O-CH2-O 6.25 -CH 〜P 8.01 フェニル CH 7.65〜7.80 フタルイミド
【００６９】工程Ｃ：（アミノオキシ（２，５−ジクロ
ル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）フェニル）メチル）エトキシホスフィン酸エチル 工程Ｂで得た６ｇの化合物を６０ｃｃのエタノールに溶
解してなる溶液に０．５０ｇのヒドラジン水和物を添加
し、次いで周囲温度で１時間撹拌する。ろ過した後、溶
媒を減圧下に蒸発させ、残留物を数ｃｃのジクロルメタ
ンに溶解し、次いでろ過し、溶媒を蒸発させ、３．９ｇ
の所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ2 Ｃｌ3 −ＡｃＯＥｔ６−４） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.28-1.32 及び 4.0〜4.25 P-(O-CH2-CH3)2 3.38及び 3.39-3.59及び 4.00 OMEM 及び 5.25 及び 5.2 3.8 〜4.3 -P-O-CH2 -CH3 5.47(d,J=15.5) -CH 〜P 7.45 芳香族
【００７０】工程Ｄ：（Ｚ）α−（（ジエトキシホスフ
ィニル）（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メトキシ）イミ
ノ）−２−（（トリフェニルメチル）アミノ）−４−チ
アゾール酢酸 工程Ｃで得た５４４ｍｇの化合物を５ｃｃのメタノール
に溶解してなる溶液と５７０ｍｇのオキソ［２−［（ト
リフェニルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢
酸（ベルギー特許出願第８６４８２８号に記載）を周囲
温度で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／エタノ
ール７−３）により精製し、５２０ｍｇの所期化合物を
得た。 Ｒｆ＝０．２（ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ７−３） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.16-1.26 及び 4.10 P-(O-CH2-CH3)2 3.35-3.36 OMEMの CH3 3.57-3.97 OMEMの CH2 5.22(d,J=16.5) CH〜P- 6.70 チアゾールの H5 6.92 芳香族
【００７１】工程Ｅ：［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ））］−３−（３−クロル−１−プロペニル）７−
（（（（（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ）フェニル）（ジエトキシホ
スフィニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェニ
ルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミ
ノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸（４−メトキ
シフェニル）メチル 工程Ｄで得た３．１ｇの酸を６０ｃｃのジクロルメタン
に溶解してなる溶液に１．５７ｇの７β−アミノ−３−
［（Ｚ）３−クロル−１−プロペニル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オク
テン−２−カルボン酸４−メトキシベンジル（ヨーロッ
パ特許出願第０３３３１５４号に記載）を添加し、次い
で反応媒体を−０℃に冷却する。７６３ｍｇのジメチル
アミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を添加
し、０℃で１時間撹拌し続ける。反応媒体をジクロルメ
タンで溶解し、次いで燐酸塩緩衝液ｐＨ７により洗浄
し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロルメタン−エーテル８
５−１５）により精製した後、１．４２ｇの所期化合物
を得た。 Ｒｆ＝０．２（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ８−２） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.09-1.31-3.98-4.18 P-(O-CH2-CH3)2 3.44 CH2-S 3.37 OMEMの CH3 3.58及び 5.25 OMEMの CH2 3.81 メトキシベンジル 5.77-6.32 -CH=CH-CH2Cl 6.21 CH〜P- 6.81〜6.94 トリチルアミノ 7.30-7.62 芳香族
【００７２】工程Ｆ：［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ））］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）７−
（（（（（ジエトキシホスフィニル）（２，５−ジクロ
ル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）フェニル））メトキシ）イミノ）（２−（（トリフ
ェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）
アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸（４−
メトキシフェニル）メチル 上記工程で得た３６０ｍｇの塩素化化合物を２ｃｃのア
セトンに溶解してなる溶液に１６８ｍｇの沃化ナトリウ
ム及び１個の沃素結晶を添加し、次いで全体を周囲温度
で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を
ジクロルメタンで溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム水
溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、３１２ｍ
ｇの所期化合物を得た。
【００７３】工程Ｇ：沃化７−（３−（７−
（（（（（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ）フェニル）（ジエトキシホ
スフィニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフェニ
ルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミ
ノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）カ
ルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロ
ペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム［６Ｒ（３
（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］ 工程Ｆで得た２６０ｍｇの沃素化誘導体と２４０ｍｇの
チエノピリジンを周囲温度で１時間撹拌する。エーテル
を添加して沈殿させ、次いで分離し、周囲温度で減圧下
に乾燥する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ジ
クロルメタン−メタノール９５ー５）を行い、１１０ｍ
ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ９−１） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.07-1.12-1.25〜1.28-3.69 P-(O-CH2-CH3)2 3.36-3.37 OMEMの CH3 3.23〜3.28及び3.57-3.97 OMEMの CH2 3.80及び6.9 〜7.38 - φ-O-CH3 4.16 -CH2-S- 6.20 -O-CH-P- 6.44 -CH=CH-CH2- 6.76-6.80 チアゾールの H5 7.28及び 7.54-7.60 トリチル NH 7.6-7.87-8.06-8.82-8.98 チエノピリジン 8.57 CO-NH
【００７４】工程Ｈ：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４
−チアゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）（ジエトキシホスフィニル）メトキ
シ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 工程Ｇで得た１００ｍｇの化合物を１０％のアニソール
を含む１ｃｃのトリフルオル酢酸中で周囲温度で２時間
撹拌する。ろ過し、トリフルオル酢酸によりすすいだ
後、ろ液をエーテルの添加により沈殿させる。分離し、
エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した後、４３ｍｇの所
期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.28 及び 3.93-4.10 P-(O-CH2-CH3)2 3.60〜3.80 -S-CH2 5.76 -CH-P- 5.67 -CH=CH-CH2 -N+ 6.31 -CH=CH-CH2-N+ 6.76 チアゾールの H5 7.02 二塩素化アリール 7.15 -CH=CH-CH2-N+ 7.88-8.14-8.27-9.08-9.22 チエノピリジン
【００７５】例５：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）ホスホノメトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩 例４で得た１９０ｍｇの化合物を４ｃｃのジクロルメタ
ンに懸濁させてなるものに０．２１ｃｃのＮ−メチル−
Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオルアセトアミド
（ＭＳＴＦＡ）を添加し、全体を周囲温度で５分間撹拌
する。０．３ｃｃの沃化トリメチルシリルを添加し、次
いで周囲温度で２時間撹拌する。２ｃｃのテトラヒドロ
フランを添加し、周囲温度で１５分間撹拌して過剰の沃
化トリメチルシリルを除去し、次いで溶媒を蒸発させ、
残留物を１０％のメタノールを含む３ｃｃのアセトンで
溶解し、周囲温度で４５分間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸
発させ、生成物をエーテルを添加して固形化する。ろ過
し、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した後、１２３ｍ
ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、ｐｐｍ） 5.70〜5.85 -O-CH-P 5.67 -CH=CH-CH2 6.33 -CH=CH-CH2 6.77 チアゾールの H5 7.11〜7.15 -CH=CH-CH2及びクロルフェニル 7.89及び 8.28-8.15-9.09-9.22 チエノピリジン 9.61及び9.71 NH
【００７６】例６：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（ジエトキシホスフィニル）（３，４
−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩
【００７７】工程Ａ：（ヒドロキシ（３，４−ビス
（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メチ
ル）エトキシホスフィン酸エチル １５．７ｇの３，４−ビス［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］ベンズアルデヒドを６．９ｇの亜燐酸ジエチ
ルに溶解してなる溶液に３０ｇのアルミナを添加する。
反応媒体を周囲温度で２時間放置し、ろ過を行い、次い
でジクロルメタンで洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発させ、
２１ｇの粗生成物を回収し、これをシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：ジクロルメタン、次いで酢酸エチル
−エタノール９−１）する。１９．４ｇの所期化合物を
得た。 Ｒｆ＝０．２５（ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ９−１）
【００７８】工程Ｂ：（（３，４−ビス（（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ）フェニル）（（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）オキシ）メチル）エトキシホスフィン酸エチル 工程Ａで得た１２ｇの化合物、２４０ｃｃのテトラヒド
ロフラン、１０．３５ｇのトリフェニルホスフィン、
４．７６ｇのＮ−ヒドロキシフタルイミドを不活性雰囲
気下に一緒に混合し、次いでこの溶液を０℃に冷却し、
６．２ｃｃのアザジカルボン酸ジエチルを１０ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。全体
を０℃で３０分間、次いで周囲温度で０分間撹拌し、１
００ｃｃの水を添加し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を
水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留生成物
を＋４℃に１６時間放置し、形成された結晶を分離し、
エーテルで洗浄し、溶媒をろ液から唖蒸発させ、残留物
をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチ
ル、次いで酢酸エチル−エタノール９５−５）。６．８
ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．３（ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ９−１） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.33-1.37 及び 4.25 P-(OEt)2 3.34-3.36 OMEMの CH3 3.55〜3.88 OMEMの CH2 5.8 -CH 〜P 7.10〜7.8 芳香族
【００７９】工程Ｃ：（アミノオキシ（３，４−ビス
（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メチ
ル）エトキシホスフィン酸エチル 工程Ｂで製造した６．８ｇの化合物、１００ｃｃのエタ
ノール及び０．９５ｃｃのヒドラジン水和物を６０℃で
１時間撹拌する。反応媒体を冷却し、ろ過し、次いでエ
タノールで洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物
をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−
エタノール９５−５）し、３．９ｇの所期化合物を得
た。 Ｒｆ＝０．１５（ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ９５−５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.25-1.30 及び 4.10 -P-(OEt)2 3.36-3.38 OMEMの CH3 3.56-3.85 OMEMの (CH2)2 4.89 -CH 〜P 5.32 OMEMの O-CH2-O 7.06及び 7.2〜7.3 芳香族
【００８０】工程Ｄ：沃化７−（３−（７−
（（（（（ジエトキシホスフィニル）（３，４−ビス
（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メト
キシ）イミノ）（２−（（トリフェニルメチル）アミ
ノ）−４−チアゾリル）アセチル）アミノ）−２−
（（（４−メトキシフェニル）メトキシ）カルボニル）
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニウム［６Ｒ（３（Ｅ），６
α，７β（Ｚ）］ 工程Ｃで得た３７３ｍｇの化合物と６５０ｍｇの沃化７
−（３−（７−（（（（（２−オキソ）（２−（（トリ
フェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチ
ル）アミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メト
キシ）カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−
２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム
［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］を６ｃｃのジク
ロルメタンと２０ｃｃのメタノールに溶解し、１５０ｍ
ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加する。周囲温度で１
６時間撹拌し、さらに１００ｍｇの工程Ｃで得た化合物
を添加し、全体を周囲温度で６時間撹拌し続ける。溶媒
を減圧下に蒸発させ、残留物をエーテルで溶解し、減圧
乾燥し、９０５ｍｇの粗生成物を集めた。これはそもま
ま次の工程に使用する。
【００８１】工程Ｅ：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７
β（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４
−チアゾリル）（（（ジエトキシホスフィニル）（３，
４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニウムの分子内塩 工程Ｄで得た９００ｍｇの化合物を周囲温度で１０％の
アニソールを含む９ｃｃのジクロルメタンと混合する。
次いで０．９ｃｃのジクロルメタンを添加し、２時間撹
拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、エーテルを添加し、
沈殿を分離し、エーテルで洗浄し、乾燥する。これを再
び１５％の水を含む７ｃｃのトリフルオル酢酸及び０６
ｃｃのジクロルメタンで溶解し、２時間撹拌し、次いで
ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、次いでエーテルで沈
殿させ、分離し、乾燥し、５１９ｍｇの所期化合物を集
めた。 Ｒｆ＝０．３（アセトン−水７−３） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ，ｐｐｍ） 1.05〜1.20及び3.45-4.0 P-(OEt)2
【００８２】例７：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（３，４−ジヒドロキシフェニル）ホス
ホノメトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カル
ボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロ
ペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 例６で得た５００ｍｇの化合物を１０ｃｃのジクロルメ
タンに懸濁させたものに０．５ｃｃのＮ−メチル−Ｎ−
（トリメチルシリル）トリフルオルアセトアミド（ＭＳ
ＴＦＡ）を添加し、全体を周囲温度で５分間撹拌する。
１ｃｃの沃化トリメチルシリルを添加し、次いで周囲温
度で２時間撹拌し続ける。２．５ｃｃのテトラヒドロフ
ランを添加し、周囲温度で１時間撹拌し続けて過剰の沃
化トリメチルシリルを除去し、次いで溶媒を蒸発させ、
残留物を１０％のメタノールを含む１０ｃｃのアセトン
で溶解し、得られた懸濁液を２時間撹拌し、次いで分離
し、ジクロルメタンで、次いでエーテルですすぎ、周囲
温度で減圧下に乾燥し、２９６ｍｇの所期化合物を得
た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.32 -P-CH3 3.61〜3.77 -S-CH2 5.11 -O-CH-P 5.67-6.31 及び 7.18 CH=CH-CH2- 6.6 〜6.9 チアゾールの H5 ＋芳香族 7.89-8.26-8.15-9.08-9.23 チエノピリジン
【００８３】例８：（６Ｒ−（３−（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（エトキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩（異
性体Ａ）
【００８４】工程Ａ：（ヒドロキシ（２，５−ジクロル
−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）
フェニル）メチル）メチルホスフィン酸エチル ２９．９７ｇの２，５−ジクロル−３，４−ビス［（２
−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド（ヨ
ーロッパ特許出願第ＥＰ０５５１０３４号に記載のよう
に製造）と６．８ｇの亜燐酸メチルエチル試薬（例１の
工程Ａにおけるようにして製造した）を１６．６８ｍｌ
のトリエチルアミンの存在下に７０℃で７０分間加熱す
る。次いでトリエチルアミンを減圧下に除去し、３０．
５ｇの所期化合物を得た。これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ９８−２）によ
り精製した。 Ｒｆ＝ほぼ０．３５（ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ９８−２）
【００８５】工程Ｂ：（（２，５−ジクロル−３，４−
ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）
（（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）オキシ）メチル）メチルホスフ
ィン酸エチル（異性体Ａ及び異性体Ｂ） １８．４ｇの工程Ａで得た化合物、６．７２ｇのＮ−ヒ
ドロキシフタルイミド、１４．７２ｇのトリフェニルホ
スフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルから出発して、
例１の工程Ｂにおけるように操作を行い、酢酸エチルに
より抽出する。５０ｇの粗生成物を得た。これをシリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−ヘキサン
９−１）し、７．２３ｇの異性体Ａ，Ｒｆ＝０．４５
（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン９−１）及び８．７８ｇの異性
体Ｂ、Ｒｆ＝０．４０（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン９−１）
を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.28及び 3.90 〜4.22 P-(OEt) 1.81 P-(CH3） 3.33及び 3.37 OMEMの CH3 3.55〜3.98 OMEMの -O-CH2-CH2-O 5.19-5.25 OMEMの -O-CH2-O 6.27 -CH 〜P 8.00 フェニル CH 7.77 フタルイミド
【００８６】工程Ｃ：（アミノオキシ（２，５−ジクロ
ル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）フェニル）メチル）メチルホスフィン酸エチル（異
性体Ａ） 工程Ｂで得た７．２ｇの化合物（異性体Ａ）を６０ｍｌ
のジクロルメタンに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、
０．８２４ｍｌのヒドラジン水和物を添加し、次いで９
０分間撹拌する。ろ過した後、溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカでクロマトグラフィーし（溶離剤：
ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ９５−５）、５．２９ｇの所期化
合物を回収した。 Ｒｆ＝０．２０（ＡｃＯＥｔ−ＥｔＯＨ９５−５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.24及び 3.83 〜4.16 P-(O-Et) 1.54(d,J=14.5) P-(CH3） 3.38及び 3.39-3.58及び 4.01 OMEM 及び 5.26 及び 5.27 5.41(d,J=9.5) -CH 〜P 5.78 NH2 7.41 芳香族
【００８７】工程Ｄ：（Ｚ）α−（（メチルエトキシホ
スフィニル）（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２
−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メトキシ）
イミノ）−２−（（トリフェニルメチル）アミノ）−４
−チアゾール酢酸（異性体Ａ）工程Ｃで得た４ｇのオキ
シアミン及び３．６０ｇのオキソ［２−［（トリフェニ
ルメチル）アミノ］チアゾール−４−イル］酢酸（ベル
ギー特許出願第８６４８２８号に記載）から出発して例
１の工程Ｄにおけるように操作を行う。７．４０ｇの粗
生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ９５−５、９０−１０）
し、５．６９ｇの所期化合物を回収した。 Ｒｆ＝０．５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ８５−１５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.03 P-(OEt) の CH3 1.63 P-(CH3） 3.45-3.50 OMEMの CH3 3.54-3.64-3.79-3.95 P-(OEt) の CH2及び O-(CH2)2の CH2 5.20 O-CH-O 6.55 チアゾールの H5 7.20-7.53 芳香族
【００８８】工程Ｅ：［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ））］−３−（３−クロル−１−プロペニル）−７
−（（（（（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−
メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）（メチルエト
キシホスフィニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリ
フェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチ
ル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸（４
−メトキシフェニル）メチル（異性体Ａ） 工程Ｄで得た５．６０ｇの化合物、２．６８ｇの７β−
アミノ−３−［（Ｚ）３−クロル−１−プロペニル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシベン
ジル（ヨーロッパ特許出願第０３３３１５４号に記載）
及び１．４３ｇのジメチルアミノプロピルエチルカルボ
ジイミド（ＥＤＣ）から出発して、例１の工程Ｅにおけ
るように操作を行う。７．５６ｇの粗生成物を得た。こ
れをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2 Ｃｌ
2 −アセトン８５−１５）により精製した。 Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン８５−１５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.00-1.10 P-(O-CH2-CH3) 3.44 CH2-S 3.37 OMEMの CH3 3.40〜4 O-MEM の (CH2)2 及び CH2-Cl 3.81 メトキシベンジル 5.12〜5.38 O-CH2-O 6.31 -CH=CH-CH2Cl 6.15〜6.18 CH〜P- 7.30 トリチルアミノ 7.30-7.61 芳香族
【００８９】工程Ｆ：［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ））］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−７
−（（（（（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−
メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）（メチルエト
キシホスフィニル）メトキシ）イミノ）−２−（（トリ
フェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチ
ル）アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸（４
−メトキシフェニル）メチル（異性体Ａ） 工程Ｅで製造した１．４７ｇの化合物及び６９０ｍｇの
沃化ナトリウムから出発して、例１の工程Ｆにおけるよ
うに操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン８０−２０）した後、１．
４２ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に
使用する。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.00-1.09 及び 3.99 P-(OEt) 1.65〜1.71及び3.47 P-CH3 及び S-CH2- 3.37-3.38 OMEMの O-CH3 3.57〜4.00 OMEMの O-CH2 3.82 φ-OCH3 5.10〜5.25 OMEM の O-CH2-O及びφ-CH2-O 6.05〜6.30 O-CH-P及び I-CH2-CH 6.79-6.82 チアゾールの H5 7.27〜7.40 トリチル NH
【００９０】工程Ｇ：沃化７−（３−（７−
（（（（（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ）フェニル）（メチルエトキ
シホスフィニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフ
ェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）
アミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキ
シ）カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２
−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム［６
Ｒ（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］（異性体Ａ） 工程Ｆで得た沃素化誘導体と０．７７６ｇのチエノ
［２，３−ｂ］ピリジンから出発して、例４の工程Ｇに
おけるように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：ジクロルメタン−メタノール９０−１０）し
た後、０．９３ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ９５−５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 0.99-1.09 及び P-(O-CH2-CH3) 3.57-3.98-3.40〜4.00 1.65-1.70 P-CH3 3.31-3.37 OMEMの CH3及びCH2-S 3.57-3.38 及び 3.40 〜4.00 O-MEM の CH2 3.31-3.37 φ-O-CH3 4.16 -CH2-S- 5.63-5.79-5.99 プロペニルの CH2 6.13-6.16 -O-CH-P- 6.49 -CH=CH-CH2- 6.78-6.80 チアゾールの H5 6.91 NH 7.30 トリチル NH 7.51-7.60-7.65-7.88-8.06-8.82 チエノピリジン
【００９１】工程Ｈ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）（メチルエトキシホスフィニル）メト
キシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩（異性体
Ａ） 工程Ｇで得た８８０ｍｇの化合物及び１０％のアニソー
ルを含む９ｍｌのトリフルオル酢酸溶液から出発して、
例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。４７６ｍｇの
所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.16〜3.97 P-(O-CH2-CH3) 1.48 P-CH3 3.55〜3.80 CH2-S 5.68 -CH-P 5.68 -CH=CH-CH2 -N+ 6.35 -CH=CH-CH2-N+ 6.75-6.77 チアゾールの H5 6.99 二塩素化アリール 7.17 -CH=CH-CH2-N+ 7.30 NH2 7.89-8.29-9.09-9.15-9.23 チエノピリジン
【００９２】例９：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（エトキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩（異
性体Ｂ）
【００９３】工程Ａ：（アミノオキシ（２，５−ジクロ
ル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）フェニル）メチル）メチルホスフィン酸エチル（異
性体Ｂ） 例８の工程Ｂにおけるようにして得た９．５ｇの異性体
Ｂ及び１．４５ｍｌのヒドラジン水和物から出発して、
例８の工程Ｃにおけるように操作を行う。６． ７０ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＜５０℃。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） 1.30-4.12 P-(O-Et) 1.45 P-CH3 3.60-4.01 O-CH2-CH2-O 5.27 O-CH2O 5.40 -CH 〜P
【００９４】工程Ｂ：（Ｚ）α−（（エトキシメチルホ
スフィニル）（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２
−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）メトキシ）
イミノ）−２−（（トリフェニルメチル）アミノ）−４
−チアゾール酢酸（異性体Ｂ） 上記工程Ａで得た４ｇのオキシアミン及び３．６０ｇの
オキソ［２−［（トリフェニルメチル）アミノ］チアゾ
ール−４−イル］酢酸（ベルギー特許出願第８６４８２
８号に記載）から出発して例１の工程Ｄにおけるように
操作を行う。７．１４ｇの粗生成物を得た。 Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ８５−１５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 3.38 OMEMの OCH3 3.58-3.99-3.90〜4.25 O-CH2-CH2-O 5.23 O-CH2-O 7.21 トリチル 2.95 易動性の2H 6.87 易動性の1H
【００９５】工程Ｃ：［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ））］−３−（３−クロル−１−プロペニル）−７
−（（（（（エトキシメチルホスフィニル）２，５−ジ
クロル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メト
キシ）フェニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフ
ェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）
アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸（４−
メトキシフェニル）メチル（異性体Ｂ） 上記工程Ｂで得た５．５０ｇの化合物、２．６３ｇの７
β−アミノ−３−［（Ｚ）３−クロル−１−プロペニ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル（ヨーロッパ特許出願第０３３３１５４号に記
載）及び１．４０ｇのジメチルアミノプロピルエチルカ
ルボジイミド（ＥＤＣ）から出発して、例１の工程Ｅに
おけるように操作を行う。７．３２ｇの粗生成物を得
た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ
2 Ｃｌ2 −アセトン８５−１５）により精製した。 Ｒｆ＝０．３（ＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン８５−１５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.27-1.42 P-(OEt) のCH3 及び P-CH3 3.38 OMEMの CH3 3.70〜3.99 CH2-S 3.81 メトキシベンジル 3.98〜3.99 OMEMの (CH2)2 4.17 -CH=CH-CH2 Cl 5.15-6.32 -CH=CH-CH2Cl 6.16〜6.18 CH〜P- 6.78-6.84 チアゾールの H5 7.30 トリチルアミノ 6.88-7.30 芳香族 7.58 ジクロルフェニル
【００９６】工程Ｄ：［６Ｒ（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ））］−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−７
−（（（（（エトキシメチルホスフィニル）２，５−ジ
クロル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メト
キシ）フェニル）メトキシ）イミノ）−２−（（トリフ
ェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）
アミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸（４−
メトキシフェニル）メチル（異性体Ｂ） 上記工程Ｃで得た２．９８ｇの化合物及び１．４０ｇの
沃化ナトリウムから出発して、例１の工程Ｆにおけるよ
うに操作を行う。３．１４ｇの所期化合物を得た。これ
はそのまま次の工程に使用する。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 0.97-1.06 及び 3.99 P-(OEt) 1.71 P-CH3 3.57 OMEMの O-CH3 3.58 OMEMの O-CH2 3.82 φ-OCH3 5.25 OMEMの O-CH2-O及びφ-CH2-O 6.10〜6.18 O-CH-P 6.77-6.80 チアゾールの H5 7.20〜7.40 トリチル NH
【００９７】工程Ｅ：沃化７−（３−（７−
（（（（（２，５−ジクロル−３，４−ビス（（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ）フェニル）（メチルエトキ
シホスフィニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフ
ェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）
アミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキ
シ）カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２
−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウム［６
Ｒ（３（Ｅ），６α，７β（Ｚ）］（異性体Ｂ） 工程Ｄで得た沃素化誘導体と１．５７ｇのチエノ［２，
３−ｂ］ピリジンから出発して、例４の工程Ｇにおける
ように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ジクロルメタン−メタノール９０−１０）した後、
１．９２ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ９５−５） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.20〜1.40及び 4.14 P-(OEt) 1.20-1.40 P-CH3 3.31-3.37 OMEMの CH3及びCH2-S 3.57-3.99-3.66 O-CH2-CH2-O 及び S-CH2 3.37-3.38 φ-OCH3 5.25 O-CH2-O 5.60〜6.04及び 6.44 N+-CH2-CH 6.75-6.79 チアゾールの H5 6.90〜7.40 トリチル N及びφ-CH2-O 7.50〜7.53-7.70-7.87-8.06 チエノピリジン -8.83-9.97
【００９８】工程Ｆ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒド
ロキシフェニル）（メチルエトキシホスフィニル）メト
キシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩（異性体
Ｂ） 工程Ｅで得た１．９ｇの化合物及び１０％のアニソール
を含む１９ｍｌのトリフルオル酢酸溶液から出発して、
例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。８１８ｍｇの
所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.15及び 3.55 〜4.10 P-(O-CH2-CH3) 1.53 P-CH3 3.55〜4.10 CH2-S 5.68 -CH-P 5.68 -CH=CH-CH2 -N+ 6.34 -CH=CH-CH2-N+ 6.76 チアゾールの H5 6.99 二塩素化アリール 7.17 -CH=CH-CH2-N+ 7.29 NH2 7.89-8.10-8.28-9.08 チエノピリジン
【００９９】例１０：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−７−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（ヒドロキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 例８又は９で得た８０ｍｇの化合物と８８μｌのＮ−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオルアセトア
ミド（ＭＳＴＦＡ）を不活性雰囲気下に混合し、混合物
を５分間撹拌し、５２μｌの沃化トリメチルシリルを添
加し、次いで周囲温度で２時間撹拌する。１．２５ｍｌ
のテトラヒドロフランを添加し、全体を１時間撹拌し続
ける。次いで溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をエーテ
ルで溶解し、３０分間撹拌し、次いで乾燥する。１０％
のエタノールを含むエーテル溶液を添加し、２時間撹拌
し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。６８ｍｇの所
期化合物を集めた。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 1.43 P-CH3 3.40〜3.80 CH2-S 5.60 -CH-P 5.63 -CH=CH-CH2 -N+ 6.33 -CH=CH-CH2-N+ 6.4-6.76 チアゾールの H5 6.98 二塩素化アリール 7.17 -CH=CH-CH2-N+ 7.88-8.14-8.28-9.08-9.22 チエノピリジン
【０１００】例１１：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（エトキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）キノリニウムの分子内塩（異性体Ａ）
【０１０１】工程Ａ：沃化１−（３−（７−
（（（（（エトキシメチルホスフィニル）−２，５−ジ
クロル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メト
キシ）フェニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフ
ェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）
アミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキ
シ）カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２
−プロペニル）キノリニウム［６Ｒ（３（Ｅ），６α，
７β（Ｚ）］（異性体Ａ） 例８の工程Ｆに記載のようにして得た２．８０ｇの沃素
化誘導体と１．３６ｍｌのキノリンから出発して、例４
の工程Ｇにおけるように操作を行う。１．３４ｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝１５０℃。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、３００ＭＨｚ、ｐｐ
ｍ） 0.97-1.08 P-O-CH2-CH 3 1.66 P-CH3 3.57-3.98 P-O-CH 2-CH3 及び OMEM の CH2 3.30-3.37 OMEMの CH3 3.78-3.8 φ-OCH3 5.76-5.98-6.25 N+-CH2-CH=CH及び CH 〜P 6.46 -CH=CH-CH2-N+ 6.76-6.79 チアゾールの H5 7.25〜7.38 トリチル NH 7.50-7.59 ジクロルアリール
【０１０２】工程Ｂ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（エトキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）キノリニウムの分子内塩（異性体Ａ） 上記の工程Ａで得た１．４ｇの化合物と１０％のアニソ
ールを含む１４ｍｌのトリフルオル酢酸から出発して、
例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。７５０ｍｇの
所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ） 1.15 P-O-CH2-CH 3 1.48 P-CH3 3.50〜4.05 S-CH2 及び P-O-CH2 -CH3 5.71 CH〜P 6.42〜6.98 N+-CH2-CH 6.76 チアゾールの H5 6.98 ジクロルアリール 7.36 NH2 8.07-8.26-8.54-9.84 キノリン
【０１０３】例１２：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（エトキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）キノリニウムの分子内塩（異性体Ｂ）
【０１０４】工程Ａ：沃化１−（３−（７−
（（（（（エトキシメチルホスフィニル）−２，５−ジ
クロル−３，４−ビス（（２−メトキシエトキシ）メト
キシ）フェニル）メトキシ）イミノ）（２−（（トリフ
ェニルメチル）アミノ）−４−チアゾリル）アセチル）
アミノ）−２−（（（４−メトキシフェニル）メトキ
シ）カルボニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２
−プロペニル）キノリニウム［６Ｒ（３（Ｅ），６α，
７β（Ｚ）］（異性体Ｂ） 例９の工程Ｄに記載のようにして製造した１．５５ｇの
沃素化誘導体と０．６９５ｍｌのキノリンから出発し
て、例４の工程Ｇにおけるように操作を行う。０．６９
５ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ） 1.27及び 4.13 P-OEt 1.271.36 P-CH3 3.37 OMEMの CH3 3.57-3.97-4.13 OMEMの O-CH2-CH2-O及び S-CH3 5.23 OMEMの O-CH2-O 5.77-5.97-6.16 CH〜P 及び N+-CH2 6.47 N+-CH2-CH 6.74-6.79 チアゾールの H5 6.89-7.37 φ-CH2-O 7.29 トリチル 7.97-8.10 〜8.30-8.38 キノリン -8.98-10.41
【０１０５】工程Ｂ：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（エトキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）キノリニウムの分子内塩（異性体Ｂ） 上記の工程Ａで得た０．７５０ｇの化合物と１０％のア
ニソールを含む８ｍｌのトリフルオル酢酸から出発し
て、例１の工程Ｈにおけるように操作を行う。５３９ｍ
ｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ） 1.13-1.15 P-(OEt) の -CH3 1.53 P-CH3 3.70〜4.0 P-(OEt) の CH2 3.50〜3.8 S-CH2 5.68 CH〜P 5.88 N+-CH2 6.41 N+-CH2-CH 6.74-6.77 チアゾールの H5 6.98 ジクロルアリール 7.30 NH2 8.07-8.22 〜8.31-8.53-9.34 キノリン
【０１０６】例１３：（６Ｒ−（３（Ｅ），６α，７β
（Ｚ）））−１−（３−（７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）（（（ヒドロキシメチルホスフィニル）
（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニル）
メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
ル）キノリニウムの分子内塩 ８０ｍｇの例１１又は１２の化合物又はそれらの混合
物、８８μｌのＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリ
フルオルアセトアミド、次いで５２μｌの沃化トリメチ
ルシリルから出発して、例１０におけるようにして、操
作を行う。６８ｍｇの所期化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ） 1.00 P-CH3 3.59〜3.79 S-CH2 5.62 O-CH-P 6.41 N+-CH2-CH 6.79 チアゾールの H5 6.95〜7.20 ジクロルアリール及び N+-CH2-CH=CH 8.27-8.53-8.07-9.58 キノリン
【０１０７】例１４：下記の化合物を上記の実施例に従
って製造した。 ・（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−２−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（エトキシメチルホスフィニル（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−
プロペニル）イソキノリニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（エトキシメチルホスフィニル（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−
プロペニル）−４−メチルチオピリジニウムの分子内
塩、 ・（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（ヒドロキシメチルホスフィニル（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）
−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２
−プロペニル）−１−メチルピロリジニウムの分子内
塩、 ・（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−１−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）（ジエトキシホスフィニル）メトキシ）イミノ）ア
セチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
−３−イル）−２−プロペニル）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−Ｎ−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）ホスホノメトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−
２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−
プロペニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ア
ミノ−２−オキソエチル）アミニウムの分子内塩、 ・（６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）））−３−
（３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
（（ジエトキシホスフィニル（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−
カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロ
ペニル）チアゾリウムの分子内塩。
【０１０８】実施例に記載の化合物に加えて、次式
【化４０】 に相当し且つ以下の表に示す種々の置換基から得られる
化合物は、本発明に従って得られる化合物を構成する。
これらの化合物において、Ｒ7 ／Ｒ8 はＯＨ／ＯＨ、Ｏ
Ｅｔ／ＯＥｔ、ＣＨ3／ＯＨ及びＣＨ3 ／ＯＥｔを表わ
す。
【０１０９】
【表１】
【表２】
【表３】
【０１１０】薬剤の例 下記の処方の製剤を調製した。 ・例１の化合物：５００ｍｇ ・無菌水性補助剤：５ｃｃとするに要する量
【０１１１】本発明の化合物の薬理学的研究 ・インビトロでの活性、液状培地中での希釈法 一連の試験管を用意し、これらに等量の無菌栄養培地を
分配する。被検化合物の量を増大させつつ各試験管に化
合物を分配し、次いで各試験管にペニシリン耐性ぶどう
球菌の菌株を播種する。３７℃の加熱室において２４時
間インキュベートした後、増殖の阻害を光透過法によっ
て評価する。これにより被検化合物の最低抑止濃度（Ｍ
ＩＣ）（μｇ／ｃｍ3 で表わされる）を決定することが
できる。結果を下記の表に示す。 ・インビトロでの活性、固体培地中での希釈法 一連のぺトリ皿を用意し、これらに被検化合物を量を増
大させつつ含有する等量の無菌栄養培地を分配し、次い
で各ぺトリ皿に数種の菌株を播種する。３７℃の加熱室
において２４時間インキュベートした後、増殖の阻害を
細菌の発現の有無によって評価する。これにより被検化
合物の最低抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3 で表わさ
れる）を決定することができる。結果を得られたＭＩＣ
の全部、即ち、５０％及び９０％の菌株の増殖を阻害さ
せる抗生物質の最低濃度を示すＭＩＣ50及びＭＩＣ90の
算術平均として表わす。下記の結果が得られた。
【０１１２】
【表４】

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 ｛ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 は、同一であって
    も異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は次
    の基：ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を含有するアル
    キル（１個以上のハロゲン原子により置換されていても
    よい）、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキ
    シ、メルカプト、１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
    ルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ、１〜４個の炭素原子
    を含有するアルキルアミノ、２〜８個の炭素原子を含有
    するジアルキルアミノ、カルバモイル、２〜５個の炭素
    原子を含有する（アルキルアミノ）カルボニル、３〜９
    個の炭素原子を含有する（ジアルキルアミノ）カルボニ
    ル、カルボキシ、２〜５個の炭素原子を含有するアルコ
    キシカルボニル、１〜８個の炭素原子を含有するアシル
    オキシ及び次式 【化２】 （ここで、Ｒｘ及びＲｙは、同一であっても異なってい
    てもよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキル基を表わす）の基から選択される基の一つを表
    わし、 Ｒ4 はヒドロキシ基又は１〜８個の炭素原子を含有する
    アシルオキシ基を表わし、 Ｒ7 は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、ヒド
    ロキシ基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキ
    シ基又はフェニル基を表わし、 Ｒ8 はヒドロキシ基又は１〜４個の炭素原子を含有する
    アルキルオキシ基を表わし、或いはＲ7 及びＲ8 は一緒
    になって２〜８個の炭素原子を含有するアルキレンジオ
    キシ基を表わし、 Ａは水素原子、当量のアルカリ金属、アルカリ土類金
    属、マグネシウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を
    表わすか、或いはＡは容易に解裂できるエステル基の残
    基を表わすか、或いはＣＯ2 ＡはＣＯ2 -を表わし、 波線はＣＨ2 Ｒ6 基がＥ又はＺ配置で見い出され得るこ
    とを意味し、 Ｒ6 は第四アンモニウム形の下記の基 【化３】 （ここで、ＸはＣＨ2 、ＮＨ、Ｏ又はＳを表わし、 Ｑ、Ｊ、Ｙ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＺは、同一であっても
    異なっていてもよく、互いに独立してＣＨ又はＮを表わ
    し、 これらの環状基のそれぞれは１〜５個の複素原子を含有
    し、これらの複素原子の少なくとも１個は窒素原子であ
    り且つこれらの環状基は１個以上のＲ又はＲ'基により
    置換されていてもよいものとし、 Ｒ及びＲ' は、同一であっても異なっていてもよく、水
    素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１
    〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、ハロゲ
    ン原子、シアノ基、次の基：ＣＯ2 −Ｑ1 、ＣＯ−ＮＱ
    1 （Ｑ2 ）、ＮＱ1 （Ｑ2 ）、ＳＯ2 −ＮＱ1 （Ｑ
    2 ）、ＣＳ−ＮＨ2 、ＮＨ−ＣＯ−Ｑ1 、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ
    Ｈ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｑ1 、ＣＨ2 −ＣＮ、ＣＨ2 −Ｓ−
    Ｑ1 及びＳＱ1 （ここで、Ｑ1 及びＱ2 は、同一であっ
    ても異なっていてもよく、水素原子又は１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基を表わす）の一つを表わし、 Ｐ1 、Ｐ2 及びＰ3 は、同一であっても異なっていても
    よく、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基（これ
    はＲ及びＲ' について前記した置換基の一つにより置換
    されていてもよく或いはそれらのうち一つについてはヒ
    ドロキシ基により置換されていてもよい）を表わし、 点線はＰ1 及びＰ2 がそれらが結合している窒素原子と
    共に５又は６員の複素環を形成してもよいことを示す）
    の一つを表わす｝を有し、（＊）（Ｒ）又は（Ｓ）形又
    は（Ｒ，Ｓ）混合物の形態にあり、さらに分子内塩或い
    は無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との塩
    の形態にある化合物のｓｙｎ異性体。
  2. 【請求項２】 Ｒ6 が次の基 【化４】 の一つ又は次の基 【化５】 【化６】 の一つを表わす請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ6 が次の基：キノリニウム、イソキノ
    リニウム、４−（メチルチオ）ピリジニウム、チエノ
    ［２，３−ｂ］ピリジニウム、１−メチルピロリジニウ
    ム、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノ−２−
    オキソエチル）アミニウム、イミダゾ［１，２−ａ］ピ
    リジニウム又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリジニウム
    基の一つを表わす請求項１又は２のいずれかに記載の一
    般式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 及びＲ4 がそれぞれヒドロキシ基を
    表わす請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ塩素原子を表わ
    す請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 及びＲ5 がそれぞれ弗素原子を表わ
    す請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ弗素原子を表わ
    す請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2 がメトキシ基を表わし、Ｒ1 又はＲ
    5 の一つが塩素原子基を表わす請求項１〜４のいずれか
    に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 化合物名が以下の通りのもの：（６Ｒ−
    （３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−１−（３−（７
    −（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（エトキシメ
    チルホスフィニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
    トキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ
    −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
    ０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニル）キ
    ノリニウムの分子内塩、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−７−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（エトキシメチルホスフィニル（３，４−ジヒドロキ
    シフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−
    ２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
    クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−
    プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子
    内塩、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−７−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（ヒドロキシメチルホスフィニル（３，４−ジヒドロ
    キシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）
    −２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
    シクロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２
    −プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分
    子内塩、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−７−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）（ジエトキシホスフィニル）メトキシ）イミノ）ア
    セチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
    チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
    −３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］
    ピリジニウムの分子内塩、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β−（Ｚ）））−７−
    （３−（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）
    （（（２，５−ジクロル−３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）ホスホノメトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−
    ２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
    クロ［４．２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−
    プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子
    内塩、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）））−７−（３
    −（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（ジエ
    トキシホスフィニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）
    メトキシ）イミノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキ
    シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
    ２．０］−２−オクテン−３−イル）−２−プロペニ
    ル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムの分子内塩、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）））−７−（３
    −（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（３，
    ４−ジヒドロキシフェニル）ホスホノメトキシ）イミ
    ノ）アセチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ
    −５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オ
    クテン−３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３
    −ｂ］ピリジニウムの分子内塩、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）））−７−（３
    −（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（エ
    トキシメチルホスフィニル）（２，５−ジクロル−３，
    ４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
    ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
    −１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
    −イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリ
    ジニウムの分子内塩（異性体Ａ）及び（異性体Ｂ）、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）））−７−（３
    −（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（ヒ
    ドロキシメチルホスフィニル）（２，５−ジクロル−
    ３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）ア
    セチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
    チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
    −３−イル）−２−プロペニル）チエノ［２，３−ｂ］
    ピリジニウムの分子内塩、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）））−１−（３
    −（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（エ
    トキシメチルホスフィニル）（２，５−ジクロル−３，
    ４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）アセチ
    ル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
    −１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン−３
    −イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内塩
    （異性体Ａ）及び（異性体Ｂ）、 （６Ｒ−（３−（Ｅ）６α，７β（Ｚ）））−１−（３
    −（７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（（ヒ
    ドロキシメチルホスフィニル）（２，５−ジクロル−
    ３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシ）イミノ）ア
    セチル）アミノ）−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
    チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−２−オクテン
    −３−イル）−２−プロペニル）キノリニウムの分子内
    塩のいずれかである一般式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物
    を製造するにあたり、次式（II） 【化７】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は上で定義
    した通りである）の芳香族アルデヒドを必要ならばその
    反応性官能基を保護して次式（IIp ) 【化８】 （ここで、Ｒ1p、Ｒ2p、Ｒ3p、Ｒ4p及びＲ5pは、上で定
    義したＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4 及びＲ5 の意味又は保護
    された反応性官能基をそれぞれ表わす）の芳香族アルデ
    ヒドに転化し、この式（IIp)のアルデヒドを塩基の存在
    下に次式(III) 【化９】 （ここで、Ｒ'7は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基
    又はフェニル基を表わし、Ｒ' 8 は１〜４個の炭素原子
    を含有するアルキルオキシ基を表わすか、或いはＲ'7及
    びＲ'8は一緒になって２〜８個の炭素原子を含有するア
    ルキレンジオキシ基を表わす）の試薬により処理して次
    式（IV） 【化１０】 （ここで、Ｒ'7及びＲ'8は上で定義した通りであり、波
    線は異性体の混合物を意味する）の化合物を得、所望な
    らば異性体の混合物を分離し、異性体Ａ、異性体Ｂ又は
    異性体の混合物の形態の式（IV）の化合物を適当ならば
    活性剤の存在下にＮ−ヒドロキシフタルイミドにより処
    理して次式（Ｖ） 【化１１】 の誘導体を異性体Ａ、異性体Ｂ又は異性体の混合物の形
    態で得、式（Ｖ）の誘導体を異性体Ａ、異性体Ｂ又は異
    性体の混合物の形態の次式（VI） 【化１２】 のＯ−置換ヒドロキシルアミン加水分解し、式（VI）の
    化合物を次式(VII) 【化１３】 （ここで、Ｒ9 は水素原子又はアミン官能基の保護基を
    表わす）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
    ２−オキソ酢酸の誘導体と縮合させて次式(VIII) 【化１４】 の "ｓｙｎ" α−アルコキシイミノ酢酸の誘導体を異性
    体Ａ、異性体Ｂ又は異性体の混合物の形態で形成させ、
    適当ならば式(VIII)の官能性誘導体を製造し、式(VIII)
    の化合物又はその官能性誘導体を次式（IX） 【化１５】 （ここで、Ｒ10は容易に解裂できるエステルの残基を表
    わす）の７−アミノ−３−（３−ハロ−１−プロペニ
    ル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
    ２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸エステルの塩
    酸塩又はその塩によりアミド化して次式（Ｘ） 【化１６】 の７−（Ｎ−置換アミド）−３−（３−ハロ−１−プロ
    ペニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
    ［４．２．０］−２−オクテン−２−カルボン酸の誘導
    体を異性体Ａ、異性体Ｂ又は異性体の混合物の形態で生
    成させ、式（Ｘ）の誘導体を適当ならば異性体Ａ、異性
    体Ｂ又は異性体の混合物の形態の次式（XI） 【化１７】 の３−（３−ヨードプロペニル）アナログに転化し、こ
    の化合物を式Ｒ6 の塩基で処理して次式(XII) 【化１８】 の化合物を異性体Ａ、異性体Ｂ又は異性体の混合物の形
    態で得、所望ならば式(XII) の化合物から（Ｅ）又は
    （Ｚ）異性体を単離し或いは（Ｚ）異性体を（Ｅ）異性
    体に転化し、式(XII) の化合物に適当ならば下記の反
    応： ａ）エステル基又はアミノ基若しくはヒドロキシル基の
    保護基の全部又は一部の加水分解又はチオ尿素の作用に
    よる切断、 ｂ）燐原子が持っている１又は２個のアルキルオキシ基
    の脱アルキル、 ｃ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
    及び燐原子が持っているヒドロキシ基の塩基による塩形
    成、 ｄ）アミノ基の酸による塩形成、 ｅ）（Ｒ，Ｓ）混合物の形態の化合物のＲ及びＳ異性体
    への分離 の一つ又は二つ以上の反応に適当な順序で付すことを特
    徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
  11. 【請求項１１】 式（VI）のＯ−置換ヒドロキシルアミ
    ンを次式(XIII) 【化１９】 の化合物と縮合させて請求項１０記載の式(XII) の化合
    物を得ることを特徴とする請求項１０記載の製造法の別
    法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）に相当す
    る化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩から
    なる薬剤。
  13. 【請求項１３】 請求項２〜９のいずれかに記載の化合
    物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩からなる薬
    剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１２又は１３記載の薬剤の少な
    くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
  15. 【請求項１５】 新規な工業用化合物としての請求項１
    ０記載の式（IV）、（Ｖ）、（VI）、(VIII)、（Ｘ）、
    （XI）及び(XII) の化合物。
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