JPH0526877B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は置換トロパ酸類の製造方法に関する。
更に詳しくは置換フエニル酢酸類とパラホルムア
ルデヒドを、支持電解質の存在下電解還元するか
または、パラホルムアルデヒドを支持電解質の存
在下電解還元し、得られた還元生成物に置換フエ
ニル酢酸類を反応させることを特徴とする置換ト
ロパ酸類の製造方法に関する。 従来の技術 置換トロパ酸類は医薬品の中間体として有用な
化合物である。しかしながらその製造方法に関し
ては工業的に有利な方法は未だ見出されていな
い。即ち置換トロパ酸類の製法としては４−メト
キシフエニル酢酸エチルにDMSO（ジメチルスル
ホキシド）中、ナトリウムエトキシドの存在下
で、パラホルムアルデヒドを反応させて４−メト
キシトロパ酸エチルを41％の収率で得ている方法
〔Arch.Pharm.（Weinheim、Ger.）第305巻、839
頁（1972）；CA78.42988u〕、また置換フエニル酢
酸エステル誘導体に前記と同様にアルカリ金属ア
ルコラートの存在下で、DMSO中パラホルムア
ルデヒドを反応させて置換トロパ酸類を得る方法
〔Czech.CS195、615（CA97.144582s）、特開昭54−
103830号〕等数例が知られているが、これらの化
学的方法は強力な塩基であるアルカリ金属アルコ
ラートを触媒として用いること、かつこの触媒は
空気中の水分によつて容易に分解されるのでその
調製、保管に特別の注意を払う必要がある等の点
で難がある。さらに転化率を上げるために反応温
度を高くとる必要があり望ましくない副反応が同
時に進行し、目的の置換トロパ酸類の収率および
選択率が低いという欠点がある。 発明が解決しようとする問題点 取扱いの面倒なアルコラート系触媒を用いるこ
となく、収率よく置換トロパ酸類を製造する方法
の開発が望まれている。 問題点を解決するための手段 本発明者らは従来の製造方法にみられる前記し
た欠点を改良し効率よく置換トロパ酸類を製造す
る方法に関して鋭意研究した結果本発明に達した
ものである。即ち、本発明は一般式(1) 〔式(1)中、R₁はC_1〜4のアルキル基、アリール基、
アルケニル基、アラルキル基を、R₂およびR₃は
水素原子、ハロゲン原子、置換、非置換のC_1〜4の
アルキル基、C_1〜4のアルコキシ基、シクロアルキ
ル基、アラルキル基、アリール基、アリーロキシ
基、アシル基、アルケニロキシ基、水酸基から成
る群から選ばれた同一もしくは異なる基を表わ
す〕で示される置換フエニル酢酸類とパラホルム
アルデヒドとを、支持電解質の存在下電解還元す
るかまたは、パラホルムアルデヒドを支持電解質
の存在下電解還元し（電解反応）、次いで得られ
た還元生成物に前記式(1)で示される置換フエニル
酢酸類を反応させ（付加反応）、式(2) 〔式(2)中、R₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味を
表わす〕で示される置換トロパ酸類を製造すると
いうものである。前記したように従来のアルコラ
ート類を用いる方法では転化率ならびに収率を高
める為に種々の工夫を施しているのに比べ本発明
の方法は簡便な電解方法で収率良くしかも室温付
近の反応温度で置換トロパ酸類が容易に得られる
ことは驚くべきことである。 本発明の方法で用いられる式(1)の化合物におい
て、R₁はメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などの
C_1〜4のアルキル基；フエニル基、トリル基、キシ
リル基、ナフチル基などのアリール基；アリル
基、イソプロペニル基、ブテニル基、クロチル基
などのアルケニル基；ベンジル基、置換ベンジル
基、フエネチル基などのアラルキル基であり、
R₂およびR₃は水素原子；クロル、ブロム、ヨー
ド、フツ素などのハロゲン原子；メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基などのアルキル基；水酸基、ハロゲ
ン原子などで置換した置換アルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など
のアルコキシ基；シクロヘキシル基、シクロペン
チル基などのシクロアルキル基；ベンジル基、置
換ベンジル基、フエネチル基などのアラルキル
基；フエニル基、置換フエニル基などのアリール
基；フエニロキシ基などのアリーロキシ基；ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイ
ル基などのアシル基；アリロキシ基などのアルケ
ニロキシ基または水酸基から成る群から選ばれた
同一もしくは異なる基である。一般式(1)で表わさ
れる置換フエニル酢酸類の具体例としてはフエニ
ル酢酸メチル、フエニル酢酸エチル、フエニル酢
酸ブチル、フエニル酢酸プロピル、フエニル酢酸
フエニル、フエニル酢酸−４−トリル、フエニル
酢酸−２−ブテニル、フエニル酢酸ナフチル、フ
エニル酢酸アリール、フエニル酢酸ベンジル、フ
エニル酢酸−４−ニリロベンジル、フエニル酢酸
−４−メトキシベンジル、４−クロロフエニル酢
酸メチル、４−ブロモフエニル酢酸エチル、４−
ヨウドフエニル酢酸エチル、４−フルオロフエニ
ル酢酸エチル、２−クロロフエニル酢酸メチル、
４−メトキシフエニル酢酸メチル、４−メトキシ
フエニル酢酸エチル、４−メトキシフエニル酢酸
プロピル、４−メトキシフエニル酢酸ベンジル、
４−メトキシフエニル酢酸フエニル、４−メトキ
シフエニル酢酸イソプロペニル、４−メトキシフ
エニル酢酸フエネチル、４−メトキシフエニル酢
酸クロチル、４−エトキシフエニル酢酸エチル、
４−ブトキシフエニル酢酸エチル、４−プロポキ
シフエニル酢酸エチル、２−メトキシフエニル酢
酸メチル、４−ヒドロキシフエニル酢酸−４−ニ
トロベンジル、４−ヒドロキシフエニル酢酸メチ
ル、４−ヒドロキシフエニル酢酸エチル、４−ヒ
ドロキシフエニル酢酸−４−メトキシベンジル、
４−メチルフエニル酢酸メチル、４−イソプロピ
ルフエニル酢酸エチル、４−ヒドロキシメチルフ
エニル酢酸メチル、４−イソブチルフエニル酢酸
アリル、４−イソブチルフエニル酢酸メチル、４
−イソブチルフエニル酢酸ベンジル、４−アセチ
ルフエニル酢酸−４−トリル、４−クロロメチル
フエニル酢酸フエニル、４−アセチルフエニル酢
酸メチル、４−ホルミルフエニル酢酸エチル、４
−ベンゾイルフエニル酢酸エチル、４−シクロヘ
キシルフエニル酢酸エチル、４−シクロヘキシル
−３−クロロフエニル酢酸エチル、４−ベンジル
フエニル酢酸メチル、４−フエネチルフエニル酢
酸エチル、４−メトキシカルボニルメチルビフエ
ニル、４−（４−ニトロベンジル）フエニル酢酸
エチル、４−（４−ニトロフエニル）フエニル酢
酸エチル、３，４−ジメトキシフエニル酢酸エチ
ル、３，４−ジヒドロキシフエニル酢酸メチル、
２，４−ジクロロフエニル酢酸エチル、３，４−
ジクロロフエニル酢酸アリル、４−アリロキシ−
３−クロロフエニル酢酸エチル、３−ベンゾイル
フエニル酢酸メチル、３−フエニルオキシフエニ
ル酢酸メチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
エニル酢酸メチル、２，５−ジヒドロキシフエニ
ル酢酸エチル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフ
エニル酢酸メチル等が挙げられる。本発明に用い
られる支持電解質としては、通常の電解反応に供
される塩類が使用できるが好ましいものは下記式 〔式中、R¹、R²、R³およびR⁴は同一もしくは異
なる置換、非置換アルキル基を、X^-は

【式】ハライドイオン、 HSO₃ ^-、CN⁶またはBF₄ ^-などのアンモニウムイ
オンと対をなし、第４級アンモニウム塩を形成す
る陰イオンを意味する〕で示される第４級アンモ
ニウム塩でありその具体的な例としては次のよう
なものがある。テトラメチルアンモニウムパラト
ルエンスルホネート、テトラエチルアンモニウム
パラトルエンスルホネート、テトラブチルアンモ
ニウムパラトルエンスルホネート等の第４級アン
モニウム塩パラトルエンスルホン酸エステル類；
過塩素酸テトラメチルアンモニウム、過塩素酸テ
トラエチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチル
アンモニウム等の過塩素酸第４級アンモニウム塩
類；テトラアンモニウムブロミド、テトラエチル
アンモニウムブロミド、ｎ−ドデシルトリメチル
アンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモ
ニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムアイ
オダイド等のハロゲン化第４級アンモニウム塩
類；テトラメチルアンモニウムシアニド、テトラ
エチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアン
モニウムシアニド等の第４級アンモニウム塩；テ
トラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート
等の第４級アンモニウム塩等が挙げられる。支持
電解質として使用されるその他の化合物として
は、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウム等の
過塩素酸アルカリ金属塩；ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等のハロゲン化アルカリ金属塩等が
挙げられる。これらの支持電解質の使用量は反応
媒質や反応槽の形状などにより一定しないが、通
常置換フエニル酢酸類に対して重量比で0.1〜30
倍、好ましくは0.3〜10倍の範囲である。またパ
ラホルムアルデヒドの使用量は式(1)の反応基質の
種類により一定しないが通常0.1〜10倍モル、好
ましくは0.5〜3.0倍モルの範囲である。本発明の
方法は有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、
非プロトン性極性溶媒または非プロトン性極性溶
媒とそれ以外の溶媒との混合溶媒が使用出来る。
非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジメチル
アセトアミド、ジオキサン、ジメトオキシエタ
ン、アセトニトリル、プロピオニトリル等が用い
られる。必要に応じてこれらとメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、第３級ブチル
アルコール等の脂肪族アルコール等との混合溶媒
も用いることができる。特にジメチルホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミドを主溶媒とする混合溶
媒が好ましい。これらの溶媒の使用量は置換フエ
ニル酢酸類に対して重量比で１〜100倍、好まし
くは３〜30倍の範囲である。 本発明の電解反応には通常の電解用電極、即ち
白金、炭素、ニツケル、鉛、銅、ステンレス、亜
鉛、アルミニウム等を素材に用いた電極や白金で
表面処理したチタン極が使用できる。本発明にお
いては単一セルもしくは陽、陰極室を分離した分
離セルが用いられるが、好ましいのは分離セルで
ある。この際、陽、陰極室を分離する隔膜は特に
限定はないが、ガラスフイルター、素焼きの磁性
材料、イオン交換膜などが用いられる。また電解
反応およびその付加反応の際の反応温度は通常０
〜100℃、好ましくは５〜40℃、全反応時間は0.1
〜10時間、好ましくは0.3〜５時間である。電解
反応では定電解方法または定電流方法が採用出
る。電流密度は0.1〜100ｍＡ／cm²の範囲で、また
通電電気量は、反応槽の形状や用いる基質の種類
により一定しないが通常は置換フエニル酢酸類
（基質）１モルに対して0.005〜2F、好ましくは
0.01〜1.0Fの通電でよい。陰極室における基質の
濃度は通常重量％で溶媒に対して１〜50％、好ま
しくは５〜30％の範囲である。 本発明の方法は以上のように電解反応を利用し
て支持電解質の存在下、置換フエニル酢酸類をパ
ラホルムアルデヒドを室温付近で反応させ置換ト
ロパ酸類を製造するか、もしくはパラホルムアル
デヒドを支持電解質の存在下電解還元し次いで陰
極室に置換フエニル酢酸類を加えて反応させる
か、または陰極液を別の容器に移し、そこに置換
フエニル酢酸類を加えて反応させることにより副
生物を生成することなく高収率で置換トロパ酸類
を製造することを可能ならしめたものである。生
成した置換トロパ酸類は反応混合物から公知の方
法例えば蒸留、抽出などの方法で容易に分離、精
製される。 実施例 実施例により本発明を更に詳細に説明する。 実施例 １ 陽、陰極室分離セルの陰極室に４−メトキシフ
エニル酢酸エチル300mg（1.5ｍmol）、パラホル
ムアルデヒド56mg（ホルムアルデヒドとして1.9
ｍmol）を量りとり、これに支持電解質としてテ
トラエチルアンモニウムパラトルエンスルホネー
ト（Et₄NOTs）300mgを溶かしたジメチルホルム
アミド（DMF）6.0mlを加える。一方陽極室に
Et₄NOTs300mgを溶かしたDMF6.0mlを加える。
陽、陰両極室に撹拌子、温度計ならびに白金電極
（大きさ1.5×1.0cm²）を反応溶液に充分浸して取
り付ける。反応温度を20〜26℃に保ち、電流密度
3.3ｍＡ／cm²、端子電圧７〜9Vの条件で電解を行
い、0.03F／molの電気量を流したところで電解
を中止した。次に陰極液を飽和食塩水に注ぎ、５
％塩酸水溶液にて液性をPH4.5にした。酢酸エチ
ルで数回抽出し、抽出液を水洗したのち乾燥、濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムを
用い、ベンゼン流出さらにｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（５：１）の混合溶媒で展開すると４−メト
キシトロパ酸エチルが298.4mg（86.5％）得られ
た。本反応の変換率は94.8％であつた。 ４−メトキシトロパ酸エチルの物性 IR（neat） 3400、2980、2950、2840、1735、
1620、1595、1525、1476、1380、1310、1257、
1183、1080、1040、837、800、756cm^-1 NMR（CDCl₃、ppm） δ1.18（ｔ、3H、−CH₃） δ2.96（br.s、1H、−OH） δ3.71（ｓ、3H、−OCH₃） δ3.55〜4.15（ｍ、3H、−CHCH₂−） δ3.80〜4.35（ｑ、2H、−CH₂−） δ6.64〜7.27（ｍ、4H、Ar−Ｈ） 実施例 ２ 陽、陰極分離セルの陰極室にパラホルムアルデ
ヒド68mg（ホルムアルデヒドとして2.3ｍmol）
を量りとり、これに支持電解質として
Et₄NOTs400mgを溶かしたDMF6.0mlを加える。
一方陽極室にEt₄NOTs400mgを溶かしたDMF6.0
mlを加える。陽陰両極室に撹拌子、温度計ならび
に白金電極（大きさ1.5×1.0cm²）を反応溶液に充
分浸して取り付ける。反応温度を18〜25℃に保
ち、電流密度3.3ｍＡ／cm²、端子電圧９〜10Vの
条件で電解を行い、0.04F／molの電気量を流し
たところで電解を中止した。次に陰極室に４−メ
トキシフエニル酢酸エチル330mg（1.7ｍmol）を
加え、反応温度を20〜25℃に保ち0.5時間かきま
ぜた。次に陰極室の反応液を飽和食塩水に注ぎ５
％塩酸水溶液にて液性をPH4.5にした。酢酸エチ
ルで数回抽出し、抽出液を水洗したのち乾燥、濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムを
用い、ベンゼン流出さらにｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（５：１）の混合溶媒で展開すると４−メト
キシトロパ酸エチルが312.3mg（82.0％）得られ
た。本反応の変換率は93.6％であつた。IR、
NMRは実施例１のそれと同一であつた。 実施例 ３〜９ 実施例１とほぼ同様な操作で陰極の種類を変え
て反応を行つた結果を表１に示した。

【表】

【表】 反応条件 原料、４−メトキシフエニル酢酸エチル；300
mg（1.5ｍmol）、パラホルムアルデヒド；56mg
（1.9ｍmol）、支持電解質、Et₄NOts；300mg×２、
DMF；6.0ml×２、陽電極；白金電極（1.0×1.5
cm²）、反応温度；20〜25℃、電流；0.5ｍＡ、電気
量；0.03〜0.05F／Ｍ 実施例 10〜25 実施例１とほぼ同様な操作で支持電解質を変え
て反応を行つた結果を表２に示した。

【表】

【表】 原料、４−メトキシトロパ酸エチル；300mg
（1.5ｍmol）、パラホルムアルデヒド；56mg（1.9
ｍmol）、DMF：6.0ml×２、陽、陰極；白金電極
（1.0×1.5cm²）、反応温度；20〜29℃、電流；0.5ｍ
Ａ、電気量；0.3〜0.4F／Ｍ なお表中、Meはメチル、Etはエチル、Buはブ
チル、Ptはフエニルを表わす。 実施例 26〜34 実施例１とほゞ同様な操作で溶媒を変えて反応
を行つた結果を表３に示した。

【表】 反応条件 原料、４−メトキシフエニル酢酸エチル；300
mg（1.5ｍmol）、パラホルムアルデヒド；56mg
（1.9ｍmol）、陽、陰極；白金電極（1.0×1.5cm²）、
Et₄NOTs；1.0〜1.3ｍmol×２〔^*THFの場合、
Bu₄NClO₄（0.9ｍmol）を用いた。〕反応温度；20
〜29℃、電流；５ｍＡ、電気量；0.1F／Ｍ 実施例 35 原料として４−メトキシフエニル酢酸エチルの
代わりにフエニル酢酸エチル330mg（2.0ｍmol）
を使用した以外は実施例１とほぼ同様に反応を行
うとトロパ酸エチル300.7mg（77.5％）が得られ
た。 本反応の変換率は88.2％であつた。 トロパ酸エチルの物性 IR（neat） 3400、2965、2920、1730、1602、1497、
1455、1372、1200、1173、1045、1028、735、
698cm^-1 NMR（CDCl₃） δ1.18（ｔ、3H、−CH₃） δ2.47（br.s、1H、−OH） δ3.60〜4.30（ｍ、3H、−CHCH₂−） δ3.87〜4.40（ｑ、2H、−CH₂−） δ7.26（ｓ、5H、Ar−Ｈ） 実施例 36 原料として４−メトキシフエニル酢酸エチルの
代わりにフエニル酢酸エチル330mg（2.0ｍmol）
を使用した以外は実施例２とほぼ同様に反応を行
うと、トロパ酸エチル291mg（75.0％）が得られ
た。本反応の変換率は87.4％であつた。またIR、
NMRは実施例35のそれと同一であつた。 実施例 37〜70 実施例１（Ａ法）及び実施例２（Ｂ法）とほぼ同
様な操作で原料、陰電極及び支持電解質を変えて
反応を行つた結果を表４に示した。

【表】

【表】 反応条件 原料；２ｍmol、パラホルムアルデヒド；80mg
（2.7ｍmol）、支持電解質；1.0〜1.5ｍmol×２、
DMF；6.0ml×２、陽電極；白金電極（1.0×1.5
cm²）、反応温度：20〜29℃、電流；５ｍＡ、電気
量；0.1〜0.3F／Ｍ反応時間（Ｂ法）；１時間、反
応温度（Ｂ法）；20〜29℃ 発明の効果 取扱いの面倒なアルコラート系触媒を用いるこ
となく効率よく置換トロパ酸類を得ることができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) 〔式(1)中、R₁はC_1〜4のアルキル基、アリール基、
   アルケニル基、アラルキル基を、R₂およびR₃は
   水素原子、ハロゲン原子、置換、非置換のC_1〜4の
   アルキル基C_1〜4のアルコキシ基、シクロアルキル
   基、アラルキル基、アリール基、アリーロキシ
   基、アシル基、アルケニロキシ基、水酸基から成
   る群から選ばれた同一もしくは異なる基を表わ
   す〕で示される置換フエニル酢酸類とパラホルム
   アルデヒドとを、支持電解質の存在下電解還元す
   るかまたは、パラホルムアルデヒドを支持電解質
   の存在下電解還元し、次いで得られた還元生成物
   に前記式(1)で示される置換フエニル酢酸類を反応
   させることを特徴とする式(2) 〔式(2)中、R₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味を
   表わす〕で示される置換トロパ酸類の製造方法。