JPH0528228B2 - - Google Patents
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- JPH0528228B2 JPH0528228B2 JP13979984A JP13979984A JPH0528228B2 JP H0528228 B2 JPH0528228 B2 JP H0528228B2 JP 13979984 A JP13979984 A JP 13979984A JP 13979984 A JP13979984 A JP 13979984A JP H0528228 B2 JPH0528228 B2 JP H0528228B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はケトン化合物の不斉還元による光学活
性α，β−不飽和アルコールの製造法に関する。
さらに詳しくは本発明は一般式（） 〔式中、R1はハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数３〜８のシクロアルキル基またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数５〜８
のシクロアルケニル基を表わすか、または、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のハロアルキル基、シアノ基、炭素数１〜４
のアルコキシル基、フエノキシ基あるいはフエニ
ル基で置換されていてもよいフエニル基を表わ
す。R2はイミダゾール−１−イル基または１，
２，４−トリアゾール−１−イル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を一般式（） 〔式中、R2は炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数６〜10のアリール基または炭素数７〜11のア
ラルキル基を表わす。R4は水素原子、炭素数１
〜６のアルキル基または炭素数７〜16のアラルキ
ル基を表わす。R5は水素原子、炭素数１〜10の
アルキル基または炭素数７〜16のアラルキル基を
表わすか、または、炭素数１〜６のアルキル基あ
るいは炭素数１〜６のアルコキシル基で置換され
ていてもよい炭素数６〜18のアリール基を表わ
す。＊印は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アミノアルコールと酸類の塩
に水素化ホウ素金属を反応させて得られる水素化
ホウ素還元剤で酸類の存在下または非存在下に不
斉還元することによる一般式（） 〔式中、R1，R2および＊印は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に
関するものである。 上記一般式（）で示される光学活性アルコー
ル誘導体、即ちアゾール系α，β−不飽和アルコ
ールは例えば、１−（２，４−ジクロロフエニル）
−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オール，
１−（４−クロロフエニル）−２−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−
１−ペンテン−３−オールあるいは１−シクロヘ
キシル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−
オールに代表されるように、殺菌剤、植物生長調
節剤または除草剤の有効成分として有用であるこ
とが知られている。そしてその活性においては、
光学異性体の間で顕著な差違があり、例えば上述
の１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジ
メチル−１−ペンテン−３−オール、１−（４−
クロロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテ
ン−３−オールにおいては、殺菌剤として（−）
体が、植物生長調節剤および除草剤として（＋）
体が、強い効力を有することも知られている（特
開昭57−99575号および特開昭57−106669号公
報）。 このようなことから、その使用目的により
（−）体または（＋）体の何れか一方の光学異性
体を、工業的にも効率よく製造する方法の開発が
望まれている。 従来、一般にケトン化合物のカルボニル基を還
元してアルコール化合物に導くための還元剤とし
ては、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ
素ナトリウムに代表される種々の試薬が知られて
いるが、これらの試薬を用いた場合にはその還元
生成物は光学不活性即ちラセミ体であり、また、
用いるケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊
に本発明方法の原料物質のようなα−β−共役不
飽和ケトンの還元に用いた場合には、カルボニル
基に加え二重結合部位の還元も起こり易く、さら
には、二重結合に関する立体配置の異性化の可能
性も生じてくる。 これまでに、前記一般式（）で示されるケト
ン化合物の不斉還元法としては、例えば一般式
（） 〔式中、Ｘは水素原子または塩素原子を表わ
す。〕 で示されるケトン化合物を、不斉修飾水素化アル
ミニウムリチウム化合物で還元し、一般式（） 〔式中、Ｘおよび＊印は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される光学活性アルコール化合物を得る方法
が知られている（特開昭57−99575号および同57
−106669号公報）。 しかしながら該方法は、(1)水素化アルミニウム
リチウムを用いることから、水分との接触による
発火などの危険性があることや(2)より光学純度の
高いアルコール化合物を得るためには、Ｎ−置換
アニリンのような添加物を多量必要とすることな
どの点で、工業的には必ずしも充分な方法とは言
い難い。 また、不斉還元において不斉修飾水素化ホウ素
還元剤を用いる光学活性アルコールの製造法とし
ては以下の方法が報告されている。 S.Colonaら、J.Chem.Soc.，Perkin Trans
，371（1978）に記載されている水素化ホウ
素ナトリウムと光学活性なエフエドリンのオニ
ウム塩を用いる方法。 R.F.Borchら、J.Org.Chem.，37，2347
（1972）に記載されている光学活性アミンボラ
ン錯体を用いる方法。 M.F.Grundonら、Tetrahedron Letters，
295（1976）に記載されているα−アミノ酸エス
テルボラン錯体を用いる方法。 A.Hiraoら、J.Chem.Soc.Chem.Comm.，
315（1981）；S.Itsunoら、ibid.469（1983）；S.
Itsunoら、J.Chem.Soc.，Perkin Trans
I.1678（1983）に記載されている光学活性アミ
ノアルコールとボランを用いて芳香族ケトンを
不斉還元する方法。 しかし、，およびは光学収率が低く実用
的な方法とは言い難い。また、は高い光学収率
を達成するためにホウ素換算でアミノアルコール
の２倍モルのボランを使用するという欠点があ
り、工業的に実施するには必ずしも充分とは言い
難い。 このような状況の下に、本発明者らは、前記一
般式（）で示されるケトン化合物を不斉還元し
て一般式（）で示される光学活性アルコール誘
導体を得る方法につき鋭意検討を重ねた結果、前
記一般式（）で示される光学活性アミノアルコ
ールと酸類の塩に水素化ホウ素金属を反応させて
得られる水素化ホウ素還元剤を用いることによ
り、カルボニル基のみが選択的に還元され、目的
の光学活性アゾール系α，β−不飽和アルコール
が安全にしかも効率よく得られることを見出し
た。 以下に本発明につき説明する。 一般式（）で示される光学活性アミノアルコ
ールと酸類の塩に水素化ホウ素金属反応させるこ
とにより得られる光学活性アミノアルコールで修
飾された水素化ホウ素還元剤は、溶媒中、一般式
（）で示される光学活性アミノアルコールと酸
類との塩と水素化ホウ素金属を反応させることに
より得られる。 前記一般式（）で示される光学活性アミノア
ルコールは、例えば市販の光学活性なアラニン、
Ｃ−フエニルグリシン、フエニルアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン等のアミノ酸の誘導
体に一般式（） R′5MgY （） 〔式中、R′5は炭素数１〜10のアルキル基また
は炭素数７〜16のアラルキル基を表わすか、また
は、炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素数１
〜６のアルコキシル基で置換されていてもよい炭
素数６〜18のアリール基を表わし、Ｙはハロゲン
原子を表わす。〕 で示されるグリニヤール試薬を反応させるか、ま
たは上記のアミノ酸の誘導体を還元することによ
り製造できる（A.Mckenzieら、J.Chem.Soc.，
128，79（1928）；A.Mckenzieら、Chem.Ber.，
62，288（1920）；A.Mckenzieら、J.Chem.Soc.，
779（1926）；S.Hayashiら、Chem.Pharm.Bull.，
17，145（1969））。 一般式（）において、R3は上述のアミノ酸
の誘導体に由来する置換基であり、その具体例と
してはメチル基、イソプロピル基、イソブチル
基、sec−ブチル基、フエニル基またはベンジル
基が挙げられ、R4の具体例としては水素原子、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソ
プロピル基が挙げられる。またR5の具体例とし
てはフエニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、
ｐ−トリル基、２，５−キシリル基、ｏ−メトキ
シフエニル基、ｍ−メトキシフエニル基、ｐ−メ
トキシフエニル基、ｏ−エトキシフエニル基、ベ
ンジル基またはメチル基が挙げられる。 光学活性アミノアルコールと酸類の塩の原料で
ある酸類としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸などが挙げ
られる。また、該塩は塩そのものとして用いる
か、還元剤の製造に際し、予め系内で光学活性ア
ミノアルコールと酸より生成させてもよい。 水素化ホウ素金属としては、例えば水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛等があげられる
が、入手の容易な水素化ホウ素ナトリウムを用い
ることにより本発明の目的を充分に達成すること
ができる。 水素化ホウ素金属と光学活性アミノアルコール
のモル比はホウ素換算で、通常0.7：１〜２：１、
好ましくは0.7：１〜1.3：１、より好ましくは
１：１である。 用いられる溶媒は、反応に関与しないものであ
れば特に限定されるものではないが、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の
芳香族炭化水素、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素あるいはこれらの混合溶媒であり、
水素化ホウ素金属を溶解するために、通常例えば
ジメチルスルホキシド、ジグライム、ジメチルホ
ルムアミドまたは１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンなどを併用することもできる。また、
反応温度は通常−78〜100℃の範囲であり、好ま
しくは−40〜100℃の範囲である。 なお、反応は通常窒素やアルゴンなどの不活性
ガスの雰囲気下で行なわれる。 このようにして得られる還元剤は反応液より単
離して用いてもよいが、通常は単離することなく
その溶液のまま次の還元反応に使用する。 次に、このようにして得られた還元剤を用い
て、前記一般式（）で示されるケトン化合物か
ら前記一般式（）で示される光学活性アルコー
ル誘導体を還元反応により製造するに際し、用い
る還元剤の量はケトン化合物１モルに対し、ホウ
素換算で0.5モル以上であり、通常１〜５モルの
範囲であり、１〜２モルの範囲でも充分に目的を
達成することができる。 また、上述の還元反応の溶媒は不活性溶媒であ
れば特に限定されるものではないが、好適には、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン
などの芳香族炭化水素、塩化メチレン、１，２−
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムのよう
なエーテル類などの有機溶媒またはこれらの混合
溶媒が用いられ、また還元剤の製造において用い
た溶媒をそのままあるいは上記溶媒と混合して用
いることもできる。還元反応は前述のような不活
性ガスの雰囲気下で行なわれる。還元反応の温度
は通常−30〜100℃の範囲であるが、工業的には
−10〜50℃の範囲で行なわれる。 なお、上記還元反応において、該反応を酸類の
存在下に行なうこともでき、前記一般式（）で
示されるケトン化合物のＥ体およびＺ体間の異性
化が抑制され、目的とする光学活性アルコール誘
導体の収率を高めることができる。上述の酸類と
しては、例えば四塩化チタン、三フツ化ホウ素エ
ーテラート、塩化アルミニウムなどのルイス酸、
酢酸、クロル酢酸、プロピオン酸などのカルボン
酸または塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸が挙げら
れる。このような酸類とケトン化合物のモル比は
通常0.01：１〜１：１の範囲であり、好ましくは
0.01：１〜0.5：１の範囲である。 このようにして還元反応を行つた後、通常反応
液に例えば塩酸および硫酸のような鉱酸の水溶液
を加え、有機層と水層に分液し、有機層を水洗、
乾燥した後、有機溶媒を留去することにより容易
に目的とする前記一般式（）で示される光学活
性アルコール誘導体が高収率で得られる。 光学収率は生成物の旋光度を測定することによ
り、あるいは光学活性充填剤を用いた高速液体ク
ロマトグラフイーで直接エナンチオマー比を測定
することにより求められる。 なお、使用した光学活性アミノアルコールは上
記反応後の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶
媒で抽出することにより立体配置を保持したまま
容易に回収され、再使用することができる。 以下、実施例により本発明製造法を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ 窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジ
フエニル−４−メチルペンタン−１−オール塩酸
塩0.551ｇ（1.8ミリモル）を１，２−ジクロロエ
タン５mlに懸濁させ−20℃に冷却し、水素化ホウ
素ナトリウム0.0681ｇ（1.8ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド１ml溶液を加え−20℃より２時間
を要して室温とした。次に、この懸濁液に（Ｅ）
−１−（４−クロロフエニル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−４、４−ジメチル
−１−ペンテン−３−オン0.348ｇ（1.2ミリモ
ル）の１，２−ジクロロエタン４ml溶液を室温で
加え48時間攪拌した。次いで2N塩酸６mlを加え
２時間攪拌した。中間層を濾去した後、有機層を
水洗し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルムを
展開液としてシリカゲル２ｇのカラムで精製する
と0.35ｇの（＋）−（Ｅ）−１−（４−クロロフエニ
ル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−４、４−ジメチル−１−ペンテン−３−オ
ールの結晶が得られ、ガスクロマトグラフイーで
分析すると反応率は96.3％であつた。生成物の組
成はアルコールＥ体78.9％、アルコールＺ体20.3
％であつた。飽和アルコール体（原料ケトンの
α，β−不飽和ケトンのカルボニル基を二重結合
のいずれもが水素化還元された生成物を意味す
る。）0.8％であつた。光学活性カラムによる高速
液体クロマトグラフイーで生成アルコールＥ体の
エナンチオマー比を分析すると（＋）体86.1％、
（−）体13.9％であつた。 光学収率72.2％ 実施例 ２〜５ 実施例１において、（Ｓ）−２−アミノ−１，１
−ジフエニル−４−メチルペンタン−１−オール
塩酸塩に代えて（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジ
フエニル−プロパン−１−オール塩酸塩、（Ｓ）−
２−アミノ−１，１−ジフエニル−３−メチルブ
タン−１−オール塩酸塩、（Ｒ）−２−アミノ−
１，１−ジフエニル−３−フエニルプロパン−１
−オール酢酸塩または（Ｓ）−２−アミノ−１，
１−ジ（2′−メトキシフエニル）−４−メチル−
ペンタン−１−オール酢酸塩を用い、実施例１に
準じて行ない、（Ｅ）−１−（４−クロロフエニル）
−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オールの
（＋）体および（−）体を得た。結果を表−１に
まとめた。 【表】 【表】 実施例 ６ 実施例１において、（Ｓ）−２−アミノ−１，１
−ジフエニル−４−メチル−ペンタン−１−オー
ル塩酸塩を酢酸塩に代え、水素化ホウ素ナトリウ
ムを0.075ｇ（1.98ミリモル）使用し、（Ｅ）−１
−（４−クロロフエニル）−２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１
−ペンテン−３−オンに酢酸0.0162ｇ（0.27ミリ
モル）を添加し、反応を91時間行つた以外は実施
例１と同様に行ない、（＋）−（Ｅ）−１−（４−ク
ロロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン
−３−オールを得た。反応率は100％であり、生
成物の組成はアルコールＥ体90.3％、アルコール
飽和体3.4％、アルコールＺ体6.3％であつた。ア
ルコールＥ体のエナンチオマー比は（＋）体86.5
％、（−）体13.5％であつた。 光学収率78％ 実施例 ７ （Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフエニル−４
−メチルペンタン−１−オール0.117ｇ（0.43ミ
リモル）のクロロホルム溶液３mlに酢酸0.052ｇ
（0.87ミリモル）を加え−60℃に冷却した。水素
化ホウ素ナトリウム0.033ｇ（0.87ミリモル）の
ジメチルホルムアミド溶液0.5mlを加え、２時間
を要して室温とした。この懸濁液に（Ｅ）−１−
（４−クロロフエニル）−２−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−
ペンテン−３−オン0.084ｇ（0.29ミリモル）の
塩化メチレン溶液３mlを加え、室温で17時間攪拌
した。実施例１と同様の処理を行ない、（＋）−
（Ｅ）−１−（４−クロロフエニル）−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチ
ル−１−ペンテン−３−オールを得た。反応率は
53.7％であり、生成物の組成はアルコールＥ体
85.4％、アルコールＺ体14.5％であり、アルコー
ルＥ体のエナンチオマー比は（＋）体86.0％、
（−）体14.0％であつた。 実施例 ８〜11 実施例１において、 （Ｅ）−１−（４−クロロフエニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）４、４−ジメ
チル−１−ペンテン−３−オンに代えて（Ｅ）−
１−（２、４−ジクロロフエニル）−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチ
ル−１−ペンテン−３−オンを用い、（Ｓ）−２−
アミノ−１、１−ジフエニル−４−メチルペンタ
ン−１−オール塩酸塩に代えて、（Ｓ）−２−アミ
ノ−１，１−ジフエニルプロパン−１−オール塩
酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフエニル−
３−メチル−ブタン−１−オール塩酸塩、（Ｓ）−
２−アミノ−１，１−ジベンジル−プロパン−１
−オール塩酸塩または（Ｓ）−２−アミノ−３−
フエニル−プロパン−１−オール塩酸塩を用いた
以外は実施例１と同様に行ない、（＋）−（Ｅ）−１
−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−４、４−ジメチ
ル−１−ペンテン−３−オールを得た。結果を表
−２にまとめた。 【表】 【表】 実施例 12 窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジ
フエニル−４−メチルペンタン−１−オール塩酸
塩0.275ｇ（0.90ミリモル）を１，２−ジクロロ
エタン５mlに懸濁させ、−20℃に冷却し、水素化
ホウ素ナトリウム0.084ｇ（0.90ミリモル）のジ
メチルホルムアミド0.5ml溶液を加え、−20℃から
２時間を要して室温とした。この懸濁液に室温で
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−
２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
−ペンテン−３−オン157mg（0.60ミリモル）の
１，２−ジクロロエタン２ml溶液を滴下し24時間
攪拌した。反応液に2N塩酸６mlを加えて遊離し
た（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフエニル−４
−メチルペンタン−１−オール塩酸塩を濾去した
後、有機層を水で洗浄後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して
（−）−（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメ
チル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−１−ペンテン−３−オール0.158ｇを得た。
反応率は93.7％であり、生成物の組成はアルコー
ルＥ体95.7％、アルコールＺ体4.3％であり、ア
ルコールＥ体のエナンチオマー比は（＋）体18.8
％、（−）体81.2％であつた。
性α，β−不飽和アルコールの製造法に関する。
さらに詳しくは本発明は一般式（） 〔式中、R1はハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数３〜８のシクロアルキル基またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数５〜８
のシクロアルケニル基を表わすか、または、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のハロアルキル基、シアノ基、炭素数１〜４
のアルコキシル基、フエノキシ基あるいはフエニ
ル基で置換されていてもよいフエニル基を表わ
す。R2はイミダゾール−１−イル基または１，
２，４−トリアゾール−１−イル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を一般式（） 〔式中、R2は炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数６〜10のアリール基または炭素数７〜11のア
ラルキル基を表わす。R4は水素原子、炭素数１
〜６のアルキル基または炭素数７〜16のアラルキ
ル基を表わす。R5は水素原子、炭素数１〜10の
アルキル基または炭素数７〜16のアラルキル基を
表わすか、または、炭素数１〜６のアルキル基あ
るいは炭素数１〜６のアルコキシル基で置換され
ていてもよい炭素数６〜18のアリール基を表わ
す。＊印は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アミノアルコールと酸類の塩
に水素化ホウ素金属を反応させて得られる水素化
ホウ素還元剤で酸類の存在下または非存在下に不
斉還元することによる一般式（） 〔式中、R1，R2および＊印は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に
関するものである。 上記一般式（）で示される光学活性アルコー
ル誘導体、即ちアゾール系α，β−不飽和アルコ
ールは例えば、１−（２，４−ジクロロフエニル）
−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オール，
１−（４−クロロフエニル）−２−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−
１−ペンテン−３−オールあるいは１−シクロヘ
キシル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−
オールに代表されるように、殺菌剤、植物生長調
節剤または除草剤の有効成分として有用であるこ
とが知られている。そしてその活性においては、
光学異性体の間で顕著な差違があり、例えば上述
の１−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジ
メチル−１−ペンテン−３−オール、１−（４−
クロロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテ
ン−３−オールにおいては、殺菌剤として（−）
体が、植物生長調節剤および除草剤として（＋）
体が、強い効力を有することも知られている（特
開昭57−99575号および特開昭57−106669号公
報）。 このようなことから、その使用目的により
（−）体または（＋）体の何れか一方の光学異性
体を、工業的にも効率よく製造する方法の開発が
望まれている。 従来、一般にケトン化合物のカルボニル基を還
元してアルコール化合物に導くための還元剤とし
ては、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ
素ナトリウムに代表される種々の試薬が知られて
いるが、これらの試薬を用いた場合にはその還元
生成物は光学不活性即ちラセミ体であり、また、
用いるケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊
に本発明方法の原料物質のようなα−β−共役不
飽和ケトンの還元に用いた場合には、カルボニル
基に加え二重結合部位の還元も起こり易く、さら
には、二重結合に関する立体配置の異性化の可能
性も生じてくる。 これまでに、前記一般式（）で示されるケト
ン化合物の不斉還元法としては、例えば一般式
（） 〔式中、Ｘは水素原子または塩素原子を表わ
す。〕 で示されるケトン化合物を、不斉修飾水素化アル
ミニウムリチウム化合物で還元し、一般式（） 〔式中、Ｘおよび＊印は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される光学活性アルコール化合物を得る方法
が知られている（特開昭57−99575号および同57
−106669号公報）。 しかしながら該方法は、(1)水素化アルミニウム
リチウムを用いることから、水分との接触による
発火などの危険性があることや(2)より光学純度の
高いアルコール化合物を得るためには、Ｎ−置換
アニリンのような添加物を多量必要とすることな
どの点で、工業的には必ずしも充分な方法とは言
い難い。 また、不斉還元において不斉修飾水素化ホウ素
還元剤を用いる光学活性アルコールの製造法とし
ては以下の方法が報告されている。 S.Colonaら、J.Chem.Soc.，Perkin Trans
，371（1978）に記載されている水素化ホウ
素ナトリウムと光学活性なエフエドリンのオニ
ウム塩を用いる方法。 R.F.Borchら、J.Org.Chem.，37，2347
（1972）に記載されている光学活性アミンボラ
ン錯体を用いる方法。 M.F.Grundonら、Tetrahedron Letters，
295（1976）に記載されているα−アミノ酸エス
テルボラン錯体を用いる方法。 A.Hiraoら、J.Chem.Soc.Chem.Comm.，
315（1981）；S.Itsunoら、ibid.469（1983）；S.
Itsunoら、J.Chem.Soc.，Perkin Trans
I.1678（1983）に記載されている光学活性アミ
ノアルコールとボランを用いて芳香族ケトンを
不斉還元する方法。 しかし、，およびは光学収率が低く実用
的な方法とは言い難い。また、は高い光学収率
を達成するためにホウ素換算でアミノアルコール
の２倍モルのボランを使用するという欠点があ
り、工業的に実施するには必ずしも充分とは言い
難い。 このような状況の下に、本発明者らは、前記一
般式（）で示されるケトン化合物を不斉還元し
て一般式（）で示される光学活性アルコール誘
導体を得る方法につき鋭意検討を重ねた結果、前
記一般式（）で示される光学活性アミノアルコ
ールと酸類の塩に水素化ホウ素金属を反応させて
得られる水素化ホウ素還元剤を用いることによ
り、カルボニル基のみが選択的に還元され、目的
の光学活性アゾール系α，β−不飽和アルコール
が安全にしかも効率よく得られることを見出し
た。 以下に本発明につき説明する。 一般式（）で示される光学活性アミノアルコ
ールと酸類の塩に水素化ホウ素金属反応させるこ
とにより得られる光学活性アミノアルコールで修
飾された水素化ホウ素還元剤は、溶媒中、一般式
（）で示される光学活性アミノアルコールと酸
類との塩と水素化ホウ素金属を反応させることに
より得られる。 前記一般式（）で示される光学活性アミノア
ルコールは、例えば市販の光学活性なアラニン、
Ｃ−フエニルグリシン、フエニルアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン等のアミノ酸の誘導
体に一般式（） R′5MgY （） 〔式中、R′5は炭素数１〜10のアルキル基また
は炭素数７〜16のアラルキル基を表わすか、また
は、炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素数１
〜６のアルコキシル基で置換されていてもよい炭
素数６〜18のアリール基を表わし、Ｙはハロゲン
原子を表わす。〕 で示されるグリニヤール試薬を反応させるか、ま
たは上記のアミノ酸の誘導体を還元することによ
り製造できる（A.Mckenzieら、J.Chem.Soc.，
128，79（1928）；A.Mckenzieら、Chem.Ber.，
62，288（1920）；A.Mckenzieら、J.Chem.Soc.，
779（1926）；S.Hayashiら、Chem.Pharm.Bull.，
17，145（1969））。 一般式（）において、R3は上述のアミノ酸
の誘導体に由来する置換基であり、その具体例と
してはメチル基、イソプロピル基、イソブチル
基、sec−ブチル基、フエニル基またはベンジル
基が挙げられ、R4の具体例としては水素原子、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソ
プロピル基が挙げられる。またR5の具体例とし
てはフエニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、
ｐ−トリル基、２，５−キシリル基、ｏ−メトキ
シフエニル基、ｍ−メトキシフエニル基、ｐ−メ
トキシフエニル基、ｏ−エトキシフエニル基、ベ
ンジル基またはメチル基が挙げられる。 光学活性アミノアルコールと酸類の塩の原料で
ある酸類としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸などが挙げ
られる。また、該塩は塩そのものとして用いる
か、還元剤の製造に際し、予め系内で光学活性ア
ミノアルコールと酸より生成させてもよい。 水素化ホウ素金属としては、例えば水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛等があげられる
が、入手の容易な水素化ホウ素ナトリウムを用い
ることにより本発明の目的を充分に達成すること
ができる。 水素化ホウ素金属と光学活性アミノアルコール
のモル比はホウ素換算で、通常0.7：１〜２：１、
好ましくは0.7：１〜1.3：１、より好ましくは
１：１である。 用いられる溶媒は、反応に関与しないものであ
れば特に限定されるものではないが、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の
芳香族炭化水素、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素あるいはこれらの混合溶媒であり、
水素化ホウ素金属を溶解するために、通常例えば
ジメチルスルホキシド、ジグライム、ジメチルホ
ルムアミドまたは１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンなどを併用することもできる。また、
反応温度は通常−78〜100℃の範囲であり、好ま
しくは−40〜100℃の範囲である。 なお、反応は通常窒素やアルゴンなどの不活性
ガスの雰囲気下で行なわれる。 このようにして得られる還元剤は反応液より単
離して用いてもよいが、通常は単離することなく
その溶液のまま次の還元反応に使用する。 次に、このようにして得られた還元剤を用い
て、前記一般式（）で示されるケトン化合物か
ら前記一般式（）で示される光学活性アルコー
ル誘導体を還元反応により製造するに際し、用い
る還元剤の量はケトン化合物１モルに対し、ホウ
素換算で0.5モル以上であり、通常１〜５モルの
範囲であり、１〜２モルの範囲でも充分に目的を
達成することができる。 また、上述の還元反応の溶媒は不活性溶媒であ
れば特に限定されるものではないが、好適には、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン
などの芳香族炭化水素、塩化メチレン、１，２−
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムのよう
なエーテル類などの有機溶媒またはこれらの混合
溶媒が用いられ、また還元剤の製造において用い
た溶媒をそのままあるいは上記溶媒と混合して用
いることもできる。還元反応は前述のような不活
性ガスの雰囲気下で行なわれる。還元反応の温度
は通常−30〜100℃の範囲であるが、工業的には
−10〜50℃の範囲で行なわれる。 なお、上記還元反応において、該反応を酸類の
存在下に行なうこともでき、前記一般式（）で
示されるケトン化合物のＥ体およびＺ体間の異性
化が抑制され、目的とする光学活性アルコール誘
導体の収率を高めることができる。上述の酸類と
しては、例えば四塩化チタン、三フツ化ホウ素エ
ーテラート、塩化アルミニウムなどのルイス酸、
酢酸、クロル酢酸、プロピオン酸などのカルボン
酸または塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸が挙げら
れる。このような酸類とケトン化合物のモル比は
通常0.01：１〜１：１の範囲であり、好ましくは
0.01：１〜0.5：１の範囲である。 このようにして還元反応を行つた後、通常反応
液に例えば塩酸および硫酸のような鉱酸の水溶液
を加え、有機層と水層に分液し、有機層を水洗、
乾燥した後、有機溶媒を留去することにより容易
に目的とする前記一般式（）で示される光学活
性アルコール誘導体が高収率で得られる。 光学収率は生成物の旋光度を測定することによ
り、あるいは光学活性充填剤を用いた高速液体ク
ロマトグラフイーで直接エナンチオマー比を測定
することにより求められる。 なお、使用した光学活性アミノアルコールは上
記反応後の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶
媒で抽出することにより立体配置を保持したまま
容易に回収され、再使用することができる。 以下、実施例により本発明製造法を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ 窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジ
フエニル−４−メチルペンタン−１−オール塩酸
塩0.551ｇ（1.8ミリモル）を１，２−ジクロロエ
タン５mlに懸濁させ−20℃に冷却し、水素化ホウ
素ナトリウム0.0681ｇ（1.8ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド１ml溶液を加え−20℃より２時間
を要して室温とした。次に、この懸濁液に（Ｅ）
−１−（４−クロロフエニル）−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−４、４−ジメチル
−１−ペンテン−３−オン0.348ｇ（1.2ミリモ
ル）の１，２−ジクロロエタン４ml溶液を室温で
加え48時間攪拌した。次いで2N塩酸６mlを加え
２時間攪拌した。中間層を濾去した後、有機層を
水洗し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルムを
展開液としてシリカゲル２ｇのカラムで精製する
と0.35ｇの（＋）−（Ｅ）−１−（４−クロロフエニ
ル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−４、４−ジメチル−１−ペンテン−３−オ
ールの結晶が得られ、ガスクロマトグラフイーで
分析すると反応率は96.3％であつた。生成物の組
成はアルコールＥ体78.9％、アルコールＺ体20.3
％であつた。飽和アルコール体（原料ケトンの
α，β−不飽和ケトンのカルボニル基を二重結合
のいずれもが水素化還元された生成物を意味す
る。）0.8％であつた。光学活性カラムによる高速
液体クロマトグラフイーで生成アルコールＥ体の
エナンチオマー比を分析すると（＋）体86.1％、
（−）体13.9％であつた。 光学収率72.2％ 実施例 ２〜５ 実施例１において、（Ｓ）−２−アミノ−１，１
−ジフエニル−４−メチルペンタン−１−オール
塩酸塩に代えて（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジ
フエニル−プロパン−１−オール塩酸塩、（Ｓ）−
２−アミノ−１，１−ジフエニル−３−メチルブ
タン−１−オール塩酸塩、（Ｒ）−２−アミノ−
１，１−ジフエニル−３−フエニルプロパン−１
−オール酢酸塩または（Ｓ）−２−アミノ−１，
１−ジ（2′−メトキシフエニル）−４−メチル−
ペンタン−１−オール酢酸塩を用い、実施例１に
準じて行ない、（Ｅ）−１−（４−クロロフエニル）
−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
４，４−ジメチル−１−ペンテン−３−オールの
（＋）体および（−）体を得た。結果を表−１に
まとめた。 【表】 【表】 実施例 ６ 実施例１において、（Ｓ）−２−アミノ−１，１
−ジフエニル−４−メチル−ペンタン−１−オー
ル塩酸塩を酢酸塩に代え、水素化ホウ素ナトリウ
ムを0.075ｇ（1.98ミリモル）使用し、（Ｅ）−１
−（４−クロロフエニル）−２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１
−ペンテン−３−オンに酢酸0.0162ｇ（0.27ミリ
モル）を添加し、反応を91時間行つた以外は実施
例１と同様に行ない、（＋）−（Ｅ）−１−（４−ク
ロロフエニル）−２−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−４，４−ジメチル−１−ペンテン
−３−オールを得た。反応率は100％であり、生
成物の組成はアルコールＥ体90.3％、アルコール
飽和体3.4％、アルコールＺ体6.3％であつた。ア
ルコールＥ体のエナンチオマー比は（＋）体86.5
％、（−）体13.5％であつた。 光学収率78％ 実施例 ７ （Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフエニル−４
−メチルペンタン−１−オール0.117ｇ（0.43ミ
リモル）のクロロホルム溶液３mlに酢酸0.052ｇ
（0.87ミリモル）を加え−60℃に冷却した。水素
化ホウ素ナトリウム0.033ｇ（0.87ミリモル）の
ジメチルホルムアミド溶液0.5mlを加え、２時間
を要して室温とした。この懸濁液に（Ｅ）−１−
（４−クロロフエニル）−２−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−４，４−ジメチル−１−
ペンテン−３−オン0.084ｇ（0.29ミリモル）の
塩化メチレン溶液３mlを加え、室温で17時間攪拌
した。実施例１と同様の処理を行ない、（＋）−
（Ｅ）−１−（４−クロロフエニル）−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチ
ル−１−ペンテン−３−オールを得た。反応率は
53.7％であり、生成物の組成はアルコールＥ体
85.4％、アルコールＺ体14.5％であり、アルコー
ルＥ体のエナンチオマー比は（＋）体86.0％、
（−）体14.0％であつた。 実施例 ８〜11 実施例１において、 （Ｅ）−１−（４−クロロフエニル）−２−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）４、４−ジメ
チル−１−ペンテン−３−オンに代えて（Ｅ）−
１−（２、４−ジクロロフエニル）−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−４，４−ジメチ
ル−１−ペンテン−３−オンを用い、（Ｓ）−２−
アミノ−１、１−ジフエニル−４−メチルペンタ
ン−１−オール塩酸塩に代えて、（Ｓ）−２−アミ
ノ−１，１−ジフエニルプロパン−１−オール塩
酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフエニル−
３−メチル−ブタン−１−オール塩酸塩、（Ｓ）−
２−アミノ−１，１−ジベンジル−プロパン−１
−オール塩酸塩または（Ｓ）−２−アミノ−３−
フエニル−プロパン−１−オール塩酸塩を用いた
以外は実施例１と同様に行ない、（＋）−（Ｅ）−１
−（２，４−ジクロロフエニル）−２−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−４、４−ジメチ
ル−１−ペンテン−３−オールを得た。結果を表
−２にまとめた。 【表】 【表】 実施例 12 窒素雰囲気下、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジ
フエニル−４−メチルペンタン−１−オール塩酸
塩0.275ｇ（0.90ミリモル）を１，２−ジクロロ
エタン５mlに懸濁させ、−20℃に冷却し、水素化
ホウ素ナトリウム0.084ｇ（0.90ミリモル）のジ
メチルホルムアミド0.5ml溶液を加え、−20℃から
２時間を要して室温とした。この懸濁液に室温で
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−
２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１
−ペンテン−３−オン157mg（0.60ミリモル）の
１，２−ジクロロエタン２ml溶液を滴下し24時間
攪拌した。反応液に2N塩酸６mlを加えて遊離し
た（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフエニル−４
−メチルペンタン−１−オール塩酸塩を濾去した
後、有機層を水で洗浄後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して
（−）−（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメ
チル−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−１−ペンテン−３−オール0.158ｇを得た。
反応率は93.7％であり、生成物の組成はアルコー
ルＥ体95.7％、アルコールＺ体4.3％であり、ア
ルコールＥ体のエナンチオマー比は（＋）体18.8
％、（−）体81.2％であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1はハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数３〜８のシクロアルキル基またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数５〜８
のシクロアルケニル基を表わすか、または、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のハロアルキル基、シアノ基、炭素数１〜４
のアルコキシル基、フエノキシ基あるいはフエニ
ル基で置換されていてもよいフエニル基を表わ
す。R2はイミダゾール−１−イル基または１，
２，４−トリアゾール−１−イル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を一般式 〔式中、R3は炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数６〜10のアリール基または炭素数７〜11のア
ラルキル基を表わす。R4は水素原子、炭素数１
〜６のアルキル基または炭素数７〜16のアラルキ
ル基を表わす。R5は水素原子、炭素数１〜10の
アルキル基または炭素数７〜16のアラルキル基を
表わすかまたは、炭素数１〜６のアルキル基ある
いは炭素数１〜６のアルコキシル基で置換されて
いてもよい炭素数６〜18のアリール基を表わす。
＊印は不斉炭素を意味する。〕 で示される光学活性アミノアルコールと酸類の塩
に水素化ホウ素金属を反応させて得られる水素化
ホウ素還元剤で酸類の存在下または非存在下に不
斉還元することを特徴とする一般式 〔式中、R1，R2および＊印は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13979984A JPS6117567A (ja) | 1984-07-04 | 1984-07-04 | 光学活性α，β−不飽和アルコ−ルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13979984A JPS6117567A (ja) | 1984-07-04 | 1984-07-04 | 光学活性α，β−不飽和アルコ−ルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6117567A JPS6117567A (ja) | 1986-01-25 |
| JPH0528228B2 true JPH0528228B2 (ja) | 1993-04-23 |
Family
ID=15253700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13979984A Granted JPS6117567A (ja) | 1984-07-04 | 1984-07-04 | 光学活性α，β−不飽和アルコ−ルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6117567A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6656831B2 (ja) * | 2015-07-08 | 2020-03-04 | ナブテスコ株式会社 | 電磁比例弁 |
-
1984
- 1984-07-04 JP JP13979984A patent/JPS6117567A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6117567A (ja) | 1986-01-25 |
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