JPH057370B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はインドメタシンを含有する製剤的に優
れた新規な局所用消炎鎮痛ゲル状クリーム剤に関
するものである。現在、整形外科領域においては
消炎鎮痛を目的とした非ステロイド系消炎鎮痛剤
が広く用いられている。その中でも特にインドメ
タシンは経口剤及び坐剤において卓越した臨床効
果が認められており、非ステロイド系消炎鎮痛剤
の中でも薬効が大変優れている薬物の一つに挙げ
られているものである。しかし、薬効が優れてい
る反面、胃腸障害等の副作用報告が多く取りあげ
られ、問題点の多い薬剤でもある。 そこで近年、これを局所的に適用し、副作用を
少しでも軽減させる為、インドメタシンのゲル軟
膏剤等（特公昭56−10886）が開発されている。
尚、ゲル製剤が選択された理由はインドメタシン
をグリコール類、低級アルコール及び水の混合物
に溶解し、経皮吸収の優れた軟膏剤とする為であ
る。しかし、経皮吸収性に優れているゲル製剤も
下記に示す欠点を有しており、必ずしも製剤的に
満足すべきものではない。即ち、上記ゲル軟膏剤
の配合基剤においては、プロピレングコールで代
表されるグリコール類、及びエチルアルコールで
代表される低級アルコールを用いて処方されてい
る。プロピレングリコールはゲル軟膏剤の基剤成
分として、製品物性の安定を保持する為に使用さ
れているものであるが、以前よりプロピレングリ
コールは皮膚に対する安全性に疑問が持たれ、最
近特に皮膚刺激性に関して問題となつており、人
体の皮膚に使用する上で好ましいものとは言い難
い。更に、インドメタシンは水及び通常の媒体に
溶け難く、軟膏基剤中に懸濁状態で存在したので
は経皮吸収が悪く、治療効果も十分でないので、
プロピレングリコール、エタノール及び水の混合
物からなる媒体に溶解させ、ゲル化させた軟膏剤
が使用されている。特に、水とエタノールを用い
る場合においてもインドメタシンは難溶状態を呈
することから、これを押し進める為には多量のエ
タノールが必要である。従つて、以上述べた溶解
性の問題から、プロピレングリコール、エタノー
ルを使用することにより、かぶれ等の副作用の原
因にもなつている。又、使用上、塗布面がべたつ
き、使用感が悪いうえ衣服を汚し、衣服の着色の
原因ともなり、芳香性においてもアルコール性の
強い独特な香りであるので好ましいものではな
い。以上、ゲル剤は皮膚吸収性の効果を余りにも
注目することから、他の欠点を黙殺して、外皮用
薬剤に適用されているが、上記欠点を克服した外
皮用薬剤の開発は従来から望まれていたことであ
る。 そこで本願発明者らは皮膚刺激の原因であるプ
ロピレングリコール及びその類似化合物つまりグ
リコール類をまつたく使用することなく、更にエ
タノールで代表される低級アルコールの量を全く
使用しないか又は極端に少なく使用することによ
り、皮膚刺激等の副作用の緩和並びに他の溶解剤
を使用することにより、塗布時のべたつきがなく
使用感にすぐれ、且つ従来のゲル剤と同等又はそ
れ以上の経皮吸収にすぐれ、長期間保存における
安定性が保持されうる製剤に関し、鋭意研究を積
み重ねた結果、インドメタシンを高級脂肪酸エス
テル類、乳化剤およびクロタミトン（化学名：Ｎ
−エチル−Ｎ−（２−メチルフエニル）−２−ブテ
ンアミド又は、Ｎ−クロトノイル−Ｎ−エチル−
０−トルイジン）の混合物からなる媒体に溶解さ
せ、ゲル化剤を加えて膨潤させたゲル状クリーム
剤を調整すれば上記目的を達成することを見い出
し本発明を完成したのである。 即ち、本発明はグリコール類をまつたく含有せ
ず、更に低級アルコールを全く含有しないか又は
極めて少量含み、且つ十分なる経皮吸収性を有す
る局所用消炎鎮痛ゲル状クリーム剤を提供するも
のである。 以下に本発明を詳述する。 本発明は、高級脂肪酸エステル類、乳化剤、ク
ロタミトン、ゲル化剤、水溶性塩基性物質及び水
からなるゲル状クリーム基剤に、有効成分として
インドメタシンを配合して成り、又、更に必要に
応じては、低級アルコール、吸収促進剤、保存
剤、酸化防止剤等を適宜配合してなるゲル状クリ
ーム剤に関するものである。 本発明に使用される高級脂肪酸エステル類とし
ては、ミリスチン類イソプロピル、パルミチン酸
イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸
ヘキシル、イソオクタン酸セチル等が、低級アル
コールとしてはエタノール、イソプロパノール等
が、乳化剤としてはポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル（例えば、モノラウレート、モ
ノパルミテート、モノステアレート、モノオレエ
ート等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
（例えば、セチルエーテル、ステアリルエーテル、
オレイルエーテル等）、ポリエチレングリコール
脂肪酸エステル（例えば、モノラウレート、モノ
ステアレート等）等が、ゲル化剤としてはカルボ
キシビニル重合体、ハイドロキシエチルセルロー
ス、メチルセルロース等が、水溶性塩基性物質と
しては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン等のアルキルアミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等のジ
アルキルアミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン等のトリアルキルア
ミン、メタノールアミン、エタノールアミン、プ
ロパノールアミン等のアルカノールアミン、ジメ
タノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプ
ロパノールアミン、ジブタノールアミン等のジア
ルカノールアミン、トリエタノールアミン及びト
リメチロールアミノメタン等の有機アミン類、ア
ンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩基類、天然の蛋白質であるコラーゲンア
ルブミン、ヒストン、プロタミン等をプロテアー
ゼ等の蛋白分解酵素や塩酸で部分加水分解し、イ
オン交換樹脂で塩基性ポリペプチドのみを吸着さ
せ、アンモニアで溶出し、その後濃縮又は凍結乾
燥して得られる塩基性ポリペプチド等が好まし
い。又、吸収促進剤としては炭酸プロピレン、ジ
イソプロピルアジペート等が、保存剤としてはパ
ラオキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル等
のエステル類、チモール、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、ソルビン酸、サリチル酸、安
息香酸ナトリウム、ホウ酸等が、酸化防止剤とし
てはブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒド
ロキシトルエン、トコフエロール、没食子酸アル
キルエステル、チオジプロピオン酸、ノルジヒド
ログアイアレチン酸等が使用可能である。 次に、本願発明の配合量は高級脂肪酸エステル
類が５〜25重量％、好ましくは５〜15重量％、低
級アルコールが０〜10重量％、好ましくは０〜５
重量％、乳化剤が１〜10重量％、好ましくは２〜
５重量％、クロタミトンが２〜10重量％、好まし
くは２〜５重量％である。更にクリーム剤にゲル
の特性を持たせるためにゲル化剤を0.5〜3.0重量
％、好ましくは0.5〜1.5重量％、水溶性塩基性物
質を0.1〜３重量％、好ましくは0.2〜1.0重量％、
又、水は30〜80重量％、好ましくは45〜75重量％
配合される。尚、PHは３〜７に調整され、好まし
くはPH4.5〜6.0の範囲である。有効成分のインド
メタシンは0.5〜5.0重量％で十分にその治療効果
は期待できる。また、吸収促進剤、保存剤及び酸
化防止剤は必要に応じ適宜、適量添加されるもの
である。 次に、本願発明のゲル状クリーム剤の製造方法
についてその一例を述べる。 (A)インドメタシンを高級脂肪酸エステルと乳化
剤、クロタミトンに混合し、40〜80℃で加温、撹
拌して均一に溶解した後冷却して室温に戻し、一
方(B)水と低級アルコールの混合液にゲル化剤を加
えて膨潤させ、次いで(A)を(B)に加えてホモミキサ
ーで均一に乳化させ、乳化剤、水溶性塩基性物質
を添加して、PHを３〜７に調整することにより微
黄白色クリーム剤が得られる。 但し、以上の方法は例示にすぎず、組成物の配
合順序、方法等は他の製剤学的に考察される方法
によつて容易に製造できるものである。 次に、本願発明のゲル状クリーム剤の効果につ
いて述べる。本願のゲル状クリーム剤は、高級脂
肪酸エステル及び乳化剤、クロタミトンの新規な
る配合において、難溶性のインドメタシンを容易
に溶解し、更に全くエタノールを使用しないか、
又使用したとしても極く少量のエタノールを使用
するため、塗布時の使用感がよく、皮膚刺激がな
く、経皮吸収が促進されるものである。特にクロ
タミトンは親油性であり、インドメタシンの溶剤
として極めて好適である。本発明のゲル状クリー
ム剤は均一な製剤であり、保存中、又は皮膚に塗
布したとき結晶が析出することはない。又、この
ゲル状クリーム剤を皮膚表面に塗布すると、皮膚
表面に存在する、あるいは分泌される汗に含まれ
るわずかな塩化ナトリウム等の塩類によつて急激
に粘性が低下して液化し、クリーム化剤およびゲ
ル化剤からなる薄膜が形成せられる。従つて塗布
面がべとつかず、不快感がなく、また衣服等を汚
染するおそれがなく、更に、展延性、展着性がよ
くまた有効成分の体内への吸収が良好である。 処で、有効成分の経皮吸収が本願発明において
良好な理由は、本願のゲル状クリーム剤が薄膜を
形成することを始め、上記詳述した基剤の各種配
合成分の相加、相乗作用に起因するものと推察さ
れる。 尚、前記基剤組成は勿論、これをインドメタシ
ンに適用した点は、本願発明者が鋭意研究の末、
最先に見い出したことであり、全く新規な技術思
想である。更に、上記のクロタミトンをインドメ
タシンに適用したことも、本願発明者が新しく見
い出したことである。 以上、詳述した如く本願発明は従来のゲル剤が
持つている欠点を全く看破し、更に有効成分の経
皮吸収性もゲル剤と同等又はそれ以上有するもの
で、新規なインドメタシン含有外皮用薬剤として
産業上非常に有用なものである。 以下に、実験例を示し上記した本発明のゲル状
クリーム剤の効果について説明する。 実験例 １ 経皮吸収試験 健康な成人５名を被験者とし、前腕屈側の皮膚
に粘着テープで1.4×1.4cmの区画を作成し、露出
部に被験薬物を20μずつ塗布し、塗布部は粘着
テープで密封固定した。塗布後４時間及び８時間
に粘着テープを剥離し、25mlのメスフラスコ中に
挿入した。又、塗布部位に残存する薬物は本発明
のインドメタシン製剤の場合は、塗布部位にロー
トを当て、ロート脚より少量のメタノールを注入
し、数回洗滌を繰り返し、未吸収の薬物を回収し
た。イドメシン軟膏（興和(株)製）は粘着テープ剥
離後メタノールで湿らしたガーゼで塗布物に残存
する薬物を２〜３回軽く拭き取つた後、上記と同
様に操作して薬物を回収した。回収したメタノー
ルは25mlの定容とし、その内の５mlを試験管に取
り、水浴上で蒸発乾固した後、ジアゾメタンでメ
チル化し、内部標準物質とて、インドメタシンの
プロピルエステルを溶解したアセトン200mlに、
再溶解したものをガスクロマトグラフイーで測定
した。測定値は既知濃度の内部標準物質の高さ比
より求め、吸収率の算出は次式により行なつた。 吸収率（％）＝（１−塗布後４時間又は８時間の回収量
／塗布後０時間の回収量）×100 試験結果を次の表１に示す。

【表】 それぞれの数値は被検者５名の平均値である。
実験例 ２ 急性毒性 体重19〜20ｇのddy系雌雄マウス及び体重102
〜130ｇのウイスター系雌雄ラツトをいずれも１
群10匹として使用した。インドメタシンクリーム
製剤は両種ともに最大塗布可能量である15ｇ／Kg
を電気バリカンにて除毛した背部に塗布し、14日
後までの致死を調べた。 試験結果を表２に示す。

【表】 実験例 ３ カラゲニン−ラツト皮膚浮腫での外用抗炎症作
用 90〜110ｇのウイスター系雄ラツト（４周令）
の背部をエバクリーム〔商品名：東京田辺製薬(株)
製〕で除毛後、一夜置いて使用した。 １％カラゲニン（ピクニンＡ：パスコ・インタ
ーナシヨナルコンパニー製）−注射用生理食塩液
及び生理食塩液をそれぞれ0.1ml／siteずつ背柱対
称になるように皮内注射し、前者に被験製剤を
各々100mg塗布したパツチテスト用絆創膏〔鳥居
薬品(株)製 Small size〕を直ちに貼付した。2.5
時間後に１％ポンタミンスカイブルー（PSB−
生理食塩液0.5ml／100ｇを尾静脈より注射し、更
に30分後に放血致死させた。皮膚を剥離して直ち
に色素漏出部を指標として、皮内注射部位の厚み
を厚み計〔dial thickness gauge (株)尾崎製作所
製：測定圧40ｇ〕で測定し、次式により浮腫率を
求めた。 浮腫率（％）＝カラゲニン注射部位の厚み−生理食塩液
注射部位の厚み／生理食塩液注射部位の厚み×100 試験結果を表３に示す。

【表】 で有意差があることを示す。
実験例 ４ 健康人でのパツチテスト 30名の健康男子にてパツチテストを川村ら（川
村太郎他：日皮会誌80301、1969）の方法に準じ
て行なつた。即ち、被検化合物を0.1ml宛塗布し
たパツチテスト用絆創膏を被験者の上腕内側に24
時間閉塞貼付した。剥離後30分及び24時間に貼付
部皮膚所見を下記判定基準に従い肉眼的に判定し
た。

【表】 試験結果を表４に示す。

【表】 以上の薬理実験及び人での刺激性試験の結果よ
り、本発明のクリーム製剤は皮膚吸収が優れ、且
つ薬効的に非常に有効で、且つ安全性の高い製剤
であることが判明した。 以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、これらは実施例のみに限定されるもので
はない。 実施例 １ ミリスチン酸イソプロピル10部、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノステアレート〔ニツコール
TS−10（日光ケミカルズ社製）〕３部、クロタミ
トン４部、ジイソプロピルアジペート２部、パラ
オキシ安息香酸メチル0.2部に、インドメタシン
１部を混合し、40〜80℃に加温し、撹拌して溶解
した後冷却して室温に戻す。一方、カルボキシビ
ニルポリマー〔ハイビースワコー104（和光純薬工
業製）〕１部を水63.3部とエタノール５部に膨潤
させた。これに前記のインドメタシン混合液を添
加し、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、
ジイソプロパノールアミン0.5部を水10部に溶解
したものを添加し、全体が均一になるまで十分に
撹拌して消炎鎮痛ゲル状クリーム剤を得た。 実施例 ２ パルミチン酸イソプロピル10部、ポリオキシエ
チレンセチルエーテル〔ニツコールBC−20TX
（日光ケミカルズ社製）〕５部、クロタミトン５
部、ジイソプロピルアジペート２部、チモール２
部にインドメタシン１部を混合し、40〜80℃に加
温、撹拌して均一に溶解した後冷却して室温に戻
す。一方、カルボキシビニルポリマー〔カーボポ
ール940（グツドリツチケミカル社製）〕１部を水
58.5部をエタノール５部に膨潤させた。これに前
記のインドメタシン混合液を添加し、ホモミキサ
ーで均一に乳化する。乳化後、トリエタノールア
ミン0.5部と水10部を混合した液を添加し、全体
が均一になるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲル状
クリーム剤を得た。 実施例 ３ ミスチリン酸イソプロピル15部、ポリエチレン
グリコールモノステアレート〔ニツコールMYS
−55（日光ケミカルズ社製）〕３部、クロタミトン
５部、パラオキシ安息香酸メチル0.2部にインド
メタシン0.5部を混合し、40〜80℃に加温、撹拌
して均一に溶解した後冷却して室温に戻す。一
方、カルボキシビニルポリマー（実施例１のもの
と同じ）１部を水65部に膨潤させた。これに前記
のインドメタシン混合液を添加し、ホモミキサー
で均一に乳化する。乳化後、水酸化カリウム0.3
部を水10部に溶解したものを添加し、全体が均一
になるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲル状クリー
ム剤を得た。 実施例 ４ ラウリン酸ヘキシル15部、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノステアレート〔ニツコールTS−
10（日光ケミカルズ社製）〕５部、クロタミトン８
部、ジイソプロピルアジペート２部、パラオキシ
安息香酸メチル0.2部にインドメタシン２部を混
合し、40〜80℃に加温し、撹拌して均一に溶解し
た後冷却して室温に戻す。一方、カルボキシビニ
ルポリマー（実施例１のものと同じ）１部を水51
部とエタノール５部に膨潤させた。これに前記の
インドメタシン混合液を添加し、ホモミキサーで
均一に乳化する。乳化後、ジイソプロパノールア
ミン0.8部を水10部に溶解したものを添加し、全
体が均一になるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲル
状クリーム剤を得た。 実施例 ５ ミリスチン酸イソプロピル20部、ポリオキシエ
チレンセチルエーテル〔ニツコールBC−25TX
（日光ケミカルズ社製）〕８部、クロタミトン４
部、ジイソプロピルアジペート２部、チモール２
部にインドメタシン３部を混合し、40〜80℃に加
温撹拌して均一に溶解した後、冷却して室温に戻
す。一方、カルボキシビニルポリマー（実施例１
のものと同じ）1.5部を水38.5部とエタノール10
部に膨潤させた。これに前記のインドメタシン混
合液を添加し、ホモミキサーで均一に乳化する。
乳化後、ジイソプロパノールアミン１部を水10部
に溶解したものを添加し、全体が均一になるまで
十分に撹拌して消炎鎮痛ゲル状クリーム剤を得
た。 実施例 ６ パルミチン酸イソプロピル15部、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート〔ニツコール
TO−10（日光ケミカルズ社製）〕５部、クロタミ
トン４部、ジイソプロピルアジペート２部、ベン
ジルアルコール1.8部にインドメタシン１部を混
合し、40〜80℃に加温、撹拌して均一に溶解した
後、冷却して室温に戻す。一方、カルボキシビニ
ルポリマー（実施例１のものと同じ）1.2部に水
52.4部とエタノール７部に膨潤させた。これに前
記のインドメタシン混合液を添加し、ホモミキサ
ーで均一に乳化する。乳化後、ジイソプロパノー
ルアミン0.6部を水10部に溶解したものを添加し、
全体が均一になるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲ
ル状クリーム剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ インドメタシン、高級脂肪酸エステル類、乳
   化剤、クロタミトン、ゲル化剤、水溶性塩基性物
   質、水を必須組成とする消炎鎮痛ゲル状クリーム
   剤。 ２ インドメタシン0.5〜5.0重量％、高級脂肪酸
   エステル類５〜25重量％、乳化剤１〜10重量％、
   クロタミトン２〜10重量％、ゲル化剤0.5〜3.0重
   量％、水溶性塩基性物質0.1〜3.0重量％、水30〜
   80重量％よりなる特許請求の範囲第１項記載の消
   炎鎮痛ゲル状クリーム剤。 ３ インドメタシン、高級脂肪酸エステル類、乳
   化剤、クロタミトン、ゲル化剤、水溶性塩基性物
   質、水に加えて、低級アルコール、吸収促進剤、
   保存剤、酸化防止剤からなる特許請求の範囲第１
   項記載の消炎鎮痛ゲル状クリーム。