JPH0533235B2 - - Google Patents
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- JPH0533235B2 JPH0533235B2 JP59120439A JP12043984A JPH0533235B2 JP H0533235 B2 JPH0533235 B2 JP H0533235B2 JP 59120439 A JP59120439 A JP 59120439A JP 12043984 A JP12043984 A JP 12043984A JP H0533235 B2 JPH0533235 B2 JP H0533235B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は新規なコルチコイド誘導体およびその
製法に関する。 本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシ
カルボニルカルボン酸エステル誘導体は、全身性
抗炎症作用に比べ局所抗炎症作用が強く、急性・
慢性湿疹、脂漏性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー
性皮膚炎、乾癬などの疾患の治療に有用である。
また、本発明に係るコルチコイド 17α−アルコ
キシカルボニルカルボン酸エステル誘導体は局所
の抗炎症活性が極めて強い上に全身性副作用の指
標である胸腺萎縮作用が極めて弱く、高活性かつ
安全性が高いという特徴を有する。 （発明の要旨） 本発明の要旨は、 下記一般式（）： 〔式中、Ａは
製法に関する。 本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシ
カルボニルカルボン酸エステル誘導体は、全身性
抗炎症作用に比べ局所抗炎症作用が強く、急性・
慢性湿疹、脂漏性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー
性皮膚炎、乾癬などの疾患の治療に有用である。
また、本発明に係るコルチコイド 17α−アルコ
キシカルボニルカルボン酸エステル誘導体は局所
の抗炎症活性が極めて強い上に全身性副作用の指
標である胸腺萎縮作用が極めて弱く、高活性かつ
安全性が高いという特徴を有する。 （発明の要旨） 本発明の要旨は、 下記一般式（）： 〔式中、Ａは
【式】を表わし；Ｘは水
素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素原
子またはオキソ基を表わし；ｎは２〜５の整数を
表わし；R1は水酸基、ハロゲン原子、下記式
（）： −OSO2R4 （） （式中、R4は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基または下記式（）： −OCOR5 （） （式中、R5は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わし；R2は水素原子ま
たはα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアル
キル基を表わし；R3は炭素数１〜10のアルキル
基を表わし；C1，C2間の結合は一重結合または
二重結合である。〕 で示されるコルチコイド 17α−アルコキシカル
ボニルカルボン酸エステル誘導体およびその製法
に存する。 （発明の構成） 本発明を詳細に説明すると、本発明のコルチコ
イド 17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル誘導体は、下記一般式（）で示される。 上記式中、C1，C2間の結合は一重結合または
二重結合であり、Ａは
子またはオキソ基を表わし；ｎは２〜５の整数を
表わし；R1は水酸基、ハロゲン原子、下記式
（）： −OSO2R4 （） （式中、R4は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基または下記式（）： −OCOR5 （） （式中、R5は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わし；R2は水素原子ま
たはα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアル
キル基を表わし；R3は炭素数１〜10のアルキル
基を表わし；C1，C2間の結合は一重結合または
二重結合である。〕 で示されるコルチコイド 17α−アルコキシカル
ボニルカルボン酸エステル誘導体およびその製法
に存する。 （発明の構成） 本発明を詳細に説明すると、本発明のコルチコ
イド 17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル誘導体は、下記一般式（）で示される。 上記式中、C1，C2間の結合は一重結合または
二重結合であり、Ａは
【式】を表わす。
Ｘは水素原子または、フツ素、塩素、臭素および
ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表わすが、特
にフツ素および塩素が好ましい。 Ｙは水素原子またはオキソ基を表す。 R1は、水酸基；フツ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素から選ばれるハロゲン原子；次式（）： −OSO2R4 （） （式中、R4は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基または次式（）： −OCOR5 （） （式中、R5は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わすが、特にハロゲン
原子が好ましい。R4およびR5の具体例としては
メチル、エチル、プロピル、ブチル等炭素数１〜
10のアルキル基が挙げられる。 ｎは２〜５の整数を表わすが特に２および３が
好ましい。 R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等
の炭素数１〜10のアルキル基を表わすが、特にメ
チルおよびエチル基が好ましい。 R2は、水素原子またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等の炭素数１〜10のアルキル基を示
し、α−位およびβ−位のいずれでもよく、特に
α−メチル基およびβ−メチル基が好ましい。 本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシ
カルボニルカルボン酸エステル誘導体の具体例と
しては、たとえば、４−プレグネン−11β，17α，
21−トリオール−３，20−ジオン 17α−（β−
メトキシカルボニルプロピオネート）、４−プレ
グネン−11β，17α，21−トリオール−３，20−
ジオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピ
オネート）21−プロピオネート、9α−フルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，20−ジオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、9α
−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグナジ
エン−11β，17α，21−トリオール−３，20−ジ
オン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）、9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオール
−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカルボ
ニルプロピオネート）21−プロピオネート、9α
−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジ
エン−11β，17α，21−トリオール−３，20−ジ
オン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）21−メタンスルホネート、9α−フルオ
ロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−
11β，17α，21−トリオール−３，20−ジオン
17α−（β−エトキシカルボニルプロピオネー
ト）、21−クロロ−9α−フルオロ−１，４−プレ
グナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジ
オン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジ
オール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）、21−クロロ−9α−
フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオン 17α
−（β−エトキシカルボニルプロピオネート）、21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン 17α−（γ−メトキシカルボニルブ
チレート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β−
メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン 17α−（γ−エトキ
シカルボニルブチレート）、9α，21−ジフルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α−ジオール、３，20−ジオン 17α−（β−メ
トキシカルボニルプロピオネート）、21−クロロ
−9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオ
ン 17α−（β−、メトキシカルボニルプロピオ
ネート）、9α，21−ジクロロ−16β−メチル−１，
４−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（β
−メトキシカルボニルプロピオネート）、21−ク
ロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プ
レグナジエン−11β，17α、ジオール−３，６，
20−トリオン 17α−（γ−メトキシカルボニル
ブチレート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（β
−エトキシカルボニルプロピオネート）、9α−フ
ルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエン
−11β，17α，21−トリオール−３，６，20−ト
リオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピ
オネート）21−プロピオネート、9α−フルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，６，20−トリオン
17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）
21−メタンスルホネート、9α−フルオロ−16β−
メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α，
21−トリオール−３，６，20−トリオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、9α
−クロロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α，21−トリオール−３，６，20−
トリオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）等が挙げられ、21−クロロ−9α−
フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオン 17α
−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン 17α−（β−エトキシカルボニルプ
ロピオネート）、21−クロロ−9α−フルオロ−
16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17αージオール−３，20−ジオン 17α−（γ−メ
トキシカルボニルブチレート）、21−クロロ−9α
−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジ
エン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオン17α
−（γ−エトキシカルボニルブチレート）、9α，
21−ジフルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオ
ン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート）等の21位ハロゲン化誘導体および21−クロ
ロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレ
グナジエン−11β，17α−ジオール−３，６，20
−トリオン17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（β
−エトキシカルボニルプロピオネート）、21−ク
ロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プ
レグナジエン−11β，17α−ジオール−３，６，
20−トリオン 17α−（γ−メトキシカルボニル
ブチレート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（γ
−エトキシカルボニルブチレート）、9α，21−ジ
フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α−ジオール−３，６，20−トリオ
ン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート）等の６位酸素化、21位ハロゲン化誘導体は
局所抗炎症活性が極めて高いので特に好ましい。 つぎに本発明化合物の製法について述べるが、
一般式（）におけるR1を４つの場合に分けて
説明する。 (A) R1が水酸基の場合、すなわち、下記一般式
（ａ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎおよびR3は一般
式（）で定義したとおりである。）で示される
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
21−オール誘導体は、下記反応式に示すとおり、
17α，21−ジオール体（）を酸性条件下でオル
トエステル（）と反応させて17α，21−オルト
エステル誘導体（）を得、これを酸性条件下で
加水分解することにより製造される。 （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，R3およびｎは一般
式（）で定義した通りであり、R6は炭素数１
〜10のアルキル基を示す。） 該オルトエステル（）としては、たとえばオ
ルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメ
チル、オルトβ−エトキシカルボニルプロピオン
酸トリエチル、オルトγ−メトキシカルボニル酪
酸トリメチル、オルトγ−エトキシカルボニル酪
酸トリエチルなどが挙げられ、使用量は17α，21
−ジオール体（）１モルに対して１〜３モルで
ある。 17α，21−オルトエステル誘導体（）を得る
反応は無溶媒もしくはベンゼン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン酢酸エチル等の
溶媒中で行なわれる。酸触媒としてはｐ−トルエ
ンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機
スルホン酸またはピリジンヒドロクロリド、硫酸
等が使用される。反応温度は−10〜70℃、反応時
間は0.5〜５時間程度である。 加水分解反応では、酢酸、プロピオン酸および
吉草酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機スルホン
酸、塩酸および硫酸等の無機酸等が使用されるが
所望の17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル（ａ）以外に副生物として21−アルコキ
シカルボニルカルボン酸エステルが生成する。そ
こで21−アルコキシカルボニルカルボン酸エステ
ルの副生を抑制するために、酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウム、
プロピオン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金
属塩を加えて反応液のPHを５〜６にするか、ある
いは塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸
の使用が好ましく、好適にはルイス酸が使用され
る。 ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アル
コールあるいは含水テトラヒドロフラン、含水ジ
オキサンなどの含水環状エ−テルが使用され、好
適には含水アルコールが使用される。このような
アルコールとしては、一般式：R3OH（R3は一般
式（）におけると同義）で示されるものが好ま
しい。他のアルコールを使用すると、エステル交
換反応により、反応物が汚染される恐れがあるの
で、好ましくない。アルコール類に含まれる水の
量は、通常0.5〜40重量％であり、反応温度は０
〜50℃、反応時間は0.5〜５時間程度である。 (B) R1が−OSO2R4の場合、すなわち、下記一般
式（ｂ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎ，R3およびR4は
一般式（）および（）で定義したとおりであ
る。）で示される21−スルホン酸エステル誘導体
は、(A)で得られた17α−アルコキシカルボニルカ
ルボン酸エステル21−オール誘導体（ａ）に、
下記一般式（ａ）または（ｂ）： （R4SO2）2Ｏ （ａ） R4SO2X1 （ｂ） （式中、R4は一般式（）で定義したとおり
であり、X1はハロゲン原子を表わす。）で示され
るスルホン酸無水物またはスルホン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該スルホン酸誘導体としては、たとえば、メタ
ンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリ
ド、無水メタンスルホン酸などが挙げられ、使用
量は、17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル21−オール誘導体（ａ）１モルに対して
１〜３モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
およびトリエチルアミンなどの脂肪族三級アミン
が使用されるが、その際、塩化メチレン、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などで希釈
してもよい。 反応温度は室温から−40℃であり、反応時間
は、５分から２時間程度である。 (C) R1が−OCOR5の場合、すなわち、下記一般
式（ｃ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，ｎ，R2，R3およびR5は
一般式（）および（）で定義したとおりであ
る。）で示される21−カルボン酸エステル誘導体
は(A)で得られた17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル21−オール誘導体（ａ）に下記
一般式（ａ）または（ｂ）： （R5CO）2Ｏ （ａ） R5COX1 （ｂ） （式中、R5は一般式（）で定義したとおり
であり、X1はハロゲン原子を表わす。）で示され
るカルボン酸無水物またはカルボン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該カルボン酸誘導体としては、たとえば、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ブチリルクロリド、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドなどが挙げら
れ、使用量は、17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル21−オール誘導体（ａ）１モル
に対して１〜３モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
およびトリエチルアミンなどの脂肪族三級アミン
が使用されるが、その際塩化メチレン、ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類で希釈しても
よい。 反応温度は−30〜50℃であり、反応時間は５分
〜３時間程度である。 (D) R1がハロゲン原子の場合、すなわち、下記
一般式（ｄ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，ｎ，R2およびR3は一般
式（）で定義したとおりであり、X2はハロゲ
ン原子を表わす。）で示される、21−ハロゲン化
コルチコイドは、上記(B)に記載した方法に従つて
得られる21−スルホン酸エステル誘導体（ｂ）
にハロゲンイオンを放出する試剤を反応させるこ
とにより製造される。 該ハロゲンイオン放出剤としては、たとえば塩
化リチウム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化
カリウムなどが挙げられ、使用量は21−スルホン
酸エステル誘導体（ｂ）１モルに対し１〜10モ
ルである。 21−スルホン酸エステルとしては、たとえばメ
タンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン
酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エス
テルなどが挙げられる。 反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性溶媒中、０〜120℃で行なわれ、反応時間は
0.5〜20時間程度である。 また、得られる21−ハロゲン化コルチコイド
（ｄ）に一般式：R3′OH（）（式中、R3′は一般
式（ｄ）におけるR3と異なる炭素数１〜10の
アルキル基を表わす。）で示されるアルコールと
反応させエステル交換することにより、下記一般
式（ｄ）′： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，ｎ，X2，R2およびR3′は
一般式（ｄ）および（）で定義したとおりで
ある。）で示される、21−ハロゲン化コルチコイ
ドが得られる。 エステル交換反応では、塩化水素、硫酸等の無
機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウ
ムメトキシド等の目的とするエステルに対応する
アルコールのアルカリ金属化合物が触媒として使
用される。溶媒としては、目的とするエステルに
対応する過剰のメチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール等の非含水アルコール
が使用される。 反応温度は０〜60℃、反応時間は１時間から20
時間程度である。 (A)〜(D)で得られたコルチコイド17α−アルコキ
シカルボニルカルボン酸エステル誘導体（）
は、再結晶等により精製することができる。 （発明の効果） 本発明のコルチコイド17α−アルコキシカルボ
ニルカルボン酸エステル誘導体（）は、後述す
るとおり、局所抗炎症作用が強く、かつ全身性副
作用が弱く、抗炎症剤、特に局所抗炎症剤として
極めて有用である。 （実施例） 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例１ ４−プレグネン−11β，17α，21−ト
リオール−３，20−ジオン 17α−（β−メト
キシカルボニルプロピオネート）： ４−プレグネン−11β，17α，21−トリオール
−３，20−ジオン1.0gにテトラヒドロフラン15
ml、ｐ−トルエンスルホン酸0.02gおよびオルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
1.33gを加え、室温で３時間攪拌した。 得られた反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層は水洗後乾燥し、溶
媒を留出すると2.2gの油状物を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）により精製すると４−
プレグネン−11β，17α，21−トリオール−３，
20−ジオン 17α，21−メチルオルトβ−メトキ
シカルボニルプロピオネート0.52gが無定形固体
として得られた。 ４−プレグネン−11β，17α，21−トリオール
−３，20−ジオン 17α，21−メチルオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオネート0.52gをメタ
ノール20mlに溶解し、0.28％−塩化アルミニウム
水溶液0.8mlを加え、室温で６時間攪拌した。反
応液を飽和食塩水100mlに注ぎ酢酸エチルで抽出
後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベン
ゼン：酢酸エチル＝３：１）により精製すると、
４−プレグネン−11β，17α，21−トリオール−
３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカルボニ
ルプロピオネート）0.43gが無定形固体として得
られた。 IR：3460、2950、1735、1660cm-1 NMR（CDCL3、δ）：0.93（Ｓ，18−CH3）、
1.43（Ｓ，19−CH3）、2.60（Ｓ，17−
OCOCH2CH2COO−）、4.28（ｄ，21−CH2）、
5.70（Ｓ，４−CH） 実施例２ 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオー
ル−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン21ml、オルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
2.5gおよびｐ−トルエンスルホン酸0.03gを加え、
室温で３時間攪拌後、一晩放置した。 得られた反応液を重曹を含む氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、水洗乾燥後、溶媒を留去する
と、4.0gの残渣を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）により精製すると、
9α−フルオロー16β−メチル−１，４−プレグナ
ジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20−
ジオン 17α，21−メチルオルトβ−メトキシカ
ルボニルプロピオネート2.0gが無定形固体として
得られた。 9α−フルオロー16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α，21−メチルオルトβ−メトキシ
カルボニルプロピオネート2.0gをメタノール55ml
に溶解し、0.28％−塩化アルミニウム水溶液3.3
mlを加え、室温で５時間反応後一晩放置した。反
応液を飽和食塩水300mlに注ぎ、酢酸エチルで抽
出後、水洗、乾燥し、溶媒を留出すると、1.88g
の結晶を得た。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で再結晶すると9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）1.78gが得られた。 融点：227−230℃ IR：3460、2950、1735、1665cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：0.88（Ｓ，18−CH3）、
1.48（Ｓ，19−CH3）、2.57（Ｓ，17−
OCOCH2CH2COO−）、3.40（Ｓ，17−CO2
CH3）、5.33（Ｓ，11β−OH）、6.0（Ｓ，４−
CH）、6.2（ｄ−ｄ，２−CH）、7.27（ｄ，１
−CH） 実施例３ 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオー
ル−３，６，20−トリオン 17α−（β−メト
キシカルボニルプロピオネート） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，６，
20−トリオン6.51gにテトラヒドロフラン61ml、
オルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリ
メチル9.23gおよびｐ−トルエンスルホン酸0.11g
を加え、室温で５時間反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去すると、
15.7gの残渣が得られた。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると、9α−
フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α，21−トリオール−３，６，20−
トリオン 17α，21−メチルオルトβ−メトキシ
カルボニルプロピオネート5.79gが結晶で得られ
た。（融点：180−185℃） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，６，
20−トリオン 17α，21−メチルオルトβ−メト
キシカルボニルプロピオネート5.70gをメタノー
ル180mlおよび酢酸エチル60mlに溶解し、0.28％
−塩化アルミニウム水溶液8.6mlを加え、室温で
５時間反応後一晩放置した。反応液を飽和食塩水
600mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
する。溶媒を留去すると、5.41gの9α−フルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，６，20−トリオン
17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート
が結晶として得られた。 融点：175−179℃ IR：3460、2950、1735、1705、1663cm-1 NMR（CDCl3、δ）：0.98（Ｓ，18−CH3）、1.50
（Ｓ，19−CH3）、2.62（Ｓ，17−OCOCH2
CH2COO−）、6.35（Ｓ，４−CH） 実施例４ 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン17α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネート） 実施例２で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）690mgに塩化メチレ
ン10mlおよびトリエチルアミン0.51mlを加え、氷
冷下、更にメタンスルホン酸クロリド0.51mlを加
えた。10分後室温に戻し、30分攪拌後、反応液に
塩化メチレン30mlを加え、1N−塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥する。 溶媒を留去すると、729mgの9α−フルオロ−
16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，20−ジオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）21−
メタンスルホネートを無定形固体として得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）21−メタンスルホネート729mgにジ
メチルホルムアミド８mlおよび塩化リチウム404
mgを加え、80℃で11時間攪拌した。 減圧下、ジメチルホルムアミドを留去し、残渣
に塩化メチレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去して651mgの油状物を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）により精製すると、
547mgの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチ
ル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオ
ール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート）の結晶が得られた。酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶する。 融点：215−216℃ IR：3460、3000、1745、1680cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：0.88（Ｓ，18−CH3）、
1.50（Ｓ，19−CH3）、2.61（Ｓ，17−
OCOCH2CH2COO−）、3.55（Ｓ，17−
COOCH3）、4.71（Ｓ，21−CH2）、6.0（Ｓ，
４−CH）、6.22（ｄ−ｄ，２−CH）、7.27
（ｄ，１−CH） 実施例５ 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（β
−メトキシカルボニルプロピオネート） 実施例３で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，６，20−トリオン 17α−（β−メ
トキシカルボニルプロピオネート）5.31gに塩化
メチレン105mlおよびトリエチルアミン3.86mlを
加え、氷冷下、更にメタンスルホン酸クロリド
1.03mlを加えた。10分後、室温に戻し、50分攪拌
後、反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。 溶媒を留去すると6.31gの9α−フルオロ−16β−
メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
21−トリオール−３，６，20−トリオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）21−
メタンスルホネートを無定形固体として得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α−21−トリオール−３，６，
20−トリオン 17α−（β−メトキシカルボニル
プロピオネート）21−メタンスルホネート6.31g
にジメチルホルムアミド45mlおよび塩化リチウム
3.03gを加え、80℃で15時間攪拌した。 減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に
塩化メチレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去して5.7gの残渣を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）により精製すると
3.83gの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル
−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオー
ル−３，６，20−トリオン 17α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネート）が結晶として得ら
れた。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶す
る。 融点：183−187℃ IR：3460、2950、1735、1705、1660cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.03（Ｓ，18−CH3）、1.57
（Ｓ，19−CH3）、2.65（Ｓ，17−OCOCH3）、
4.07（Ｓ，21−CH2）、6.50（Ｓ，４−CH） 実施例６ 21−クロロ−9α−フルオロ−16α−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン17α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネート 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン20ml、オルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
2.45gおよびｐ−トルエンスルホン酸0.03gを加え
室温で５時間反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出後、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た
残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると、
1.71gの9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−
プレグナジエン−11β，17α，21−トリオール−
３，20−ジオン 17α，21−メチルオルトβ−メ
トキシカルボニルプロピオネートが結晶として得
られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α，21−メチルオルトメトキシカル
ボニルプロピオネート1.71gにメタノール80ml、
酢酸エチル20mlおよび0.28％−塩化アルミニウム
水溶液４mlを加え、40℃で２時間攪拌した。反応
液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水
洗、乾燥した。溶媒を留去すると9α−フルオロ
−16α−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，20−ジオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）の粗
結晶が1.70g得られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）1.70gに塩化メチレン25mlおよびト
リエチルアミン1.27mlを加え、氷冷下、更にメタ
ンスルホン酸クロリド0.34mlを加えた。10分後室
温に戻し、更に30分攪拌した。 反応液に塩化メチレン25mlを加え、1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥する。溶媒を留去すると1.89gの9α−
フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α，21−トリオール−３，20−ジオ
ン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート）21−メタンスルホネートが無定形固体とし
て得られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）21−メタンスルホネート1.89gに塩
化リチウム1.0gおよびジメチルホルムアミド30ml
を加え80℃で20時間攪拌した。 減圧下、溶媒を留去した後、塩化メチレンを加
え、水でよく洗浄し、乾燥した。塩化メチレンを
留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
で精製すると、21−クロロ−9α−フルオロ−16α
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，20−ジオン 17α−（β−メト
キシカルボニルプロピオネート）の結晶が1.11g
得られた。 融点：210−214℃ IR：3460、2960、1740、1670cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.07（Ｓ，18−CH3）、1.55
（Ｓ，19−CH3）、2.62（Ｓ，17−OCOCH2
CH2COO−）、3.65（Ｓ，17−COOCH3）、
4.03（Ｓ，21−CH2）、6.10（Ｓ，４−CH）、
6.27（ｄ−ｄ，２−CH） 実施例７ 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン17α−（γ−エトキ
シカルボニルブチネート） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン35ml、オルト
γ−エトキシカルボニル酪酸トリエチル2.0gおよ
びｐ−トルエンスルホン酸40mgを加え、室温で７
時間攪拌後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ酢酸エチルで
抽出後、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、
0.90gの9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プ
レグナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，
20−ジオン 17α，21−エチルオルトγ−エトキ
シカルボニルブチレートの結晶を得た。（融点：
150−155℃） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α，21−エチルオルトγ−エトキシ
カルボニルブチレート0.90gにエタノール30mlお
よび0.28％−塩化アルミニウム水溶液1.35mlを加
え室温で４時間反応した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、0.77gの
9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナ
ジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20−
ジオン 17α−（γ−エトキシカルボニルブチレ
ート）が無定形固体として得られた。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α、21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（γ−エトキシカルボニルブチ
レート）0.60gに塩化メチレン12mlおよびトリエ
チルアミン0.42mlを加え、氷冷下、さらにメタン
スルホン酸クロリド0.11mlを加えた。10分後、室
温に戻し更に３時間攪拌した。 反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去すると0.71gの9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α、21−トリ
オール−３，20−ジオン 17α−（γ−エトキシ
カルボニルブチレート）21−メタンスルホネート
が無定形固体として得られた。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α、21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（γ−エトキシカルボニルブチ
レート）21−メタンスルホネート0.71gにジメチ
ルホルムアミド５mlおよび塩化リチウム0.33gを
加え、80℃で12時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去後、塩化メチレンを加え、水
でよく洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、
0.55gの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル
−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオー
ル−３，20−ジオン 17α−（γ−エトキシカル
ボニルブチレート）を無定形固体として得た。 IR：3450、2950、1735、1665cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.02（Ｓ，18−CH3）、1.57
（Ｓ，19−CH3）、1.23および4.10（ｔおよび
ｑ，17−OCOCH2CH3）、4.00（Ｓ，21−
CH2）、6.12（Ｓ，４−CH）、6.28（ｄ−ｄ，
２−CH） 実施例８ 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオー
ル−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート）21−プロピオネート 実施例２で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）0.80gに塩化メチレ
ン８mlおよびトリエチルアミン0.60mlを加え、氷
冷下更にプロピオン酸クロリド0.2mlを加えた。
10分後室温に戻し、更に２時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン50mlを加え、1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼン：
酢酸エチル＝４：１）により精製し、0.57gの9α
−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジ
エン−11β，17α，21−トリオール−３，20−ジ
オン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）21−プロピオネートが無定形固体として
得られた。 IR：3470、2960、1740、1670cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.00（Ｓ，18−CH3）、1.55
（Ｓ，19−CH3）、2.62（Ｓ，17−OCOCH2
CH2COO−）、3.65（Ｓ，17−COOCH3）、
6.12（Ｓ，４−CH）、6.32（ｄ−ｄ，２−CH） 実施例９ 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン17α−（β−エトキ
シカルボニルプロピオネート） 実施例４で得た21−クロロ−9α−フルオロ−
16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α−ジオール−３，20−ジオン 17α−（β−メ
トキシカルボニルプロピオネート）500mgに金属
ナトリウム4.4mgをエタノール10mlに溶かした溶
液を加え、室温で2.5時間攪拌し、一晩放置した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
後、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、360mgの21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン 17α−（β−エトキシカルボニルプ
ロピオネート）の結晶を得て、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンより再結晶した。 融点：228−230℃ IR：3460、2950、1740、1670cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.30（Ｓ，18−CH3）、1.58
（Ｓ，19−CH3）、1.22および4.08（ｔおよび
ｑ，17−COOCH2CH3）、6.07（Ｓ，４−
CH）、6.27（ｄ−ｄ，２−CH） 試験例 〈方法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするため
に、局所性抗炎症試験および全身性副作用の指標
である胸腺萎縮作用試験を下記の手順に従つて行
つた。 １ 局所抗炎症試験 体重15〜20gの雄性ddy系マウスを無作為に10
匹ずつの群にわける。 蒸留水に塩化ナトリウム0.9％、Tween800.4
％、カルボキシメチルセルロース0.5％、ベンジ
ルアルコール0.9％を溶解もしくは懸濁させた液
を懸濁溶媒として使用する。 被試験化合物を懸濁溶媒：ピリジン：ジエチル
エーテル＝１：４：５の混合液に所定濃度溶解
し、等量の10％クロトン油含有ジエチルエーテル
と混和し、これを塗布液とする。 市販の厚さ５mmのフエルトを７mm×７mm片に切
り、瞬間接着剤を用いリングピンセツトに付着さ
せる。このフエルトを塗布液に浸し、無麻酔下で
マウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する。左
耳は無処置とする。５時間後マウスを殺し、左右
耳を切断して重量を測定する。浮腫率として、右
耳重量の左耳に対する増加率（％）を算出する。
被試験化合物の作用を、対照群で得られた値と比
較して浮腫抑制率として表わす。 ２ 胸腺萎縮作用試験 体重120〜150gの雄性ウイスター系ラツトを無
作為に８匹ずつの群にわける。 被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノー
ル＝１：89：10の液に所定濃度溶解し、これを注
入液とする。 エーテルを吸入させてラツトを麻酔し、細い注
射針を用い、ラツトの背部皮下組織内に空気20ml
を注入して卵形の空気嚢をつくる。ただちに上記
薬物溶液0.5mlを空気嚢内へ投与する。麻酔から
覚めたラツトに飼料、水を自由摂取させて飼育す
る。８日後、ラツトを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合
物の作用を、対照群で得られた値と比較して胸腺
萎縮率として表わす。 〈結果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質とし
てクロベタゾール17−プロピオネートを使用し、
平行線検定法を用いてクロベタゾール17−プロピ
オネートに対する抗炎症活性比および胸腺萎縮活
性比を算出した。 その結果を下記表１に示す。なお表中の化合物
は、本願実施例No.で示してある。
ヨウ素から選ばれるハロゲン原子を表わすが、特
にフツ素および塩素が好ましい。 Ｙは水素原子またはオキソ基を表す。 R1は、水酸基；フツ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素から選ばれるハロゲン原子；次式（）： −OSO2R4 （） （式中、R4は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基または次式（）： −OCOR5 （） （式中、R5は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わすが、特にハロゲン
原子が好ましい。R4およびR5の具体例としては
メチル、エチル、プロピル、ブチル等炭素数１〜
10のアルキル基が挙げられる。 ｎは２〜５の整数を表わすが特に２および３が
好ましい。 R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等
の炭素数１〜10のアルキル基を表わすが、特にメ
チルおよびエチル基が好ましい。 R2は、水素原子またはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等の炭素数１〜10のアルキル基を示
し、α−位およびβ−位のいずれでもよく、特に
α−メチル基およびβ−メチル基が好ましい。 本発明に係るコルチコイド 17α−アルコキシ
カルボニルカルボン酸エステル誘導体の具体例と
しては、たとえば、４−プレグネン−11β，17α，
21−トリオール−３，20−ジオン 17α−（β−
メトキシカルボニルプロピオネート）、４−プレ
グネン−11β，17α，21−トリオール−３，20−
ジオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピ
オネート）21−プロピオネート、9α−フルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，20−ジオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、9α
−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグナジ
エン−11β，17α，21−トリオール−３，20−ジ
オン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）、9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオール
−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカルボ
ニルプロピオネート）21−プロピオネート、9α
−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジ
エン−11β，17α，21−トリオール−３，20−ジ
オン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）21−メタンスルホネート、9α−フルオ
ロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−
11β，17α，21−トリオール−３，20−ジオン
17α−（β−エトキシカルボニルプロピオネー
ト）、21−クロロ−9α−フルオロ−１，４−プレ
グナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジ
オン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジ
オール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）、21−クロロ−9α−
フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオン 17α
−（β−エトキシカルボニルプロピオネート）、21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン 17α−（γ−メトキシカルボニルブ
チレート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β−
メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン 17α−（γ−エトキ
シカルボニルブチレート）、9α，21−ジフルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α−ジオール、３，20−ジオン 17α−（β−メ
トキシカルボニルプロピオネート）、21−クロロ
−9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオ
ン 17α−（β−、メトキシカルボニルプロピオ
ネート）、9α，21−ジクロロ−16β−メチル−１，
４−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（β
−メトキシカルボニルプロピオネート）、21−ク
ロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プ
レグナジエン−11β，17α、ジオール−３，６，
20−トリオン 17α−（γ−メトキシカルボニル
ブチレート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（β
−エトキシカルボニルプロピオネート）、9α−フ
ルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエン
−11β，17α，21−トリオール−３，６，20−ト
リオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピ
オネート）21−プロピオネート、9α−フルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，６，20−トリオン
17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）
21−メタンスルホネート、9α−フルオロ−16β−
メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α，
21−トリオール−３，６，20−トリオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、9α
−クロロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α，21−トリオール−３，６，20−
トリオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）等が挙げられ、21−クロロ−9α−
フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオン 17α
−（β−メトキシカルボニルプロピオネート）、21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン 17α−（β−エトキシカルボニルプ
ロピオネート）、21−クロロ−9α−フルオロ−
16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17αージオール−３，20−ジオン 17α−（γ−メ
トキシカルボニルブチレート）、21−クロロ−9α
−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジ
エン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオン17α
−（γ−エトキシカルボニルブチレート）、9α，
21−ジフルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α−ジオール−３，20−ジオ
ン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート）等の21位ハロゲン化誘導体および21−クロ
ロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレ
グナジエン−11β，17α−ジオール−３，６，20
−トリオン17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（β
−エトキシカルボニルプロピオネート）、21−ク
ロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プ
レグナジエン−11β，17α−ジオール−３，６，
20−トリオン 17α−（γ−メトキシカルボニル
ブチレート）、21−クロロ−9α−フルオロ−16β
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（γ
−エトキシカルボニルブチレート）、9α，21−ジ
フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α−ジオール−３，６，20−トリオ
ン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート）等の６位酸素化、21位ハロゲン化誘導体は
局所抗炎症活性が極めて高いので特に好ましい。 つぎに本発明化合物の製法について述べるが、
一般式（）におけるR1を４つの場合に分けて
説明する。 (A) R1が水酸基の場合、すなわち、下記一般式
（ａ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎおよびR3は一般
式（）で定義したとおりである。）で示される
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
21−オール誘導体は、下記反応式に示すとおり、
17α，21−ジオール体（）を酸性条件下でオル
トエステル（）と反応させて17α，21−オルト
エステル誘導体（）を得、これを酸性条件下で
加水分解することにより製造される。 （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，R3およびｎは一般
式（）で定義した通りであり、R6は炭素数１
〜10のアルキル基を示す。） 該オルトエステル（）としては、たとえばオ
ルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメ
チル、オルトβ−エトキシカルボニルプロピオン
酸トリエチル、オルトγ−メトキシカルボニル酪
酸トリメチル、オルトγ−エトキシカルボニル酪
酸トリエチルなどが挙げられ、使用量は17α，21
−ジオール体（）１モルに対して１〜３モルで
ある。 17α，21−オルトエステル誘導体（）を得る
反応は無溶媒もしくはベンゼン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン酢酸エチル等の
溶媒中で行なわれる。酸触媒としてはｐ−トルエ
ンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機
スルホン酸またはピリジンヒドロクロリド、硫酸
等が使用される。反応温度は−10〜70℃、反応時
間は0.5〜５時間程度である。 加水分解反応では、酢酸、プロピオン酸および
吉草酸等の有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機スルホン
酸、塩酸および硫酸等の無機酸等が使用されるが
所望の17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル（ａ）以外に副生物として21−アルコキ
シカルボニルカルボン酸エステルが生成する。そ
こで21−アルコキシカルボニルカルボン酸エステ
ルの副生を抑制するために、酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸に加えて酢酸ナトリウム、
プロピオン酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金
属塩を加えて反応液のPHを５〜６にするか、ある
いは塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸
の使用が好ましく、好適にはルイス酸が使用され
る。 ルイス酸を用いる場合、溶媒として、含水アル
コールあるいは含水テトラヒドロフラン、含水ジ
オキサンなどの含水環状エ−テルが使用され、好
適には含水アルコールが使用される。このような
アルコールとしては、一般式：R3OH（R3は一般
式（）におけると同義）で示されるものが好ま
しい。他のアルコールを使用すると、エステル交
換反応により、反応物が汚染される恐れがあるの
で、好ましくない。アルコール類に含まれる水の
量は、通常0.5〜40重量％であり、反応温度は０
〜50℃、反応時間は0.5〜５時間程度である。 (B) R1が−OSO2R4の場合、すなわち、下記一般
式（ｂ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎ，R3およびR4は
一般式（）および（）で定義したとおりであ
る。）で示される21−スルホン酸エステル誘導体
は、(A)で得られた17α−アルコキシカルボニルカ
ルボン酸エステル21−オール誘導体（ａ）に、
下記一般式（ａ）または（ｂ）： （R4SO2）2Ｏ （ａ） R4SO2X1 （ｂ） （式中、R4は一般式（）で定義したとおり
であり、X1はハロゲン原子を表わす。）で示され
るスルホン酸無水物またはスルホン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該スルホン酸誘導体としては、たとえば、メタ
ンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリ
ド、無水メタンスルホン酸などが挙げられ、使用
量は、17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エ
ステル21−オール誘導体（ａ）１モルに対して
１〜３モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
およびトリエチルアミンなどの脂肪族三級アミン
が使用されるが、その際、塩化メチレン、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などで希釈
してもよい。 反応温度は室温から−40℃であり、反応時間
は、５分から２時間程度である。 (C) R1が−OCOR5の場合、すなわち、下記一般
式（ｃ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，ｎ，R2，R3およびR5は
一般式（）および（）で定義したとおりであ
る。）で示される21−カルボン酸エステル誘導体
は(A)で得られた17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル21−オール誘導体（ａ）に下記
一般式（ａ）または（ｂ）： （R5CO）2Ｏ （ａ） R5COX1 （ｂ） （式中、R5は一般式（）で定義したとおり
であり、X1はハロゲン原子を表わす。）で示され
るカルボン酸無水物またはカルボン酸ハライドを
反応させることにより製造される。 該カルボン酸誘導体としては、たとえば、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ブチリルクロリド、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドなどが挙げら
れ、使用量は、17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル21−オール誘導体（ａ）１モル
に対して１〜３モルである。 溶媒としては、ピリジンなどの芳香族アミン類
およびトリエチルアミンなどの脂肪族三級アミン
が使用されるが、その際塩化メチレン、ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類で希釈しても
よい。 反応温度は−30〜50℃であり、反応時間は５分
〜３時間程度である。 (D) R1がハロゲン原子の場合、すなわち、下記
一般式（ｄ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，ｎ，R2およびR3は一般
式（）で定義したとおりであり、X2はハロゲ
ン原子を表わす。）で示される、21−ハロゲン化
コルチコイドは、上記(B)に記載した方法に従つて
得られる21−スルホン酸エステル誘導体（ｂ）
にハロゲンイオンを放出する試剤を反応させるこ
とにより製造される。 該ハロゲンイオン放出剤としては、たとえば塩
化リチウム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化
カリウムなどが挙げられ、使用量は21−スルホン
酸エステル誘導体（ｂ）１モルに対し１〜10モ
ルである。 21−スルホン酸エステルとしては、たとえばメ
タンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン
酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エス
テルなどが挙げられる。 反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性溶媒中、０〜120℃で行なわれ、反応時間は
0.5〜20時間程度である。 また、得られる21−ハロゲン化コルチコイド
（ｄ）に一般式：R3′OH（）（式中、R3′は一般
式（ｄ）におけるR3と異なる炭素数１〜10の
アルキル基を表わす。）で示されるアルコールと
反応させエステル交換することにより、下記一般
式（ｄ）′： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，ｎ，X2，R2およびR3′は
一般式（ｄ）および（）で定義したとおりで
ある。）で示される、21−ハロゲン化コルチコイ
ドが得られる。 エステル交換反応では、塩化水素、硫酸等の無
機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウ
ムメトキシド等の目的とするエステルに対応する
アルコールのアルカリ金属化合物が触媒として使
用される。溶媒としては、目的とするエステルに
対応する過剰のメチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール等の非含水アルコール
が使用される。 反応温度は０〜60℃、反応時間は１時間から20
時間程度である。 (A)〜(D)で得られたコルチコイド17α−アルコキ
シカルボニルカルボン酸エステル誘導体（）
は、再結晶等により精製することができる。 （発明の効果） 本発明のコルチコイド17α−アルコキシカルボ
ニルカルボン酸エステル誘導体（）は、後述す
るとおり、局所抗炎症作用が強く、かつ全身性副
作用が弱く、抗炎症剤、特に局所抗炎症剤として
極めて有用である。 （実施例） 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例１ ４−プレグネン−11β，17α，21−ト
リオール−３，20−ジオン 17α−（β−メト
キシカルボニルプロピオネート）： ４−プレグネン−11β，17α，21−トリオール
−３，20−ジオン1.0gにテトラヒドロフラン15
ml、ｐ−トルエンスルホン酸0.02gおよびオルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
1.33gを加え、室温で３時間攪拌した。 得られた反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層は水洗後乾燥し、溶
媒を留出すると2.2gの油状物を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）により精製すると４−
プレグネン−11β，17α，21−トリオール−３，
20−ジオン 17α，21−メチルオルトβ−メトキ
シカルボニルプロピオネート0.52gが無定形固体
として得られた。 ４−プレグネン−11β，17α，21−トリオール
−３，20−ジオン 17α，21−メチルオルトβ−
メトキシカルボニルプロピオネート0.52gをメタ
ノール20mlに溶解し、0.28％−塩化アルミニウム
水溶液0.8mlを加え、室温で６時間攪拌した。反
応液を飽和食塩水100mlに注ぎ酢酸エチルで抽出
後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベン
ゼン：酢酸エチル＝３：１）により精製すると、
４−プレグネン−11β，17α，21−トリオール−
３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカルボニ
ルプロピオネート）0.43gが無定形固体として得
られた。 IR：3460、2950、1735、1660cm-1 NMR（CDCL3、δ）：0.93（Ｓ，18−CH3）、
1.43（Ｓ，19−CH3）、2.60（Ｓ，17−
OCOCH2CH2COO−）、4.28（ｄ，21−CH2）、
5.70（Ｓ，４−CH） 実施例２ 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオー
ル−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン21ml、オルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
2.5gおよびｐ−トルエンスルホン酸0.03gを加え、
室温で３時間攪拌後、一晩放置した。 得られた反応液を重曹を含む氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、水洗乾燥後、溶媒を留去する
と、4.0gの残渣を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）により精製すると、
9α−フルオロー16β−メチル−１，４−プレグナ
ジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20−
ジオン 17α，21−メチルオルトβ−メトキシカ
ルボニルプロピオネート2.0gが無定形固体として
得られた。 9α−フルオロー16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α，21−メチルオルトβ−メトキシ
カルボニルプロピオネート2.0gをメタノール55ml
に溶解し、0.28％−塩化アルミニウム水溶液3.3
mlを加え、室温で５時間反応後一晩放置した。反
応液を飽和食塩水300mlに注ぎ、酢酸エチルで抽
出後、水洗、乾燥し、溶媒を留出すると、1.88g
の結晶を得た。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で再結晶すると9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）1.78gが得られた。 融点：227−230℃ IR：3460、2950、1735、1665cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：0.88（Ｓ，18−CH3）、
1.48（Ｓ，19−CH3）、2.57（Ｓ，17−
OCOCH2CH2COO−）、3.40（Ｓ，17−CO2
CH3）、5.33（Ｓ，11β−OH）、6.0（Ｓ，４−
CH）、6.2（ｄ−ｄ，２−CH）、7.27（ｄ，１
−CH） 実施例３ 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオー
ル−３，６，20−トリオン 17α−（β−メト
キシカルボニルプロピオネート） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，６，
20−トリオン6.51gにテトラヒドロフラン61ml、
オルトβ−メトキシカルボニルプロピオン酸トリ
メチル9.23gおよびｐ−トルエンスルホン酸0.11g
を加え、室温で５時間反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去すると、
15.7gの残渣が得られた。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると、9α−
フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α，21−トリオール−３，６，20−
トリオン 17α，21−メチルオルトβ−メトキシ
カルボニルプロピオネート5.79gが結晶で得られ
た。（融点：180−185℃） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，６，
20−トリオン 17α，21−メチルオルトβ−メト
キシカルボニルプロピオネート5.70gをメタノー
ル180mlおよび酢酸エチル60mlに溶解し、0.28％
−塩化アルミニウム水溶液8.6mlを加え、室温で
５時間反応後一晩放置した。反応液を飽和食塩水
600mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
する。溶媒を留去すると、5.41gの9α−フルオロ
−16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，６，20−トリオン
17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネート
が結晶として得られた。 融点：175−179℃ IR：3460、2950、1735、1705、1663cm-1 NMR（CDCl3、δ）：0.98（Ｓ，18−CH3）、1.50
（Ｓ，19−CH3）、2.62（Ｓ，17−OCOCH2
CH2COO−）、6.35（Ｓ，４−CH） 実施例４ 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン17α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネート） 実施例２で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）690mgに塩化メチレ
ン10mlおよびトリエチルアミン0.51mlを加え、氷
冷下、更にメタンスルホン酸クロリド0.51mlを加
えた。10分後室温に戻し、30分攪拌後、反応液に
塩化メチレン30mlを加え、1N−塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥する。 溶媒を留去すると、729mgの9α−フルオロ−
16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，20−ジオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）21−
メタンスルホネートを無定形固体として得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）21−メタンスルホネート729mgにジ
メチルホルムアミド８mlおよび塩化リチウム404
mgを加え、80℃で11時間攪拌した。 減圧下、ジメチルホルムアミドを留去し、残渣
に塩化メチレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去して651mgの油状物を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）により精製すると、
547mgの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチ
ル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオ
ール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート）の結晶が得られた。酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶する。 融点：215−216℃ IR：3460、3000、1745、1680cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：0.88（Ｓ，18−CH3）、
1.50（Ｓ，19−CH3）、2.61（Ｓ，17−
OCOCH2CH2COO−）、3.55（Ｓ，17−
COOCH3）、4.71（Ｓ，21−CH2）、6.0（Ｓ，
４−CH）、6.22（ｄ−ｄ，２−CH）、7.27
（ｄ，１−CH） 実施例５ 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，６，20−トリオン 17α−（β
−メトキシカルボニルプロピオネート） 実施例３で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，６，20−トリオン 17α−（β−メ
トキシカルボニルプロピオネート）5.31gに塩化
メチレン105mlおよびトリエチルアミン3.86mlを
加え、氷冷下、更にメタンスルホン酸クロリド
1.03mlを加えた。10分後、室温に戻し、50分攪拌
後、反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。 溶媒を留去すると6.31gの9α−フルオロ−16β−
メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
21−トリオール−３，６，20−トリオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）21−
メタンスルホネートを無定形固体として得た。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α−21−トリオール−３，６，
20−トリオン 17α−（β−メトキシカルボニル
プロピオネート）21−メタンスルホネート6.31g
にジメチルホルムアミド45mlおよび塩化リチウム
3.03gを加え、80℃で15時間攪拌した。 減圧下ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に
塩化メチレンを加え、水でよく洗浄後、乾燥す
る。溶媒を留去して5.7gの残渣を得た。 シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）により精製すると
3.83gの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル
−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオー
ル−３，６，20−トリオン 17α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネート）が結晶として得ら
れた。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶す
る。 融点：183−187℃ IR：3460、2950、1735、1705、1660cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.03（Ｓ，18−CH3）、1.57
（Ｓ，19−CH3）、2.65（Ｓ，17−OCOCH3）、
4.07（Ｓ，21−CH2）、6.50（Ｓ，４−CH） 実施例６ 21−クロロ−9α−フルオロ−16α−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン17α−（β−メトキ
シカルボニルプロピオネート 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン20ml、オルト
β−メトキシカルボニルプロピオン酸トリメチル
2.45gおよびｐ−トルエンスルホン酸0.03gを加え
室温で５時間反応後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出後、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た
残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると、
1.71gの9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−
プレグナジエン−11β，17α，21−トリオール−
３，20−ジオン 17α，21−メチルオルトβ−メ
トキシカルボニルプロピオネートが結晶として得
られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α，21−メチルオルトメトキシカル
ボニルプロピオネート1.71gにメタノール80ml、
酢酸エチル20mlおよび0.28％−塩化アルミニウム
水溶液４mlを加え、40℃で２時間攪拌した。反応
液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水
洗、乾燥した。溶媒を留去すると9α−フルオロ
−16α−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α，21−トリオール−３，20−ジオン 17α−
（β−メトキシカルボニルプロピオネート）の粗
結晶が1.70g得られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）1.70gに塩化メチレン25mlおよびト
リエチルアミン1.27mlを加え、氷冷下、更にメタ
ンスルホン酸クロリド0.34mlを加えた。10分後室
温に戻し、更に30分攪拌した。 反応液に塩化メチレン25mlを加え、1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥する。溶媒を留去すると1.89gの9α−
フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−11β，17α，21−トリオール−３，20−ジオ
ン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオネ
ート）21−メタンスルホネートが無定形固体とし
て得られた。 9α−フルオロ−16α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（β−メトキシカルボニルプロ
ピオネート）21−メタンスルホネート1.89gに塩
化リチウム1.0gおよびジメチルホルムアミド30ml
を加え80℃で20時間攪拌した。 減圧下、溶媒を留去した後、塩化メチレンを加
え、水でよく洗浄し、乾燥した。塩化メチレンを
留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
で精製すると、21−クロロ−9α−フルオロ−16α
−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，17α
−ジオール−３，20−ジオン 17α−（β−メト
キシカルボニルプロピオネート）の結晶が1.11g
得られた。 融点：210−214℃ IR：3460、2960、1740、1670cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.07（Ｓ，18−CH3）、1.55
（Ｓ，19−CH3）、2.62（Ｓ，17−OCOCH2
CH2COO−）、3.65（Ｓ，17−COOCH3）、
4.03（Ｓ，21−CH2）、6.10（Ｓ，４−CH）、
6.27（ｄ−ｄ，２−CH） 実施例７ 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン17α−（γ−エトキ
シカルボニルブチネート） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン2.0gにテトラヒドロフラン35ml、オルト
γ−エトキシカルボニル酪酸トリエチル2.0gおよ
びｐ−トルエンスルホン酸40mgを加え、室温で７
時間攪拌後、一晩放置した。 反応液を重曹を含む氷水中に注ぎ酢酸エチルで
抽出後、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、
0.90gの9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プ
レグナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，
20−ジオン 17α，21−エチルオルトγ−エトキ
シカルボニルブチレートの結晶を得た。（融点：
150−155℃） 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20
−ジオン 17α，21−エチルオルトγ−エトキシ
カルボニルブチレート0.90gにエタノール30mlお
よび0.28％−塩化アルミニウム水溶液1.35mlを加
え室温で４時間反応した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、0.77gの
9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナ
ジエン−11β，17α，21−トリオール−３，20−
ジオン 17α−（γ−エトキシカルボニルブチレ
ート）が無定形固体として得られた。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α、21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（γ−エトキシカルボニルブチ
レート）0.60gに塩化メチレン12mlおよびトリエ
チルアミン0.42mlを加え、氷冷下、さらにメタン
スルホン酸クロリド0.11mlを加えた。10分後、室
温に戻し更に３時間攪拌した。 反応液を1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去すると0.71gの9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α、21−トリ
オール−３，20−ジオン 17α−（γ−エトキシ
カルボニルブチレート）21−メタンスルホネート
が無定形固体として得られた。 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β，17α、21−トリオール−３，20
−ジオン 17α−（γ−エトキシカルボニルブチ
レート）21−メタンスルホネート0.71gにジメチ
ルホルムアミド５mlおよび塩化リチウム0.33gを
加え、80℃で12時間攪拌した。 溶媒を減圧で留去後、塩化メチレンを加え、水
でよく洗浄し、乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフイ
（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、
0.55gの21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル
−１，４−プレグナジエン−11β，17α−ジオー
ル−３，20−ジオン 17α−（γ−エトキシカル
ボニルブチレート）を無定形固体として得た。 IR：3450、2950、1735、1665cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.02（Ｓ，18−CH3）、1.57
（Ｓ，19−CH3）、1.23および4.10（ｔおよび
ｑ，17−OCOCH2CH3）、4.00（Ｓ，21−
CH2）、6.12（Ｓ，４−CH）、6.28（ｄ−ｄ，
２−CH） 実施例８ 9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α，21−トリオー
ル−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシカ
ルボニルプロピオネート）21−プロピオネート 実施例２で得た9α−フルオロ−16β−メチル−
１，４−プレグナジエン−11β，17α，21−トリ
オール−３，20−ジオン 17α−（β−メトキシ
カルボニルプロピオネート）0.80gに塩化メチレ
ン８mlおよびトリエチルアミン0.60mlを加え、氷
冷下更にプロピオン酸クロリド0.2mlを加えた。
10分後室温に戻し、更に２時間攪拌した。 反応液に塩化メチレン50mlを加え、1N−塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼン：
酢酸エチル＝４：１）により精製し、0.57gの9α
−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグナジ
エン−11β，17α，21−トリオール−３，20−ジ
オン 17α−（β−メトキシカルボニルプロピオ
ネート）21−プロピオネートが無定形固体として
得られた。 IR：3470、2960、1740、1670cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.00（Ｓ，18−CH3）、1.55
（Ｓ，19−CH3）、2.62（Ｓ，17−OCOCH2
CH2COO−）、3.65（Ｓ，17−COOCH3）、
6.12（Ｓ，４−CH）、6.32（ｄ−ｄ，２−CH） 実施例９ 21−クロロ−9α−フルオロ−16β−メ
チル−１，４−プレグナジエン−11β，17α−
ジオール−３，20−ジオン17α−（β−エトキ
シカルボニルプロピオネート） 実施例４で得た21−クロロ−9α−フルオロ−
16β−メチル−１，４−プレグナジエン−11β，
17α−ジオール−３，20−ジオン 17α−（β−メ
トキシカルボニルプロピオネート）500mgに金属
ナトリウム4.4mgをエタノール10mlに溶かした溶
液を加え、室温で2.5時間攪拌し、一晩放置した。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
後、水洗、乾燥する。溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルを用いたクロマトグラフイ（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、360mgの21
−クロロ−9α−フルオロ−16β−メチル−１，４
−プレグナジエン−11β，17α−ジオール−３，
20−ジオン 17α−（β−エトキシカルボニルプ
ロピオネート）の結晶を得て、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンより再結晶した。 融点：228−230℃ IR：3460、2950、1740、1670cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.30（Ｓ，18−CH3）、1.58
（Ｓ，19−CH3）、1.22および4.08（ｔおよび
ｑ，17−COOCH2CH3）、6.07（Ｓ，４−
CH）、6.27（ｄ−ｄ，２−CH） 試験例 〈方法〉 本発明の化合物の薬理作用を明らかにするため
に、局所性抗炎症試験および全身性副作用の指標
である胸腺萎縮作用試験を下記の手順に従つて行
つた。 １ 局所抗炎症試験 体重15〜20gの雄性ddy系マウスを無作為に10
匹ずつの群にわける。 蒸留水に塩化ナトリウム0.9％、Tween800.4
％、カルボキシメチルセルロース0.5％、ベンジ
ルアルコール0.9％を溶解もしくは懸濁させた液
を懸濁溶媒として使用する。 被試験化合物を懸濁溶媒：ピリジン：ジエチル
エーテル＝１：４：５の混合液に所定濃度溶解
し、等量の10％クロトン油含有ジエチルエーテル
と混和し、これを塗布液とする。 市販の厚さ５mmのフエルトを７mm×７mm片に切
り、瞬間接着剤を用いリングピンセツトに付着さ
せる。このフエルトを塗布液に浸し、無麻酔下で
マウス右耳に一定圧力でこすりつけ塗布する。左
耳は無処置とする。５時間後マウスを殺し、左右
耳を切断して重量を測定する。浮腫率として、右
耳重量の左耳に対する増加率（％）を算出する。
被試験化合物の作用を、対照群で得られた値と比
較して浮腫抑制率として表わす。 ２ 胸腺萎縮作用試験 体重120〜150gの雄性ウイスター系ラツトを無
作為に８匹ずつの群にわける。 被試験化合物をクロトン油：綿実油：エタノー
ル＝１：89：10の液に所定濃度溶解し、これを注
入液とする。 エーテルを吸入させてラツトを麻酔し、細い注
射針を用い、ラツトの背部皮下組織内に空気20ml
を注入して卵形の空気嚢をつくる。ただちに上記
薬物溶液0.5mlを空気嚢内へ投与する。麻酔から
覚めたラツトに飼料、水を自由摂取させて飼育す
る。８日後、ラツトを放血致死させ、解剖して胸
腺を摘出し、その湿重量を測定する。被試験化合
物の作用を、対照群で得られた値と比較して胸腺
萎縮率として表わす。 〈結果〉 抗炎症作用、胸腺萎縮作用とも、標準物質とし
てクロベタゾール17−プロピオネートを使用し、
平行線検定法を用いてクロベタゾール17−プロピ
オネートに対する抗炎症活性比および胸腺萎縮活
性比を算出した。 その結果を下記表１に示す。なお表中の化合物
は、本願実施例No.で示してある。
【表】
【表】
上記表１より明らかなように、本発明化合物の
抗炎症活性は、クロベタゾール17−プロピオネー
トとほぼ同程度の活性を示す。 また、胸腺萎縮作用に関しては、本発明の化合
物はすべて、クロベタゾール17−プロピオネート
より低い。 このように、本発明の化合物は全身性副作用が
低く、かつ、局所の抗炎症作用が強いので有用で
ある。 また、その効果は抗炎症活性比／胸腺萎縮活性
比（＝Ｒ）により定量的に比較することができ
る。
抗炎症活性は、クロベタゾール17−プロピオネー
トとほぼ同程度の活性を示す。 また、胸腺萎縮作用に関しては、本発明の化合
物はすべて、クロベタゾール17−プロピオネート
より低い。 このように、本発明の化合物は全身性副作用が
低く、かつ、局所の抗炎症作用が強いので有用で
ある。 また、その効果は抗炎症活性比／胸腺萎縮活性
比（＝Ｒ）により定量的に比較することができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）： 〔式中、Ａは【式】を表わし；Ｘは水 素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素原
子またはオキソ基を表わし；ｎは２〜５の整数を
表わし；R1は水酸基、ハロゲン原子、下記式
（）： −OSO2R4 （） （式中、R4は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基または下記式（）： −OCOR5 （） （式中、R5は炭素数１〜10のアルキル基を表
わす。）で示される基を表わし；R2は水素原子ま
たはα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアル
キル基を表わし；R3は炭素数１〜10のアルキル
基を表わし；C1，C2間の結合は一重結合または
二重結合である。〕 で示されるコルチコイド誘導体。 ２ 下記一般式（）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｘは水 素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素原
子またはオキソ基を表わし；R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアルキ
ル基を表わし；C1，C2間の結合は一重結合また
は二重結合である。）で示される化合物を、下記
一般式（）： （式中、ｎは２〜５の整数を表わし；R3およ
びR6は炭素数１〜10のアルキル基を表わす。）で
示されるオルトエステルと反応させて下記一般式
（）： （式中、Ａ，Ｘ，ＹおよびR2は一般式（）
で定義したとおりであり、ｎ，R3およびR6は一
般式（）で定義したとおりである。）で示され
るコルチコイド 17α，21−オルトエステル誘導
体を得、これを加水分解することを特徴とする下
記一般式（ａ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎおよびR3は一般
式（）で定義したとおりである。）で示される
コルチコイド 17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル誘導体の製法。 ３ 下記一般式（）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｘは水 素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素原
子またはオキソ基を表わし；R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアルキ
ル基を表わし；ｎは２〜５の整数を表わし；R3
およびR6は炭素数１〜10のアルキル基を表わ
し；C1，C2間の結合は一重結合または二重結合
である。）で示される化合物を加水分解すること
を特徴とする下記一般式（ａ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎおよびR3は一般
式（）で定義したとおりである。）で示される
コルチコイド 17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル誘導体の製法。 ４ 下記一般式（ａ）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｘは水 素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素原
子またはオキソ基を表わし；R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアルキ
ル基を表わし；ｎは２〜５の整数を表わし；R3
は炭素数１〜10のアルキル基を表わし；C1，C2
間の結合は一重結合または二重結合を表わす。）
で示される化合物を、下記一般式（ａ）または
（ｂ）： （R4SO2）2Ｏ （ａ） R4SO2X1 （ｂ） （式中、R4は炭素数１〜10のアルキル基を表
わし、X1はハロゲン原子を表わす。）で示される
スルホン酸誘導体と反応させることを特徴とする
下記一般式（ｂ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎ，R3およびR4は
一般式（ａ）、（ａ）および（ｂ）で定義し
たとおりである。）で示されるコルチコイド
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
誘導体の製法。 ５ 下記一般式（ａ）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｘは水 素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素原
子またはオキソ基を表わし；R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアルキ
ル基を表わし；ｎは２〜５の整数を表わし；R3
は炭素数１〜10のアルキル基を表わし；C1，C2
間の結合は一重結合または二重結合である。）で
示される化合物を下記一般式（ａ）または（
ｂ）： （R5CO）2Ｏ （ａ） R5COX1 （ｂ） （式中、R5は炭素数１〜10のアルキル基を表
わし、X1はハロゲン原子を表わす。）で示される
カルボン酸誘導体と反応させることを特徴とする
下記一般式（ｃ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎ，R3およびR5は
一般式（ａ）、（ａ）および（ｂ）で定義し
たとおりである。）で示されるコルチコイド
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
誘導体の製法。 ６ 下記一般式（ｂ）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｘは水 素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素原
子またはオキソ基を表わし；R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアルキ
ル基を表わし；ｎは２〜５の整数を表わし；R3
は炭素数１〜10のアルキル基を表わし；R4は炭
素数１〜10のアルキル基を表わし；C1，C2間の
結合は一重結合または二重結合である。）で示さ
れる化合物を、ハロゲンイオンを放出する試薬と
反応させることを特徴とする下記一般式（
ｄ）： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，ｎおよびR3は一般
式（ｂ）で定義したとおりであり、X2はハロ
ゲン原子を表わす。）で示されるコルチコイド
17α−アルコキシカルボニルカルボン酸エステル
誘導体の製法。 ７ 下記一般式（ｄ）： （式中、Ａは【式】を表わし；Ｘは水 素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｙは水素原
子またはオキソ基を表わし；R2は水素原子また
はα−位もしくはβ−位の炭素数１〜10のアルキ
ル基を表わし；ｎは２〜５の整数を表わし；R3
は炭素数１〜10のアルキル基を表わし；X2はハ
ロゲン原子を表わし；C1，C2間の結合は一重結
合または二重結合を表わす。）で示される化合物
を下記一般式（） R3′−OH （） （式中、R3′は一般式（ｄ）におけるR3と異
なる炭素数１〜10のアルキル基を表わす。）で示
されるアルコールと反応させてエステル交換する
ことを特徴とする下記一般式（ｄ）′： （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，R2，X2およびｎは一般
式（ｄ）で定義したとおりであり、R3′は一般
式（）で定義したとおりである。）で示される
コルチコイド 17α−アルコキシカルボニルカル
ボン酸エステル誘導体の製法。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59120439A JPS611698A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
| AU32311/84A AU558725B2 (en) | 1983-09-07 | 1984-08-23 | Corticoid derivatives |
| DK407384A DK168631B1 (da) | 1983-09-07 | 1984-08-24 | Corticoidderivater, fremgangsmåde til fremstilling af corticoidderivaterne, farmaceutisk præparat indeholdende corticoidderivaterne samt mellemprodukter |
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| HU852282A HUT44040A (en) | 1983-09-07 | 1984-09-04 | Process for production of new derivatives of pregnane |
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| CA000462534A CA1228350A (en) | 1984-06-12 | 1984-09-06 | Corticoid derivatives and process for production thereof |
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| DD84275355A DD229702A5 (de) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | Verfahren zur herstellung von neuen corticoidderivaten |
| SU843792254A SU1561827A3 (ru) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | Способ получени кортикоидных производных |
| SU874203674A SU1551250A3 (ru) | 1983-09-07 | 1987-11-17 | Способ получени производных кортикоидов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59120439A JPS611698A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS611698A JPS611698A (ja) | 1986-01-07 |
| JPH0533235B2 true JPH0533235B2 (ja) | 1993-05-19 |
Family
ID=14786229
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|---|---|---|---|
| JP59120439A Granted JPS611698A (ja) | 1983-09-07 | 1984-06-12 | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP7374828B2 (ja) * | 2020-03-23 | 2023-11-07 | 三菱重工業株式会社 | ダクテッドファン装置及び航空機 |
-
1984
- 1984-06-12 JP JP59120439A patent/JPS611698A/ja active Granted
- 1984-08-28 US US06/645,100 patent/US4602009A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-06 CA CA000462534A patent/CA1228350A/en not_active Expired
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| Publication number | Publication date |
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| JPS611698A (ja) | 1986-01-07 |
| CA1228350A (en) | 1987-10-20 |
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