JPH0536432B2 - - Google Patents
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- JPH0536432B2 JPH0536432B2 JP13584787A JP13584787A JPH0536432B2 JP H0536432 B2 JPH0536432 B2 JP H0536432B2 JP 13584787 A JP13584787 A JP 13584787A JP 13584787 A JP13584787 A JP 13584787A JP H0536432 B2 JPH0536432 B2 JP H0536432B2
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、抗原抗体反応時の白血球からのヒス
タミン遊離、プラウスニツツ・キユストネル反応
（Prausnitz−Ku¨stner反応）、アレルゲン皮内反
応、アレルゲン吸入誘発反応などに対する抑制作
用を有し、アレルギー性疾患治療剤等として知ら
れているＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）
アラントラニル酸などの下記一般式(4) （但し、式中R1は低級アルコキシ基、R2は水素
原子又は低級アルコキシ基である。以下、同様。） で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩の新規な製造方法に関する。 従来の技術 従来より、上記(4)式で示される芳香族カルボン
酸アミド誘導体又はその塩を製造する方法として
は、下記〜の方法等が提案されている。 特開昭49−93335号公報記載の方法 下記一般式(5) で示される芳香族カルボン酸の反応性官能的誘
導体と下記式（3′） で示されるアントラニル酸と反応させる方法。 特開昭50−135046号公報記載の方法 上記(5)式の芳香族カルボン酸の反応性官能的
誘導体とアントラニル酸エステルとを反応さ
せ、得られる反応生成物のエステル基を加水分
解する方法。 特開昭50−140413号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸と（3′）式のアント
ラニル酸又はアントラニル酸エステルとを縮合
剤の存在下で反応させ、次いでアントラニル酸
エステルを使用した場合は反応生成物のエステ
ル基を加水分解する方法。 特開昭52−65279号公報記載の方法 下記式(6) で示される芳香族アルデヒドと２−メチル−
３，１−ベンゾオキサジン−４−オンとを高温
下で反応させ、下記一般式(7) で示されるベンゾオキサジノン誘導体を合成
し、次いでこの(7)式の化合物を加水分解する方
法。 特開昭52−83428号公報記載の方法 (6)式の芳香族アルデヒドと２−メチル−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オンとを脱水縮合
剤の存在下に反応させて(7)式のベンゾオキサジ
ノン誘導体を合成し、次いでこの(7)式の化合物
を加水分解する方法。 特開昭52−83429号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導
体と（3′）式のアントラニル酸とを反応させて
(7)式のベンゾオキサジノン誘導体を合成し、次
いでこの(7)式の化合物を加水分解する方法。 特開昭52−83473号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸と（3′）式のアント
ラニル酸とをピリジン溶媒中、過剰量の縮合剤
の存在下に反応させて(7)式のベンゾオキサジノ
ン誘導体を合成し、次いでこの(7)式の化合物を
加水分解する方法。 特開昭56−135454号公報記載の方法 下記一般式(8) で示されるカルコン誘導体とアジ化水素酸又は
その塩とを水及び酸の存在下に反応させる方
法。 特開昭57−38759号公報記載の方法 (6)式の芳香族アルデヒドと下記式(9) で示されるマロンアントラニル酸とをピリジン
溶媒中塩基性物質の存在下に反応させる方法。 特開昭58−38244号公報記載の方法 (6)式の芳香族アルデヒドと(9)式のマロンアン
トラニル酸とを不活性有機溶媒中、等モル量の
環状アミンの存在下に反応させる方法。 特開昭60−19754号公報記載の方法 下記一般式(10) （但し、式中R5は低級アルキル基、Halはハロ
ゲン原子である。以下、同様。） で示されるＮ−ハロゲノアセチルアントラニル酸
エステルから下記一般式(11) 〔但し、式中Ｙは
タミン遊離、プラウスニツツ・キユストネル反応
（Prausnitz−Ku¨stner反応）、アレルゲン皮内反
応、アレルゲン吸入誘発反応などに対する抑制作
用を有し、アレルギー性疾患治療剤等として知ら
れているＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）
アラントラニル酸などの下記一般式(4) （但し、式中R1は低級アルコキシ基、R2は水素
原子又は低級アルコキシ基である。以下、同様。） で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩の新規な製造方法に関する。 従来の技術 従来より、上記(4)式で示される芳香族カルボン
酸アミド誘導体又はその塩を製造する方法として
は、下記〜の方法等が提案されている。 特開昭49−93335号公報記載の方法 下記一般式(5) で示される芳香族カルボン酸の反応性官能的誘
導体と下記式（3′） で示されるアントラニル酸と反応させる方法。 特開昭50−135046号公報記載の方法 上記(5)式の芳香族カルボン酸の反応性官能的
誘導体とアントラニル酸エステルとを反応さ
せ、得られる反応生成物のエステル基を加水分
解する方法。 特開昭50−140413号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸と（3′）式のアント
ラニル酸又はアントラニル酸エステルとを縮合
剤の存在下で反応させ、次いでアントラニル酸
エステルを使用した場合は反応生成物のエステ
ル基を加水分解する方法。 特開昭52−65279号公報記載の方法 下記式(6) で示される芳香族アルデヒドと２−メチル−
３，１−ベンゾオキサジン−４−オンとを高温
下で反応させ、下記一般式(7) で示されるベンゾオキサジノン誘導体を合成
し、次いでこの(7)式の化合物を加水分解する方
法。 特開昭52−83428号公報記載の方法 (6)式の芳香族アルデヒドと２−メチル−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オンとを脱水縮合
剤の存在下に反応させて(7)式のベンゾオキサジ
ノン誘導体を合成し、次いでこの(7)式の化合物
を加水分解する方法。 特開昭52−83429号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸の反応性官能的誘導
体と（3′）式のアントラニル酸とを反応させて
(7)式のベンゾオキサジノン誘導体を合成し、次
いでこの(7)式の化合物を加水分解する方法。 特開昭52−83473号公報記載の方法 (5)式の芳香族カルボン酸と（3′）式のアント
ラニル酸とをピリジン溶媒中、過剰量の縮合剤
の存在下に反応させて(7)式のベンゾオキサジノ
ン誘導体を合成し、次いでこの(7)式の化合物を
加水分解する方法。 特開昭56−135454号公報記載の方法 下記一般式(8) で示されるカルコン誘導体とアジ化水素酸又は
その塩とを水及び酸の存在下に反応させる方
法。 特開昭57−38759号公報記載の方法 (6)式の芳香族アルデヒドと下記式(9) で示されるマロンアントラニル酸とをピリジン
溶媒中塩基性物質の存在下に反応させる方法。 特開昭58−38244号公報記載の方法 (6)式の芳香族アルデヒドと(9)式のマロンアン
トラニル酸とを不活性有機溶媒中、等モル量の
環状アミンの存在下に反応させる方法。 特開昭60−19754号公報記載の方法 下記一般式(10) （但し、式中R5は低級アルキル基、Halはハロ
ゲン原子である。以下、同様。） で示されるＮ−ハロゲノアセチルアントラニル酸
エステルから下記一般式(11) 〔但し、式中Ｙは
【式】又は
【式】（なお、式中X1は炭素数１〜10の
アルキル基、フエニル基又は置換フエニル基、
X2は炭素数１〜10のアルコキシル基、Hal′は
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
である。以下、同様。〕 で示されるリン化合物を合成した後、この化合
物を塩基性物質で処理して下記一般式(12) 〔但し、式中Y′は（X1）3P −又は
X2は炭素数１〜10のアルコキシル基、Hal′は
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
である。以下、同様。〕 で示されるリン化合物を合成した後、この化合
物を塩基性物質で処理して下記一般式(12) 〔但し、式中Y′は（X1）3P −又は
【式】（なお、Ｂ
は塩基性物質か
ら誘導される陽イオンを示す。）である。〕
で示されるリンイリド誘導体を得、次いでこの
上記(12)式のリンイリド誘導体と上記(6)式の芳香
族アルデヒドとを反応させ、更に反応生成物の
エステル基を加水分解する方法。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上記〜の方法のうち〜
の方法は、反応収率が21〜46％と非常に低く、目
的とする(4)式の化合物を精製し難い上、出発原料
である(5)式の芳香族カルボン酸が高価なため、経
済的に不利である。 また、〜の方法は、いずれも(7)式のベンゾ
オキサジノン誘導体を合成した後、加水分解して
(4)式の化合物を得るものであり、及びの方法
はアントラニル酸を出発原料とし２−メチル−
３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを経て、(7)
式のベンゾオキサジノン誘導体を合成するのに数
段階を要し、かつその合成収率も低く、一方及
びの方法は、上記〜の方法と同様、高価な
芳香族カルボン酸を出発原料として用いるため、
(7)式のベンゾオキサジノン誘導体の合成コストが
高いという欠点を有し、しかもこれら〜の方
法は目的物質の総合合成収率が低収率である。 更に、上記の方法においては、出発原料のア
ジ化水素酸が有毒かつ爆発性を有し、危険である
と共に、(8)式のカルコン誘導体合成に数段階を要
し、製造が面倒であること、加えて目的物質の総
合合成収率が低収率であるという問題点がある。 なおまた、上記の方法は、反応終了後、最終
工程として水又は含水アルコール中塩酸で目的物
質を晶析させるが、この際、反応液中に残存する
出発原料や酸性水溶液に難溶性の副生成物が析
出、混入し、目的物質の精製に支障をきたす上、
反応溶媒のピリジンが悪臭及び毒性を有し、人体
に悪影響を及ぼすという問題がある。そこで、
の方法では不活性溶媒中、等モル量の環状アミン
存在下でと同様の反応を行ない、上記の方法
の問題点の大部分を解決している。しかし、及
びの方法は、どちらも出発原料として(9)式のマ
ロンアントラニル酸を使用しており、このマロン
アントラニル酸が下記反応式に示すように数段
階を要して合成されるために両方法とも目的物質
の総合合成収率が低い。 更に、の方法はアントラニル酸を出発原料と
し、(10)式のＮ−ハロゲノアセチルアントラニル酸
エステルを得、次いで(11)式のリン化合物を経て(12)
式のリンイリド誘導体を得た後、これと(6)式の芳
香族アルデヒドとの反応後、加水分解して(4)式の
目的化合物を得るものであるが、反応段数が多く
総合合成収率が低収率である上、中間物質として
不安定なリン化合物を経るため、工業的合成法と
して好ましくない。 従つて、上記方法はいずれも工業的に不利であ
り、このため従来より、工業的規模において満足
し得る(4)式の化合物又はその塩の製造方法の開発
が要望されていた。 本発明は上記事情に鑑みなされたもので、(4)式
の化合物を少ない反応段数で収率良く、安全かつ
経済的に有利に合成し得、しかも反応混合物から
反応生成物である目的物質を容易に単離、精製す
ることができる工業的に有利な(4)式の化合物又は
その塩の製造方法を提供することを目的とする。 問題点を解決するための手段及び作用 本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検
討を重ねた結果、下記一般式(1) （但し、式中R1は低級アルコキシ基、R2は水素
原子又は低級アルコキシ基である。以下、同様。） で示されるアルコキシベンゼン化合物と、下記式
(2) （但し、式中R3及びR4は低級アルキル基又はア
リール基である。以下、同様。） で示されるホルムアミド化合物とを塩化ホスホリ
ル、塩化チオニル又はホスゲンの存在下に反応さ
せた後、更にこの反応生成物と、下記式(3) （但し、式中Ｘは水素原子又はアセチル基であ
る。以下、同様。） で示されるアントラニル酸又はＮ−アセチルアン
トラニル酸とを無水酢酸の存在下に反応させるこ
と、特に上記(1)式のアルコキシベンゼン化合物と
上記(2)式の化合物としてＮ−メチルホルムアニリ
ドとを塩化ホスホリルの存在下に反応させた後、
更にこの反応生成物と上記(3)式の化合物としてア
ントラニル酸とを無水酢酸の存在下に反応させる
ことにより、下記一般式(4) で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩を安全かつ比較的安価で入手容易な出発原料
や試薬を用いて、反応容器中連続して二段階反応
で簡単に収率良く合成し得ると共に、この二段階
反応終了後、反応混合物から最終反応生成物であ
る(4)式の化合物を容易に単離、精製することがで
きることを知見し、本発明をなすに至つたもので
ある。 従つて、本発明は、上記(1)式で示されるアルコ
キシベンゼン化合物と、上記(2)式で示されるホル
ムアミド化合物とを塩化ホスホリル、塩化チオニ
ル又はホスゲンの存在下に反応させた後、更にこ
の反応生成物と上記(3)式で示されるアントラニル
酸又はＮ−アセチルアントラニル酸とを無水酢酸
の存在下に反応させることを特徴とする上記(4)式
で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩の製造方法を提供する。 以下、本発明につき更に詳述する。 本発明の製造方法は、まず第一段階反応とし
て、(1)式のアルコキシベンゼン化合物と(2)式のホ
ルムアミド化合物とを塩化ホスホリル、塩化チオ
ニル又はホスゲンの存在下に反応させる。この場
合、(1)式のアルコキシベンゼン化合物として具体
的には、置換基R1が低級アルコキシ基、R2が水
素原子であるメトキシベンゼン、エトキシベンゼ
ン、プロピオキシベンゼン、ブトキシベンゼン等
や、R1及びR2が同一の低級アルコキシ基である
１，２−ジメトキシベンゼン、１，２−ジエトキ
シベンゼン、１，２−ジプロポキシベンゼン、
１，２−ジブトキシベンゼン等を挙げることがで
きる。 更に、上記(2)式で示されるホルムアミド化合物
としては、その置換基R3及びR4が同一もしくは
異なる低級アルキル基又はアリール基、例えばメ
チル基、エチル基等の低級アルキル基又はフエニ
ル基等のアリール基であるホルムアミド化合物が
用いられ、具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドやＮ−メチルホルムアニリド、特にＮ−メチ
ルホルムアニリドが好適に使用される。 また、この第１段階反応で使用する塩化ホスホ
リル、塩化チオニル又はホスゲンとしては、いず
れを使用してもよいが、特に反応収率や毒性、操
作性の面から塩化ホスホリルを使用することが好
ましい。 ここで、上記(1)式の化合物として用いられる
１，２−ジメトキシベンゼン（一般名：ベラトロ
ール）、(2)式の化合物として用いられるＮ−メチ
ルホルムアニリド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、そして塩化ホスホリル及び塩化チオニルは
いずれも公知の化合物であり、市販品として容易
に入手し得る。なお、(1)式のアルコキシベンゼン
化合物及び(2)式のＮ−メチルホルムアニリドは各
種文献記載の方法でも簡単に製造することがで
き、特にＮ−メチルホルムアニリドは回収再処理
後有効に再利用できる。 本発明製造方法の第１段階反応では、上述のよ
うに(1)式のアルコキシベンゼン化合物と(2)式のホ
ルムアミド化合物とを塩化ホスホリル、塩化チオ
ニル又はホスゲンの存在下に反応させると、下記
式(13) で示されるインモニウム塩が生成するもので、更
にこのインモニウム塩を中間体として次の第２段
階反応を行なうと、目的とする(4)式の化合物を容
易に収率良く得ることができる。 なお、特にこの第１段階反応においては、(1)式
のアルコキシベンゼン化合物と(2)式のホルムアミ
ド化合物としてＮ−メチルホルムアニリドとを塩
化ホスホリルの存在下に反応させることが好まし
く、このような化合物を使用して第１段階反応を
進めると、(13)式で示される中間体のインモニウム
塩が高収率で得られ、しかもこの中間体のインモ
ニウム塩を単離、精製することなく次に第２段階
反応を行なうことができる。 次いで、本発明製造方法の第２段階反応では、
第１段階反応で得られた中間体のインモニウム塩
又はこの中間体を含有する反応混合物に無水酢酸
と上記(3)式のアントラニル酸又はＮ−アセチルア
ントラニル酸とを加えて反応させ、目的とする(4)
式の化合物を製造する。 ここで、(3)式のアントラニル酸又はＮ−アセチ
ルアントラニル酸は公知の化合物であり、市販品
として容易に入手し得、特にアントラニル酸は安
価に入手することができ、無水酢酸も公知の化合
物で市販品として安価で容易に入手し得る。 なお、この第２段階反応においては、(3)式の化
合物としてアントラニル酸を用いることが好まし
く、特に上述のように第１段階反応で(1)式のアル
コキシベンゼン化合物と(2)式の化合物としてＮ−
メチルホルムアニリドとを塩化ホスホリルの存在
下に反応させて中間体のインモニウム塩を得た
後、中間体を単離精製せず、第２段階反応として
この中間体を含有する反応混合物に無水酢酸と(3)
式の化合物としてアントラニル酸とを加えて反応
させると、目的とする(4)式の化合物を簡単な反応
操作で収率良く、安全かつ安価で経済的に有利に
得ることができる。 本発明において、出発原料及び試薬のモル配合
比は種々選択され特に制限されないが、(3)式の化
合物１モルに対し、(1)式の化合物を好ましくは１
〜1.5モル、(2)式の化合物を好ましくは１〜1.5モ
ル、塩化ホスホリル、塩化チオニル又はホスゲン
を好ましくは１〜1.5モル、無水酢酸を好ましく
は１〜4.5モル配合することができる。 本発明製造方法に係る反応は、溶媒を用いなく
てもよいが、所望によりベンゼン、クロルベンゼ
ン等の不活性溶媒を使用してもよい。 また、反応条件は適宜選択されるが、第１段階
反応を通常50〜120℃の温度条件下で５〜20時間
程度行なうと共に、第２段階反応を通常50〜120
℃の温度で５〜20時間程度行なうことが好まし
く、特に80℃前後の温度で第１段階反応を８時間
程度、第２段階反応を６時間程度行なうことが最
も好ましい。 第２段階反応終了後は、反応混合物を氷水中に
移し、水酸化ナトリウム等を加えてアルカリ下で
活性炭処理し、次いで酸性下で析出物をろ取して
メタノール／水等の溶媒で再結晶することによ
り、反応混合物から最終反応生成物である(4)式の
化合物を容易に単離、精製し得る。 なお、得られた(4)式の化合物は、必要に応じそ
の塩に転化し得る。塩への転化は常法に従つて行
なうことができ、例えば(4)式の化合物をアルコー
ルに溶解した後、等モル量の水酸化ナトリウム水
溶液を加え、常温又は加温して転化を進めること
により、(4)式の化合物のナトリウム塩を好適に得
ることができる。 発明の効果 以上説明したように、本発明の製造方法は、上
記(4)式で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体
又はその塩を少ない反応段数で簡単に収率良くか
つ安全に製造し得、しかも最終反応生成物である
目的物質を容易に単離、精製することができるの
で、工業的に非常に有利である。 更に、本発明の出発原料や試薬は比較的安価に
入手容易であり、特に(1)式のアルコキシベンゼン
化合物として用いられる１，２−ジメトキシベン
ゼンや(3)式のアントラニル酸は安価に入手できる
上、(2)式のホルムアミド化合物として用いられる
Ｎ−メチルホルムアニリドは回収して再利用でき
るので、経済面でも非常に有利である。 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明は下記実施例に制限されるものでは
ない。 なお、下記実施例において、生成物の融点はい
ずれも未補正値である。 実施例 １ 上記(1)式で示される１，２−ジメトキシベンゼ
ン2.07ｇ（0.015モル）、上記(2)式で示されるＮ−
メチルホルムアニリド1.89ｇ（0.014モル）、及び
塩化ホスホリル2.30ｇ（0.015モル）を混合し、
撹拌下、80℃で８時間反応させた後、更に無水酢
酸4.59ｇ（0.045モル）と上記(3)式で示されるア
ントラニル酸1.37ｇ（0.01モル）とを加え、80℃
で６時間撹拌した。 反応終了後、この反応混合物を氷水中に移し、
水酸化ナトリウムを使用し、アルカリ下で活性炭
処理した。次いで、塩酸酸性下で析出物をろ取し
て水洗し、更にメタノール／水で再結晶して上記
(4)式で示される目的化合物Ｎ−（３，４−ジメト
キシシンナモイル）アントラニル酸2.34ｇを得た
（収率71.6％、融点209〜211℃）。 得られた化合物の核磁気共鳴スペクトル、マス
スペクトル及び元素分析結果を以下に示す。 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ3.81（ｓ、3H）、δ3.84（ｓ、3H）、δ6.61〜8.71
（ｍ、9H）、δ11.27（ｓ、1H） マススペクトル Ｍ／ｅ＝327、309 元素分析値（C18H17NO5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.05％ 5.24％ 4.28％ 実測値 65.90％ 5.16％ 4.36％ 実施例 ２ １，２−ジメトキシベンゼン2.07ｇ（0.015モ
ル）、Ｎ−メチルホルムアニリド1.89ｇ（0.014モ
ル）及び塩化ホスホリル2.30ｇ（0.015モル）を
撹拌下、80℃で８時間反応させた後、無水酢酸
4.59ｇ（0.45モル）と上記(3)式のＮ−アセチルア
ントラニル酸1.79ｇ（0.01モル）とを加え、80℃
で６時間撹拌した。 反応終了後、実施例１と同様の方法で目的化合
物Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸1.84ｇを得た（収率56.2％）。 なお、得られた化合物の融点、赤外線吸収スペ
クトル、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル
を測定したところ、実施例１で得られた化合物と
同一であることが確認された。 実施例 ３ １，２−ジメトキシベンゼン2.07ｇ（0.015モ
ル）、上記(2)式で示されるＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド1.10ｇ（0.015モル）及び塩化ホスホリ
ル2.30ｇ（0.015モル）を撹拌下、80℃で８時間
反応させた。以下、実施例１と同様の方法で目的
化合物Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）
アントラニル酸1.28ｇを得た（収率39.1％）。 得られた化合物は、融点、赤外線吸収スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトルの測
定結果から実施例１で得られた化合物と同一であ
ることがわかつた。 実施例 ４ 上記(1)で示されるメトキシベンゼン1.62ｇ
（0.015モル）、Ｎ−メチルホルムアニリド1.89ｇ
（0.014モル）及び塩化ホスホリル2.30ｇ（0.015モ
ル）を撹拌下、80℃で８時間反応させた。以下、
実施例１と同様の方法で目的化合物Ｎ−（４−メ
トキシシンナモイル）アントラニル酸1.94ｇを得
た（収率65.2％、融点195〜197℃）。
上記(12)式のリンイリド誘導体と上記(6)式の芳香
族アルデヒドとを反応させ、更に反応生成物の
エステル基を加水分解する方法。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上記〜の方法のうち〜
の方法は、反応収率が21〜46％と非常に低く、目
的とする(4)式の化合物を精製し難い上、出発原料
である(5)式の芳香族カルボン酸が高価なため、経
済的に不利である。 また、〜の方法は、いずれも(7)式のベンゾ
オキサジノン誘導体を合成した後、加水分解して
(4)式の化合物を得るものであり、及びの方法
はアントラニル酸を出発原料とし２−メチル−
３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを経て、(7)
式のベンゾオキサジノン誘導体を合成するのに数
段階を要し、かつその合成収率も低く、一方及
びの方法は、上記〜の方法と同様、高価な
芳香族カルボン酸を出発原料として用いるため、
(7)式のベンゾオキサジノン誘導体の合成コストが
高いという欠点を有し、しかもこれら〜の方
法は目的物質の総合合成収率が低収率である。 更に、上記の方法においては、出発原料のア
ジ化水素酸が有毒かつ爆発性を有し、危険である
と共に、(8)式のカルコン誘導体合成に数段階を要
し、製造が面倒であること、加えて目的物質の総
合合成収率が低収率であるという問題点がある。 なおまた、上記の方法は、反応終了後、最終
工程として水又は含水アルコール中塩酸で目的物
質を晶析させるが、この際、反応液中に残存する
出発原料や酸性水溶液に難溶性の副生成物が析
出、混入し、目的物質の精製に支障をきたす上、
反応溶媒のピリジンが悪臭及び毒性を有し、人体
に悪影響を及ぼすという問題がある。そこで、
の方法では不活性溶媒中、等モル量の環状アミン
存在下でと同様の反応を行ない、上記の方法
の問題点の大部分を解決している。しかし、及
びの方法は、どちらも出発原料として(9)式のマ
ロンアントラニル酸を使用しており、このマロン
アントラニル酸が下記反応式に示すように数段
階を要して合成されるために両方法とも目的物質
の総合合成収率が低い。 更に、の方法はアントラニル酸を出発原料と
し、(10)式のＮ−ハロゲノアセチルアントラニル酸
エステルを得、次いで(11)式のリン化合物を経て(12)
式のリンイリド誘導体を得た後、これと(6)式の芳
香族アルデヒドとの反応後、加水分解して(4)式の
目的化合物を得るものであるが、反応段数が多く
総合合成収率が低収率である上、中間物質として
不安定なリン化合物を経るため、工業的合成法と
して好ましくない。 従つて、上記方法はいずれも工業的に不利であ
り、このため従来より、工業的規模において満足
し得る(4)式の化合物又はその塩の製造方法の開発
が要望されていた。 本発明は上記事情に鑑みなされたもので、(4)式
の化合物を少ない反応段数で収率良く、安全かつ
経済的に有利に合成し得、しかも反応混合物から
反応生成物である目的物質を容易に単離、精製す
ることができる工業的に有利な(4)式の化合物又は
その塩の製造方法を提供することを目的とする。 問題点を解決するための手段及び作用 本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検
討を重ねた結果、下記一般式(1) （但し、式中R1は低級アルコキシ基、R2は水素
原子又は低級アルコキシ基である。以下、同様。） で示されるアルコキシベンゼン化合物と、下記式
(2) （但し、式中R3及びR4は低級アルキル基又はア
リール基である。以下、同様。） で示されるホルムアミド化合物とを塩化ホスホリ
ル、塩化チオニル又はホスゲンの存在下に反応さ
せた後、更にこの反応生成物と、下記式(3) （但し、式中Ｘは水素原子又はアセチル基であ
る。以下、同様。） で示されるアントラニル酸又はＮ−アセチルアン
トラニル酸とを無水酢酸の存在下に反応させるこ
と、特に上記(1)式のアルコキシベンゼン化合物と
上記(2)式の化合物としてＮ−メチルホルムアニリ
ドとを塩化ホスホリルの存在下に反応させた後、
更にこの反応生成物と上記(3)式の化合物としてア
ントラニル酸とを無水酢酸の存在下に反応させる
ことにより、下記一般式(4) で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩を安全かつ比較的安価で入手容易な出発原料
や試薬を用いて、反応容器中連続して二段階反応
で簡単に収率良く合成し得ると共に、この二段階
反応終了後、反応混合物から最終反応生成物であ
る(4)式の化合物を容易に単離、精製することがで
きることを知見し、本発明をなすに至つたもので
ある。 従つて、本発明は、上記(1)式で示されるアルコ
キシベンゼン化合物と、上記(2)式で示されるホル
ムアミド化合物とを塩化ホスホリル、塩化チオニ
ル又はホスゲンの存在下に反応させた後、更にこ
の反応生成物と上記(3)式で示されるアントラニル
酸又はＮ−アセチルアントラニル酸とを無水酢酸
の存在下に反応させることを特徴とする上記(4)式
で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩の製造方法を提供する。 以下、本発明につき更に詳述する。 本発明の製造方法は、まず第一段階反応とし
て、(1)式のアルコキシベンゼン化合物と(2)式のホ
ルムアミド化合物とを塩化ホスホリル、塩化チオ
ニル又はホスゲンの存在下に反応させる。この場
合、(1)式のアルコキシベンゼン化合物として具体
的には、置換基R1が低級アルコキシ基、R2が水
素原子であるメトキシベンゼン、エトキシベンゼ
ン、プロピオキシベンゼン、ブトキシベンゼン等
や、R1及びR2が同一の低級アルコキシ基である
１，２−ジメトキシベンゼン、１，２−ジエトキ
シベンゼン、１，２−ジプロポキシベンゼン、
１，２−ジブトキシベンゼン等を挙げることがで
きる。 更に、上記(2)式で示されるホルムアミド化合物
としては、その置換基R3及びR4が同一もしくは
異なる低級アルキル基又はアリール基、例えばメ
チル基、エチル基等の低級アルキル基又はフエニ
ル基等のアリール基であるホルムアミド化合物が
用いられ、具体的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドやＮ−メチルホルムアニリド、特にＮ−メチ
ルホルムアニリドが好適に使用される。 また、この第１段階反応で使用する塩化ホスホ
リル、塩化チオニル又はホスゲンとしては、いず
れを使用してもよいが、特に反応収率や毒性、操
作性の面から塩化ホスホリルを使用することが好
ましい。 ここで、上記(1)式の化合物として用いられる
１，２−ジメトキシベンゼン（一般名：ベラトロ
ール）、(2)式の化合物として用いられるＮ−メチ
ルホルムアニリド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、そして塩化ホスホリル及び塩化チオニルは
いずれも公知の化合物であり、市販品として容易
に入手し得る。なお、(1)式のアルコキシベンゼン
化合物及び(2)式のＮ−メチルホルムアニリドは各
種文献記載の方法でも簡単に製造することがで
き、特にＮ−メチルホルムアニリドは回収再処理
後有効に再利用できる。 本発明製造方法の第１段階反応では、上述のよ
うに(1)式のアルコキシベンゼン化合物と(2)式のホ
ルムアミド化合物とを塩化ホスホリル、塩化チオ
ニル又はホスゲンの存在下に反応させると、下記
式(13) で示されるインモニウム塩が生成するもので、更
にこのインモニウム塩を中間体として次の第２段
階反応を行なうと、目的とする(4)式の化合物を容
易に収率良く得ることができる。 なお、特にこの第１段階反応においては、(1)式
のアルコキシベンゼン化合物と(2)式のホルムアミ
ド化合物としてＮ−メチルホルムアニリドとを塩
化ホスホリルの存在下に反応させることが好まし
く、このような化合物を使用して第１段階反応を
進めると、(13)式で示される中間体のインモニウム
塩が高収率で得られ、しかもこの中間体のインモ
ニウム塩を単離、精製することなく次に第２段階
反応を行なうことができる。 次いで、本発明製造方法の第２段階反応では、
第１段階反応で得られた中間体のインモニウム塩
又はこの中間体を含有する反応混合物に無水酢酸
と上記(3)式のアントラニル酸又はＮ−アセチルア
ントラニル酸とを加えて反応させ、目的とする(4)
式の化合物を製造する。 ここで、(3)式のアントラニル酸又はＮ−アセチ
ルアントラニル酸は公知の化合物であり、市販品
として容易に入手し得、特にアントラニル酸は安
価に入手することができ、無水酢酸も公知の化合
物で市販品として安価で容易に入手し得る。 なお、この第２段階反応においては、(3)式の化
合物としてアントラニル酸を用いることが好まし
く、特に上述のように第１段階反応で(1)式のアル
コキシベンゼン化合物と(2)式の化合物としてＮ−
メチルホルムアニリドとを塩化ホスホリルの存在
下に反応させて中間体のインモニウム塩を得た
後、中間体を単離精製せず、第２段階反応として
この中間体を含有する反応混合物に無水酢酸と(3)
式の化合物としてアントラニル酸とを加えて反応
させると、目的とする(4)式の化合物を簡単な反応
操作で収率良く、安全かつ安価で経済的に有利に
得ることができる。 本発明において、出発原料及び試薬のモル配合
比は種々選択され特に制限されないが、(3)式の化
合物１モルに対し、(1)式の化合物を好ましくは１
〜1.5モル、(2)式の化合物を好ましくは１〜1.5モ
ル、塩化ホスホリル、塩化チオニル又はホスゲン
を好ましくは１〜1.5モル、無水酢酸を好ましく
は１〜4.5モル配合することができる。 本発明製造方法に係る反応は、溶媒を用いなく
てもよいが、所望によりベンゼン、クロルベンゼ
ン等の不活性溶媒を使用してもよい。 また、反応条件は適宜選択されるが、第１段階
反応を通常50〜120℃の温度条件下で５〜20時間
程度行なうと共に、第２段階反応を通常50〜120
℃の温度で５〜20時間程度行なうことが好まし
く、特に80℃前後の温度で第１段階反応を８時間
程度、第２段階反応を６時間程度行なうことが最
も好ましい。 第２段階反応終了後は、反応混合物を氷水中に
移し、水酸化ナトリウム等を加えてアルカリ下で
活性炭処理し、次いで酸性下で析出物をろ取して
メタノール／水等の溶媒で再結晶することによ
り、反応混合物から最終反応生成物である(4)式の
化合物を容易に単離、精製し得る。 なお、得られた(4)式の化合物は、必要に応じそ
の塩に転化し得る。塩への転化は常法に従つて行
なうことができ、例えば(4)式の化合物をアルコー
ルに溶解した後、等モル量の水酸化ナトリウム水
溶液を加え、常温又は加温して転化を進めること
により、(4)式の化合物のナトリウム塩を好適に得
ることができる。 発明の効果 以上説明したように、本発明の製造方法は、上
記(4)式で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体
又はその塩を少ない反応段数で簡単に収率良くか
つ安全に製造し得、しかも最終反応生成物である
目的物質を容易に単離、精製することができるの
で、工業的に非常に有利である。 更に、本発明の出発原料や試薬は比較的安価に
入手容易であり、特に(1)式のアルコキシベンゼン
化合物として用いられる１，２−ジメトキシベン
ゼンや(3)式のアントラニル酸は安価に入手できる
上、(2)式のホルムアミド化合物として用いられる
Ｎ−メチルホルムアニリドは回収して再利用でき
るので、経済面でも非常に有利である。 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明は下記実施例に制限されるものでは
ない。 なお、下記実施例において、生成物の融点はい
ずれも未補正値である。 実施例 １ 上記(1)式で示される１，２−ジメトキシベンゼ
ン2.07ｇ（0.015モル）、上記(2)式で示されるＮ−
メチルホルムアニリド1.89ｇ（0.014モル）、及び
塩化ホスホリル2.30ｇ（0.015モル）を混合し、
撹拌下、80℃で８時間反応させた後、更に無水酢
酸4.59ｇ（0.045モル）と上記(3)式で示されるア
ントラニル酸1.37ｇ（0.01モル）とを加え、80℃
で６時間撹拌した。 反応終了後、この反応混合物を氷水中に移し、
水酸化ナトリウムを使用し、アルカリ下で活性炭
処理した。次いで、塩酸酸性下で析出物をろ取し
て水洗し、更にメタノール／水で再結晶して上記
(4)式で示される目的化合物Ｎ−（３，４−ジメト
キシシンナモイル）アントラニル酸2.34ｇを得た
（収率71.6％、融点209〜211℃）。 得られた化合物の核磁気共鳴スペクトル、マス
スペクトル及び元素分析結果を以下に示す。 核磁気共鳴スペクトル（d6−DMSO） δ3.81（ｓ、3H）、δ3.84（ｓ、3H）、δ6.61〜8.71
（ｍ、9H）、δ11.27（ｓ、1H） マススペクトル Ｍ／ｅ＝327、309 元素分析値（C18H17NO5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.05％ 5.24％ 4.28％ 実測値 65.90％ 5.16％ 4.36％ 実施例 ２ １，２−ジメトキシベンゼン2.07ｇ（0.015モ
ル）、Ｎ−メチルホルムアニリド1.89ｇ（0.014モ
ル）及び塩化ホスホリル2.30ｇ（0.015モル）を
撹拌下、80℃で８時間反応させた後、無水酢酸
4.59ｇ（0.45モル）と上記(3)式のＮ−アセチルア
ントラニル酸1.79ｇ（0.01モル）とを加え、80℃
で６時間撹拌した。 反応終了後、実施例１と同様の方法で目的化合
物Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸1.84ｇを得た（収率56.2％）。 なお、得られた化合物の融点、赤外線吸収スペ
クトル、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル
を測定したところ、実施例１で得られた化合物と
同一であることが確認された。 実施例 ３ １，２−ジメトキシベンゼン2.07ｇ（0.015モ
ル）、上記(2)式で示されるＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド1.10ｇ（0.015モル）及び塩化ホスホリ
ル2.30ｇ（0.015モル）を撹拌下、80℃で８時間
反応させた。以下、実施例１と同様の方法で目的
化合物Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）
アントラニル酸1.28ｇを得た（収率39.1％）。 得られた化合物は、融点、赤外線吸収スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトルの測
定結果から実施例１で得られた化合物と同一であ
ることがわかつた。 実施例 ４ 上記(1)で示されるメトキシベンゼン1.62ｇ
（0.015モル）、Ｎ−メチルホルムアニリド1.89ｇ
（0.014モル）及び塩化ホスホリル2.30ｇ（0.015モ
ル）を撹拌下、80℃で８時間反応させた。以下、
実施例１と同様の方法で目的化合物Ｎ−（４−メ
トキシシンナモイル）アントラニル酸1.94ｇを得
た（収率65.2％、融点195〜197℃）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式(1) （但し、式中R1は低級アルコキシ基、R2は水素
原子又は低級アルコキシ基である。） で示されるアルコキシベンゼン化合物と下記式(2) （但し、式中R3及びR4は低級アルキル基又はア
リール基である。） で示されるホルムアミド化合物とを塩化ホスホリ
ル、塩化チオニル又はホスゲンの存在下に反応さ
せた後、更にこの反応生成物と下記一般式(3) （但し、式中Ｘは水素原子又はアセチル基であ
る。） で示されるアントラニル酸又はＮ−アセチルアン
トラニル酸とを無水酢酸の存在下に反応させるこ
とを特徴とする下記一般式(4) （但し、式中R1及びR2は上記と同じ意味を示
す。） で示される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそ
の塩の製造方法。 ２ 上記(1)式で示されるアルコキシベンゼン化合
物が、１，２−ジメトキシベンゼンである特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 上記(2)式で示されるホルムアミド化合物がＮ
−メチルホルムアニリドである特許請求の範囲第
１項又は第２項記載の製造方法。 ４ 上記(1)式で示されるアルコキシベンゼン化合
物と上記(2)式で示されるホルムアミド化合物とを
塩化ホスホリルの存在下に反応させる特許請求の
範囲第１項乃至第３項のいずれか１項に記載の製
造方法。 ５ 上記(3)式で示される化合物がアントラニル酸
である特許請求の範囲第１項乃至第４項のいずれ
か１項に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13584787A JPS63297353A (ja) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | 芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13584787A JPS63297353A (ja) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | 芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63297353A JPS63297353A (ja) | 1988-12-05 |
| JPH0536432B2 true JPH0536432B2 (ja) | 1993-05-31 |
Family
ID=15161153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13584787A Granted JPS63297353A (ja) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | 芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63297353A (ja) |
-
1987
- 1987-05-29 JP JP13584787A patent/JPS63297353A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63297353A (ja) | 1988-12-05 |
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