JPH05392B2 - - Google Patents

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JPH05392B2
JPH05392B2 JP1219382A JP21938289A JPH05392B2 JP H05392 B2 JPH05392 B2 JP H05392B2 JP 1219382 A JP1219382 A JP 1219382A JP 21938289 A JP21938289 A JP 21938289A JP H05392 B2 JPH05392 B2 JP H05392B2
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ester
salts
acid
compound
reaction
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Tsutomu Terachi
Kazuo Sakane
Jiro Goto
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of JPH05392B2 publication Critical patent/JPH05392B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、抗菌剤として有用なセフアロスポリ
ン化合物の重要な中間体であるチアジアゾリル酢
酸化合物の新規な製造法に関するものであり、医
薬の分野において有用である。
「発明の構成」 本発明のチアジアゾリル酢酸化合物の新規製造
法は、以下の反応式によつて示すことができる。
チアジアゾリル酢酸化合物〈〉の製造法 ［式中、R2は適当な置換基で置換されていて
もよい低級脂肪族炭化水素基、シクロ（低級）ア
ルキル基またはシクロ（低級）アルケニル基、Ｙ
はハロゲンをそれぞれ意味する。］ この製造法において使用される原料化合物
〈〉は、以下に示される製造法により製造する
ことができる。
原料化合物〈〉の製造法 〈式中、R2およびＹはそれぞれ前と同じ意味
であり、Ｚは保護されたカルボキシ基を意味す
る。〉 目的化合物〈〉ならびに原料化合物〈〉、
〈〉および〈〉については、該目的化合物お
よび原料化合物にはシン異性体、アンチ異性体お
よびそれらの混合物が含まれるものとする。例え
ば目的化合物〈〉について説明すれば、シン異
性体は式： ［式中、R2は前と同じ意味］ で示される部分構造を有する一つの幾何異性体を
意味し、アンチ異性体は式： ［式中、R2は前と同じ意味］ で示される部分構造を有するもう一方の幾何異性
体を意味する。
化合物〈〉以外の前記原料化合物について
も、シン異性体およびアンチ異性体は化合物
〈〉で説明した幾何異性体と同様に説明するこ
とができる。
目的化合物〈〉の好適な塩類は、慣用の無毒
性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、
アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩または例えばアルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げら
れる。
この明細書の以上の記載および以下の記載にお
いて、この発明の範囲内に包含される種々の定義
の適切な例と説明とを以下詳細に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ炭素原子１〜６
個を有する基を意味する。
好適な低級脂肪族炭化水素基としては低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル等が挙げ
られる。
好適な「低級アルキル」は炭素原子１〜６個を
有するアルキルであり、その例としてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられるが、好ましくは炭素
原子１〜４個を有するアルキルである。
好適な「低級アルケニル」は炭素原子２〜６個
を有するものであり、その例としてはビニル、ア
リル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブ
テニル、３−ペンテニル等が挙げられるが、好ま
しくは炭素原子２〜４個を有するものである。
好適な「低級アルキニル」は炭素原子２〜６個
を有するものであり、その例としてはエチニル、
２−プロピニル、２−ブチニル、３−ペンチニ
ル、３−ヘキシニル等が挙げられるが、好ましく
は炭素原子２〜４個を有するものである。
上述の低級脂肪族炭化水素基は、カルボキシ、
後述の保護されたカルボキシ等のような１〜３個
の適当な基で置換されていてもよい。
好適な「シクロ（低級）アルキル」は、炭素原
子３〜６個を有するものであり、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等が挙げられるが、好ましくは炭素原子５〜
６個を有するものである。
好適な「シクロ（低級）アルケニル」は、炭素
原子３〜６個を有するものであり、シクロプロペ
ニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シク
ロヘキセニル等が挙げられるが、好ましくは炭素
原子５〜６個を有するものである。
好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、フツ
素またはヨウ素が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ」としてはエス
テル化されたカルボキシが挙げられ、そのエステ
ルの例としては、例えばメチルエステル、エチル
エステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第
三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級
ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチル
エステル、オクチルエステル、ノニルエステル、
デシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシル
エステル、ヘキサデシルエステル等のアルキルエ
ステル；例えばビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル；エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル；例えば２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステ
ル；例えばアセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、１−アセトキシプロ
ピルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、１−イソブチリルオキシエチルエステル等の
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル；例えばメシルメチルエステル、２−メシルエ
チルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル；例えばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フエネチルエステル、トリチ
ルエステル、ジフエニルメチルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の１
個以上の適当な置換基で置換されていてもよいフ
エニル（低級）アルキルエステルがその例として
挙げられるアル（低級）アルキルエステル；例え
ばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エ
トキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル等の、アジド
で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルキルエステル；複素環エス
テル、好ましくはオキソ基で置換されていてもよ
いベンゾテトラヒドロフリルエステル、さらに好
ましくはフタリジルエステル；例えばベンゾイル
オキシメチルエステル、ベンゾイルオキシエチル
エステル、トルオイルオキシエチルエステル等の
アロイルオキシ（低級）アルキルエステル；例え
ばフエニルエステル、トリルエステル、第三級ブ
チルフエニルエステル、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル等の１個以上の
適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル等が挙げられる。
「保護されたカルボキシ」の好ましい例として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル等の低級アルコキ
シカルボニル、または例えばベンジルオキシカル
ボニル、フエネチルオキシカルボニル、トリチル
オキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニ
ル等のアル（低級）アルコキシカルボニルが挙げ
られる。
以下に、チアジアゾリル酢酸化合物〈〉の製
造法を詳述する。
チアジアゾリル酢酸化合物〈〉の製造法 化合物〈〉またはその塩類は、化合物〈〉
またはその塩類にチオシアン酸（HSCN）の塩
を作用させることにより製造することができる。
化合物〈〉および〈〉の好適な塩類として
は、化合物〈〉について例示したものと同じ塩
類を使用することができる。
チオシアン酸の好適な塩類としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等の
ような金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン等の有機第三級塩
基との塩等が挙げられる。
この反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒、その例として、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール等のような親水性溶媒中で行な
われる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ない
し常温の範囲で行なわれる。
このようにして得られた化合物は、慣用の方法
によつて塩類にすることができる。
以下に、原料化合物〈〉の製造法を詳述す
る。
原料化合物〈〉の製造法 工程 １ 化合物〈〉またはその塩類は、化合物〈〉
またはその塩類をハロゲン化することによつて製
造することができる。
化合物〈〉および化合物〈〉の好適な塩類
としては、化合物［］について例示した酸付加
塩を挙げることができる。
この反応は化合物〈〉またはその塩類をハロ
ゲン化剤と反応させることにより行なうことがで
きる。
この反応に用いられる好適なハロゲン化剤とし
ては、ハロゲン（例えば塩素、臭素、フツ素また
はヨウ素）、例えばＮ−クロロサクシンイミド、
Ｎ−ブロモサクシンイミド等のＮ−ハロゲン化サ
クシンイミド、例えば次亜塩素酸、次亜臭素酸等
の次亜ハロゲン酸、例えば塩化イソシアヌル酸、
臭化イソシアヌル酸等のハロゲン化イソシアヌル
酸等がその例として挙げられる。
反応は通常エーテル、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール、それらの混合物等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれ
る。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下
から常温までの範囲で反応が行なわれる。
工程 ２ 化合物〈〉またはその塩類は、化合物〈〉
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造することができる。
この反応は加水分解または還元等の慣用の方法
によつて行なうことができる。
保護基がエステルである場合には、保護基は加
水分解によつて脱離することができる。加水分解
は好ましくは塩基または酸の存在下で行なわれ
る。好適な塩基としては、例えばナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、それらの水酸化物ま
たは炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４，
３，０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデセン−７等のような無
機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸と
しては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリ
フルオロ酢酸等の有機酸および塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
トリフルオロ酢酸を使用する場合、反応は好ま
しくはアニソールの存在下に行なわれる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、それらの混合物中で行なわれ
るが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればそ
の他のいかなる溶媒中でも行なうことができる。
液状の塩基または酸も溶媒として使用することが
できる。反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし加温下の範囲で反応が行なわれる。
還元は好ましくは４−ニトリベンジル、２−ヨ
ードエチル、２，２，２−トリクロロエチル等の
ような保護基の脱離に適用される。脱離反応に適
用できる還元法の例としては、例えば亜鉛、亜鉛
アマルガム等の金属もしくは塩化第１クロム、酢
酸第１クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢
酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸または無機酸
との組合わせを用いる還元；および例えばパラジ
ウム−炭素等の慣用の金属触媒下における常用の
接触還元が挙げられる。
「実施例」 以下、本発明を製造例並びに実施例により詳述
する。
イソニトロソマロン酸ジメチルエステル
（12.25g）とジエチル硫酸（14.32g）とのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（12ml）中混合物に、ト
リエチルアミン（9.39g）を30〜40℃で攪拌しな
がら滴下し、さらに同じ温度で1.5時間攪拌を続
けた。混合物を塩化メチレン（45ml）および水
（30ml）で希釈して有機層を分離して取り、炭酸
カリウム５％水溶液および水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して油状残渣
（11.5g）を得た。この残渣を減圧（５mmHg）蒸
留してエトキシイミノマロン酸ジメチルエステル
（5.5g）を得た。沸点85〜105℃（５mmHg）。
IR〈フイルム〉：3000，2970，1755，1730， 1610cm-1 NMR〈CDCl3，δ〉：1.30〈3H，ｔ，Ｊ＝７Hz〉，
3.83 〈6H，ｓ〉，4.32〈2H，ｑ，Ｊ＝７Hz〉 エトキシイミノマロン酸ジメチルエステル
（57.4g）と濃アンモニア水（50ml）とメタノール
（150ml）中混合物を室温で2.5時間攪拌した。混
合物を冷却下に濃塩酸でPH４に調整し、減圧濃縮
として70mlとした。水溶液を冷蔵庫中に１時間放
置し、生成した沈殿を濾取して冷水で洗浄した
後、乾燥して、２−カルバモイル−２−エトキシ
イミノ酢酸メチルエステル（シン異性体）（31g）
を得た。融点68〜71℃。
IR〈ヌジヨール〉：3450，3300，3200，1740，
1680， 1660，1600cm-1 NMR〈DMSO−d6，δ〉：1.28〈3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz〉，3.83 〈3H，ｓ〉，4.28〈2H，ｑ，Ｊ＝７Hz〉，
7.70〈2H， ブロードｓ〉 メーヤバイン試薬（トリエチルオキソニウム・
テトラフルオロボレート）［３フツ化ホウ素エー
テル錯体（2.84g）からオーガニツク シンセシ
ス、第46巻、第113頁（1966年）の方法により調
整］の塩化メチレン（30ml）溶液に、２−カルバ
モイル−２−エトキシイミノ酢酸メチルエステル
（シン異性体、2.6g）を加え、混合物を室温で18
時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、こ
れにトリエチルアミン（3g）を加えた後、水
（20ml）を加えた。有機層を分離して取り、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、蒸発乾固して、粗製
３−イミノ−３−エトキシ−２−エトキシイミノ
プロピオン酸メチルエステル（シン異性体）
（5.0g）を油状物として得た。
上記で得られた粗製３−イミノ−３−エトキシ
−２−エトキシイミノプロピオン酸メチルエステ
ル（シン異性体）（5.0g）と塩化アンモニウム
（802mg）とのメタノール（25ml）溶液を室温で６
時間攪拌した後、蒸発乾固して得た残渣を酢酸エ
チル中で粉砕して、２−アミジノ−２−エトキシ
イミノ酢酸メチルエステル塩酸塩（シン異性体）
（1.75g）を得た。融点138〜140〈分解〉℃。
IR〈ヌジヨール〉：2600，2490，1740，1680， 1595cm-1 NMR〈DMSO−d6，δ〉：1.33〈3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz〉，3.90 〈3H，ｓ〉，4.45〈2H，ｑ，Ｊ＝７Hz〉 ２−アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸メチル
エステル塩酸塩（シン異性体）（12.6g）のメタノ
ール（300ml）溶液に、次亜塩素酸のエーテル溶
液（90ml）［次亜塩素酸ナトリウム10％水溶液
（100ml）および3N塩酸（60ml）からジエチルエ
ーテル（100ml）中で調整］を氷浴中で０〜５℃
に冷却しながら攪拌下に滴下し、同じ温度でさら
に30分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミ
ン（14g）を同じ温度で滴下した後、混合物を蒸
発乾固した。残渣を冷水〈150ml〉中で粉砕し、
氷浴中で30分間攪拌した。生成した沈殿を濾取
し、冷水で洗浄した後、乾燥して、２−（N2−ク
ロロ）アミジノ−２−エトキシイミノ酢酸メチル
エステル（シン異性体）（7.2g）を得た。融点38
〜40℃。
IR〈ヌジヨール〉：3470，3350，1750，1635，
1600， 1560，1030，840cm-1 NMR〈CD3OD，δ〉：1.23〈3H，ｔ，Ｊ＝７Hz〉，
3.76 〈3H，ｓ〉，4.20〈2H，ｑ，Ｊ＝７Hz〉 〈６〉２−（N2−クロロ）アミジノ−２−エトキ
シイミノ酢酸メチルエステル（シン異性体）
（6.0g）の水酸化ナトリウム1N水溶液（30ml）中
懸濁液を室温で１時間攪拌した。この溶液を氷浴
中で冷却し、6N塩酸（5.5ml）で酸性にし、酢酸
エチル（30ml）で２回抽出した。抽出液を乾燥
し、蒸発乾固して残渣をジイソプロピルエーテル
と石油エーテルとの混合溶媒中で粉砕して、２−
（N2−クロロ）アミジノ−２−エトキシイミノ酢
酸（シン異性体）（5.0g）を得た。融点125〜126
℃（分解）。
IR〈ヌジヨール〉：3480，3370，2800〜2200，
1740， 1620，1600，1380，1040，970， 820cm-1 NMR〈CD3OD，δ〉：1.30〈3H，ｔ，Ｊ＝７Hz〉，
4.25 〈2H，ｑ，Ｊ＝７Hz〉 実施例 １ チオシアン酸カリウム（970mg）とトリエチル
アミン（1.2g）とのメタノール（40ml）溶液に２
−（N2−クロロ）アミジノ−２−エトキシイミノ
酢酸（シン異性体）（2.13g）を、氷−塩浴中で−
５〜０℃に冷却しながら攪拌下に加えた。混合物
を同じ温度で30分間攪拌し、一夜冷蔵庫中に放置
した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水（10ml）に
溶解して3N塩酸でPH1.5に調整し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾固した後、ジイソプロピルエーテル中で粉
砕して、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
（シン異性体）（1.67g）を得た。融点164〜165℃
（分解）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R2は適当な置換基で置換されていて
    もよい低級脂肪族炭化水素基、シクロ（低級）ア
    ルキル基またはシクロ（低級）アルケニル基、Ｙ
    はハロゲンをそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩類にHSCNの塩
    を作用させて、一般式： ［式中、R2は前と同じ意味］ で示される化合物またはその塩類を得ることを特
    徴とするチアジアゾリル酢酸化合物の製造法。
JP1219382A 1981-09-14 1989-08-25 チアジアゾリル酢酸化合物の製造法 Granted JPH0276865A (ja)

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