JPH0368027B2 - - Google Patents
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Description
本発明はセフアロスポリン類の中間体およびそ
の製造法に関する。 一般式 〔式中、R1はアルキル又はアリール基を示す〕 のセフアロスポリンは、未だ刊行されていない比
較的古い独国特許願第P3037997.6号に言及されて
いる。これらの化合物はグラム陰性菌及びグラム
陽性菌の双方に対して広い抗バクテリヤ活性を有
する。 この関連する古い特許願に言及されている方法
によれば、式（）の化合物は次の反応式に従つ
て製造される： しかしながら、この方法はR1がアルキル基を
示す式（）の化合物を不満足な収率でしか与え
ない。即ち例えば式（）の化合物とチオウレア
との反応においてR1がイソプロピル基を示す場
合、二重結合の非共役化及びマイケル付加のため
に、所望の式（）の化合物に加えて、一般式 の生成物がかなりの最高成分として生成する。 更にR1がアルキル基を示す場合、式（）の
酸の、７−アミノセフアロスポラン酸への結合に
よる式（）の生成物の製造に対して上記特許願
の方法（例えばヒドロキシベンゾトリアゾール／
DCCを用いる方法）を適用すると、二重結合の
異性化により式 の生成物がかなりの程度で生成する。しかしなが
ら、式（）の化合物は一般に式（）の化合物
の生物学的の約１／10を示すにすぎない。 今回、新規な中間体生成物を経て進行し且つ上
述の欠点を有さない式（）の化合物の製造法が
発見された。 本発明によれば、 (a) 一般式 ［式中、R4は炭素数１〜15のアルキル基で
あるか、又はトリ−（C1〜C5アルキル）−シリ
ルで置換された炭素数１〜15のアルキル基であ
る］ の化合物を、一般式 R3−Ｏ−CO−Ｏ−CO−Ｏ−R3
…（ａ） ［式中、R3は炭素数１〜15のアルキル基を
示す］ のピロ炭酸エステルと反応させ、 (b) このようにして得られる一般式 〔式中、R2は、CO3R3であり、及びR3及び
R4は上述と同義である〕 の生成物を、最初に適当な塩基と、次いで一般
式 R1−CHO ［式中、R1はそれぞれ炭素数15以下のアル
キル基、シクロアルキル基又はアリール基を表
わす］ のアルデヒドと反応させて一般式 〔式中、R1、R2、R3及びR4は上述と同義で
ある〕 の化合物を生成し、 (c) この化合物を、次いで塩基と反応させて一般
式 〔式中、R1、R2及びR4は上述と同義である〕 の化合物を生成し、 (d) 一般式（XII）の化合物から、Ｚ及びＥ異性体
の分離及び続くけん化により或いは選択的けん
化により一般式 〔式中、R1及びR2は上述と同義である〕 のＺ−酸を得、及び (e) 式（）のＺ−酸を、一般式 Ｚ−SO2−R5 〔式中、Ｚは塩素又は臭素原子或いは −Ｏ−SO2−R5を示し、及び R5はそれぞれ炭素数15以下のアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアル
ケニル基又はアリール基を示す］ の化合物と反応させて一般式 〔式中、R5及びＺは上述と同義である〕 の化合物を生成し、 (f) この化合物を、一般式 〔式中、Ｘはセフアロスポリン置換基として
適当な基を表わす〕 のセフアロスポラン酸と結合させ、及び (g) 保護基R2を開裂させる、 一般式 〔式中、R1及びＸは上述と同義である〕 の化合物の製造法が提供される。 本発明によれば、上述の如き式（）の化合物
を反応物に対する溶媒中において、上述の如き式
（ａ）のピロ炭酸エステルと反応させる式（）
の化合物の製造法が更に提供される。 更に本発明は一般式 〔式中、R2、R3及びR4は上述と同義であり、
及び R1はそれぞれ炭素数15以下のアルキル基、シ
クロアルキル基又はアリール基を示す］ の化合物を新規な化合物として提供する。 本発明によれば、上述の如き式（）の化合物
を、反応物に対する溶媒中において低温下に塩基
と及び次いで一般式 R1−CHO 〔式中、R1は上述と同義である〕 のアルデヒドと反応させる式（XI）の化合物の製
造法が提供される。 更に本発明は、一般式 〔式中、R1及びR2は上述と同義であり、及び R5はそれぞれ炭素数15以下のアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基又はアリール基を示す］ の化合物を新規な化合物として提供する。 更に本発明によれば、一般式 〔式中、R1及びR2は上述と同義である〕 の化合物を一般式 Ｚ−SO2−R5 …（） 〔式中、Ｚは塩素又は臭素原子或いは−Ｏ−
SO2−R5を示し、及び R5は上述と同義である〕 の化合物と反応させる式（）の化合物の製造
法が提供される。 式（）の化合物を製造するための本発明の方
法を次の反応で要約する： 〔（）1.シリル化 ―――――――→ 2.塩化（） ＋（）分離 ――→ （）〕 式（）の化合物の製造に対する反応工程の更
なる詳細は後述することとする。 本発明による式（）の特に好適な化合物は、 R2がＯ−CO−Ｃ（CH3）3を示し、 R3がＣ（CH3）3を示し、及び R4が炭素数１〜15のアルキル基であるか又は
トリ−（C1〜C5アルキル）−シリルで置換され
た炭素数１〜15のアルキル基を示す、 化合物である。 本発明による式（）の特に好適な化合物は、 R2がtert−ブトキシカルボニル基を示し、 R3がtert−ブチル基を示し、及び R4がメチル、エチル、tert−ブチル又はトリメ
チルシリルエチル基を示す、 化合物である。 言及したアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル及びシクロアルケニルは、炭素数１〜４のアル
キル基、炭素数１〜４のＯ−アルキル基、ハロゲ
ン（好ましくは塩素）、随時置換されていてもよ
いフエニル基、Ｃ＝Ｎ及びトリ（C1〜C5アルキ
ル）−シリルで置換されていてもよい。 言及したフエニル基を含むすべてのアリール
は、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ア
ルコキシカルボニル、ハロゲン及びフエニル基で
及びニトロ及びＣ≡Ｎで置換されていてよい。こ
の場合すべてのアルキル基は炭素数１〜４を有す
ることができる。 基R3及び又はR4が好ましくは上述の置換基に
よつて置換されているとき、それらは１〜５、好
ましくは１又は２個の置換基を有することができ
る。 R2が塩基に対して安定で、酸中で除去できる
保護基、例えばtert−ブトキシカルボニルを示す
とき、またR4が塩基でけん化しうる基、例えば
メチル又はエチルを示すとき、本方法は特に有利
である。 式（）の化合物の製造に対し、本発明の方法
で使用される式（）の化合物はそれ自体公知で
ある（参照、例えばE.Campaine及びT.P.Selby，
J.Heterocycl.Chem.17（1980））。 式（）の化合物の製造に対して特に適当な溶
媒は、非プロトン性の極性溶媒、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド又はジメチルスルホキシド、特に後２者
である。反応は特に有利には室温で又は低温、例
えば10〜−50℃で起こり、成分は一般に互いに１
〜７日間反応せしめられる。式（ａ）のピロ炭
酸エステルは一般に２〜2.5モル当量で使用され
る。 他の溶媒、上述より高温又はアシル化触媒例え
ば４−ジメチルアミノピリジンは、式 の望ましからぬ生成物の生成に特に好都合とな
る。 式（XI）の新規な化合物の製造に対する本発明
の方法において、一般に式（）の化合物は反応
物に対する溶媒中で低温下に、１〜1.1当量の塩
基で処理され、次いで１〜1.2当量の式R1−CHO
のアルデヒドを添加する。 この反応に使用しうる溶媒は、例えばジメチル
ホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン又はトルエン、好ましくはテトラヒドロフ
ランであり、使用しうる塩基はアルコレート、ヒ
ドリド、アミド又は有機金属、好ましくはカリウ
ムtert−ブチレート、リチウムジイソプロピルア
ミド及びブチルリチウムである。反応を行なうた
めに、一般に式（）の化合物の溶液に塩基を−
50〜−80℃で添加し、次いでアルデヒドを−50〜
−60℃で添加し、混合物を約12時間−50〜−60℃
で撹拌する。式（XI）の生成物を分離するため
に、混合物を中和し、処理することができる。 式（XI）の好適な化合物は、R2〜R4が上述と
同義であり、R1が炭素数１〜15のアルキル基、
炭素数３〜10のシクロアルキル基又は環数が１又
は２のアリール基を示すものである。 アルキル及びシクロアルキルに対して適当な置
換基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
６のＯ−アルキル基、炭素数１〜６のＳ−アルキ
ル基、炭素数１〜６のＮ−アルキル基、炭素数１
〜６のアルコキシカルボニル基及び随時置換され
ていてもよいフエニル基である。 言及したフエニル基を含むすべてのアリール
は、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ア
ルキロキシカルボニル、ハロゲン、好ましくは塩
素、及びフエニル基で置換されていてもよい。こ
の場合すべてのアルキル基は炭素数１〜６を有す
ることができる。 R1が、それぞれ１〜２個の炭素数１〜６のア
ルキル基及び／又は１〜２のフエニル基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜10のアルキル基又は炭
素数３〜10のシクロアルキル基を示すということ
が特に好適である。 式（）の化合物に対する本発明の方法を行な
う場合、式（XI）の化合物を分離することは必ず
しも必要ない。反対に、前者を式（XII）の化合物
へその場で直接転化することも有利である。この
目的のためには、アルデヒドR1−CHOの添加後
に混合物を室温まで暖め、これを室温で夜通し撹
拌することで一般に十分である。式（XI）の化合
物の開裂反応による式（XII）の化合物の生成が完
結しない場合には、１〜1.2当量の塩基（例えば
ヒドリド、アルコレート又はアミド−特にカリウ
ムtert−ブチレート）を添加し、混合物を室温で
約10時間撹拌する。 一方、式（XI）の化合物を、式（XII）の化合物
の製造のために予じめ分離した場合には、適当な
溶媒中式（XI）の化合物の溶液に、1.1〜2.2当量
の塩基を添加する。用いる溶媒及び塩基は、式
（XI）の化合物を得るための式（）の化合物の
反応に対して言及したもの、好ましくはテトラヒ
ドロフラン及びカリウムtert−ブチレートであつ
てよい。 式（XII）の化合物は、例えば再結晶により或い
はシリカゲルでのカラムクロマトグラフイーによ
り分離できるＥ／Ｚ異性体の混合物として得られ
る。 式（XII）のR1、R2及びR4は式（XI）の化合物
の場合と同義である。 式（）のＺ−カルボン酸の製造に対して
は、式式（XII）のエステルのＥ／Ｚ異性体の混合
物の分離によつて得ることのできるＺ−エステル
をけん化することができる。しかしながら、最初
にＥ−エステルが穏やかな条件下に式（）の
Ｅ−カルボン酸に転化され且つ分離され、次いで
エステル基がより立体障害されている残りのＺ−
エステルが更に厳しい条件下で式（）のＺ−
カルボン酸にけん化されるように式（XII）のエス
テルのＥ／Ｚ異性体の混合物を選択的にけん化す
ることは、式（）の化合物の製造法を行なうの
により好ましい。 Ｅ−カルボン酸（）を与えるけん化の穏や
かな条件は、例えばエタノール／2N水酸ナトリ
ウム溶液／室温／24時間である。式（XI）の化合
物の式（XII）の化合物への転化後、2N水酸化ナ
トリウム溶液を反応混合物に直接添加し、これ
を、Ｅ−エステルがけん化されるまで室温下に又
は僅かに加熱して拌撹するという具合にけん化を
行なうことが有利である。次いで混合物から、ア
ルカリ性条件下での抽出によりＺ−エステルを除
去し、これをより厳しい条件下にけん化する。 このより厳しいけん化条件は、例えばエタノー
ル／2N水酸化ナトリウム溶液／24時間環流、で
きれば更に高濃度の水酸化ナトリウム又は高沸点
溶媒、例えばジオキサンである。 所望の式（）のＺ−カルボン酸及び式（Ｘ
）のＥ−カルボン酸はこの方法で製造される。
後者は、適当な溶媒例えばジエチルエーテル又は
テトラヒドロフラン中において例えばビストリメ
チルシリルアセトアミドを用いることによりシリ
ルエステルへ転化した後、塩基例えばカリウム
tert−ブチレートで処理し、続いて希酸で式（
）のＥ−カルボン酸及び式（）のＺ−カル
ボン酸の混合物へ加水分解することができる。 式（）のＺ−カルボン酸は、例えば結晶化
により又はイオン交換体での分離により、この
Ｅ／Ｚ異性体から純粋な形で分離することができ
る。イオン交換体を用いる分離は、式（）の
Ｚ−カルボン酸が式（）のＥ−カルボン酸よ
りも非常に高い酸性であるから簡単である。即
ち、式（）のＥ−カルボン酸は弱塩基性のイ
オン交換体からメタノールで流出でき、一方式
（）のＺ−カルボン酸は電解質、例えば2N水
酸化ナトリウム溶液の添加後に始めて流出せしめ
られる。弱塩基性イオン交換体は、３級アミノ基
を含有する固体又は液体形のイオン交換体、例え
ばLewatit MP62を含むものとして理解すること
ができる。 式（）及び（）の化合物のR1及びR2
は式（）の化合物の場合と同義である。更
に、R2は、けん化前に式（）の化合物のR2
がアルカリでけん化しうる保護基（例えばメチロ
キシカルボニル基）であつたならば、水素原子で
あつてよい。しかしながら、R2がけん化条件下
に安定である保護基、好ましくはtert−ブチロキ
シカルボニルであるならば、式（）の化合物の
製造に対して上記方法を行なうことが有利であ
る。 最後の分析においてペプチド化学に由来する多
数の方法は、カルボン酸の、７−アミノセフアロ
スポラン酸への結合に対するセフアロスポリン化
学において公知である。しかしながら、これらの
方法は式（）のＺ−カルボン酸及び式（
）のセフアロスポラン酸間のアミド結合を形成
しようとする試みに失敗するか、或いはそれら
は、特にR1がアルキル基であるとき、非常に貧
弱な収率しか与えない。この理由は、式（）
のカルボン酸のカルボキシル基の、基R1による
大きな立体障害において及びカルボキシル官能基
の活性化、例えば酸クロライドへの転化後の、基
R1のＥ−形で異性化するという重大な傾向にお
いて理解できる。式（）の７−アミノセフア
ロスポラン酸との反応後、式（）の所望の化
合物は得られず、むしろ式 の化合物又は２つの化合物の混合物が得られる。 今回式（）のＺ−カルボン酸は、簡単且つ
穏やかで安価な方法で且つ低温における式（
）の混合無水物への転化による上述の欠点なし
に活性化できるということが発見された。 前述のように、式（）の化合物は新規であ
り、本発明の更なる主題を形成する。 これらの化合物において、 R5は、随時置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、、シクロアルケニ
ル、アリール又は複素環族基であるとき、ハロゲ
ン、アルキル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｓ−ア
ルキル、CN、アルコキシカルボニル及びニトロ
で置換されていてよい。 特に好適な式（）の化合物は、 R5が随時弗素、塩素、CN、フエニル、アルコ
キシカルボニル、アルキロキシ又はアルキル（こ
れらの置換基のアルキル基は好ましくは炭素数が
１〜４）で置換されていてもよい炭素数１〜10の
アルキル基を示し；或いは随時弗素、塩素、臭
素、CN、アルキル、アルキロキシ、アルキルチ
オ及びアルキロキシカルボニル（これらの置換基
のアルキル基は好ましくは炭素数が１〜４）、及
びニトロ、トリフルオルメチル及びフエニルで置
換されていてもよいフエニルを示す、 化合物である。 R5が置換されている場合には、好ましくは１
〜３個の置換基、好ましくは上述したものが存在
する。 式（）の非常に特に好適な化合物におい
て、R5はメチル又はｐ−トリル基を表わす。 この種の式（）の混合無水物は、好ましく
は適当な溶媒に、式（）のカルボン酸及び適
当なアミンを当モル量で溶解し、これらを式（
）のスルホン酸誘導体１〜1.05当量と反応させ
ることによつて製造される。 ここに適当な溶媒は、反応条件下に安定である
溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラドヒロフ
ラン、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレ
ン、クロロホルム又はジメチルホルムアミド）の
いずれかである。 適当なアミンは３級アミン（例えばトリエチル
アミン又はトリブチルアミン）及び更に立体障害
された２級アミン（例えばジイソプロピルアミ
ン）である。 反応は−80℃〜室温で行なわれ、低温は二重結
合に関する置換基の異性化を防止する。反応は有
利には10分〜６時間の反応時間に亘り−20〜−50
℃で行なわれる。 式（）の化合物は、例えばテトラヒドロフ
ランを溶媒として及びトリエチルアミンを塩基と
して用い、生成したトリエチルアミン塩酸塩を吸
引別し、溶媒を真空下に留去することによつて
分解することができる。しかしながら、得られる
式（）の化合物の溶液を、式（）のセフ
アロスポラン酸と直接反応させることは更に有利
である。この目的のためには、式（）のセフ
アロスポラン酸をアミン２〜４当量と共に適当な
溶媒に溶解し、この溶液を所望の続いての反応温
度まで予冷却し、この温度の溶液を、上述の式
（）の化合物の溶液に添加する。式（）
の反応生成物において基R1の異性化を防ぐため
に、反応は有利には−60〜−30℃で行なわれ、混
合物を夜通しで室温にもつていく。 式（）の化合物の製造に対して言及される
アミン及び溶媒は、式（）のセフアロスポラ
ン酸を溶解するために使用することができる。こ
の方法で、満足な濃度の式（）のセフアロス
ポラン酸の溶液が得られないならば、セフアロス
ポロン化学から十分公知である式（）の化合
物の容易に溶解するエステル（例えばシリル、
tert−ブチル又はジフエニルメチルエステル）を
使用できることも明らかである。 処理後に、R1及びR2が式（）の化合物に
対して言及した意味を有し且つＸがセフアロスポ
リン置換基として適当な基、例えば水素、C1〜
C4アルキル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒ
ドロキシメチル、ホルミロキシメチル、（C1〜C4
アルキル）−カルボニロキシメチル、アミノカル
ボニロキシメチル、ピリジニウムメチル、４−カ
ルバモイルピリジニウムメチル又はヘテロシクリ
ルチオメチル（ここに「ヘテロシクリル」とは好
ましくは式
の製造法に関する。 一般式 〔式中、R1はアルキル又はアリール基を示す〕 のセフアロスポリンは、未だ刊行されていない比
較的古い独国特許願第P3037997.6号に言及されて
いる。これらの化合物はグラム陰性菌及びグラム
陽性菌の双方に対して広い抗バクテリヤ活性を有
する。 この関連する古い特許願に言及されている方法
によれば、式（）の化合物は次の反応式に従つ
て製造される： しかしながら、この方法はR1がアルキル基を
示す式（）の化合物を不満足な収率でしか与え
ない。即ち例えば式（）の化合物とチオウレア
との反応においてR1がイソプロピル基を示す場
合、二重結合の非共役化及びマイケル付加のため
に、所望の式（）の化合物に加えて、一般式 の生成物がかなりの最高成分として生成する。 更にR1がアルキル基を示す場合、式（）の
酸の、７−アミノセフアロスポラン酸への結合に
よる式（）の生成物の製造に対して上記特許願
の方法（例えばヒドロキシベンゾトリアゾール／
DCCを用いる方法）を適用すると、二重結合の
異性化により式 の生成物がかなりの程度で生成する。しかしなが
ら、式（）の化合物は一般に式（）の化合物
の生物学的の約１／10を示すにすぎない。 今回、新規な中間体生成物を経て進行し且つ上
述の欠点を有さない式（）の化合物の製造法が
発見された。 本発明によれば、 (a) 一般式 ［式中、R4は炭素数１〜15のアルキル基で
あるか、又はトリ−（C1〜C5アルキル）−シリ
ルで置換された炭素数１〜15のアルキル基であ
る］ の化合物を、一般式 R3−Ｏ−CO−Ｏ−CO−Ｏ−R3
…（ａ） ［式中、R3は炭素数１〜15のアルキル基を
示す］ のピロ炭酸エステルと反応させ、 (b) このようにして得られる一般式 〔式中、R2は、CO3R3であり、及びR3及び
R4は上述と同義である〕 の生成物を、最初に適当な塩基と、次いで一般
式 R1−CHO ［式中、R1はそれぞれ炭素数15以下のアル
キル基、シクロアルキル基又はアリール基を表
わす］ のアルデヒドと反応させて一般式 〔式中、R1、R2、R3及びR4は上述と同義で
ある〕 の化合物を生成し、 (c) この化合物を、次いで塩基と反応させて一般
式 〔式中、R1、R2及びR4は上述と同義である〕 の化合物を生成し、 (d) 一般式（XII）の化合物から、Ｚ及びＥ異性体
の分離及び続くけん化により或いは選択的けん
化により一般式 〔式中、R1及びR2は上述と同義である〕 のＺ−酸を得、及び (e) 式（）のＺ−酸を、一般式 Ｚ−SO2−R5 〔式中、Ｚは塩素又は臭素原子或いは −Ｏ−SO2−R5を示し、及び R5はそれぞれ炭素数15以下のアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアル
ケニル基又はアリール基を示す］ の化合物と反応させて一般式 〔式中、R5及びＺは上述と同義である〕 の化合物を生成し、 (f) この化合物を、一般式 〔式中、Ｘはセフアロスポリン置換基として
適当な基を表わす〕 のセフアロスポラン酸と結合させ、及び (g) 保護基R2を開裂させる、 一般式 〔式中、R1及びＸは上述と同義である〕 の化合物の製造法が提供される。 本発明によれば、上述の如き式（）の化合物
を反応物に対する溶媒中において、上述の如き式
（ａ）のピロ炭酸エステルと反応させる式（）
の化合物の製造法が更に提供される。 更に本発明は一般式 〔式中、R2、R3及びR4は上述と同義であり、
及び R1はそれぞれ炭素数15以下のアルキル基、シ
クロアルキル基又はアリール基を示す］ の化合物を新規な化合物として提供する。 本発明によれば、上述の如き式（）の化合物
を、反応物に対する溶媒中において低温下に塩基
と及び次いで一般式 R1−CHO 〔式中、R1は上述と同義である〕 のアルデヒドと反応させる式（XI）の化合物の製
造法が提供される。 更に本発明は、一般式 〔式中、R1及びR2は上述と同義であり、及び R5はそれぞれ炭素数15以下のアルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基又はアリール基を示す］ の化合物を新規な化合物として提供する。 更に本発明によれば、一般式 〔式中、R1及びR2は上述と同義である〕 の化合物を一般式 Ｚ−SO2−R5 …（） 〔式中、Ｚは塩素又は臭素原子或いは−Ｏ−
SO2−R5を示し、及び R5は上述と同義である〕 の化合物と反応させる式（）の化合物の製造
法が提供される。 式（）の化合物を製造するための本発明の方
法を次の反応で要約する： 〔（）1.シリル化 ―――――――→ 2.塩化（） ＋（）分離 ――→ （）〕 式（）の化合物の製造に対する反応工程の更
なる詳細は後述することとする。 本発明による式（）の特に好適な化合物は、 R2がＯ−CO−Ｃ（CH3）3を示し、 R3がＣ（CH3）3を示し、及び R4が炭素数１〜15のアルキル基であるか又は
トリ−（C1〜C5アルキル）−シリルで置換され
た炭素数１〜15のアルキル基を示す、 化合物である。 本発明による式（）の特に好適な化合物は、 R2がtert−ブトキシカルボニル基を示し、 R3がtert−ブチル基を示し、及び R4がメチル、エチル、tert−ブチル又はトリメ
チルシリルエチル基を示す、 化合物である。 言及したアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル及びシクロアルケニルは、炭素数１〜４のアル
キル基、炭素数１〜４のＯ−アルキル基、ハロゲ
ン（好ましくは塩素）、随時置換されていてもよ
いフエニル基、Ｃ＝Ｎ及びトリ（C1〜C5アルキ
ル）−シリルで置換されていてもよい。 言及したフエニル基を含むすべてのアリール
は、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ア
ルコキシカルボニル、ハロゲン及びフエニル基で
及びニトロ及びＣ≡Ｎで置換されていてよい。こ
の場合すべてのアルキル基は炭素数１〜４を有す
ることができる。 基R3及び又はR4が好ましくは上述の置換基に
よつて置換されているとき、それらは１〜５、好
ましくは１又は２個の置換基を有することができ
る。 R2が塩基に対して安定で、酸中で除去できる
保護基、例えばtert−ブトキシカルボニルを示す
とき、またR4が塩基でけん化しうる基、例えば
メチル又はエチルを示すとき、本方法は特に有利
である。 式（）の化合物の製造に対し、本発明の方法
で使用される式（）の化合物はそれ自体公知で
ある（参照、例えばE.Campaine及びT.P.Selby，
J.Heterocycl.Chem.17（1980））。 式（）の化合物の製造に対して特に適当な溶
媒は、非プロトン性の極性溶媒、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド又はジメチルスルホキシド、特に後２者
である。反応は特に有利には室温で又は低温、例
えば10〜−50℃で起こり、成分は一般に互いに１
〜７日間反応せしめられる。式（ａ）のピロ炭
酸エステルは一般に２〜2.5モル当量で使用され
る。 他の溶媒、上述より高温又はアシル化触媒例え
ば４−ジメチルアミノピリジンは、式 の望ましからぬ生成物の生成に特に好都合とな
る。 式（XI）の新規な化合物の製造に対する本発明
の方法において、一般に式（）の化合物は反応
物に対する溶媒中で低温下に、１〜1.1当量の塩
基で処理され、次いで１〜1.2当量の式R1−CHO
のアルデヒドを添加する。 この反応に使用しうる溶媒は、例えばジメチル
ホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン又はトルエン、好ましくはテトラヒドロフ
ランであり、使用しうる塩基はアルコレート、ヒ
ドリド、アミド又は有機金属、好ましくはカリウ
ムtert−ブチレート、リチウムジイソプロピルア
ミド及びブチルリチウムである。反応を行なうた
めに、一般に式（）の化合物の溶液に塩基を−
50〜−80℃で添加し、次いでアルデヒドを−50〜
−60℃で添加し、混合物を約12時間−50〜−60℃
で撹拌する。式（XI）の生成物を分離するため
に、混合物を中和し、処理することができる。 式（XI）の好適な化合物は、R2〜R4が上述と
同義であり、R1が炭素数１〜15のアルキル基、
炭素数３〜10のシクロアルキル基又は環数が１又
は２のアリール基を示すものである。 アルキル及びシクロアルキルに対して適当な置
換基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
６のＯ−アルキル基、炭素数１〜６のＳ−アルキ
ル基、炭素数１〜６のＮ−アルキル基、炭素数１
〜６のアルコキシカルボニル基及び随時置換され
ていてもよいフエニル基である。 言及したフエニル基を含むすべてのアリール
は、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ア
ルキロキシカルボニル、ハロゲン、好ましくは塩
素、及びフエニル基で置換されていてもよい。こ
の場合すべてのアルキル基は炭素数１〜６を有す
ることができる。 R1が、それぞれ１〜２個の炭素数１〜６のア
ルキル基及び／又は１〜２のフエニル基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜10のアルキル基又は炭
素数３〜10のシクロアルキル基を示すということ
が特に好適である。 式（）の化合物に対する本発明の方法を行な
う場合、式（XI）の化合物を分離することは必ず
しも必要ない。反対に、前者を式（XII）の化合物
へその場で直接転化することも有利である。この
目的のためには、アルデヒドR1−CHOの添加後
に混合物を室温まで暖め、これを室温で夜通し撹
拌することで一般に十分である。式（XI）の化合
物の開裂反応による式（XII）の化合物の生成が完
結しない場合には、１〜1.2当量の塩基（例えば
ヒドリド、アルコレート又はアミド−特にカリウ
ムtert−ブチレート）を添加し、混合物を室温で
約10時間撹拌する。 一方、式（XI）の化合物を、式（XII）の化合物
の製造のために予じめ分離した場合には、適当な
溶媒中式（XI）の化合物の溶液に、1.1〜2.2当量
の塩基を添加する。用いる溶媒及び塩基は、式
（XI）の化合物を得るための式（）の化合物の
反応に対して言及したもの、好ましくはテトラヒ
ドロフラン及びカリウムtert−ブチレートであつ
てよい。 式（XII）の化合物は、例えば再結晶により或い
はシリカゲルでのカラムクロマトグラフイーによ
り分離できるＥ／Ｚ異性体の混合物として得られ
る。 式（XII）のR1、R2及びR4は式（XI）の化合物
の場合と同義である。 式（）のＺ−カルボン酸の製造に対して
は、式式（XII）のエステルのＥ／Ｚ異性体の混合
物の分離によつて得ることのできるＺ−エステル
をけん化することができる。しかしながら、最初
にＥ−エステルが穏やかな条件下に式（）の
Ｅ−カルボン酸に転化され且つ分離され、次いで
エステル基がより立体障害されている残りのＺ−
エステルが更に厳しい条件下で式（）のＺ−
カルボン酸にけん化されるように式（XII）のエス
テルのＥ／Ｚ異性体の混合物を選択的にけん化す
ることは、式（）の化合物の製造法を行なうの
により好ましい。 Ｅ−カルボン酸（）を与えるけん化の穏や
かな条件は、例えばエタノール／2N水酸ナトリ
ウム溶液／室温／24時間である。式（XI）の化合
物の式（XII）の化合物への転化後、2N水酸化ナ
トリウム溶液を反応混合物に直接添加し、これ
を、Ｅ−エステルがけん化されるまで室温下に又
は僅かに加熱して拌撹するという具合にけん化を
行なうことが有利である。次いで混合物から、ア
ルカリ性条件下での抽出によりＺ−エステルを除
去し、これをより厳しい条件下にけん化する。 このより厳しいけん化条件は、例えばエタノー
ル／2N水酸化ナトリウム溶液／24時間環流、で
きれば更に高濃度の水酸化ナトリウム又は高沸点
溶媒、例えばジオキサンである。 所望の式（）のＺ−カルボン酸及び式（Ｘ
）のＥ−カルボン酸はこの方法で製造される。
後者は、適当な溶媒例えばジエチルエーテル又は
テトラヒドロフラン中において例えばビストリメ
チルシリルアセトアミドを用いることによりシリ
ルエステルへ転化した後、塩基例えばカリウム
tert−ブチレートで処理し、続いて希酸で式（
）のＥ−カルボン酸及び式（）のＺ−カル
ボン酸の混合物へ加水分解することができる。 式（）のＺ−カルボン酸は、例えば結晶化
により又はイオン交換体での分離により、この
Ｅ／Ｚ異性体から純粋な形で分離することができ
る。イオン交換体を用いる分離は、式（）の
Ｚ−カルボン酸が式（）のＥ−カルボン酸よ
りも非常に高い酸性であるから簡単である。即
ち、式（）のＥ−カルボン酸は弱塩基性のイ
オン交換体からメタノールで流出でき、一方式
（）のＺ−カルボン酸は電解質、例えば2N水
酸化ナトリウム溶液の添加後に始めて流出せしめ
られる。弱塩基性イオン交換体は、３級アミノ基
を含有する固体又は液体形のイオン交換体、例え
ばLewatit MP62を含むものとして理解すること
ができる。 式（）及び（）の化合物のR1及びR2
は式（）の化合物の場合と同義である。更
に、R2は、けん化前に式（）の化合物のR2
がアルカリでけん化しうる保護基（例えばメチロ
キシカルボニル基）であつたならば、水素原子で
あつてよい。しかしながら、R2がけん化条件下
に安定である保護基、好ましくはtert−ブチロキ
シカルボニルであるならば、式（）の化合物の
製造に対して上記方法を行なうことが有利であ
る。 最後の分析においてペプチド化学に由来する多
数の方法は、カルボン酸の、７−アミノセフアロ
スポラン酸への結合に対するセフアロスポリン化
学において公知である。しかしながら、これらの
方法は式（）のＺ−カルボン酸及び式（
）のセフアロスポラン酸間のアミド結合を形成
しようとする試みに失敗するか、或いはそれら
は、特にR1がアルキル基であるとき、非常に貧
弱な収率しか与えない。この理由は、式（）
のカルボン酸のカルボキシル基の、基R1による
大きな立体障害において及びカルボキシル官能基
の活性化、例えば酸クロライドへの転化後の、基
R1のＥ−形で異性化するという重大な傾向にお
いて理解できる。式（）の７−アミノセフア
ロスポラン酸との反応後、式（）の所望の化
合物は得られず、むしろ式 の化合物又は２つの化合物の混合物が得られる。 今回式（）のＺ−カルボン酸は、簡単且つ
穏やかで安価な方法で且つ低温における式（
）の混合無水物への転化による上述の欠点なし
に活性化できるということが発見された。 前述のように、式（）の化合物は新規であ
り、本発明の更なる主題を形成する。 これらの化合物において、 R5は、随時置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、、シクロアルケニ
ル、アリール又は複素環族基であるとき、ハロゲ
ン、アルキル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｓ−ア
ルキル、CN、アルコキシカルボニル及びニトロ
で置換されていてよい。 特に好適な式（）の化合物は、 R5が随時弗素、塩素、CN、フエニル、アルコ
キシカルボニル、アルキロキシ又はアルキル（こ
れらの置換基のアルキル基は好ましくは炭素数が
１〜４）で置換されていてもよい炭素数１〜10の
アルキル基を示し；或いは随時弗素、塩素、臭
素、CN、アルキル、アルキロキシ、アルキルチ
オ及びアルキロキシカルボニル（これらの置換基
のアルキル基は好ましくは炭素数が１〜４）、及
びニトロ、トリフルオルメチル及びフエニルで置
換されていてもよいフエニルを示す、 化合物である。 R5が置換されている場合には、好ましくは１
〜３個の置換基、好ましくは上述したものが存在
する。 式（）の非常に特に好適な化合物におい
て、R5はメチル又はｐ−トリル基を表わす。 この種の式（）の混合無水物は、好ましく
は適当な溶媒に、式（）のカルボン酸及び適
当なアミンを当モル量で溶解し、これらを式（
）のスルホン酸誘導体１〜1.05当量と反応させ
ることによつて製造される。 ここに適当な溶媒は、反応条件下に安定である
溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラドヒロフ
ラン、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレ
ン、クロロホルム又はジメチルホルムアミド）の
いずれかである。 適当なアミンは３級アミン（例えばトリエチル
アミン又はトリブチルアミン）及び更に立体障害
された２級アミン（例えばジイソプロピルアミ
ン）である。 反応は−80℃〜室温で行なわれ、低温は二重結
合に関する置換基の異性化を防止する。反応は有
利には10分〜６時間の反応時間に亘り−20〜−50
℃で行なわれる。 式（）の化合物は、例えばテトラヒドロフ
ランを溶媒として及びトリエチルアミンを塩基と
して用い、生成したトリエチルアミン塩酸塩を吸
引別し、溶媒を真空下に留去することによつて
分解することができる。しかしながら、得られる
式（）の化合物の溶液を、式（）のセフ
アロスポラン酸と直接反応させることは更に有利
である。この目的のためには、式（）のセフ
アロスポラン酸をアミン２〜４当量と共に適当な
溶媒に溶解し、この溶液を所望の続いての反応温
度まで予冷却し、この温度の溶液を、上述の式
（）の化合物の溶液に添加する。式（）
の反応生成物において基R1の異性化を防ぐため
に、反応は有利には−60〜−30℃で行なわれ、混
合物を夜通しで室温にもつていく。 式（）の化合物の製造に対して言及される
アミン及び溶媒は、式（）のセフアロスポラ
ン酸を溶解するために使用することができる。こ
の方法で、満足な濃度の式（）のセフアロス
ポラン酸の溶液が得られないならば、セフアロス
ポロン化学から十分公知である式（）の化合
物の容易に溶解するエステル（例えばシリル、
tert−ブチル又はジフエニルメチルエステル）を
使用できることも明らかである。 処理後に、R1及びR2が式（）の化合物に
対して言及した意味を有し且つＸがセフアロスポ
リン置換基として適当な基、例えば水素、C1〜
C4アルキル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒ
ドロキシメチル、ホルミロキシメチル、（C1〜C4
アルキル）−カルボニロキシメチル、アミノカル
ボニロキシメチル、ピリジニウムメチル、４−カ
ルバモイルピリジニウムメチル又はヘテロシクリ
ルチオメチル（ここに「ヘテロシクリル」とは好
ましくは式
【式】
【式】の基を表わ
す。但しR6は水素、メチル、２−ジメチルアミ
ノエチル、カルボキシメチル又はスルホメチルを
示し、及びR7は水素又はメチルを示す）を表わ
す式（）の化合物が得られる。 式（）の好適な化合物は、 Ｘが水素、塩素、メトキシ、ヒドロキシメチ
ル、アセチロキシメチル、アミノカルボニロキシ
メチル、ピリジニウムメチル、
ノエチル、カルボキシメチル又はスルホメチルを
示し、及びR7は水素又はメチルを示す）を表わ
す式（）の化合物が得られる。 式（）の好適な化合物は、 Ｘが水素、塩素、メトキシ、ヒドロキシメチ
ル、アセチロキシメチル、アミノカルボニロキシ
メチル、ピリジニウムメチル、
【式】
【式】又は
【式】を示す、
化合物である。
R1及びＸが式（）の化合物に対して言及
した意味を有する式（）の化合物は、式（
）の化合物から、保護基R2を開裂させた後に
得られる。式（）の化合物に対してすでに言及
したように、式（）の化合物の製造に対する全
反応順序は、R2が択的に開裂できて、塩基中で
安定な保護基、例えばtert−ブチロキシカルボニ
ル（トリフルオル酢酸で開裂）であるならば、式
（）の化合物から直接行なうことが非常に有利
である。 次の実施例は本発明の方法及び本発明による化
合物の製造を示す。 実施例 １ ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸エチル ２−アミノチアゾリル−４−イル酢酸エチル
186ｇ（１モル）、ジメチルスルホキシド300ml及
び98％ジ−tert−ブチルピロカーボネート500ｇ
（2.3モル）を室温で７日間撹拌した。次いで氷−
水3.5を最高20℃に冷却しながら添加し、混合
物を30分間撹拌し、沈殿を吸収別し、水２で
洗浄し、塩化メチレン２で捕捉した。水を分離
し、塩化メチレン相をNa2SO4で乾燥し、回転蒸
発機で濃縮した。得られた油を、石油エーテル２
中に、結晶化のためにすぐに（結晶化が始まる
前に）入れた。 収率302ｇ（78％）、融点90℃。 実施例 ２ ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸エチル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−１−イル酢酸から製造した。 収率67％、融点67〜69℃。 実施例 ３ ２−エトキシカルボニルイミノ−３−エトキシ
カルボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸エ
チル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−４−イル酢酸エチル及びピロ炭酸ジエチルか
ら製造した。 収率71％、融点102℃。 実施例 ４ ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸tert−ブチル 実施例１と同様にして２−アミノチアゾル−４
−イル酢酸tert−ブチル157ｇ（0.5モル）、ジメチ
ルスルホキシド150ml及び98％ピロ炭酸ジtert−
ブチルを反応させた。 収率62％。 実施例 ５ ２−アミノチアゾル−４−イル酢酸トリメチル
シリルエチル アセトニトリル50ml中２−アミノチアゾル−４
−イル酢酸7.9ｇ（0.05モル）に、トリメチルシ
リルエタノール11.2ｇ（15.8ml、0.1モル）、４−
ジメチルアミノピリジン100mg及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド11.4ｇを室温で添加し、混合
物を２日間撹拌した。次いで沈殿した尿素を吸引
別し、エーテルで洗浄し、洗浄物を回転蒸発機
で濃縮し、残渣をエーテル中に入れ、エーテル溶
液を0.5N塩酸で及びNaHCO3溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。溶液
の濃縮及び石油エーテルの添加後、所望のエステ
ルが晶出した。 収率2.8ｇ。 実施例 ６ ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリル−
４−イル酢酸トリメチルシリルエチル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−４−シル酢酸メチルシリルから製造した。 収率50％、融点℃。 実施例 ７ １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−２−tert−ブトキシカル
ボニロキシプロパンカルボン酸エチル ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４
−イル酢酸エチル11.2ｇ（0.03モル）を無水テト
ラヒドロフラン80mlに溶解し、−50〜−60℃で窒
素下にｎ−ブチルリチウムの15％ｎ−ヘキサン溶
液20ml（0.032モル）、次いでアセトアルデヒド
1.91ml（0.034モル）を添加した。この混合物を
−50〜−60℃で２時間撹拌し、次いでクエン酸の
10％水溶液30mlを添加し、混合物を室温まで暖め
た。処理するために、テトラヒドロフランを室温
で真空下に留去し、残渣を塩化メチレンで抽出
し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去
した。油10.8ｇを得た。これはNMRによるとジ
アステレオマーの混合物であつた。（TLC：シク
ロヘキサン／エーテル１：１）。 実施例 ８ １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｅ，Ｚ）−プロペンカ
ルボン酸エチル 混合物を実施例７に示したように製造した。し
かしながら、アセトアルデヒドの添加後、これを
室温まで暖め、次いで夜通し撹拌し、次いで実施
例７に記述したように処理した。油9.2ｇを得た。
これはNMR及びTLC（シクロヘキサン／エーテ
ル１：１、Ｚ異性体の方が高Rf）によるとＥ／
Ｚの異性体の約１：１の混合物であつた。２つの
化合物はシリカゲル60（移動相シクロヘキサン／
エーテル１：１）で分離することができた。 Ｚ異性体：1 H−NMR（250MHz、CDCl3）： δ＝10.5（bs；1H，NH）、6.95（ｓ；1H，Ｓ
−CH），6.88（ｑ；Ｊ＝７Hz，1H，ＣＨ−
CH3），4.35（ｑ；Ｊ＝７Hz，2H，ＣＨ−
CH3），2.04（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H，CH−ＣＨ
３），1.50（ｓ；9H，Ｃ（CH3）3，1.36（ｔ；Ｊ
＝７Hz，3H，CH2−ＣＨ 3）。 Ｅ異性体：1 H−NMR（250MHz，CDCl3）： δ＝10.5（bs；1H，NH）、7.22（ｑ；Ｊ＝７
Hz，1H，ＣＨ−CH3）、6.94（ｓ；1H，Ｓ−
CH）、4.19（ｑ；Ｊ＝７Hz，2H，ＣＨ 2−
CH3）、1.95（ｄ；Ｊ＝７Hz，3H，CH−ＣＨ
３）、1.52（ｓ；9H、Ｃ（CH3）3）、1.22（ｔ；Ｊ
＝７Hz，3H，CH2−ＣＨ 3）。 実施例 ９ ２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−２（Ｅ，Ｚ）−ベンジリデ
ン酢酸エチル 無水テトラヒドロフラン40ml中２−tert−ブト
キシカルボニルイミノ−３−tert−ブトキシカル
ボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸3.86ｇ
（0.01モル）を−50℃まで冷却し、カリウムtert−
ブチレート2.8ｇ（0.028モル）を添加し、混合物
を溶液となるまで撹拌し、ベンズアルデヒド1.11
ml（0.012モル）を添加した。この混合物を室温
まで暖め、夜通撹拌した。 処理のために氷冷し且つPHを監視しながら、PH
が４〜５になるまで2NHCl約12mlを添加し、テ
トラヒドロフラン及び次いでtert−ブタノールを
真空下に除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し
た。Na2SO4で乾燥後、塩化メチレンを真空下に
除去した。油3.1ｇを得た。これは、NMR及び
TLC（シクロヘキサン／エーテル１：１）による
と、Ｅ／Ｚ異性体の約１：１の混合物であつた。 実施例 10 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１−（Ｚ）−プロパンカル
ボン酸 ２−tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリ
ン−４−イル酢酸エチル0.145モル（56ｇ）及び
無水テトラヒドロフラン400mlを最初に窒素下に
導入し、−60〜−50℃においてヘキサン中ｎ−ブ
チルリチウム0.16モル（15％）、100ml）を徐々に
添加した。次いでアセトアルデヒド9.55ml（0.17
モル）を直ぐに添加し、混合物を−60℃で10分
間、次いで室温で夜通し撹拌した。 次いで2N水酸化ナトリウム溶液250mlを添加
し、２相混合物を室温で24時間激しく撹拌した。
次いでテトラヒドロフランを真空下に室温で留去
し、アルカリ相を塩化メチレンそれぞれ100mlで
２回抽出した。水性相をPH２〜３まで酸性にし、
抽出した後、１−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｅ）−プロパ
ンカルボン酸を得た（21.0ｇ、51％、融点＝195
℃（アセトニトリルから）。 塩化メチレン相を真空下に濃縮し、残渣をエタ
ノール250ml中に入れ、これを2N水酸化ナトリウ
ム溶液250mlで処理し、60℃に24時間加熱した。
エタノールの蒸留による除去後、アルカリ性相を
塩化メチレン100mlで１回抽出し、抽出物を捨て、
アルカリ性相をPH２〜３の酸性にし、所望の１−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾル
−４−イル−１（Ｚ）−ペロペンカルボン酸を塩化
メチレンで抽出した（8.3ｇ、20％、融点＝183℃
（アセトニトリルから））。 実施例 11 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテン−カルボ
ン酸 これはアセトアルデヒドの代りにプロパナルを
用いる以外実施例10と同様にして製造（収率17
％；融点、アセトニトリルから172℃）。 実施例 12 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ペンテン−カル
ボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにブタナルを用
いる以外実施例10と同様にして製造（融点、アセ
トニトリルから162〜163℃）。 実施例 13 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘキセン−カル
ボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにペンタナルを
用いる以外実施例10と同様にして造（融点、アセ
トニトリルから158℃）。 実施例 14 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテン−カル
ボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにヘキサナルを
用いる以外実施例10と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから130〜131℃）。 実施例 15 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−オクテン−カル
ボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにヘプタナルを
用いる以外実施例10と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから164℃）。 実施例 16 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−３−メチル−１（Ｚ）−ブ
テン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにイソブチルア
ルデヒドを用いる以外実施例10と同様にして製造
（融点、アセトニトリルから169〜171℃）。 実施例 17 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−４−メチル−１（Ｚ）−ペ
ンテン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにイソバレルア
ルデヒドを用いる以外実施例10と同様にして製造
（融点、アセトニトリルから173℃）。 実施例 18 ２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−３−シクロヘキシル−
（Ｚ）−アクリル酸 これはアセトアルデヒドの代りにシクロヘキシ
ルアルデヒドを用いる以外実施例10と同様にして
製造（融点、アセトニトリルから＞210℃）。 実施例 19 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−４−フエニル−１（Ｚ）−
ブテンカルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにジヒドロ桂皮
アルデヒドを用いる以外実施例10と同様にして製
造（融点、アセトニトリルから174℃）。 実施例 20 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペン−カル
ボン酸 無水テトラヒドロフラン800ml中１−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イ
ル）−１(E)−プロペンカルボン酸0.43モル（122
ｇ）をビストリメチルシリルアセトアミド0.52モ
ル（129ml）で処理し、混合物を室温で１時間撹
拌した。次いでこれを−60℃まで冷却し、カリウ
ムtert−ブチレート（98％）1.74モル（200ｇ）を
添加し、混合物を室温まで暖め、室温で夜通し撹
拌した。 処理するために、水100mlを氷冷しながら添加
し、PHを2NHCl約900mlで６〜８に調節し、テト
ラヒドロフランを真空下に除去し、PHを２〜３に
調節し、混合物を塩化メチレン300mlで３回抽出
した。この抽出物を乾燥し、回転蒸発機で濃縮
し、残渣をメタノール700mlに溶解した。このメ
タノール性溶液を、弱塩基性イオン交換体
Lewatit MP62を含有するカラム（2.5×80cm；
400ml）中に、約10ml／分の速度で流し、カラム
をメタノール２で洗浄し、メタノール／2N水
酸化ナトリウム溶液（10：１）１で流出させ
た。流出物を濃縮し、2NHClでPH２〜３まで酸
性にし、塩化メチレンで抽出した。Na2SO4で乾
燥し、塩化メチレンを留去した後、所望のＺ−プ
ロペンカルボン酸50ｇ（41％）を得た。メタノー
ル性洗浄物を蒸発させることにより、異性化しな
かつたＥ−プロペンカルボン酸をカラムから回収
した。 実施例 21 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ペンテン−カル
ボン酸 実施例20と同様に、対応するＥ−ペンテンカル
ボン酸を異性化した。 収率45％。 実施例 22 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロパン−カル
ボン酸メタンスルホン酸無水物 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボン
酸0.005モル（1.42ｇ）及びトリエチルアミン
0.0055モル（0.76ｇ）を無水テトラヒドロフラン
10mlに溶解し、−50℃まで冷却した。次いでメタ
ンスルホン酸クロライド0.0051モル（0.40ｇ）を
添加し、混合物を−40〜−50℃で５時間撹拌し
た。次いでトリエチルアミン塩酸塩をH2Oを排
除しながら吸引別し、テトラヒドロフランを−
10℃で真空下に留去した。暖めた時に容易にＥ形
に異性化する（NMR）混合無水物を油として得
た。 実施例 23 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテン−カルボ
ン酸ｐ−トルエンスルホン酸無水物 実施例22と同様に、適当なＺ−ブテンカルボン
酸及びｐ−トルエンスルホニルクロライドから−
20〜−30℃で製造。 実施例 24 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロパンカ
ルボキサミド〕−３−アセトキシメチル−３−
セフアン−４−カルボン酸 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボン
酸0.005モル（1.42ｇ）及びトリエチルアミン
0.0055モル（0.76ml）を無水塩化メチレン20mlに
溶解し、混合物を−50℃まで冷却し、メタンスル
ホニルクロライド0.0051モル（0.40ml）を添加し
混合物を−50〜−40℃で５時間撹拌した。 次いで予じめ−50℃に冷却した無水塩化メチレ
ン20ml中３−アセトキシメチル−７−アミノ−３
−セフエン−４−カルボン酸0.006モル（1.63ｇ）
及びトリエチルアミン0.013モル（1.80ml）の溶
液を添加し、混合物を12時間に亘つて室温まで暖
めた。 処理するために、混合物をH2Oそれぞれ10ml
で２回洗浄し、塩化メチレン相をH2O40mlで覆
い、撹拌且つ氷冷しながら1NHClでHz２〜３ま
で酸性にした。有機相を分離し、H2O相を塩化
メチレンそれぞれ20mlで２回抽出し、併せた塩化
メチレン相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、回転蒸発機で真空下に濃縮した。所望
のセフアロスポリンを殆んど定量的に得た。 実施例 25 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエ
ン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）
チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。 収率、92％。 実施例 26 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−１（Ｚ）−ブテンカ
ルボキサミド）−３−アセトキシメチル−３−
セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び３−アセトキシ
メチル−７−アミノ−３−セフエン−４−カルボ
ン酸から製造。 実施例 27 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテンカル
ボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエン
−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び７−アミノ−３
−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）チ
オメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から製
造。 収率、88％。 実施例 28 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテンカ
ルボキサミド〕−３−アセトキシメチル−３−
セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ヘプテンカルボン酸及び３−アセトキ
シメチル−７−アミノ−３−セフエン−４−カル
ボン酸から製造。 収率、90％。 実施例 29 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテンカ
ルボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエ
ン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ヘプテンカルボン酸及び７−アミノ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）
チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。 収率、85％。 実施例 30 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−３−メチル−１（Ｚ）
−ブテンカルボキサミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−３−メチル−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び３
−アセトキシメチル−７−アミノ−３−セフエン
−４−カルボン酸から製造。 収率、93％。 実施例 31 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−４−フエニル−１
（Ｚ）−ブテンカルボキサミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−４−フエニル−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び
３−アセトキシメチル−７−アミノ−３−セフエ
ン−４−カルボン酸から製造。 収率、95％。 実施例 32 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−メチル−３−セフエン−
４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−メチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。実施例24と異なつて、７−アミノ−３−メ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸を、トリエ
チルアミンの代りに等量のジイソプロピルアミン
と一緒に塩化メチレンに溶解した。 収率、88％。 実施例 33 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−アミノカルボニロキシメ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−アミノカルボニロキシメチル−３−セフエン
−４−カルボン酸から製造。実施例24と異なつ
て、７−アミノ−３−アミノカルボニロキシメチ
ル−３−セフエン−４−カルボン酸を、トリエチ
ルアミンと一緒に塩化メチレンにでなくて、等量
のジイソプロピルアミンと一緒に無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、得られた溶液を塩化メチレ
ン中の混合カルボン酸スルホン酸無水物に添加し
た。 処理するために、混合物を真空下に０℃で蒸発
させ、残渣を水に入れ、塩化メチレンで抽出し、
水性相を酢酸エチルで覆い、PH２〜３まで酸性に
した。生成物は相間に油として分離した。 実施例 34 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−セフエン−４−カルボン
酸ジフエニルメチル これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−セフエン−４−カルボン酸ジフエニルメチル
から製造。 収率93％。 実施例 35 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−
１（Ｚ）−プロペンカルボキサミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフエン−４−カルボン酸 実施例24からのBOCで保護されたセフアロス
ポリンにトリフルオル酢酸10mlを添加し、混合物
を室温で30分間撹拌した。次いでトリフルオル酢
酸を真空下に室温で除去し、残渣をメタノール／
H2O10：１の20mlで、次いでPH６〜７で透明な
溶液が得られるまで10％NaHCO3で処理した。
次いでPHを1NHClでゆつくりと３に調節し、メ
タノールを真空下に徐々に除去し、必要ならばPH
を再び３に調節した。沈殿した生成物を吸引別
した。収率70％。 実施例 36〜44 実施例25〜34からのセフアロスポリンを実施例
35と同様にして保護基を除去した。収率は50〜90
％であつた。
した意味を有する式（）の化合物は、式（
）の化合物から、保護基R2を開裂させた後に
得られる。式（）の化合物に対してすでに言及
したように、式（）の化合物の製造に対する全
反応順序は、R2が択的に開裂できて、塩基中で
安定な保護基、例えばtert−ブチロキシカルボニ
ル（トリフルオル酢酸で開裂）であるならば、式
（）の化合物から直接行なうことが非常に有利
である。 次の実施例は本発明の方法及び本発明による化
合物の製造を示す。 実施例 １ ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸エチル ２−アミノチアゾリル−４−イル酢酸エチル
186ｇ（１モル）、ジメチルスルホキシド300ml及
び98％ジ−tert−ブチルピロカーボネート500ｇ
（2.3モル）を室温で７日間撹拌した。次いで氷−
水3.5を最高20℃に冷却しながら添加し、混合
物を30分間撹拌し、沈殿を吸収別し、水２で
洗浄し、塩化メチレン２で捕捉した。水を分離
し、塩化メチレン相をNa2SO4で乾燥し、回転蒸
発機で濃縮した。得られた油を、石油エーテル２
中に、結晶化のためにすぐに（結晶化が始まる
前に）入れた。 収率302ｇ（78％）、融点90℃。 実施例 ２ ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸エチル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−１−イル酢酸から製造した。 収率67％、融点67〜69℃。 実施例 ３ ２−エトキシカルボニルイミノ−３−エトキシ
カルボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸エ
チル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−４−イル酢酸エチル及びピロ炭酸ジエチルか
ら製造した。 収率71％、融点102℃。 実施例 ４ ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−
４−イル酢酸tert−ブチル 実施例１と同様にして２−アミノチアゾル−４
−イル酢酸tert−ブチル157ｇ（0.5モル）、ジメチ
ルスルホキシド150ml及び98％ピロ炭酸ジtert−
ブチルを反応させた。 収率62％。 実施例 ５ ２−アミノチアゾル−４−イル酢酸トリメチル
シリルエチル アセトニトリル50ml中２−アミノチアゾル−４
−イル酢酸7.9ｇ（0.05モル）に、トリメチルシ
リルエタノール11.2ｇ（15.8ml、0.1モル）、４−
ジメチルアミノピリジン100mg及びジシクロヘキ
シルカルボジイミド11.4ｇを室温で添加し、混合
物を２日間撹拌した。次いで沈殿した尿素を吸引
別し、エーテルで洗浄し、洗浄物を回転蒸発機
で濃縮し、残渣をエーテル中に入れ、エーテル溶
液を0.5N塩酸で及びNaHCO3溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、回転蒸発機で濃縮した。溶液
の濃縮及び石油エーテルの添加後、所望のエステ
ルが晶出した。 収率2.8ｇ。 実施例 ６ ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリル−
４−イル酢酸トリメチルシリルエチル これは実施例１と同様にして２−アミノチアゾ
ル−４−シル酢酸メチルシリルから製造した。 収率50％、融点℃。 実施例 ７ １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−２−tert−ブトキシカル
ボニロキシプロパンカルボン酸エチル ２−tert−ブトキシカルボニルイミノ−３−
tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリン−４
−イル酢酸エチル11.2ｇ（0.03モル）を無水テト
ラヒドロフラン80mlに溶解し、−50〜−60℃で窒
素下にｎ−ブチルリチウムの15％ｎ−ヘキサン溶
液20ml（0.032モル）、次いでアセトアルデヒド
1.91ml（0.034モル）を添加した。この混合物を
−50〜−60℃で２時間撹拌し、次いでクエン酸の
10％水溶液30mlを添加し、混合物を室温まで暖め
た。処理するために、テトラヒドロフランを室温
で真空下に留去し、残渣を塩化メチレンで抽出
し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去
した。油10.8ｇを得た。これはNMRによるとジ
アステレオマーの混合物であつた。（TLC：シク
ロヘキサン／エーテル１：１）。 実施例 ８ １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｅ，Ｚ）−プロペンカ
ルボン酸エチル 混合物を実施例７に示したように製造した。し
かしながら、アセトアルデヒドの添加後、これを
室温まで暖め、次いで夜通し撹拌し、次いで実施
例７に記述したように処理した。油9.2ｇを得た。
これはNMR及びTLC（シクロヘキサン／エーテ
ル１：１、Ｚ異性体の方が高Rf）によるとＥ／
Ｚの異性体の約１：１の混合物であつた。２つの
化合物はシリカゲル60（移動相シクロヘキサン／
エーテル１：１）で分離することができた。 Ｚ異性体：1 H−NMR（250MHz、CDCl3）： δ＝10.5（bs；1H，NH）、6.95（ｓ；1H，Ｓ
−CH），6.88（ｑ；Ｊ＝７Hz，1H，ＣＨ−
CH3），4.35（ｑ；Ｊ＝７Hz，2H，ＣＨ−
CH3），2.04（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H，CH−ＣＨ
３），1.50（ｓ；9H，Ｃ（CH3）3，1.36（ｔ；Ｊ
＝７Hz，3H，CH2−ＣＨ 3）。 Ｅ異性体：1 H−NMR（250MHz，CDCl3）： δ＝10.5（bs；1H，NH）、7.22（ｑ；Ｊ＝７
Hz，1H，ＣＨ−CH3）、6.94（ｓ；1H，Ｓ−
CH）、4.19（ｑ；Ｊ＝７Hz，2H，ＣＨ 2−
CH3）、1.95（ｄ；Ｊ＝７Hz，3H，CH−ＣＨ
３）、1.52（ｓ；9H、Ｃ（CH3）3）、1.22（ｔ；Ｊ
＝７Hz，3H，CH2−ＣＨ 3）。 実施例 ９ ２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−２（Ｅ，Ｚ）−ベンジリデ
ン酢酸エチル 無水テトラヒドロフラン40ml中２−tert−ブト
キシカルボニルイミノ−３−tert−ブトキシカル
ボニル−４−チアゾリン−４−イル酢酸3.86ｇ
（0.01モル）を−50℃まで冷却し、カリウムtert−
ブチレート2.8ｇ（0.028モル）を添加し、混合物
を溶液となるまで撹拌し、ベンズアルデヒド1.11
ml（0.012モル）を添加した。この混合物を室温
まで暖め、夜通撹拌した。 処理のために氷冷し且つPHを監視しながら、PH
が４〜５になるまで2NHCl約12mlを添加し、テ
トラヒドロフラン及び次いでtert−ブタノールを
真空下に除去し、残渣を塩化メチレンで抽出し
た。Na2SO4で乾燥後、塩化メチレンを真空下に
除去した。油3.1ｇを得た。これは、NMR及び
TLC（シクロヘキサン／エーテル１：１）による
と、Ｅ／Ｚ異性体の約１：１の混合物であつた。 実施例 10 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１−（Ｚ）−プロパンカル
ボン酸 ２−tert−ブトキシカルボニル−４−チアゾリ
ン−４−イル酢酸エチル0.145モル（56ｇ）及び
無水テトラヒドロフラン400mlを最初に窒素下に
導入し、−60〜−50℃においてヘキサン中ｎ−ブ
チルリチウム0.16モル（15％）、100ml）を徐々に
添加した。次いでアセトアルデヒド9.55ml（0.17
モル）を直ぐに添加し、混合物を−60℃で10分
間、次いで室温で夜通し撹拌した。 次いで2N水酸化ナトリウム溶液250mlを添加
し、２相混合物を室温で24時間激しく撹拌した。
次いでテトラヒドロフランを真空下に室温で留去
し、アルカリ相を塩化メチレンそれぞれ100mlで
２回抽出した。水性相をPH２〜３まで酸性にし、
抽出した後、１−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾル−４−イル）−１（Ｅ）−プロパ
ンカルボン酸を得た（21.0ｇ、51％、融点＝195
℃（アセトニトリルから）。 塩化メチレン相を真空下に濃縮し、残渣をエタ
ノール250ml中に入れ、これを2N水酸化ナトリウ
ム溶液250mlで処理し、60℃に24時間加熱した。
エタノールの蒸留による除去後、アルカリ性相を
塩化メチレン100mlで１回抽出し、抽出物を捨て、
アルカリ性相をPH２〜３の酸性にし、所望の１−
（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチアゾル
−４−イル−１（Ｚ）−ペロペンカルボン酸を塩化
メチレンで抽出した（8.3ｇ、20％、融点＝183℃
（アセトニトリルから））。 実施例 11 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテン−カルボ
ン酸 これはアセトアルデヒドの代りにプロパナルを
用いる以外実施例10と同様にして製造（収率17
％；融点、アセトニトリルから172℃）。 実施例 12 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ペンテン−カル
ボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにブタナルを用
いる以外実施例10と同様にして製造（融点、アセ
トニトリルから162〜163℃）。 実施例 13 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘキセン−カル
ボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにペンタナルを
用いる以外実施例10と同様にして造（融点、アセ
トニトリルから158℃）。 実施例 14 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテン−カル
ボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにヘキサナルを
用いる以外実施例10と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから130〜131℃）。 実施例 15 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−オクテン−カル
ボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにヘプタナルを
用いる以外実施例10と同様にして製造（融点、ア
セトニトリルから164℃）。 実施例 16 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−３−メチル−１（Ｚ）−ブ
テン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにイソブチルア
ルデヒドを用いる以外実施例10と同様にして製造
（融点、アセトニトリルから169〜171℃）。 実施例 17 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−４−メチル−１（Ｚ）−ペ
ンテン−カルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにイソバレルア
ルデヒドを用いる以外実施例10と同様にして製造
（融点、アセトニトリルから173℃）。 実施例 18 ２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−３−シクロヘキシル−
（Ｚ）−アクリル酸 これはアセトアルデヒドの代りにシクロヘキシ
ルアルデヒドを用いる以外実施例10と同様にして
製造（融点、アセトニトリルから＞210℃）。 実施例 19 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−４−フエニル−１（Ｚ）−
ブテンカルボン酸 これはアセトアルデヒドの代りにジヒドロ桂皮
アルデヒドを用いる以外実施例10と同様にして製
造（融点、アセトニトリルから174℃）。 実施例 20 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペン−カル
ボン酸 無水テトラヒドロフラン800ml中１−（２−tert
−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イ
ル）−１(E)−プロペンカルボン酸0.43モル（122
ｇ）をビストリメチルシリルアセトアミド0.52モ
ル（129ml）で処理し、混合物を室温で１時間撹
拌した。次いでこれを−60℃まで冷却し、カリウ
ムtert−ブチレート（98％）1.74モル（200ｇ）を
添加し、混合物を室温まで暖め、室温で夜通し撹
拌した。 処理するために、水100mlを氷冷しながら添加
し、PHを2NHCl約900mlで６〜８に調節し、テト
ラヒドロフランを真空下に除去し、PHを２〜３に
調節し、混合物を塩化メチレン300mlで３回抽出
した。この抽出物を乾燥し、回転蒸発機で濃縮
し、残渣をメタノール700mlに溶解した。このメ
タノール性溶液を、弱塩基性イオン交換体
Lewatit MP62を含有するカラム（2.5×80cm；
400ml）中に、約10ml／分の速度で流し、カラム
をメタノール２で洗浄し、メタノール／2N水
酸化ナトリウム溶液（10：１）１で流出させ
た。流出物を濃縮し、2NHClでPH２〜３まで酸
性にし、塩化メチレンで抽出した。Na2SO4で乾
燥し、塩化メチレンを留去した後、所望のＺ−プ
ロペンカルボン酸50ｇ（41％）を得た。メタノー
ル性洗浄物を蒸発させることにより、異性化しな
かつたＥ−プロペンカルボン酸をカラムから回収
した。 実施例 21 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ペンテン−カル
ボン酸 実施例20と同様に、対応するＥ−ペンテンカル
ボン酸を異性化した。 収率45％。 実施例 22 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロパン−カル
ボン酸メタンスルホン酸無水物 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボン
酸0.005モル（1.42ｇ）及びトリエチルアミン
0.0055モル（0.76ｇ）を無水テトラヒドロフラン
10mlに溶解し、−50℃まで冷却した。次いでメタ
ンスルホン酸クロライド0.0051モル（0.40ｇ）を
添加し、混合物を−40〜−50℃で５時間撹拌し
た。次いでトリエチルアミン塩酸塩をH2Oを排
除しながら吸引別し、テトラヒドロフランを−
10℃で真空下に留去した。暖めた時に容易にＥ形
に異性化する（NMR）混合無水物を油として得
た。 実施例 23 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテン−カルボ
ン酸ｐ−トルエンスルホン酸無水物 実施例22と同様に、適当なＺ−ブテンカルボン
酸及びｐ−トルエンスルホニルクロライドから−
20〜−30℃で製造。 実施例 24 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロパンカ
ルボキサミド〕−３−アセトキシメチル−３−
セフアン−４−カルボン酸 １−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカルボン
酸0.005モル（1.42ｇ）及びトリエチルアミン
0.0055モル（0.76ml）を無水塩化メチレン20mlに
溶解し、混合物を−50℃まで冷却し、メタンスル
ホニルクロライド0.0051モル（0.40ml）を添加し
混合物を−50〜−40℃で５時間撹拌した。 次いで予じめ−50℃に冷却した無水塩化メチレ
ン20ml中３−アセトキシメチル−７−アミノ−３
−セフエン−４−カルボン酸0.006モル（1.63ｇ）
及びトリエチルアミン0.013モル（1.80ml）の溶
液を添加し、混合物を12時間に亘つて室温まで暖
めた。 処理するために、混合物をH2Oそれぞれ10ml
で２回洗浄し、塩化メチレン相をH2O40mlで覆
い、撹拌且つ氷冷しながら1NHClでHz２〜３ま
で酸性にした。有機相を分離し、H2O相を塩化
メチレンそれぞれ20mlで２回抽出し、併せた塩化
メチレン相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、回転蒸発機で真空下に濃縮した。所望
のセフアロスポリンを殆んど定量的に得た。 実施例 25 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエ
ン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）
チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。 収率、92％。 実施例 26 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−１（Ｚ）−ブテンカ
ルボキサミド）−３−アセトキシメチル−３−
セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び３−アセトキシ
メチル−７−アミノ−３−セフエン−４−カルボ
ン酸から製造。 実施例 27 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ブテンカル
ボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエン
−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び７−アミノ−３
−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）チ
オメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から製
造。 収率、88％。 実施例 28 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテンカ
ルボキサミド〕−３−アセトキシメチル−３−
セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ヘプテンカルボン酸及び３−アセトキ
シメチル−７−アミノ−３−セフエン−４−カル
ボン酸から製造。 収率、90％。 実施例 29 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−ヘプテンカ
ルボキサミド〕−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾル−５−イル）−チオメチル−３−セフエ
ン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−ヘプテンカルボン酸及び７−アミノ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イル）
チオメチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。 収率、85％。 実施例 30 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−３−メチル−１（Ｚ）
−ブテンカルボキサミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−３−メチル−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び３
−アセトキシメチル−７−アミノ−３−セフエン
−４−カルボン酸から製造。 収率、93％。 実施例 31 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−４−フエニル−１
（Ｚ）−ブテンカルボキサミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−４−フエニル−１（Ｚ）−ブテンカルボン酸及び
３−アセトキシメチル−７−アミノ−３−セフエ
ン−４−カルボン酸から製造。 収率、95％。 実施例 32 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−メチル−３−セフエン−
４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−メチル−３−セフエン−４−カルボン酸から
製造。実施例24と異なつて、７−アミノ−３−メ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸を、トリエ
チルアミンの代りに等量のジイソプロピルアミン
と一緒に塩化メチレンに溶解した。 収率、88％。 実施例 33 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−アミノカルボニロキシメ
チル−３−セフエン−４−カルボン酸 これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−アミノカルボニロキシメチル−３−セフエン
−４−カルボン酸から製造。実施例24と異なつ
て、７−アミノ−３−アミノカルボニロキシメチ
ル−３−セフエン−４−カルボン酸を、トリエチ
ルアミンと一緒に塩化メチレンにでなくて、等量
のジイソプロピルアミンと一緒に無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、得られた溶液を塩化メチレ
ン中の混合カルボン酸スルホン酸無水物に添加し
た。 処理するために、混合物を真空下に０℃で蒸発
させ、残渣を水に入れ、塩化メチレンで抽出し、
水性相を酢酸エチルで覆い、PH２〜３まで酸性に
した。生成物は相間に油として分離した。 実施例 34 ７−〔１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾル−４−イル）−１（Ｚ）−プロペンカ
ルボキサミド〕−３−セフエン−４−カルボン
酸ジフエニルメチル これは実施例24と同様にして１−（２−tert−
ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４−イル）
−１（Ｚ）−プロペンカルボン酸及び７−アミノ−
３−セフエン−４−カルボン酸ジフエニルメチル
から製造。 収率93％。 実施例 35 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−
１（Ｚ）−プロペンカルボキサミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフエン−４−カルボン酸 実施例24からのBOCで保護されたセフアロス
ポリンにトリフルオル酢酸10mlを添加し、混合物
を室温で30分間撹拌した。次いでトリフルオル酢
酸を真空下に室温で除去し、残渣をメタノール／
H2O10：１の20mlで、次いでPH６〜７で透明な
溶液が得られるまで10％NaHCO3で処理した。
次いでPHを1NHClでゆつくりと３に調節し、メ
タノールを真空下に徐々に除去し、必要ならばPH
を再び３に調節した。沈殿した生成物を吸引別
した。収率70％。 実施例 36〜44 実施例25〜34からのセフアロスポリンを実施例
35と同様にして保護基を除去した。収率は50〜90
％であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R2はCO2R3を示し、 R3は炭素数１〜15のアルキル基を示し、そし
てR4は炭素数１〜15のアルキル基であるか、又
はトリ−（C1〜C5アルキル）−シリルで置換され
た炭素数１〜15のアルキル基であり、 R1はそれぞれ炭素数15以下のアルキル基、シ
クロアルキル基又はアリール基を示す。］ の化合物。 ２ R1が炭素数１〜15のアルキル基、炭素数が
３〜10のシクロアルキル基又は環数が１又は２の
アリール基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式 ［式中、R2はCO2R3を示し、 R3は炭素数１〜15のアルキル基を示し、そし
てR4は炭素数１〜15のアルキル基であるか、又
はトリ−（C1〜C5アルキル）−シリルで置換され
た炭素数１〜15のアルキル基である。］ の化合物を、反応剤に対する溶媒中において、低
温下に、塩基と反応させ、次に一般式 R1−CHO ［式中、R1はそれぞれ炭素数15以下のアルキ
ル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。］ のアルデヒドと反応させることを特徴とする、一
般式 ［式中、R1、R2、R3およびR4の定義は上記に
同じである］ の化合物を製造する方法。 ４ １〜1.1当量の塩基、次いで１〜1.2当量のア
ルデヒドを用いる特許請求の範囲第３項記載の方
法。 ５ 塩基を式（）の化合物の溶液に−50〜−80
℃で添加し、次いでアルデヒドを−50〜−60℃で
添加し、そして混合物を−50〜−60℃で約12時間
攪拌する、特許請求の範囲第３又は４項記載によ
る方法。 ６ 溶媒がテトラヒドロフランである特許請求の
範囲第３〜５項記載のいずれかによる方法。 ７ 塩基がカリウムtert−ブチレート、リチウム
ジイソプロピルアミド又はブチルリチウムである
特許請求の範囲第３〜６項記載のいずれかによる
方法。 ８ 一般式 ［式中、R2はCO2R3を示し、 R3は炭素数１〜15のアルキル基を示し、R1は
それぞれ炭素数15以下のアルキル基、シクロアル
キル基又はアリール基を示し、R5は、それぞれ
炭素数15以下のアルキル基、アルケニル基、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基又はアリール
基を示す。］ の化合物。 ９ R5がメチル又はｐ−トリル基を示す特許請
求の範囲第８項記載の化合物。 １０ 一般式 ［式中、R2はCO2R3を示し、 R3は炭素数１〜15のアルキル基を示し、R1は
それぞれ炭素数15以下のアルキル基、シクロアル
キル基又はアリール基を示す。］ の化合物を、一般式 Ｚ−SO2−R5 ［式中、ＺはCl、Br又は−Ｏ−SO2−R5を表
わし、 R5は、それぞれ炭素数15以下のアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基又はアリール基を示す。］ の化合物と反応させることを特徴とする、一般式 ［式中、R1、R2およびR5の定義は上記に同じ
である］ の化合物を製造する方法。 １１ 反応を、反応条件下に安定な溶媒中で行な
う特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 反応を、３級アミン又は立体障害された２
級アミンの存在下に行なう特許請求の範囲第１０
又は１１項記載の方法。 １３ 反応を室温〜−80℃の温度で行なう特許請
求の範囲第１０〜１２項記載のいずれかの方法。
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