JPH0476990B2

JPH0476990B2 -

Info

Publication number: JPH0476990B2
Application number: JP57035693A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Terachi; Kazuo Sakane; Jiro Goto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-03-06
Filing date: 1982-03-05
Publication date: 1992-12-07
Also published as: KR880001762B1; GB2094794A; JPS57158769A; JPH0629272B2; GB2094794B; JPH05186447A; KR830009067A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２−置換ヒドロキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトニトリル（シン異性体）およびその塩
ならびにそれらの製造法に関する。

本発明の目的は、優れた抗菌活性を有する７−
アシルアミノセフアロスポリン化合物を製造する
ためのアシル化剤として有用な２−置換ヒドロキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）又は
その塩の製造に有用な新規な中間体である２−置
換ヒドロキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトニトリル
（シン異性体）を提供することである。

さらに本発明の目的は上記の新規な中間体の製
造法を提供することである。

本発明の目的化合物である２−置換ヒドロキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトニトリル（シン異性
体）は次の一般式で表すことができる。

［式中、R₁は適当な置換基で置換されていて
もよい低級アルキル、低級アルケニル、または低
級アルキニルを意味する］本発明によれば、目的化合物である２−置換ヒ
ドロキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトニトリル
（シン異性体）（）又はその塩は下記の方法で製
造できる。

［式中、R₁は前記定義のとおりであり、そし
てＭはアルカリ金属を意味する。

７−アシルアミノセフアロスポリン化合物を製
造するためのアシル化剤として有用な２−置換ヒ
ドロキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）は、本発明の目的化合物（）又はその塩を
下記に示す方法Ａに従つて反応させることにより
製造することができる。

［式中、R₁は前記定義のとおり。］中間体（）および（）において、式で表される部分構造式は下記の式（式中、R₁は前の定義と同じである）で表さ
れる幾何学的構造の両方を包括するものと理解さ
れたい。

本明細書において、上述の部分構造を有するす
べての化合物については式(A)で示される幾何構造
を有する化合物を「シン異性体」と称し、式
（A′）で示される構造を有する化合物は「アンチ
異性体」と称する。

化合物（）の適当な塩としては、無機塩基と
の塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属塩（例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、例えば有機アミン
塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジペンジルエチレンジアミン塩、等）；無機
酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、等）；有機酸付加塩、例えば有機
カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えばギ酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、等）；塩基性アミノ酸（例えばアル
ギニン、等）との塩；などのごとき塩基との塩ま
たは酸付加塩が含まれる。

本明細書における上述の記載ならびに以下に述
べる記載において、本発明の範囲内に含まれる
種々な定義の適当な例を以下に詳細に説明する。

「低級」なる用語は他に示さない限り１ないし
６個の炭素原子を有する基を意味する。

適当な低級アルキルとしては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキ
シル等のごとき１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖のアルキルが含まれる。

「適当な置換基で置換されていてもよい低級ア
ルキル」なる用語における適当な置換基としては
ハロゲン（例えば塩素、臭素、弗素または沃
素）；カルボキシ；低級アルキルチオ（例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチ
オ、等）；アリール（例えばフエニル、トリル、
キシリル、メシチル、クメニル、等）；アリール
オキシ（例えばフエノキシ、トリルオキシ、メシ
チルオキシ、等）；低級アルコキシ（低級）アル
コキシ（例えばメトキシメトキシ、、メトキシエ
トキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキ
シ、ブトキシエトキシ、ペンチルオキシメトキ
シ、ヘキシルオキシメトキシ、ヘキシルオキシエ
トキシ、等）；ヒドロキシ；低級アルカンスルホ
ニル（例えばメシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタン
スルホニル、等）；ハロゲンで置換されたアリー
ル（例えばクロロフエニル、フルオロフエニル、
等）；シアノ；下記に示す保護されたカルボキシ
基などが含まれる。

適当な「保護されたカルボキシ」としてはエス
テル化されたカルボキシなどが含まれ、このエス
テル化されたカルボキシにおけるエステル部分の
適当な例としては低級アルキルエステル（例えば
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペン
チルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプ
ロピルエチルエステル、等）のごときエステルで
あり、これらは少なくとも１つの適当な置換基を
持つていてもよく、例えば低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル（例えばアセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリル
オキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイ
ルオキシメチルエステル、等）、低級アルカンス
ルホニル（低級）アルキルエステル（例えば２−
メシルエチルエステル、等）、またはモノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
（例えば２−ヨードエチルエステル、２，２，２
−トリクロロエチルエステル、等）；低級アルケ
ニルエステル（例えばビニルエステル、アリルエ
ステル、等）；低級アルキニルエステル（例えば
エチニルエステル、プロピニルエステル、等）；
少なくとも１つの適当な置換基を持つていてもよ
いアル（低級）アルキルエステル（例えばベンジ
ルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フエネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステ
ル、等）；少なくとも１つの適当な置換基を持つ
ていてもよいアリールエステル（例えばフエニル
エステル、４−クロロフエニルエステル、トリル
エステル、ｔ−ブチルフエニルエステル、キシリ
ルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、等）などが含まれる。

適当な低級アルケニルにはビニル、アリル、イ
ソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、
３−ペンテニル等が含まれ、好ましくは２ないし
４個の炭素原子を有するものである。

適当な低級アルキニルには２ないし６個の炭素
原子を有するもの、例えばエチニル、２−プロピ
ニル、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキ
シニルなどが含まれ、好ましくは２ないし４個の
炭素原子を有するものである。

目的化合物（）またはその塩の製造方法を下
記に詳細に述べる。

方法１化合物（）またはその塩は化合物（）をニ
トロソ化反応に従わせることにより製造できる。

化合物（）の適当な塩にはアルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩）などが含ま
れる。

この反応に使用されるニトロソ化剤は活性メチ
レン化合物と反応してＣ−ニトロソ化合物を生成
しうる慣用のもので、例えば亜硝酸またはアルカ
リ金属亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム、等）
のごとき亜硝酸塩、または亜硝酸低級アルキル
（例えば亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソペンチル、
等）のごとき亜硝酸エステルなどが含まれる。

ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使用した場
合、この反応は通常塩酸、硫酸、酢酸などのごと
き無機または有機酸の存在で実施される。一方、
ニトロソ化剤として亜硝酸のエステルを用いた場
合、この反応は好ましくはアルカリ金属アルコキ
シド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、等）など
のごときやや強塩基の存在で実施される。

この反応は通常水、酢酸、アルコール（例えば
エタノール、メタノール、等）、エーテル、テト
ラヒドロフランのごとき溶媒、あるいは反応に悪
影響を与えない他の溶媒中で実施される。反応温
度は特に限定されず、反応は通常冷却下ないしは
加熱下で実施される。

方法２化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩をヒドロキシイミノ基上に置換基を導入
する反応に従わせることにより製造できる。

化合物（）の適当な塩には化合物（）につ
いて例示したものと同じ塩基との塩が挙げられ
る。

ヒドロキシイミノ基上に置換基を導入する反応
に使用される試薬としては一般式 R₁−Ｙ（）（式中、R₁は前の定義と同じであり、そして
Ｙは酸残基である）の化合物、または一般式 R_1a＝N₂ （）（式中R_1aはR₁から水素を除去した基である）
の化合物が含まれる。

適当な酸残基としてはハロゲン化水素酸（例え
ば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、等）、硫酸、
アルキル硫酸（例えばメチル硫酸、エチル硫酸、
等）、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、等）のごとき酸の残基が
含まれる。

化合物（）を用いた反応は通常水、アセトニ
トリル、アセトン、エタノール、エーテル、エチ
ルアセテート、ジメチルホルムアミドのごとき溶
媒または反応に悪影響を与えないその他の溶媒中
で実施され、また好ましくは塩基、例えばアルカ
リ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
等）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、等）のごとき無機塩基、
アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、等）、トリア
ルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、等）、トリエタノールアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジン
のごとき有機塩基などの存在下で実施される。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却な
いしは加熱下で実施される。

化合物（）の好ましい例はジアゾ（低級）ア
ルカン（例えばジアゾメタン、ジアゾエタン、
等）などである。

化合物（）を用いた反応は通常エーテル、テ
トラヒドロフラン等のごとき溶媒中で実施され
る。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
ないしは室温で実施される。

方法３化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩を脱水反応にかけることにより製造でき
る。

化合物（）の適当な塩としては化合物（）
について例示したものと同じ塩基との塩を挙げる
ことができる。

この脱水反応に使用される脱水剤としては塩化
ホスホリル、塩化チオニル、五酸化リン、五塩化
リン、五臭化リン等が含まれる。

この反応は通常ジオキサン、クロロホルム、メ
チレンクロライド、１，２−ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドのごとき溶媒、または反応
に悪影響を与えないその他の溶媒中で実施され
る。

反応温度は特に限定されず、反応は通常室温、
または加温または加熱下に実施される。

方法４化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩とアンモニアおよび／またはアンモニウ
ム塩とを反応させることにより製造できる。

適当なアンモニウム塩には酢酸アンモニウム、
硫酸アンモニウム、ハロゲン化アンモニウム（例
えば塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、等）
などが含まれる。

化合物（）の適当な塩としては化合物（）
について例示したものと同じものが挙げられる。

この反応は通常水、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール、等）、アセトン、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのごと
き溶媒、または反応に悪影響を与えないその他の
溶媒中で実施される。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
または室温で実施される。

方法５化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩をハロゲン化剤と反応させついで化合物
（）と反応させることにより製造できる。

この反応に使用される適当なハロゲン化剤とし
ては臭素、塩素、等が含まれる。

化合物（）の適当な塩としては化合物（）
について例示したものと同一のものが挙げられ
る。

Ｍとしての適当なアルカリ金属としてはナトリ
ウム、カリウム等が含まれる。

この反応は好ましくは無機塩基または有機塩基
のごとき塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、アル
カリ金属アルコキシド、トリアルキルアミンなど
の存在下で実施される。この反応は通常アルコー
ル（例えばメタノール、エタノール、等）のごと
き溶媒、あるいは反応に悪影響を与えないその他
の溶媒中で実施される。反応温度は特に限定され
ず、反応は通常冷却下ないし室温で実施される。

方法６化合物（）またはその塩は化合物（XII）また
はその塩を、ヒドロキシイミノ基上に置換基を導
入する反応に従わせることにより製造できる。

化合物（XII）の適当な塩としてはアルカリ金属
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）などが含
まれる。

このヒドロキシイミノ基上に置換基を導入する
反応に使用できる試薬については方法２において
例示したものを参照することができる。

このヒドロキシイミノ基への置換基導入反応は
上述の方法２と同様な方法で実施できる。

化合物（）またはその塩の製造方法を下記に
詳細に述べる。

方法Ａ化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩を加水分解することにより製造できる。
この加水分解は好ましくは塩基または酸の存在で
実施される。適当な塩基としてはアルカリ金属
（例えばナトリウム、カリウム、等）アルカリ土
類金属（例えばマグネシウム、カルシウム、等）、
それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、トリ
アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、等）、ピコリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ
ン−７、等のごとき無機塩基または有機塩基が含
まれる。適当な酸には有機酸（例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、等）およ
び無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、等）
が含まれる。

反応は通常水、アルコール（例えばメタノー
ル、エタノール、等）、それらの混合物のごとき
溶媒、または反応に悪影響を与えないその他の溶
媒中で実施される。液状の塩基または酸を溶媒と
して使用することもできる。反応温度は特に限定
されず、反応は通常加温または加熱下に実施され
る。

本発明の方法においては、化合物（）、（）、
（）、（）および（）は単離することなくそ
れらの次の工程に使用することができる。

化合物（）およびその塩は、優れた抗菌活性
を有する７−［２−置換ヒドロキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド］セフアロスポリン化合物
を製造するための重要な中間体として有用であ
り、これらのセフアロスポリン化合物は７−アミ
ノセフアロスポリン化合物と、アシル化剤として
化合物（）、その反応性誘導体またはその塩と
を反応させることにより製造できる。

化合物（）またはその塩は１−アルコキシカ
ルボニルホルムアミジンを出発化合物として用い
て製造できることが知られている。従つて、本発
明の目的は、前述のごとく、化合物（）または
その塩の製造のための中間体である新規な化合物
（）またはその塩を提供することである。

本発明は、化合物（）またはその塩の製造に
おいて、本願化合物（）を経由する方法が次の
点において公知の方法よりも優れていることを見
出したことに基づくものである。

即ち、 (1) 公知の方法は、商業的に入手できる化合物か
ら出発化合物、即ち、１−アルコキシカルボニ
ルホルムアミジンを製造するのに数工程を必要
とするが、本願化合物（）を経由する方法の
出発化合物はそれ自体商業的に入手できる化合
物であり、このことは公知の方法が本願化合物
（）を経由する方法よりも長い工程を必要と
することを意味する。

(2) 公知の方法は高価かつ危険な試薬を反応に必
要とするが、本願化合物（）を経由する方法
ではこのような高価かつ危険な試薬を必要とし
ないため工業的に使用するには公知の方法より
もはるかに好ましくまた安全である。

下記の製造例、実施例及び参考例は本発明を例
示する目的で示したものである。

製造例１水（268ml）中の２−シアノアセトアミド
（67.0ｇ）および亜硝酸ナトリウム（66.1ｇ）の
混合物に氷浴中で冷却しかつ撹拌しながら10ない
し15℃で酢酸（95.8ｇ）を滴下し、撹拌を同温度
で３時間続けた。２−シアノ−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミドを含有する混合物を4N水酸化
ナトリウム水溶液（350ml）でPH8.5に調節し、ジ
エチル硫酸（147.5ｇ）を加えた。混合物を45な
いし50℃で1.5時間撹拌し、この加熱中は4N水酸
化ナトリウム水溶液を加えてPH8.5に保つた。混
合物を氷浴中で冷却し、沈殿物を集め、冷水で洗
浄し、乾燥して２−シアノ−２−エトキシイミノ
アセトアミド（70.0ｇ）を得た。融点125−127
℃。

IR（ヌジヨール）：3400，3300，3180，1705，
1600，1560，1160，1045cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.37（3H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），4.53（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），7.93（2H，
ｓ）製造例２１，２−ジクロロエタン（283ml）中の２−シ
アノ−２−エトキシイミノアセトアミド（65.0
ｇ）および塩化ホスホリル（141.5ｇ）の混合物
を撹拌下で９時間還流させた。この混合物を冷却
し、冷水（１）中に注入した。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して油状の生成物（74.7ｇ）を得た。こ
の油状の生成物を減圧蒸溜で精製して２−エトキ
シイミノプロパンジニトリル（57.8ｇ）の無色の
油状物を得た。沸点：13mmHgにおいて65−67℃。

IR（フイルム）：3000，2250，1520，1390，
1250，1170，1060，785cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.43（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.67（2H，ｑ，７Hz）製造３製造例１および２と同様な方法で下記の化合物
が得られた。

(1) ２−シアノメトキシイミノプロパンジニトリ
ル、沸点：５mmHgにおいて90−105℃。

IR（フイルム）：3050，2950，2250，1550，
1430，1250，1060cm^-1 (2) ２−メトキシイミノプロパンジニトリル、沸
点：12mmHgにおいて47−48℃。

IR（フイルム）：3030，2980，2260，1528，
1455，1395cm^-1 (3) ２−（２−プロピニルオキシイミノ）プロパ
ンジニトリル IR（フイルム）：3320，2960，2250，2150，
1532，1438cm^-1 (4) ２−アリルオキシイミノプロパンジニトリル IR（フイルム）：2220，1520，1420，1350，
1242，1050cm^-1 (5) ２−メトキシカルボニルメトキシイミノプロ
パンジニトリル、沸点：5.5mmHgにおいて90−
99℃。

IR（フイルム）：3050，3000，2250，1765cm^-1 製造例４アセトニトリル（225ml）に入れた２−ヒドロ
キシイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩
（45ｇ）、クロロ酢酸メチルエステル（41.8ｇ）お
よびヨウ化ナトリウム（5.8ｇ）の混合物を50℃
で３時間撹拌し、室温で１夜放置した。この反応
混合物を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテ
ルと水の混合物に溶かした。有機層を分離し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
れば２−メトキシカルボニルメトキシイミノプロ
パンジニトリルの粗製の油状物（45.0ｇ）が得ら
れ、これを蒸溜して精製した。沸点：5.5mmHgに
おいて90−99℃。

IR（フイルム）：3050，3000，2250，1765cm^-1 製造例５ (1) 製造例４と同様な方法に従つて２−ヒドロキ
シイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩と
クロロアセトニトリルとを反応させて次の化合
物を得た。

２−シアノメトキシイミノプロパンジニトリ
ル、沸点：５mmHgにおいて90−105℃。

IR（フイルム）：30050，2950，2250，1550，
1430，1250，1060cm^-1 (2) 製造例４と同様な方法に従つて２−ヒドロキ
シイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩と
ジメチル硫酸とを反応させて次の化合物を得
た。

２−メトキシイミノプロパンジニトリル、沸
点：12mmHgにおいて47−48℃。

IR（フイルム）：3030，2980，2260，1528，
1455，1395cm^-1 (3) 製造例４と同様な方法に従つて２−ヒドロキ
シイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩と
２プロピニルブロマイドとを反応させることに
より次の化合物を得た。

２−（２−プロピニルオキシイミノ）プロパ
ンジニトリル IR（フイルム）：3320，2960，2250，2150，
1532，1438cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.72（1H，ｔ，Ｊ＝３
Hz），5.10（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz） (4) 製造例４と同様な方法に従つて２−ヒドロキ
シイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩と
臭化アリルとを反応させることにより次の化合
物を得た。

２−アリルオキシイミノプロパンジニトリル IR（フイルム）：2250，1520，1420，1350，
1242，1050cm^-1 NMR（CCl₄，δ）：4.97（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
5.3−5.6（2H，ｍ），5.6−6.3（1H，ｍ） (5) 製造例４と同様な方法に従つて次の化合物を
得た。

２−エトキシイミノプロパンジニトリル、沸
点：13mmHgにおいて65−67℃。

IR（フイルム）：3000，2250，1520，1390，
1250，1170，1060，785cm^-1 製造例６ (1) エタノール（20ml）中の塩化アンモニウム
（3.2ｇ）および濃水酸化アンモニウム水溶液
（20ml）の溶液に２−エトキシイミノプロパン
ジニトリル（3.7ｇ）を撹拌下で−５ないし０
℃で加え、撹拌を同温度で1.5時間続けた。混
合物を水（40ml）とメチレンクロライド（40
ml）の混合物で希釈した。有機層を分離し、水
層をメチレンクロライド（20ml）で２回抽出し
た。これらの有機層を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を石油エ
ーテルで粉末化して、２−シアノ−２−エトキ
シイミノアセトアミジン（2.4ｇ）を得た。融
点110−111℃。

IR（ヌジヨール）：3450，3280，2250，1655，
1620，1600，1220，1045cm^-1 NMR（CD₃OD，δ）：1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.50（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） (2) 塩化アンモニウム（159ｇ）、濃水酸化アンモ
ニウム水溶液（２）およびエタノール（900
ml）の混合物にエタノール（600ml）に入れた
２−メトキシイミノプロパンジニトリル（325
ｇ）の溶液を−15ないし−10℃において撹拌下
に1.5時間の間に加え、添加後撹拌を30分間続
けた。この反応混合物をメチレンクロライド
（２）と水（２）の混合物に注入した。有
機層を分離し、水層を塩析し、メチレンクロラ
イドで抽出した。有機層と抽出液とを合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留す
る油状物をエチルアセテート（７）に溶か
し、氷酢酸（77.6ｇ）を撹拌下に滴下した。得
られた沈殿を濾取し、エチルアセテートで洗浄
し、乾燥して２−シアノ−２−メトキシイミノ
アセトアミジン酢酸塩（160.77ｇ）を得た。融
点150−155℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3250，2700，2350，2250，
1675，1580，1548，1530，1495cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.90（3H，ｓ），4.17
（3H，ｓ），7.65（4H，ｓ） (3) メタノール（10ml）に入れた酢酸アンモニウ
ム（4.62ｇ）の溶液に撹拌下で２−メトキシカ
ルボニルメトキシイミノプロパンジニトリル
（3.34ｇ）を加え、撹拌を室温で２時間継続し、
次いで混合物を１夜放置した。この反応混合物
にイソプロピルアルコール（15ml）を加え、15
分間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、イソプ
ロピルアルコールで洗浄し、乾燥して２−シア
ノ−２−メトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミジン酢酸塩（3.4ｇ）を得た。これを
メタノールから再結晶した。融点157−158℃
（分解）。

IR（ヌジヨール）：2800〜2200，1750，1680，
1550cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.90（3H，ｓ），3.73
（3H，ｓ），5.10（2H，ｓ），7.0−7.5（4H，ブ
ロードｓ）製造例７製造例６と同様な方法に従つて次の化合物を得
た。

(1) ２−シアノ−２−アリルオキシイミノアセト
アミジン、融点78℃。

IR（ヌジヨール）：3450，3330，3220，3110，
2220，1650，1645，1635cm^-1 NMR（CDCl₃＋D₂O，δ）：4.90（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），5.2−5.7（2H，ｍ），5.7−6.3（1H，
ｍ） (2) ２−シアノ−２−（２−プロピニルオキシイ
ミノ）アセトアミジン、融点105−108℃（分
解）。

IR（ヌジヨール）：3450，3270，3150，2210，
2100，1630，1560，1420cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.63（1H，ｔ，Ｊ＝３
Hz），4.95（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz），5.83（3H，
ブロードｓ） (3) ２−シアノ−２−シアノメトキシイミノアセ
トアミジン、融点60−65℃。

IR（ヌジヨール）：3450，3300，3150，1640，
1600，1570cm^-1 実施例１ (1) メタノール（120ml）に入れた２−シアノ−
２−エトキシイミノアセトアミジン（8.0ｇ）
およびトリエチルアミン（11.5ｇ）の溶液に撹
拌下で−10℃において臭素（9.1ｇ）を滴下し、
撹拌を−10ないし−５℃で数分間続けた。この
反応混合物にメタノール（55ml）に入れたチオ
シアン酸カリウム（5.5ｇ）の溶液を撹拌下で
−10ないし−５℃で滴下し、撹拌を０ないし５
℃で２時間続けた。得られた沈殿物を濾取し、
メタノールと水で洗浄し、乾燥すれば２−エト
キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトニトリル
（シン異性体）の褐色の粉末（10.15ｇ）が得ら
れた。融点270−273℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3400，3260，3150，2250，
1620，1540，1190，1050，1040cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.37（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.50（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），8.37（2H，
ｓ） (2) メタノール（4.95）に入れた２−シアノ−
２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミジン酢酸塩（495ｇ）の懸濁液に撹拌およ
び冷却下−10℃においてトリエチルアミン
（512.6ｇ）を滴下し、さらに同温度で上記混合
物に臭素（357.3ｇ）を加えた。反応混合物を
15分間撹拌した後、メタノール（2.16）に入
れたチオシアン酸カリウムの溶液を撹拌下で−
10ないし−５℃において滴下し、撹拌を０ない
し５℃で30分間続けた。得られた沈殿を濾過で
集め、水（５）で洗浄し、乾燥して２−メト
キシカルボニルメトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトニトリル（シン異性体）（430ｇ）が
得られた。これを水性メタノールから再結晶し
た。融点225−227℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，1740，
1630，1550cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.77（3H，ｓ），5.17
（2H，ｓ），8.33（2H，ｓ）実施例２実施例１と同様な方法に従つて次の化合物を得
た。

(1) ２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトニ
トリル（シン異性体）、融点210−215℃（分
解）。

IR（ヌジヨール）：3460，3270，3140，2260，
1632，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.24（3H，ｓ），8.32
（2H，ｓ） (2) ２−（２−プロピニルオキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトニトリル（シン異性体）、融点193−195℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3460，3270，3180，3160，
2690，2150，1625，1560，1538cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.70（1H，ｔ，Ｊ＝
３Hz），5.12（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz），8.35（2H，
ブロードｓ） (3) ２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトニトリル（シン異性体）、融点180−184℃
（分解）。

IR（ヌジヨール）：3430，3260，3140，2220，
1625，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.90（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），5.1−5.6（2H，ｍ），5.7−6.4（1H，
ｍ），8.27（2H，ｓ） (4) ２−シアノメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトニトリル（シン異性体）、融点190−195
℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3450，3300，3150，1630，
1540cm^-1 参考例１ (1) 水（142ml）に入れた２−エトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトニトリル（シン異性体）
（10.1ｇ）および水酸化ナトリウム（22.8ｇ）
の混合物を50−55℃で５時間撹拌した。反応混
合物を冷却し、6N塩酸でPH１に調節し、エチ
ルアセテート（50ml）で３回抽出した。抽出物
を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固させた。残渣をエチルアセテートから結晶
させて融点187℃（分解）の２−エトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）の無色
微細針状晶（8.2ｇ）が得られた。

IR（ヌジヨール）：3450，3250，3150，1720，
1620，1535，1040，1010cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），8.17（2H，
ｓ） (2) 水（8.36）に入れた水酸化ナトリウム
（334.5ｇ）の溶液に２−メトキシカルボニルメ
トキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトニトリル
（シン異性体）（550ｇ）を室温で加え、混合物
を60−65℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷
浴中で冷却し、50％水性硫酸でPH3.0に調節し、
エチルアセテートで洗浄した。水溶液を塩析
し、50％硫酸水溶液でPH1.0に調節し、アセト
ニトリル（2.5×６）で抽出した。（抽出液
Ａ）。

合せた抽出液Ａを硫酸マグネシウム（10Kg）
で乾燥し、濾過した。濾液にメタノール（1.2
）に入れた酢酸ナトリウム（109ｇ）の溶液
を撹拌下に加え、撹拌を15分間続けた。得られ
た沈殿を濾取し、アセトニトリルとジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、乾燥すれば融点155−
160℃（分解）の２−カルボキシメトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）酢酸ナトリウム（シン異性
体）（342.8ｇ）が得られた。

IR（ヌジヨール）：3320，3180，1720，1630，
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.48（2H，ｓ），8.08
（2H，ブロードｓ）上記で得られた抽出物Ａを蒸発乾固した。

残渣をメタノールから再結晶すれば融点193−
194℃（分解）の２−カルボキシメトキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸（シン異性体）が得られた。

IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，2800−
2200，1730，1630，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.65（2H，ｓ），8.15
（2H，ｓ）元素分析値 C₆H₆N₄O₅Sに対する計算値： C29.27；H2.46，N22.76 実測値： C29.18；H2.58，N22.09 上記と同じ目的化合物は、出発化合物として２
−メトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトニトリル（シン異性体）の代りに２−
シアノメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトニト
リル（シン異性体）を用いて上記と同様な方法に
従つて得られた。

参考例２製造例１、２、６、実施例１および参考例１、
あるいは製造例４、６、実施例１および参考例１
と同様な方法に従つて下記の化合物が得られた。

(1) ２−メシルメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3450，3400，3270，2600，
2460，1735，1640，1620，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.00（3H，ｓ），5.38
（2H，ｓ），8.22（2H，ブロドｓ） (2) ２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢
酸（シン異性体）、融点93−95℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3430，3100，1710，1615，
1525cm^-1 NMR（d₆−DMSO，δ）：4.72（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），5.1−5.5（2H，ｍ），5.7−6.3（1H，ｍ），
8.17（1H，ブロードｓ） (3) ２−ベンジルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、融点158−160℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：340，3380，3260，1730，
1640，1610，1535cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：5.22（2H，ｓ），7.33
（5H，ｓ），8.17（2H，ブロードｓ） (4) ２−（２−プロピニルオキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）、融点155−157
℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3500，3310，3160，2600，
2480，1745，1610，1535cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.53（1H，ｔ，Ｊ＝
２Hz），4.87（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.23（2H，
ブロードｓ） (5) ２−（２−フエノキシエトキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）、融点150−153
℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3470，3300，3150，2550，
1750，1620，1600，1540，1500cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.0−4.7（4H，ｍ），
6.7−7.5（5H，ｍ），8.20（2H，ブロードｓ） (6) ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイ
ミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）、融
点140−143℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3450，3350，3260，1745，
1670，1645，1615，1515cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.72および4.95（2H，
ABq，Ｊ＝９Hz），8.25（2H，ブロードｓ） (7) ２−メチルチオメトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸（シン異性体）、融点140−143℃（分
解）。

IR（ヌジヨール）：3500，3300，3150，2670，
2580，1740，1615，1605，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.22（3H，ｓ），5.33
（2H，ｓ），8.20（2H，ブロードｓ） (8) ２−（２−メチルチオエトキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）、融点140−143
℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3430，3340，3230，2650，
2450，1720，1610，1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.08（3H，ｓ），2.72
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.28（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），8.17（2H，ブロードｓ） (9) ２−［２−（２−ヘキシルオキシエトキシ）エ
トキシイミノ］−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）。

IR（CHCl₃）：3350，3230，2600，2500，1730，
1620，1520，1460cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝
５Hz），0.87−1.73（8H，ｍ），3.20−3.90
（8H，ｍ），4.13−4.47（2H，ｍ），8.17（2H，
ブロードｓ） (10) ２−トリチルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、融点173−174℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3450，1735，1620，1540cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.35（15H，ｓ），
8.22（2H，ｓ） (11) ２−（１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロ
ポキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）、融点186−188℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，1710，
1620，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.73−2.10（2H，
ｍ），3.50（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.73（1H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），8.13（2H，ｓ） (12) ２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シ
ン異性体）、融点180−182℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3450，3250，3100，1715，
1610，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.90（3H，ｓ），8.10
（3H，ブロードｓ） (13) ２−プロポキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
（シン異性体）、融点100−103℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3620，3520，3350，3120，
2600，2500，1720，1620，1550cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），1.3−2.0（2H，ｍ），4.13（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），8.17（2H，ブロードｓ） (14) ２−イソプロポキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、融点152−155℃（分解） IR（ヌジヨール）：3450，3300，3200，1730，
1620，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.22（6H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），4.1−4.6（1H，ｍ），8.20（2H，ブロ
ードｓ） (15) ２−（１−フエニルエトキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）、融点103−107
℃（分解）。

IR（ヌジヨール）：3250，3150，1710，1610，
1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.57（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），5.42（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz），7.40（5H，
ｍ），8.20（2H，ｍ） (16) ２−（４−フルオロベンジルオキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸（シン異性体）。

NMR（DMSO−d₆，δ）：8.10（2H，ブロード
ｓ），7.63−6.98（4H，ｍ），5.20（2H，ｓ） (17) ２−ヘキシルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、融点158−161℃。

NMR（DMSO−d₆，δ）：0.67−2.00（11H，
ｍ），4.20−4.38（2H，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R₁は適当な置換基で置換されていて
もよい低級アルキル、低級アルケニル、または低
級アルキニルを意味する］で示される化合物およびその塩類。２ R¹が低級アルキルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。３一般式［式中、R₁は適当な置換基で置換されていて
もよい低級アルキル、低級アルケニル、または低
級アルキニルを意味する］で示される化合物またはその塩をアンモニアおよ
び／またはアンモニウム塩と反応させて、一般式［式中、R₁は前記定義の通り］で示される化合物またはその塩を得、さらにこの
化合物またはその塩をハロゲン化剤と反応させつ
いで一般式 MSCN ［式中、Ｍはアルカリ金属を意味する］で示される化合物と反応させることを特徴とす
る、一般式［式中、R₁は前記定義のとおり］で示される化合物またはその塩の製造法。