JPH0542423B2

JPH0542423B2 -

Info

Publication number: JPH0542423B2
Application number: JP11543184A
Authority: JP
Inventors: Ryuichi Mita; Toshio Kato; Chojiro Higuchi; Teruhiro Yamaguchi
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1984-06-07
Filing date: 1984-06-07
Publication date: 1993-06-28
Also published as: JPS60260550A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明はＮ−アシルフエニルアラニン類の製造
法に関わるものである。さらに詳しくはＮ−アシ
ル−β−フエニルセリン類を還元触媒および強酸
の存在下、リン酸トリエステル系溶媒中で接触還
元してＮ−アシルフエニルアラニンを製造する方
法に関するものである。Ｎ−アシルフエニルアラニン類は置換または無
置換のフエニルアラニンの前駆体として重要な化
合物である。とくに、無置換のＮ−アシルフエニ
ルアラニンは低カロリーの人工甘味剤として最近
注目されているアスパルテームの原料となるＬ−
フエニルアラニンの中間体として重要な化合物で
あり、例えば、Ｎ−アセチルフエニルアラニンに
酵素アシラーゼを作用させることにより容易にＬ
−フエニルアラニンを製造することができる。（従来の技術）Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法として
は、従来、Ｎ−アセチルグリシンまたはＮ−ベン
ゾイルグリシンとベンズアルデヒド類とを縮合さ
せて２−メチル（またはフエニル）−４−ベンジ
リデン−５−オキサゾロン類を得て、これを加水
分解して相当するα−アシルアミノ桂皮酸類とし
たのち、さらに接触還元する方法が一般的である
（例えば、Organic Synthesis、coll.vol.2巻、１
頁、491頁（1943年））。しかしながら、この方法
はＮ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイルグ
ルシンとベンズアルデヒド類との縮合を無水酢酸
中、酢酸ナトリウムの存在下に加熱還流下に実施
するので、種々の副生物を伴う反応であり、一般
に得られる２−メチル（またはフエニル）−４−
ベンジリデン−５−オキサゾロンの品質が悪く、
また収率も低いなどの欠点のある方法である。ま
たコバルトカルボニル触媒下に塩化ベンジル、ア
セトアミド、一酸化炭素および水素とからＮ−ア
セチルフエニルアラニンを製造する方法（特公昭
57−37585号）、あるいはスチレンオキシド、アセ
トアミド、一酸化炭素および水素をコバルトカル
ボニルならびにチタンイソプロポキシドの触媒存
在下に反応させてＮ−アセチルフエニルアラニン
を製造する方法（特開昭58−85845号）も開示さ
れている。しかし、これらの方法はいずれも高
温・高圧下での反応であり、工業的には装置上の
制約および危険を伴う方法である。このように従
来の方法はいろいろな欠点があり、工業的製法と
しては必ずしも満足できる方法とは言えない。（発明が解決しようとする問題点）本発明者らが上記のようなＮ−アシルフエニル
類の製造技術の現状を踏まえ、より工業的な製造
法について鋭意検討した結果、先にグリシンとベ
ンズアルデヒドから容易に製造できるβ−フエニ
ルセリンを原料とし、そのアシル誘導体を直接接
触還元してＮ−アシルフエニルアラニンを製造す
る新規な方法を見出し既に出願した（特願昭59−
40436号）。しかしながら、この方法はＮ−アシル
フエニルアラニンの新規な製法を提供したもの
の、目的物の収率は10％未満と低く、工業化でき
る技術とするには更に改良が必要であつた。そこ
で収率の大巾な向上を目的に鋭意検討した結果、
接触還元に際してある種の酸を添加することによ
り、還元反応が円滑に進行しかつ収率の大巾な向
上を達成できることがわかつた。ところが、強酸
を反応系に添加する関係上、アシル基の加水分解
反応が副反応として誘起され、そのため反応の選
択率が低下する。例えば、Ｎ−アセチル−β−フエニルセリンを
0.5当量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に水
中、60〜65℃で接触還元反応を行うと、原料およ
び還元生成物の加水分解生成物であるβ−フエニ
ルセリンならびにフエニルアラニンがそれぞれ10
％以上副生し、目的物のＮ−アセチルフエニルア
ラニン収率はおよそ65％である。本発明者らは、Ｎ−アシル−β−フエニルセリ
ン類のアシル基が加水分解する反応を抑制しつ
つ、Ｎ−アシルフエニルアラニン類を製造する方
法を種々検討した結果、Ｎ−アシル−β−フエニ
ルセリン類をリン酸トリエステル溶媒中で、酸お
よび還元触媒の存在下に接触還元することによ
り、酸が存在するにも拘らず、原料および生成物
のアセチル基が加水分解された化合物の副生を顕
著に抑制し、目的のＮ−アシルフエニルアラニン
類を高収率で製造できることを見出し、本発明の
方法に到達した。（問題点を解決するための手段）本発明は、式（）（式中、R¹およびR²はそれぞれ独立して水素原
子、アルキル基、アルコキシ基、フエノキシ基、
ベンジルオキシ基またはメチレンジオキシ基を示
し、R³はメチル基またはフエニル基を示す）で
表わされるＮ−アシル−β−フエニルセリン類を
リン酸トリエステル溶媒中で、還元触媒および酸
の存在下に接触還元して、式（）（式中、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原
子、アルキル基、アルコキシ基、フエノキシ基、
水酸基またはメチレンジオキシ基を示し、R³は
メチル基またはフエニル基を示す）で表わされる
Ｎ−アシルフエニルアラニン類を製造する方法で
ある。本発明の方法で使用する原料は前記式（）で
表わされるＮ−アシル−β−フエニルセリン類で
ある。具体的な化合物として、Ｎ−アセチル−β
−フエニルセリン、Ｎ−ベンゾイル−β−フエニ
ルセリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−メチルフエ
ニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｐ−メチ
ルフエニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−
エチルフエニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−
（ｐ−エチルフエニル）セリン、Ｎ−アセチル−
β−（ｐ−メトキシフエニル）セリン、Ｎ−ベン
ゾイル−β−（ｐ−メトキシフエニル）セリン、
Ｎ−アセチル−β−（ｍ−フエノキシフエニル）
セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｍ−メトキシフ
エニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（３，４−
ジメトキシフエニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−
β−（３，４−ジメトキシフエニル）セリン、Ｎ
−アセチル−β−（ｍ−フエノキシフエニル）セ
リン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｍ−フエノキシフ
エニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−ベン
ジルオキシフエニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−
β−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）セリン、Ｎ
−アセチル−β−（ｍ−ベンジルオキシフエニル）
セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｍ−ベンジルオ
キシフエニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）セリン、Ｎ−ベ
ンゾイル−β−（３，４−ジベンジルオキシフエ
ニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（３，４−ジ
メチレンジオキシフエニル）セリン、Ｎ−ベンゾ
イル−β−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン等が例示される。これらの化合物は、グリシンとベンズアルデヒ
ド類を水酸化ナトリウムの存在下に反応後、酸処
理してβ−フエニルセリン類を得、これをひきつ
づき常法によつて無水酢酸または塩化ベンゾイル
でアシル化することによつて容易に製造すること
ができる。β−フエニルセリン類は、とくに、グ
リシンとベンズアルデヒド類を水と疏水性機溶媒
の２層系で反応させる方法（特願昭58−139455
号、特願昭59−46529号）で効率よく製造するこ
とができる。本発明の方法は、式（）のＮ−アシル−β−
フエニルセリン類の接触還元反応を還元触媒なら
びに酸の存在下に、リン酸トリエステル系溶媒中
で行なうところに特徴がある。すなわち、本発明の方法で用いられる溶媒は原
料及び生成物に対する溶解力が比較的大きいリン
酸トリエステルで、とくにリン酸トリブチルが好
ましい。溶媒の使用量は反応操作および反応後の後処理
を考慮して、原料のＮ−アシル−β−フエニルセ
リン類１重量部に対して１〜100重量部、好まし
くは２〜50重量部の範囲である。本発明の方法で用いる還元触媒は不均一系の還
元触媒であり、パラジウム、白金、ロジウムまた
はルテニウムなどを挙げることができるが、とく
にパラジウムが好適である。パラジウム等は、通
常、種々の担体に担持した形で用いられる。担体
としては活性炭、硫酸バリウム、アルミナ、シリ
カまたはフエライト等の種々の担体が用いられ、
これらの担体上へのパラジウムの担持量は通常、
１〜10重量％である。勿論、パラジウムブラツク
を用いても反応には何ら差し支えない。触媒の使用量は原料のＮ−アシル−β−フエニ
ルセリン類に対して0.5重量％以上、好ましくは
１重量％以上であり、上限については特に限定は
ないが経済的見地より通常、20重量％以下で使用
される。触媒の使用量が0.5重量％より少ないと
反応時間が著しく長くなり好ましくない。また、本発明の方法で使用する酸としては塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、過塩
素酸、クロルスルホン酸などの無機酸、またはト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ある
いはベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、キシレンスルホン酸またはナフタリンスルホ
ン酸等の芳香族スルホン酸のような有機酸を挙げ
ることができる。これらの酸は、通常、単独で用
いられるが２種類以上を併用しても何ら差支えな
い。その使用量は原料のＮ−アシル−β−フエニ
ルセリン類に対して0.05〜４当量、好ましくは
0.1〜２当量である。酸の添加量が0.05当量より
少ない場合には還元反応に要する時間が著しく長
くなり、また４当量より多くなると原料及び生成
物のアシル基の加水分解反応に伴う副生物が多く
なり好ましくない。本発明の方法ではこれ等の酸
が反応を円滑に進める。原料等の装入順序については特に限定はなく、
例えば原料をリン酸トリブチルに溶解または懸濁
させ、さらに還元触媒および強酸を添加し、反応
容器内を窒素置換つづいて水素置換したのち、接
触還元反応を行えばよい。還元反応は常圧または
加圧下のいずれでもよく、加圧下での反応であつ
ても、とくに高圧にする必要はなく、通常10Kg／
cm²以下で十分である。還元反応の温度、時間は還元触媒の使用量、反
応時の水素圧力等によつて多少変化するが、通
常、20〜100℃、１〜100時間、好適には30〜80
℃、２〜50時間である。本発明の方法によればＮ−アシル−β−フエニ
ルセリン類から、アシル基の加水分解反応をほと
んど伴うことなく、ほぼ選択的に対応するＮ−ア
シルフエニルアラニン類を製造することができ
る。しかし、原料としてベンジルオキシ基で置換
されたＮ−アシル−β−フエニルセリンを用いた
場合には、その生成物はベンジルオキシ基も還元
された水酸基置換のＮ−アシルフエニルアラニン
となる。還元反応後生成したＮ−アシルフエニルアラニ
ン類を反応混合物より単離するには以下のように
行えばよい。すなわち、反応後生成物が溶解して
いる場合には還元触媒を別除去した液に反応
に使用した強酸と当量および原料のＮ−アシル−
β−フエニルセリンと当量の合計量以上の、例え
ば、水酸化ナトリウムなどのアルカリを溶解した
水溶液でＮ−アシルフエニルアラニン類を抽出
し、分液の後、水層に塩酸などの鉱酸を添加して
酸性化してＮ−アシルフエニルアラニン類を沈殿
させる。また、反応後還元生成物のＮ−アシルフ
エニルアラニン類が沈殿としてその一部または大
部分が析出している場合には還元触媒と一緒に
別し、塊は水酸化ナトリウムなどのアルカリ水
溶液で溶解して触媒と分離し、また液中に溶解
しているＮ−アシルフエニルアラニン類について
はアルカリ水溶液で抽出分離し両者を併合して酸
析すればよい。また、アルカリ水溶液での抽出分離後回収され
る溶媒のリン酸トリエステルは水洗したのち特に
蒸留精製することなく循環使用することができ
る。（実施例）本発明の方法を具体的に説明するため以下に実
施例を示す。尚、実施例中の高速液体クロマトグ
ラフイーでの分析条件は以下の通りである。高速液体クロマトグラフイー分析条件：カラム：YMC−Pack Ａ−312 ６mmφ×150mm
（充填剤：ODS）移動相：0.005M／ヘプタンスルホン酸ナトリ
ウム水溶液：メタノール＝６：４（体積比）……
リン酸にてPH＝２流量：1.0ml／min 検出器：紫外分光光度計（波長：225nｍ）実施例１ 100mlのガラス製密閉容器にＮ−アセチル−β
−フエニルセリン5.60ｇおよびリン酸トリブチル
50mlを装入し、さらに５％パラジウム／炭素0.28
ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物1.2ｇを添
加する。反応容器内を窒素で置換、つづいて水素
で置換したのち、常圧下50〜60℃で15時間還元反
応を行つた。この間ほぼ理論量（１モル比）の水
素吸収が認められた。反応後同温度で窒素置換したのち触媒を別除
去し少量のリン酸トリブチルで洗浄した。液と
洗液を併せ、この溶液中に５％水酸化ナトリウム
水溶液30ｇを加えて抽出した。静置後水層と溶媒
層を分液し、溶媒層はさらに１％水酸化ナトリウ
ム水溶液20mlで再度抽出を繰り返した。抽出水層
を併合した。この水溶液を高速液体クロマトグラフイーにて
分析の結果Ｎ−アセチルフエニルアラニン生成率
は96.2mol％（対Ｎ−アセチル−β−フエニルセ
リン）であつた。また原料のＮ−アセチル−β−
フエニルセリンの残存率は0.8mol％であり、副
生物としてのβ−フエニルセリンおよびフエニル
アラニンはそれぞれ0.7mol％、1.4mol％であつ
た。水溶液は20〜25℃で濃塩酸を添加しPHを１にし
たのち０〜５℃に冷却し析出している結晶を取
し、冷水で洗浄、乾燥することにより白色のＮ−
アセチルフエニルアラニン4.54ｇを得た。融点：150〜151℃ 純度：99.8％収率：87.6mol％（対Ｎ−アセチル−β−フエニ
ルセリン）比較例１ 100mlのガラス製密閉容器にＮ−アセチル−β
−フエニルセリン5.6ｇ、水50ｇ、５％パラジウ
ム／炭素0.28ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１
水和物2.4ｇを装入した。反応容器内を窒素置換
つづいて水素置換したのち60〜65℃で20時間接触
還元反応を行つた。この間理論のほぼ80％の水素
吸収が認められた。反応後25℃に冷却し、窒素置
換し、次に45％水酸化ナトリウム水溶液を添加し
てPH８とした。触媒を別、少量の水で洗浄のの
ち、液と洗液を併せて高速液体クロマトグラフ
イーにて分析した。結果は下記の通りであつた。Ｎ−アセチルフエニルアラニン63.5mol％（対Ｎ
−アセチル−β−フエニルセリン）Ｎ−アセチル−β−フエニルセリン6.1mol％
（対Ｎ−アセチル−β−フエニルセリン） β−フエニルセリン 14.9mol％（対Ｎ−アセチ
ル−β−フエニルセリン）フエニルアラニン
13.6mol％（対Ｎ−アセチル−β−フエニルセ
リン）実施例２〜９Ｎ−アセチル−β−フエニルセリン5.6ｇを使
用しリン酸トリブチルの量、還元触媒の種類およ
び量、強酸の種類ならびに量を変えて反応を行つ
た結果を表−１に示す。分析値は実施例１と同様
に反応後触媒を別した液を水酸化ナトリウム
水溶液で抽出分離しその水層を分析した結果であ
る。実施例 10 100mlのガラス製密閉容器にＮ−ベンゾイル−
β−フエニルセリン7.13ｇおよびリン酸トリブチ
ル60mlを装入し、さらに５％パラジウム／炭素
0.28ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１水和物
2.4ｇを添加した。反応容器内を窒素で置換、つ
づいて水素で置換したのち、常圧下55〜60℃で15
時間還元反応を行つた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中、R¹およびR²はそれぞれ独立して水素原
子、アルキル基、アルコシキ基、アルコキシ基、
フエノキシ基、ベンジルオキシ基またはメチレン
ジオキシ基を示し、R³はメチル基またはフエニ
ル基を示す）で表わされるＮ−アシル−β−フエ
ニルセリン類を還元触媒および酸の存在下に接触
還元して、式（）（式中、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原
子、アルキル基、アルコキシ基、フエノキシ基、
水酸基またはメチレンジオキシ基を示し、R³は
メチル基またはフエニル基を示す）で表わされる
Ｎ−アシルフエニルアラニン類を製造するに際し
て、該還元反応をリン酸トリエステル系の溶剤中
で行うことを特徴とするＮ−アシルフエニルアラ
ニン類の製造法。２リン酸トリエステル系の溶媒がリン酸トリブ
チルである特許請求の範囲第１項記載の方法。