JPH054367B2

JPH054367B2 -

Info

Publication number: JPH054367B2
Application number: JP2244707A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Yamato; Juji Maeda; Fumiaki Yoshino; Chikanari Takahata; Masanori Ubusawa; Tadaaki Kato; Chikao Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1983-08-02
Filing date: 1990-09-14
Publication date: 1993-01-19
Also published as: JPH03169818A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、1α−ヒドロキシビタミンD₃類を含
有する抗血小板凝集剤に関する。

近年、デルカ（De Luca）等及びコデイツク
（Kodiek）等の一連の研究の結果、ビタミンD₃
の生体内活性物質が1α，25−ジヒドロキシビタ
ミンD₃（以下1α，25−（OH）₂−D₃と略称する）で
あり、また1α位の水酸基の存在がその生物活性
の発現には必須であることが明らかにされた。以
後この活性型の1α，25−（OH）₂−D₃の類似体、
例えば1α−ヒドロキシビタミンD₃（以下1α−
（OH）−D₃と略称する）、1α，24−ジヒドロキシ
ビタミンD₃（以下1α，24−（OH）₂−D₃と略称す
る）など多くの1α−ヒドロキシビタミンD₃類が
合成され、1α，25−（OH）₂−D₃とともにそのビ
タミンＤ様生物活性が注目されており、1α−
（OH）−D₃は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、
ビタミンＤ抵抗性クル病・骨軟化症におけるビタ
ミンＤ代謝異常を伴う諸症状（低カルシウム血
症、テタニー、骨痛、骨病変等）の改善に適応さ
れている。

本発明者等は、その後鋭意研究を続けた結果、
1α−ヒドロキシビタミンD₃類に後述の抗血小板
凝集剤作用のあることを見出し、本発明を完成し
た。

即ち本発明は、1α−ヒドロキシビタミンD₃類
の抗血小板凝集剤に関する。

本発明において用いられる1α−ヒドロキシビ
タミンD₃とは 1α−（OH）−D₃， 1α，25−（OH）₂−D₃， 1α，24S−（OH）₂−D₃， 1α，24R−（OH）₂−D₃， 1α，24S，25−（OH）₃−D₃， 1α，24R，25−（OH）₃−D₃， 1α，25S，26−（OH）₃−D₃， 1α，25R，26−（OH）₃−D₃， 1α，25−（OH）₂−23−OXO−D₃， 1α，25−（OH）₂−24−OXO−D₃， 1α，25S，26−（OH）₃−23−OXO−D₃， 1α，25R，26−（OH）₃−23−OXO−D₃， 1α，25S−（OH）₂−D₃−26，23S−lactone， 1α，25R−（OH）₂−D₃−26，23S−lactone， 1α−（OH）−24，25，26，27−tetraucr−23−
COOH−C₃ などが含まれる。

これらの本物質は例えばU.S.Patent 3697559，
特開昭51−76252，特開昭51−76254，U.S，
Patent3741996，特開昭55−22655，特開昭55−
22656，特開昭56−61351，Arch.Biochem.
Biophys.，204，387（1981），H.F.De Luca，ビ
タミンＤ−［その新しい流れ］，講談社，サイエン
テイフイク（1982）などに開示されている。

本発明においては光学異性体のいずれを用いて
もよく、又、二種以上を混合して用いてもよい。

本発明の抗血小板凝集剤は活性成分として上記
本物質を含有して、下記に示す種々の製剤形態に
て用いられる。本発明の抗血小板凝集剤は、経口
的、非経口的に投与される。

投与形態としては例えば、圧縮錠剤、被覆錠
剤、硬又は軟弾性ゼラチンカプセル、エチルアル
コール溶液、油性または水性溶液または懸濁液な
どが用いられる。

油性溶液の溶媒としては、植物油例えばヤシ
油、トウモロコシ油、綿実油、ココナツツ油、落
花生油、魚肝油、油状エステル例えばポリソルベ
ート80などを使用することができる。

直腸内投与の場合には坐剤ベース例えばカカオ
脂またはそのトリグリセライドなどを含む薬用組
成物とすることができる。

本物質は単位投与形態中、２×10^-5乃至１×10
％、好ましくは２×10^-4乃至１％を含有する。

又、投与量は0.1乃至10⁴μｇ／日／人、好まし
くは0.5乃至10³μｇ／日／人とすることができ
る。そして、上記量的関係が保持されるように、
１日１〜３回の投与回数となるように調製され
る。

以下、実施例により本発明を詳述する。

実施例１抗血小板凝集作用 20週齢正常ウイスター系雄ラツトよりチトラー
ト採血（チトラーチは全血液の1/10量）を行な
い、これを1500rpmで６分間遠心分離し、その上
澄から多血小板血漿（Platelet Rich Plasma；
以下、PRPと略す）を得た。これを用いて
invitroでAdenosine Diphosphate（以下、ADPと
略す）惹起血小板凝集に対する1α−ヒドロキシ
ビタミンD₃類の効果を検討した。

1α−ヒドロキシビタミンD₃類のエタノール溶
液を1.5μｇとり、PRP250ｍ中に添加し、２分
間37℃にてインキユベート後、ADPを30μM入
れ、血小板凝集測定に供した。このときの1α−
ヒドロキシビタミンD₃類の最終濃度は0.12μｇ／
ｍ（0.6％エタノールPRP）となる。対照には、
1.5μｇのエタノールを用いた。尚、血小板凝集測
定には、Payton Lumiaggregation Module
Model 1000を用いた。

対照に対する血小板凝集阻害率を下記式より求
めた。

血小板凝集阻害率＝対照の最大血小板凝集率−1α−ヒドロキシビタ
ミンD₃類添加の最大血小板凝集率／対照の最大血小板凝
集率×100（％）血小板凝集阻害率は、 1α−（OH）−D₃……13％， 1α，25−（OH）₂−D₃……15％， 1α，25R−（OH）₂−D₃……13％，であつた。

実施例２ 1α−（OH）−D₃をパナセート800（日本油脂製、
中級脂肪酸のトリグリセライド）に10μｇ／mlの
濃度に溶解し、１カプセル中に1α−（OH）−D₃を
1μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し、
軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル
剤を作成した。

剤皮処方例ゼラチン 10重量部グリセリン２重量部防腐剤（エチルパラベン） 0.05重量部チタンホワイト 0.2重量部水 0.2重量部（最終形態に於ける重量部）実施例３実施例２の1α−（OH）−D₃に代えて、1α，25
−（OH）₂−D₃を用い、以下同様にして1α，25−
（OH）₂−D₃を１カプセル当り1μｇを含有する軟
カプセル剤を得た。

実施例４実施例２の1α−（OH）−D₃に代えて、1α，24R
−（OH）₂−D₃を用い、以下同様にして1α，24R
−（OH）₂−D₃を１カプセル当り1μｇを含有する
軟カプセル剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

１ 1α−ヒドロキシビタミンD₃類を含有するこ
とを特徴とする抗血小板凝集剤。