JPS597176A - 抗アレルギ−ピラジン−ビス（２−オキソグリシン）化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアレルギ一応答において鍵となる役割を果たす
ヒスタミンなど１．！の媒介物の放出を阻止する化合物
群に関する。

マスト細胞からの媒介物の放出を行う抗原抗体反応の役
割は米国特許第４１９１８４０に議論されており、これ
は媒介物放出阻止（ＭＨＩ　）活性を有する抗アレルギ
ーベンゼンオキサミン酸化合物群に関するものであるう
アレルギー治療に有用なピラジンオキサミン酸化合物は
米国特許第３９６３６６０号に開示されている。特許さ
れた両方の種類の化合物は経口的に投与可能であると言
われている。

本発明の第１の目的は新しい経口投与可能な抗アレルギ
ー試薬を与えることである。

別の目的は上記′６６０特許及び′８４０特許に開示さ
れたとは別種のＭＲ工化合物を与えることである。

更に別の目的は高水準の阻害を有する、活性開始の早い
ことを示す、低ＦｉＤ、ｏの経口投与可能なＭＲ工化合
物を提供することである。

その結果、目的は３−及び５−位置で置換されているか
されていない２．６−ビラジンシイルジオキサミン酸の
新規製造方法を提供することでもある。

更に別の目的は技術を知る者には次の明細書から明らか
処される。

本発明に於て、成るピラジンオキサミン酸化合物は経口
投与出来、抗アレルギー活性を有することが発見された
。これらの化合物は次式を有する。

式中ＸはＨ，Ｂｒ、又はＣＺであってどれも同じであシ
、ＲはＨ，Ｃ１−Ｃ，アルキル又は製薬上受は入れられ
る金属又はアンモニウム陽イオンである。

ＸがＨである前記化合物は好ましく、両方ともＲがＨａ
　であるものが後者の化合物のうちでも特に好ましい。

本化合物はより完全にはＮ、Ｎ’　−（２，６−ピラジ
ンジイル）ビス（２−オキソグリシン）と命名され、そ
れ自身、その塩又はそれらのジアルキルエステルとして
命名される。

本明細書で使用する製薬上受は入れられる金属又はアン
モニウム陽イオンとは無毒性の金属陽イオン塩例えばア
ルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム、アルカ
リ土類塩例えばカルシウム、マグネシウム又はバリウム
、及びアンモニ望タミンの塩、例えばトリエチルアミン
、ｎ−プロピルアミン　）１．Ｉｎ−ブチルアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＨＡＭ）　
、　Ｎ、Ｎ　−ヒス−（ヒドロキシエチル）ピはラジン
、２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、２−ア
ミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、及びト
リエタノールアミンなどのアミンを含むことを意図する
。アルドカリ金〃１嗅凍１　隆しｌ轡（。すトリウム、
速か′す予おい。

本発明の化合物は抗アレルギー活性を有する。

従って、これらは抗原抗体反応が病気の原因である症状
の治療、そして特にこれらに限られるわけではないがぜ
んそく、枯草熱、じんましん、湿疹又はアトピー性皮膚
炎、及びアレルギー性鼻炎などの上部呼吸症状などのア
レルギー性の病気の治療に有用である。

本発明の化合物は独立した治療剤として又は他の治療剤
との混合物として投与出来る。これらは単独で投与出来
るが、製薬組成物の形で一般に投与される。即ち、活性
化合物と適当な製薬担体又は希釈剤との混合物として投
与されるうその様な組成物の例には錠剤、ロゼンジ、カ
プセル、座薬、粉剤、エロゾルスプレー、水性又は油性
懸濁液、シロップ、エルキシル及び注射用水溶液である
。

化合物は経口投与形で投与するのが最も好ま１〜い。

製薬組成物及び製薬担体又は希釈剤の性質はもちろん所
望投与経路、即ち、経口、非経口又は吸引か依存するも
のである。

経口組成物は錠剤、又はカプセル剤でよく、結合剤（例
えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカント又Ｆｉポリビニルピロリドン）、充填剤
（例えば、乳糖、ショ糖、とうもろこしでんぷん、りん
酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、潤滑剤（
例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレン
グリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えばでんぷん）
又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの慣
用の賦形薬を含有してもより。経口液体調製剤は水性又
は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エル
キシル、等、又は使用前水又は他の適当な賦形薬でもど
される乾燥製品として提供されうる。その様な液体調製
剤は懸濁剤、風味剤、希釈剤、又は乳化剤などの慣用添
加物を含み得゛る。

非経口投与又は吸引には式１の化合物と、慣用の製薬賦
形剤の溶液又は懸濁液を使用出来る。例えば吸引のため
のエロゾルスプレー、静脈内注射のための水溶液、又は
筋肉内注射のだめの油状懸濁液などである。化合物は肺
と乾燥粉末の形の活性化合物が直接接触出来るようにす
る吸引器又は他の装置によって投与することも出来る。

米国特許第３９６３６６０に記されるようにこれらの組
成物の調製に標準手順を使用する。

本発明の化合物又はその製薬組成物は人のぜんそく患者
に約１〜１０００〜の活性化合物の単一経口投与量で、
そして全体で約４０００ｒ／ＩＩｉ／日までの活性化合
物の複数経口投与量で投与出来る。

吸引により投与するときは、一般に低目の投与量が与え
られ、即ち、問題となる特定化合物の通常の投与量の約
０．１の水準で与えられる。これ３らの値は単に例示の
ためのみであるが、医者は勿論、究極的に年令、体重、
診断、症状のひどさ、投与される特定薬剤にもとすいて
個々の患者に最も適した投与量を決めるであろう。

本発明の化合物を製造するには出発物質として次式のジ
アミノピラジンを使用する。

式中ＸはＨ，Ｂｒ、又はＣＬである。（出発物質が３．
５−ジハロ−２，６−ジアミノピラジンであるときはこ
れは米国特許第３９８７０４４に開示の方法によって得
ることが出来る。これはテトラハロピラジンとＮＨ，Ｏ
Ｈの圧力下の反応及び生じる異性体混合物からの２，３
−ジアミノ異性体のケトンとの１〜１会合生成物として
の分離である。）示されたジアミノ出発物質は 式　　　　　　　　　　　　　００ １］１１ ％式％ （Ｙは塩素又は臭素である） の（Ｃ１”４アルキル〕オキザリ元ハライドと反応され
本発明のエステルを与える。ＸがＨのとき、これに続い
て適当なハロゲン化を行ってＸがＢｒ又はＣＺのエステ
ルを得ることが出来る。任意の生じるエステルを適当な
金属水酸化物で処理すると対応金属塩を与える。アルキ
ル金属水酸化物特に水酸化ナトリウムはこの加水分解に
対して好ましい。

任意的に更に金属塩を強無機−で処理すると、対応する
遊離カルデン酸を得る。塩酸等の酸はこの目的に好まし
い。遊離カルボン酸をアンモニア又は製薬上受は入れら
れるアミンと反応させると対応アンモニウム塩を得る。

本発明のハロゲン置換化合物の製造の２つの異なる方法
、は実際上記の手順に含まれるが、好ましイ方法は、３
．５−ジハロ−２，６−ジアミノ中間体をアミノ基のア
ルキルオキザリルノ・ライド（好ましくはクロライド）
との反応前に２，６−ジハロピラジンに変換することで
ある。このように、アルキルオキザリルハライドはハロ
ダン置換ジアミノピラジン中の第１のアミノ基と容易に
反応するが第２のアミノ基との反応が起こるのは困難を
伴う。この方法はジオキサメートと比較的高い割合のモ
ノオキサメー−トとの混合物を躾えるが、混合物を分離
す石のが必要である。しかし、２，６−ジアミツビラジ
ンは容易にジオキサメートに変換され、これは兄事にハ
ロゲン化されて３，５−ジハロ化合物を与える。

上に示した反応の順序では、３及び５位にハロゲンを有
する最終生成物を調製するのに、他は未置換のピラジン
中の２及び６アミノ基のより大きな反応性を利用出来る
が、この反応順序は本発明の別の方法面である。この３
，５−ジハロ−２，６−シオキサミン酸誘導体を得る方
法は次の３段階によシまとめることが出来る。ｔｌ＋３
．５−ハロゲンを水素と置換える２、６−ジアミツー３
．５−ジハロピラジンの水添分解。（２）生じる２、６
−ジアミツビラジンをアルキルオキザリルハライド（好
ましくはエチルオキザリルクロライド）と反応させてジ
オキサメートを得ること。（３１生じる２、６−ジオキ
サメートをハロゲン化して対応する３、５−ジハロ化合
物を得ること。これらの段階は反応の新規な順序を構成
しこの反応順序は本発明の一つの方法の面であろう（種
々の２，６−ジハロピラジンをつくる他の方法が知られ
ているが、示された方法による本発明の個々のオキザミ
ド置換ピラジンの製造は出願人の知る限り知られていな
い。）従ってテトラハロピラジンが容易に出発物質とし
て入手出来、ハロゲンなしでジオキサメートを得るのに
も使用出来るときに、本方法は示された化合物の都合の
良い合成を提供するものである。

本発明の化合物の抗アレルギー活性けＩｇｌｌｍ−媒介
ラット受動皮膚アナフラキシス（ＰＣＡ　）試験によっ
て実証された。この試験は杭アレルギー活性の定量的決
定に最良の動物モデルの一つとして一般に受入れられて
いる。ジナトリウムクロモグリケートはこの試験では腹
腔内投与では活性であったが経口的には非活性であった
。

この方法は簡単には次の様に記載される。

ＰＣＴ試験方法、 １、抗血清・・・文献に記された種々の標準方法をツー
デッドリスター又はブラウンノルウェ一種の成熟ラット
のいずれかでオパルブミンに対するレアギン性抗血清の
調製のために使用した。

２、動物・・・試験中で抗血清のレシピエンド七して成
熟した雄のスデラーグダウレー又は雌のライ３、感作・
・・レシピエンドのラットは抗血清の２つの希釈物（背
の各々の側に１回注射’）　１００　ミクロリットルの
皮肉注射によって受動的に感作古れた。抗原挑戦の前４
８−７２時間に感作は起こった。

４、試験化合物の投与・・・各試験化合物希釈物につき
４匹〜６匹の動物を使用した。化合物を適当な担体溶液
中で均質化し、挑戦前５分に腹腔内に、又は挑戦前５〜
２４０分に経口的に投与した。両方の場合とも適当な範
囲の投与量を使用した。

５、抗体挑戦及び反応評価 塩水中のオパルプミン（エバンズプルー染料（Ｂｖａｎ
ｅ　Ｂ’ｌｕｅ　ｄｙｅ　）　５　％溶液中０．１〜１
．０　！　）を静脈内投与によって斉ラットに与えた。

（９）分径に生じるＰＣＡ反応を平均直径及び皮膚の反
射表面からの色強度につき測定した。試験化合物活性は
対照反応に基づいての阻止係として表現した。

上記手順で試験したとき、本発明の化合物は腹腔内及び
経口の両方とも活性であった。

上記のＰＣＡ試験での活性の他に化合物はラットの受動
腹腔内アナフラキシス（ＰＰＡ　）試験に於けるヒスタ
ミンの放出も阻止する。この方法は簡単には次の様圧記
される。

ＰＰＡ試験方法 １、抗血清・・・この試験でのオパルブミンに対するレ
アギン性の抗体は成熟した雄のＢ６Ｄ２Ｆ、マウスで調
製した。

２、動物・・・抗体のレシピエンドとして成熟し次雄の
スプラーグダウレー又は雌のウイスターキヨートラット
を使用した。動物は水と食物を自由に与えて５〜１４日
間環境に慣れさせた。

３、感作・・・レシピエンドのラットを前の実験で測定
したマウスの抗オバルブミン抗血清の適当な塩水希釈物
２−で腹腔内により感作させた。

感作は抗体挑戦前２時間に起こった。

４、試験化合物の投与・・・各試験化合物／希釈物に対
して５〜１０匹の動物を使用したつ化合物は、もし適当
なら可溶化を行うために当量の塩基とともに、塩水中で
均質化し、適楢な投与範囲を使って抗原挑戦５〜印に腹
腔内から、又は抗原挑戦５〜印分前に経口的に投与され
た。

５、抗体挑戦及び検定評価・・・５ｍｌの修正タイロー
ド溶液中の２ηのオパルブミンを腹腔内注射により投与
し、動物を５分後殺した。腹腔ショック液を集め、遠心
で透明にした。試料から過塩素酸沈殿及びその彼の遠心
により蛋白を除いた。試料を次に自動螢光検定によって
ヒスタミン含量を分析した。処理動物からの腹腔内ショ
ック液のヒスタミン水準を次に対照動物からのショック
流体のものと比較した。薬物効果はヒスタミン放出の阻
止チとして表現した。

実施例 次の実施例は例示目的であって明細書の特許請求の範囲
と不一致な様に本発明を限定すると解釈されるべきでな
い。

化合物の調製 実施例Ｉ　　Ｎ、Ｎ’−（２，６−ピラジンジイル）ビ
ス（２−オキソグリシン）ジエチルエス テル ２．６−ジアミツピラジン４．２５１（０，０４モル）
を７５−のＴＨＦに溶かしそして８．７　ｍ　（０，０
８モル）のエチルオキザリルクロライドを攪拌混合物に
加えた。反応が計まったとき１１　ｍｌ　（０，０８モ
ル）のトリエチルアミンを靜かに反応物に加え、温度を
１流に２時間上昇させた。この時間の終りにＴＨＦ　１
回転蒸発器上で除き、残漬を良く水洗してから飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液で洗った。生じる物質はろ過して多孔性の
プレート上で乾燥させた。粗調の物質をソックスレー抽
出装置中に入れ、ＴＨＦで抽出した。

ＴＨＦは回転蒸発器上で除いて７．１　？　（理論値の
ωチ）のＮＩＮ’−（２１６−ピラジンジイル）ビス（
２−オキソグリシン）ジエチルエステルを白色固体融点
１８７−１８９°Ｃとして得た。

計算値　Ｃｌ２Ｈ１４Ｈ４ｏ６　　Ｃ４６，４５：　Ｈ
４，５５：　Ｎ　１８．０６実測値　　　　　　　　Ｃ
４６，４７；　Ｈ４，５５：　Ｎ　１７．９２上記化合
物は次の構造式を有している。

実施例２　　Ｎ、Ｎ’−（３，５−ジクロロ−２，６−
ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリシ ン）ジエチルエステル １５−のＴＨＦ中に２．６−ジアミツー３，５−ジクロ
ロピラジン、１５　ｆ　（０，０８モル）を入れ２５ｍ
／（０，１７モル）のトリエチルアミンを攪拌溶液に加
えた。

エチルオキザリルクロライド２５ｆ（０，１７モル）ヲ
次に一部づつ溶液に加えた。反応′ｆｒ２時間遣流させ
、冷却して溶媒を回転蒸発器上で除いた。残留物を水洗
し、ジクロロメタン中に入れた。溶媒を乾燥し、ろ過し
て除いた。生じる油はゆっくりと部分的に固化した。固
体はろ過で除いた。ろ液をイソプロピルアルコール／ヘ
キサンで処理すると最初に得た固体が更に生じた。第２
のろ液をエーテル処理すると第２の固体を生じた。最初
の固体はエタノールで再結晶して白色針状結晶１１．８
ｆを得た。融点１５６−１５７°Ｃ０これはＮ−（６−
アミノ−３，５−ジクロロピラジニル）−２−オキソグ
リシンエチルエステルとわかった。

計算値　Ｃ３ＨＢＣＬ２Ｎ４０ｓ　　Ｃ３４，４３：　
Ｈ２，８８：　Ｎ　２０−０８笑測値　　　　　　　　
　Ｃ３４，６２；　Ｈ３，００；　Ｎ　１９．Ｒ９第２
の固体はＮ、Ｎ’−（３，５−ジクロロ−２，６−ピラ
ジンジイル）ビス（２−オキソグリシン）ジエチルエス
テルであると決定された。これは１，１．１−トリクロ
ロエタン及びヘキサンから再結晶にした。白色結晶４．
９２゜融点１１５〜１１７°Ｃ−計算値　Ｃ１ｚＨ１２
ｃ１２Ｎ４０ｅ　　Ｃ３８，０１：Ｎ３．１９　；Ｎ１
４．７８笑測値　　　　　　　　　　Ｃ３７，９９；Ｎ
３，２２　；Ｎ１４．７６実、側倒３Ｎ＋”　　（２１
６−ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリシン）−ナ
トリウム 塩 実施例１のジエステル３．Ｉ　Ｆ　（１０ミリモル）を
４０−のｌ　Ｎ　ＮａＯＨ（４０ミリ当量）中に攪拌し
て入れ、氷水中で冷却した。塩基溶液を次に１０−の３
ＮＨＣｔ（３０ミリ当量）で中和した。生じる固体沈殿
物はろ過して集め、希ＨＣ１で洗って次に水汚し、減圧
乾燥１７た。生成物の（Ｎ＋”　　（２１６−ピラジン
ジイル）ビス（２−オキソグリシン）モノナトリウム塩
）　２．５　ｆは次の通り分析された。

計算値　Ｃ８Ｈ，Ｎ、ＮａＯ，Ｎ２０　　Ｃ３２，６６
：Ｎ２．４０　；Ｎ１９．０５実測値　　　　　　　　
　　Ｃ３２，６４；Ｎ２．５２　：Ｎ２０．］３実３実
施　　Ｎ、Ｎ’　−（２，６−ピラジンジイル）ビス（
２−オキソグリシン）ニナトリウム 塩 ジエステル９．３　ｆ　（３０ミリモル）を４０−の１
ＮＮａＯＨ（４Ｑ　ｍモル）及び３０　ｍｇの水中の３
．１８？　（３０ミリモル）のＮａ１ＣＯ３と混合して
室温で攪拌した。生シルペースト状の沈殿を炉去し、水
、アルコール、及びアセトンで洗い、真空乾燥した。生
成物（ＮＩＮ’　−（２，６−ピラジンジイル）ビス（
２−オキソグリシン）ジナトリウム塩）　９．２９は次
の通り分析された。

計算値　０ｇＨ４Ｎ４Ｎａ１０６−２ＨｇＯＣ２８，７
５；Ｎ２．４１　；Ｎ１６．７７実測値　　　　　　　
　　　　Ｃ２８，１４；Ｎ２．６３　；Ｎ１６．９４実
施例５　　Ｎ、Ｎ’−（２，６−ピラジンジイル）ビス
（２−オキソグリシン）（遊離ビスカ ルデン酸） ４．６ｓｙ　（１５ミリモル）のジエステルを６０−の
１Ｎ　ＮａＯＨ（５Ｑ　ミＩＪ当量）と攪拌し、氷水中
で冷却した。塩基溶液’ｉ２０＋ｎｔの３　Ｎ　ＨＣＬ
　（５Ｑミリ当りで中和した。生じる固体沈殿をろ去し
て真空乾燥した。吸湿性の生成物（Ｎ、Ｎ’−（２，６
−ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリシン）（遊離
ビスヵルデン酸’）　）　３．６　ｆは次の様に分析さ
れる。

計算値　Ｃ３Ｈ６Ｎ４０６　　　Ｃ３７，８０；　Ｈ２
，３８；　Ｎ　２２．０５実測値　　　　　　　　Ｃ３
６，３７；　Ｈ２Ｊ７　；　Ｎ　２２．５７実施例６　
　Ｎ、Ｎ’−（２，６−ピラジンジイル）ビス（２−オ
キソグリシン）、トリス（ヒ ドロキシメチル）アミノメタン（ＴＨＡＭ）の２モル割
合との塩 ジエステル４．６５９　（１５ミリモル）ｆ：、実施例
５の様にジ酸に変換した。これを次に水に懸濁し、３．
３７１（２８ミリモル）のＴＨＡＭと良く混合した。溶
液を凍結乾燥し、生じる→清を絶対アルコール中に攪拌
し、混合物を無水ジエチルエーテルで希釈してろ過した
。得られた固体は一夜真空乾燥した。

吸水性の生成物ＣＭ、Ｎ’−（２，６−ピラジンジイル
）ビス（２−オキソグリシン）の２分子部分のトリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＨＡＭ　）との塩
）　６．４４１Ｆは次の通り分析された。

計算値　Ｃ１６Ｈ２８”６０１２２Ｈ１ｌＯＣ３６，０
９；Ｈ６，Ｏｆｉ；Ｎ１５．７８実測値　　　　　　　
　　　　Ｃ３６，０５；Ｎ５．８１　；Ｎ１５．７２実
施例７　　ＮＩＮ’−（３，５−ジクロロ−２，６−ピ
ラジンジイル）ビス（２−オキソグリシ ン）ジエチルエステルの別の調製法 段階１ ２６．８？　（０，１５モル）の２，６−ジアミツー３
，５−ジクロロビラジンと１９．８ｒの８５％ＫＯＨ（
０，３０モル）の２００　ｍ７！のエタノール中の溶液
ヲハール水添びんに入れた。３ｆの５％木炭上パラジウ
ム触媒を加え、びんを水素ガスで加圧し、室温で水素消
費が止むまで振った。触媒と塩固体をろ去し、ろ液を蒸
発乾固した。残渣は結晶性固体の１６　、１．９の２，
６−ジアミツビラジンだった。

段階２ 段階１の生成物を実施例１のやり方でエチルオキサリル
クロライドと反応させた。

段ｌｖ３ 段階２の生成物〔（ＮＮ′−（２，６−ピラジンジイル
）−ビス（２−オキソグリシン）〕の生成物１０　Ｆを
１５０−のアセトニトリルと混合し、６０°Ｃにあたた
めた。塩素ガスを混合物中に攪拌して泡立てた。おだや
かな発熱反応が起こり出発物質が溶マドグラフィー）で
分析すると反応完結が示された。アセトニトリルを除去
（回転蒸発器で）して得た固体を再結晶して約７１（１
回の収穫のみ）の生成物（Ｎ＋Ｎ′（３１５−ジクロロ
−２，６−ピラジンジイル）ビス（２−オキソグリシン
）、ジエチルエステル、（核磁気共鳴及び赤外吸収分析
による）〕を生成した。元素分析は次の結果を与えた。

計算値　ａｎ”１Ｃｔ２”４０６　　Ｇ３８．０１　；
Ｈ３，１９：Ｎ１４．７８実測値　　　　　　　　　　
Ｃ３８，０５：Ｈ３，０５；Ｎ１４．９７実施例８ 実施例１−７の手順に従って適当な反応体を使い次の化
合物を更に得た。

ＮＩＮ’−（２，６−ピラジンジイル）ビス（２−オキ
ソグリシン、ジメチルエステル、 Ｎｒ”　　（２＋６−ピラジンジイル）ビス（２−オキ
ソグリシン、ジプチルエステル、 Ｎ、Ｎ’−（３，５−ジブロモ−２，６−ピラジンジイ
ル）ビス（２−オキソグリシン）、ジエチルエステル、 Ｎ、Ｎ’　　（２＋６−ピラジンジイル）ビス（２−オ
キソグリシン）、ジカリウム塩、 Ｎｒ”　　（２１６−ピラジンジイル）ビス（２−オキ
ソグリシン）ジアンモニウム塩。

出願人　　ザ　ダウ　ケミカル　カンパニー代理人　弁
理士佐々井彌太部 （ほか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 の化合物（式中ＸはＨ，Ｂｒ又はｃｔ、ＲはＨ１Ｃ□−
   Ｃ，アルキル又は製薬学的に受は入れられる金属又はア
   ンモニウム陽イオンである。 ２、式 （式中ＲＦ′ｉＨ，ＣニーＣ４アルキル又は製薬上受は
   入れられる金属又はアンモニウム陽イオンである）を有
   する第１項の化合物。 ３、式 を有する第１項の化合物。 ４、　　Ｎ、Ｎ’−（２，６−ピラジンジイル）ビス（
   ２−オキソグリシン）ジエチルエーテルである第１項の
   化合物。 ５、式 （式中Ｒ′はＨ又は製薬上受は入れられる金属又はアン
   モニウム陽イオンである）を有する第１項の化合物。 ６、　　Ｎ、Ｎ’−（２，６−ピラジンジイル）ビス（
   ２−オキソグリシン）ジナトリウム塩である第１項の化
   合物。 ７、　ａ）　２．６−ジアミツー３．５−ジ（ｃｌ又は
   １３ｒ）−ビラジンを接触水素添加して２．６−シアミ
   ツビラジンを得、 ｂ）　２．６−シアミツピラジンをＣ□−Ｃ４アルギル
   オキザリルクロライドと反応させて対応する２、６−ビ
   ス−（２−オキングリシン）エステルを得、 Ｃ）生じたエステルを塩素又は臭素でノ・ロダン化して
   所望の生成物を得ることからなる式 （式中ＸはＢｒ又はｃｔである）の化合物の製法。 ８、　　Ｘがｃｌでノ・ロダン化剤が塩素である第７項
   の方法。 ９、得られた生成物を更にアルカリ金属塩基と反応させ
   て対応するビス塩を得る第７項の方法。 １１、式 （式中ＸはＨ，Ｂｒ又はｃｔであり、ＲけＨ，Ｃ１−Ｃ
   ，アルキル、又は製薬上受は入れられる金属又はアンモ
   ニウム陽イオンである）の化合物を製造する方法に於て
   、 （ａ）式 （式中Ｘは上記の定義の通しである） のジアミノビラ゛リンを式 （Ｙは塩素又は臭素）の［Ｃ１−Ｃ，アルキル〕オキザ
   リルノ・ライドと反応させて苓発号カニステルを得、 ｔｌ）ｌ　　必要ならば任意付加的に、Ｘが■であると
   きに適当な／・ロダン化によりＸがＢｒ又はｃｔである
   エステルを得、 （Ｑ）　　必要ならば任意付加的に、エステルを適当な
   金属水酸化物で処理して対応する金属塩を得、 （ｄ）更に、必要ならば任意付加的に、金属塩を強無機
   酸で処理して対応する遊離カルボン酸を得、 （ｅ）　　更に必要ならば、任意付加的に遊離カルボン
   酸をアンモニア又は製薬上受は入れられるアミンと反応
   させて対応するアンモニウム塩を得ることからなる方法
   。 １２、式 （式中ＲはＨ，Ｃ□−０４アルキル、又は製薬上受は入
   れられる金属又はアンモニウム陽イオンである）の化合
   物を製造する第１１項の方法に於て、 （ａ）　　２　＋　６−　ＵアミノピラジンをＣＣ１−
   Ｃ，７／ｌ／キル〕オキザリルハライド （式中Ｙは塩素又は臭素）と反応させて本発明のエステ
   ルを得、 （１））　　必要ならば任意付加的にエステルを適当な
   金属水酸化物で処理して対応する金属塩を得、 （Ｃ）　　更に必要ならば任意付加的に、金属塩を強無
   機酸で処理して対応する遊離カルボン酸を得、 （ｄ）　　更に必要なら任意付加的に、遊離カルボン酸
   をアンモニア又は製薬上受は入れられるアミンと反応さ
   せて対応するアンモニウム塩を得ることからなる＠１１
   項の方法。 １３、式 を製造する第１項の方法に於て、２，６−ジアミツビラ
   ジンを式 （式中Ｙは塩素又は臭素である）の［：　Ｃ１−Ｃ。 アルキル］オキザリルハライドと反応させ、本発明のエ
   ステルを得ることからなる第１１項の方法。 １４、　２．６−ジアミツビラジンをエチルオキザリル
   クロライドと反応させることからなる、Ｎ、Ｎ’−（２
   ，６−ピラジンジイル）ビス（２−オキングリシン）、
   ジエチルエステルを製造する第１１項の方法。 １５、式 （式中Ｒは製薬上受は入れられる金属又はアンモニウム
   陽イオンである）の化合物を製造する特許請求の範囲第
   １１項の方法に於て、（ａｌ　　２，６−ジアミツビラ
   ジンを式（式中Ｙは塩素又は臭素である）の［Ｃ１−Ｃ
   。 アルキル〕オキザリルハライドと反応させて、対応する
   エステルを得、次にエステルを適当な金属水酸化物で処
   理して対応する金属塩を得、 （ｔ）ｌ　　必要ならば任意付加的に、金属塩を強無機
   酸で処理して対応する遊離カルボン酸を得、更に遊離カ
   ルボン酸をアンモニア又は製薬上受は入れられるアミン
   と反応させて対応するアンモニウム塩を得ることからな
   る第１１項の方法。 １６、　２．６−ジアミツビラジンをエチルオキザリル
   クロライドと反応させてＮ、Ｎ’　−（２，６−ピラジ
   ンジイル）ビス（２−オキソグリシン）。 ジエチルエステルを得、次に水酸化ナトリウ