JPH0556341B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は新規なプロスタサイクリン類及びその
製法に関する。更に詳しくはイソカルバサイクリ
ンの４位のメチレン基が硫黄原子に変換されたプ
ロスタサイクリン類に関するものである。 従来技術 プロスタサイクリンは生体において主として動
脈の血管内壁で産生されるオータコイドであり、
その強力な生理活性例えば血小板凝集抑制作用、
血管拡張作用等により生体機能を調節する重要な
因子であり、このものを直接医薬品として供する
試みが行なわれている（P.J.Lewis ＆ J.O.
Grady“Clinical Pharmacology of Prostacylin”
Raven Press，N.Y.，1981）。 しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいビニルエーテル結合を有す
るため、その半減期は中性付近の水溶液（37℃）
で５分であり、医薬品としては好ましい化合物と
はいえない。そこで化学的に安定で、医薬品とし
てより優れた作用特性を有する合成プロスタサイ
クリン誘導体を求めて鋭意研究開発されつつあ
る。例えばプロスタサイクリンの６，９−位の酸
素原子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち
９（０）−メタノプロスタサイクリン（カルバサイ
クリン）は化学的安定性を十分に満足するプロス
タサイクリン類として知られており（D.R.
Mortons.“Prostacyclins”J.R.Vane ＆ S.
Bergstrom，Eds，Raven Press，N.Y.，1979，
pp31〜41参照）医薬品として期待されている。 また９（０）−メタノプロスタサイクリン（カル
バサイクリン）の５位二重結合を６（9α）位に移
した９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジ
ンI₁（イソカルバサイクリン）も化学的に十分安
定であり、強力な生理活性を有するプロスタサイ
クリン類として報告されている（特開昭59−
137445）。 目的及び構成 本発明の目的は、化学的に安定でかつ優れた薬
理作用及び作用時間を有する経口投与可能な新規
なプロスタサイクリン類及びその製法を提供する
ことにある。本発明者らは、幅広い研究を行なつ
た結果、イソカルバサイクリンの４位のメチレン
基を硫黄原子に変換した本発明化合物を得、本発
明を完成した。 すなわち本発明や式〔〕 〔式中、R¹は−CO₂R⁴基（基中、R⁴は水素原
子、又は炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、又は１当量のカチオンを表わす）を表わ
し、R²は炭素数３〜10の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基、又は置換されていないか少なくとも１
個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されている
シクロペンチル基、又は炭素数３〜12の直鎖もし
くは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数３〜８の直
鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を表わし、R³は
水素原子、又は水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基を表わす。〕で表わされる新
規プロスタサイクリン類及びその製法である。 R¹はCO₂R⁴を表わし、ここでR⁴は水素原子、
又は炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、又は１当量のカチオンである。炭素数１〜12
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、iso−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル等を挙げる
ことができる。 一当量のカチオンとしては、例えばNa⁺、K⁺
などのアルカリ金属カチオン、1/2Ca²⁺、1/2
Mg²⁺、1/3Al³⁺などの２価もしくは３価の金属カ
チオン、アンモニウムイオン、テトラメチルアン
モニウムイオン、などのアンモニウムカチオンな
どを挙げることができる。 R¹としては、特にカルボキシル基又はメトキ
シカルボキニ基が好ましい。R²は炭素数３〜10
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換され
ていないか少なくとも１個の炭素数１〜４のアル
キル基で置換されているシクロペンチル基、又は
炭素数３〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル
基、又は炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アル
キニル基を表わす。ここで炭素数３〜10の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基としては、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルペン
チル、１，２−ジメチルペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、ｎ−ヘフチル、ｎ−オ
クチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等、好ましくは
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチ
ル、１，２−ジメチルペンチル、２−メチルヘキ
シル等を挙げることができる。置換されていない
か少なくとも１個の炭素数１〜４のアルキル基で
置換されているシクロペンチル基としては、シク
ロペンチル、２−ペンチルシクロペンチル、２，
２−ジメチルシクロペンチル、３−エチルシクロ
ペンチル、３−プロピルシクロペンチル、３−ブ
チルシクロペンチル、３−tert−ブチルシクロペ
ンチル、（１−メチル−３−プロピル）シクロペ
ンチル、（２−メチル−３−プロピル）シクロペ
ンチル、（２−メチル−４−プロピル）シクロペ
ンチル等、好ましくはシクロペンチルを挙げるこ
とができる。 炭素数３〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル
基としては、例えばアリル、３−ブテニル、２−
ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペン
テニル、３−ペンテニル、４−メチル−３−ペン
テニル、２−ペンテニル、５−ヘキセニル、４−
ヘキセニル、３−メチル−４−ヘキセニル、５−
メチル−２−ヘキセニル、２，５−ジメチル−３
−ヘキセニル、６−ヘプテニル、５−ヘプテニ
ル、２−エチル−５−ヘプテニル、２，６−ジメ
チル−５−ヘプテニル、７−オクテニル、８−ノ
ネニル、９−デセニル、10−ウンデセニル、11−
ドデセニル等、好ましくは３−ペンテニル、２，
６−ジメチル−５−ヘプテニル等を挙げることが
できる。 炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル
基としては、プロパルギル、２−ブチニル、３−
ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、２−エチ
ル−３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチ
ニル、１−エチル−３−ペンチニル、２−メチル
−３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘプチニル、５−オク
チニル等、好ましくは１−メチル−３−ペンチニ
ル等を挙げることができる。 R²としては、特にｎ−ペンチル、シクロペン
チル、１−メチル−３−ペンチニル、２，６−ジ
メチル−５−ヘプテニルが好ましい。 R³は水素原子、又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基を表わす。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、
４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−エトキ
シエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２−
メトキシエトキシ）メチル、４−（４−メトキシ
テトラヒドロピラニル）基、６，６−ジメチル−
３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル基が好ましい。 R³としては、これらのうち２−テトラヒドロ
ピラニル基が特に好ましい。 本発明により提供されるプロスタサイクリン類
の具体例を以下に挙げる。 (1) ４−チア−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロス
タグランジンI₁ (2) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチル−４−チア−９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ (3) 16−メチル−４−チア−９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ (4) 16，20−ジメチル−４−チア−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ (5) 16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−４−チア−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロ
スタグランジンI₁ (6) 16，20−ジメチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−４−チア−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾
−プロスタグランジンI₁ (7) 17−メチル−４−チア−９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ (8) 17−メチル−20−イソプロピリデン−４−チ
ア−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグラン
ジンI₁ (9) 16，16−ジメチル−４−チア−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ (10) (1)〜(9)のメチルエステル (11) (10)の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エ
ーテル (12) (1)〜(9)のカルボン酸のナトリウム塩、アンモ
ニユウム塩、カリウム塩 本発明のプロスタサイクリン類は、式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³は前記定義に同じであ
る。〕 で表わされるα，β−不飽和カルボニル化合物
を、還元試薬を用いて還元せしめ、必要に応じて
脱保護反応ジアステレオマーの分離、加水分解反
応、塩生成反応に付すことによつて製造される。 原料化合物である式〔〕で示されるα，β−
不飽和カルボニル化合物は、新規化合物であり後
述する製法により製造される。 式〔〕で表わされるα，β−不飽和カルボニ
ル化合物を還元せしめる還元試薬としては、R¹
を還元しないものが好ましく、例えばナトリウム
ポロハイドライド、亜鉛ポロハイドライド、ジフ
エニル錫ハイドライド、又はリチウムトリ−sec
−ブチルポロハイドライドのようなトリアルキル
ポロハイドライド、および２，６−ジ−tert−ブ
チル−４−メチルフエノールによつて修飾された
ジ−iso−ブチルアルミナムハイドライド〔J.
Org.Chem.44，1363（1979）〕、又は１，1′−ビ−
２−ナフトールとエタノールのような低級アルコ
ールとによつて修飾されたリチウムアルミナムハ
イドライド〔J.Am.Chem.Soc.，101，5843
（1979）〕等が挙げられる。 反応溶媒としては、メタノール、エタノール等
の低級アルコール類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン（THF）、ジオキサンのようなエ−
テル類、ベンゼン又はトルエンのような芳香族炭
化水素類が挙げられる。 還元試薬の使用量は、原料化合物であるα，β
−不飽和化合物に対し、好ましくは0.5〜30当量、
特に好ましくは１〜10当量である。反応温度は−
150℃〜80℃、好ましくは−100℃〜30℃である。
かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれ
る方法に準じて後処理すればよい。例えば、反応
液を、希塩酸、希硫酸又は飽和の塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、ヘキサン、ペンタン、石油エー
テル、エチルエーテル、ベンゼン又はトルエン等
の水に難溶の有機溶媒で抽出し、得られた抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム、無水硫
酸マグネシウム、無水炭酸カリウムなどの乾燥剤
にて乾燥後有機溶媒を減圧留去して粗生成物が得
られる。粗生成物は、所望により、カラムクロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー、液体ク
ロマトグラフイー、などの精製手段により、精製
することができる。かくして得られた生成物は必
要に応じて更に、脱保護反応、ジアステレオマー
の分離、加水分解反応、塩生成反応に付すことが
できる。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を溶媒とすることにより好適に実施される。反応
は通常−78℃〜80℃の温度範囲で10分〜３日間程
度行なわれる。かくして得られた生成物は必要に
応じて、還元反応によつて生じた15位水酸基に基
づくジアステレオマーの分離を、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフイー、液体クロ
マトグラフイーなどの精製手段により精製するこ
とができる。 カルボン酸エステル基の加水分解反応は、苛性
ソーダ又は苛性カリを含む水、メタノール、又は
エタノールの単独又は混合溶液中で、−10℃〜100
℃の温度範囲で１分〜24時間で行なわれるか、あ
るいは、例えばリパーゼ等の酵素を用い、水又は
水を含む溶液中で−10℃〜60℃の温度範囲で１分
〜24時間で行なわれる。加水分解反応後の生成物
は上記したと同様の精製手段により精製すること
ができる。 上記の如き保護基の除去反応により生成せしめ
たカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要
に応じて、更に塩生成反応に付され相当するカル
ボン酸を与える。塩生成反応はそれ自体公知であ
り、カルボン酸とほぼ等量の苛性ソーダ、苛性カ
リ、炭酸ナトリウムなどの塩基化合物、あるいは
アンモニア、トリメチルアミン、モノエタノール
アミン、モルホリンとを通常の方法で中和反応せ
しめることにより行なわれる。 本発明化合物の製造に用いられる原料化合物
α，β−不飽和化合物は例えば以下に示す経路に
よつて得ることができる。 経路１ 〔式中、R¹、R²、R³は前記定義に同じであり
Si〓は、tert−ブチルジメチルシリル基、Ｚはハ
ロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基を表わ
す。〕 上記式〔〕の化合物は公知化合物であり、例
えば、〔第45回有機合成シンポジウム（有機合成
化学協会主催）講演要旨集51〜54ページ〕にその
合成法とともに記載されている。 経路−１において、化合物〔〕は化合物
〔〕を、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチ
ルアルミナムハイドライドで還元することによつ
て得られる。反応はメタノール、エタノール等の
アルコール中、又はトルエン中で、−78℃〜０℃
で行なわれる。 化合物〔XI〕は、化合物〔〕をハロゲン化又
は有機スルホン酸エステル化することにより得ら
れる。ハロゲン化試薬としては、トリフエニルホ
スフイン−四塩化炭素、又はトリフエニルホスフ
イン−四臭化炭素が好ましい。反応は通常ジクロ
ロメタン中、−78℃〜30℃で行われる。有機スル
ホン酸エステル化には、ピリジン又はトリエチル
アミン等の塩基存在下、メタンスルホン酸クロリ
ド又はｐ−トルエンスルホン酸クロリドが用いら
れる。反応は無溶媒又はジクロロメタンあるいは
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素中、通常−
30℃〜30℃で行われる。 化合物〔XII〕は、化合物〔XI〕と、塩基で処理
されたHSCH₂CH₂R¹〔式中、R¹は前記定義と同
じ〕とを反応させることにより得られる。塩基と
しては、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブ
トキシドが特に好ましい。反応は通常ジメチルホ
ルムアミド（DMF）又はジメチルスルホキシド
中で、０℃〜30℃で行われる。 化合物〔〕は、化合物〔〕をテトラー
ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド又はセシウ
ムフルオライド等の弗素化合物で処理することに
より得られる。反応は通常テトラヒドロフラン、
エチルエーテル等のエーテル類中で、０℃〜30℃
で行われる。 化合物〔〕は、化合物〔〕のヒドロキ
シメチル基を酸化してアルデヒドとすることによ
つて得られる。ヒドロキシメチル基の酸化に際し
ては一級アルコールをアルデヒドに酸化するアミ
ン−三酸化イオウ・ピリジン複合体−ジメチルス
ルホキシドの系を用いる酸化法が特に好ましく用
いられる。反応は通常10℃〜40℃の範囲で進行
し、用いられる酸化剤の量は２〜100倍モルと過
剰に用いるのが好ましい。 化合物〔〕は、化合物〔〕に、塩基で処
理をした

【式】 〔式中、R²は前記定義と同じで、R⁷は炭素数
１〜３のアルキル基を表わす〕で表わされるヴイ
テイツヒ試薬を反応せしめることによつて得られ
る。塩基としては、水素化ナトリウム、又はカリ
ウムtert−ブトキシドが好ましい。反応は、テト
ラヒドロフラン（THF）ジメトキシエタン
（DME）等のエーテル類中で、−20℃〜30℃で行
われる。 有用性 本発明によつて提供される式〔〕で表わされ
る新規プロスタサイクリン類は、非常に強い生理
活性を有していると考えられる。例えば本願発明
化合物に構造が近い16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロペンチル−３−チア−９（０）−
メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁はADP誘
起のヒト血小板凝集をIC₅₀ 20nMで抑制出来るこ
とが判明した。 このことから、本発明化合物は抗血栓剤、抗動
脈硬化剤に応用出来ることが期待される。またこ
の製造にあたつて中間に生成する中間にもそれ自
体強い生理活性が期待されるばかりでなく、新し
いプロスタグランジン類に誘導し得るものがあり
工業的意義は大きい。 以下実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 １ α，β−不飽和ケトン１〜（119.6mg，
0.26mmol）をメタノール（５ml）に溶解し、−25
℃で過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、−25
℃で１時間撹拌した。アセトンを加え反応を停止
させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た。メタノール留去後残留水層をエーテルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製し、目的とするア
リルアルコール２〜（116.5mg，97％）を無色油状
物質として得た。 IR（neat）；3500cm^-1，1745cm^-1 Mass ｍ／ｚ；468，450 実施例 ２ アリルアルコール２〜（116.0mg，0.25mmol）を
THF（0.22ml）に溶解し、65％酢酸水溶液（2.2
ml）を加え、50℃で２時間撹拌した。反応液を冷
却した飽和重曹水中にあけ、酢酸エチルにより抽
出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、低極性成分として、15β−ジオール４〜（41.0
mg，43％）を高極性成分として15α−ジオール３〜
（46.6mg，49％）をそれぞれ無色油状物として得
た。高極性成分のスペクトルデータは以下のとお
りであつた。 IR（neat）；3350cm^-1，1740cm^-1 NMR（δ）CDCl₃；5.59（3H，ｍ），4.10（1H.
m），3.80（3H，ｓ），3.28（2H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；382（M⁺），320，277，197，
131，99，44. 低極性成分のスペクトルデータは高極性成分の
ものと一致した。 実施例 ３ 15α−ジオール３〜（46.0mg，0.12mmol）をエタ
ノール（１ml）に溶解した。室温で５％水酸化カ
リウム水溶液（１ml）を加え、同温度で１時間撹
拌した。反応終了後5N塩酸で注意深く中和し、
最終的PH４〜３とした。これを酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去後得られる粗生成物を中性シリカゲルキヤピラ
リーカラムにて精製し、カルボン酸体５〜（33.0
mg，74％）を得た。 IR（neat）；3350cm^-1，1710cm^-1 NMR（δ）CDCl₃；5.50（3H，ｍ） Mass（ｍ／ｚ）；350（M⁺−18），322，277，
201，131，79，67. 参考例 １ 実施例１と全く同様な反応操作により、α，β
−不飽和ケトン６〜（54.5mg，0.12mmol）から、
アリルアルコール７〜（52.0mg，95％）を無色油状
物質として得た。 IR（neat）；3350cm^-1，1740cm^-1 Mass ｍ／ｚ；468，450，384. 参考例 ２ 実施例２と全く同様な反応操作により、アリル
アルコール７〜（50.0mg，0.11mmol）から、低極
性成分として、15β−ジオール９〜（11.0mg，27％）
を、高極性成分として15α−ジオール８〜（22.7mg，
55％）をそれぞれ無色油状物質として得た。高極
性成分のスペクトルデータは以下のとおりであつ
た。 IR（neat）；3350cm^-1，2950cm^-1，2850cm^-1，
1740cm^-1 NMR（δ）CDCl₃；5.57（2H，ｍ），5.38（1H、
ｓ），4.10（1H，ｍ），3.75（3H，ｓ），3.24
（2H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；382（M⁺），364，346，320，
258，214. 低極性成分のスペクトルデータは高極性成分の
ものと一致した。 参考例 ３ 実施例３と全く同様な反応操作により、15α−
ジオール８〜（20.0mg，0.052mmol）からカルボン
酸体10〜（15.7mg，75％）を得た。 IR（neat）；3350cm^-1，2950cm^-1，2860cm^-1，
1735cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.65〜5.34（3H，ｍ），
3.22（2H.d，Ｊ＝4.6Hz）． Mass（ｍ／ｚ）；368（M⁺），350，332，299，
277，231. 参考例 ４ 実施例１と全く同様な反応操作により、α，β
−不飽和ケトン11〜（71.1mg，0.15mmol）からア
リルアルコール12〜（58.0mg，81％）を無色油状物
質として得た。 IR（neat）；3525cm^-1，1740cm^-1. Mass（ｍ／ｚ）；464，446，380. 参考例 ５ 実施例２と全く同様な反応操作により、アリル
アルコール12〜（55mg，0.12mmol）から、低極性
成分として15β−ジオール14〜（12.4mg，28％）を
高極性成分として15α−ジオール13〜（25.4mg，56
％）をそれぞれ無色油状物質として得た。高極性
成分のスペクトルデータは以下のとおりであつ
た。 IR（neat）；3325cm^-1，2900cm^-1，2825cm^-1，
1730cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.57（2H，ｍ），5.38（1H，
ｓ），3.74（3H，ｓ），3.23（2H，ｓ），2.75
（2H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz）． Mass（ｍ／ｚ）；380（M⁺），362，344，318，
256，212，187. 低極性成分のスペクトルデータは高極性成分の
ものと一致した。 参考例 ６ 実施例３と全く同様な反応操作により、15α−
ジオール13〜（22.0mg，0.058mmol）から、カルボ
ン酸15〜（17.8mg，84％）を無色結晶として得た。 IR（neat）；3450cm^-1，3325cm^-1，2900cm^-1，
1730cm^-1 NMR（δ）CDCl₃；5.68〜5.43（2H，ｍ），
5.38（1H，ｓ），3.23（2H，ｄ，Ｊ＝1.1
Hz）． Mass（ｍ／ｚ）；367（M⁺＋１），349，331，
231. 参考例 ７ 実施例１と全く同様な反応操作により、α，β
−不飽和ケトン16〜（75mg，0.16mmol）からアリ
ルアルコール17〜（56.0mg，74.4％）を無色油状物
質として得た。 IR；3425cm^-1，1730cm^-1. Mass（ｍ／ｚ）；476，458，392. 参考例 ８ 実施例２と全く同様な反応操作により、アリル
アルコール17〜（56mg，0.12mmol）から、低極性
成分として15β−ジオール19〜（8.9mg，19.3％）
を、高極性成分として15α−ジオール18〜（22.5mg、
48.8％）をそれぞれ無色油状物質として得た。高
極性成分のスペクトルデータは以下のとおりであ
つた。 IR；3350cm^-1，1730cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.60（2H，ｍ），5.40（1H
df−ｓ），3.74（3H，ｓ），1.81（3H，ｓ），
0.98（3H，ｍ）． Mass（ｍ／ｚ）；374（M⁺−18），330，268，
215，187，81，41. 低極性成分のスペクトルデータは高極性成分の
ものと一致した。 参考例 ９ 実施例３と全く同様な反応操作により、15α−
ジオール18〜（21.1mg，0.054mmol）から、カルボ
ン酸体20〜（15.0mg，73.9％）を得た。 IR；3350cm^-1，1700cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.58（2H，ｍ），5.39（1H.
s），4.11（３／5H，ｍ），3.99（２／5H，
ｍ），3.80（1H，ｍ），3.25（2H，ｓ），1.79
（3H，ｓ），1.01（９／5H，ｄ，Ｊ＝6.5
Hz），0.96（６／5H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz）． Mass（ｍ／ｚ）；379（M⁺＋１），361，343. 参考例 10 実施例１と全く同様な反応操作により、α，β
−不飽和ケトン21〜（87.1mg，0.17mmol）からア
リルアルコール22〜（80.6mg，92.2％）を無色油状
物質として得た。 IR；3450cm^-1，1740cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.20〜5.70（2H，ｍ），
4.98（1H，ｍ），4.62（1H，ｍ），3.78（3H，
ｓ），3.22（2H，ｓ），1.68（3H，ｓ），1.60
（3H，ｓ），0.95（3H，ｍ）． 参考例 11 実施例２と全く同様な反応操作により、アリル
アルコール22〜（80.6mg，0.16mmol）から低極性
成分として15β−ジオール24〜（21.3mg，32.4％）
を、高極性成分として15α−ジオール23〜（28.5mg，
43.4％）をそれぞれ油状物質として得た。高極性
成分のスペクトルデータは以下のとおりであつ
た。 IR；3350cm^-1，1740cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.39〜5.65（3H，ｍ），
3.74（3H，ｓ），1.70（3H，ｓ），1.62（3H，
ｓ），0.95（3H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）． Mass（ｍ／ｚ）；418（M⁺−18），400，312，
251，227，131，91，69. 低極性成分のスペクトルデータは高極性成分の
ものと一致した。 参考例 12 実施例３と全く同様な反応操作により、15α−
ジオール23〜（26.5mg，0.051mmol）から、カルボ
ン酸体25〜（17.2mg，67.2％）を得た。 IR；3350cm^-1，1700cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.56（2H，ｍ），5.38（1H，
ｓ），5.10（1H，ｍ），4.20（1H，ｍ），3.78
（1H，ｍ），3.24（2H，ｓ），1.68（3H，
ｓ），1.60（3H，ｓ），0.93（3H，ｄ，Ｊ＝
6.5Hz）． Mass（ｍ／ｚ）；423（M⁺＋１），405，387 参考例 13 メチルトリフエニルホスホニウム ブロミド
（357mg，1mmol）を無水テトラヒドロフラン
（５ml）に溶解し、これに室温でカリウムtert−
ブトキシド（116mg，1mmol）の無水テトラヒド
ロフラン（５ml）溶液を加える。次いでα，β−
不飽和アルデヒド26〜（190mg，0.5mmol）の無水
テトラヒドロフラン（５ml）溶液をシリンジを用
いて加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後飽
和NH₄Cl水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製し、ジエン体27〜（171mg，90.5％）を無色
油状物質として得た。 IR（neat）；2940cm^-1，1638cm^-1，1597cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；6.52（1H，dd，Ｊ＝16，
10Hz），5.63（1H，bs），5.00（2H，ｍ），
4.62（1H，ｍ），3.00（ｍ，1H），0.90（9H，
ｓ），0.05（6H，ｓ） Mass（ｍ／ｚ）；294（M⁺−84），277，237，85. 参考例 14 アルゴン雰囲気下、ジエン体27〜（100mg，
0.266mmol）をテトラヒドロフラン（1.5ml）に
溶解し、−10℃でジシアミルボラン−テトラヒド
ロフラン溶液（0.59M，0.9ml）を加え３時間撹
拌した後、更にジシアミルボラン−テトラヒドロ
フラン溶液（0.59M，0.45ml）を加え、1.5時間撹
拌した。次いで6N−NaOH水溶液（0.27ml）と
30％過酸化水素水（0.2ml）を加え、室温で1.5時
間撹拌した後、反応液をエーテルで抽出し、抽出
液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製し、ホモアリルアルコール
２８〜（97mg，92.6％）を無色油状物質として得
た。 IR（neat）；3400cm^-1，2925cm^-1，1470cm^-1，
1255cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.43（1H，bs），4.60（1H，
ｍ），3.00（1H，ｍ），0.92（9H，ｓ），0.05
（6H，ｓ） Mass（ｍ／ｚ）；312（M⁺＋84），255，237，85. 参考例 15 ホモアリルアルコール28〜（230mg，0.58mmol）
をピリジン（３ml）に溶解し、ｐ−トルエンスル
ホニル クロリド（130mg，0.68mmol）を加え
た。室温で６時間撹拌後エチルエーテルで抽出し
た。抽出液を10％硫酸銅水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて精製し、トシラート29〜
（304.1mg，95％）を得た。 IR（neat）；2925cm^-1，1595cm^-1，1470cm^-1，
1360cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；7.28（4H，ｓ），5.23（1H，
ｍ），4.59（1H，ｍ），4.28〜3.42（6H，
ｍ），2.44（3H，ｓ），2.58〜1.15（16H，
ｍ），0.91（9H，ｓ），0.07（6H，ｓ） Mass（ｍ／ｚ）；466（M⁺−84），409，317，
277，237. 参考例 16 水素化ナトリウム（40mg，60％，1mmol）を
DMF（２ml）に溶解し、室温にてチオグリコール
酸メチル（96μ，95％，1mmol）をシリンジを
用いて加え、30分間撹拌する。次いでトシラート
29〜（435.2mg，0.79mmol）のDMF（２ml）溶液を
加え、室温で５分間撹拌した後、飽和NH₄Cl水
溶液を加え、エチルエーテルで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、30〜
（312.0mg，82％）を無色油状物質として得た。 IR（neat）；2925cm^-1，1740cm^-1，1460cm^-1，
1435cm^-1 NMR（δ）CDCl₃；5.27（1H，ｍ），4.58（1H，
ｍ），3.72（3H，ｓ），3.22（2H，ｓ），0.95
（9H，ｓ），0.10（6H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；400（M⁺−84），343，251，
237，145. 参考例 17 アルゴン雰囲気下、30〜（240.8mg，0.50mmol）
を無水テトラヒドロフラン（３ml）に溶解し、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド−テ
トラヒドロフラン（1M，750μ）溶液を加え、
室温で2.5時間撹拌する。飽和NH₄Cl水溶液で希
釈し、エチルエーテルで抽出する。抽出液を飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製し、アルコー
ル体31〜（131.3mg，71％）を無色油状物質として
得た。 IR（neat）；3450cm^-1，2925cm^-1，1730cm^-1，
1435cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.33（1H，ｍ），4.62（1H，
ｍ），3.74（3H，ｓ），3.23（2H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；286（M⁺−84），246，180. 参考例 18 アルゴン雰囲気下、アルコール体31〜（158mg，
0.43mmol）、トリエチルアミン（2.65ml）を無水
DMSO（1.6ml）に溶解した。SO₃−ピリジン複合
体（1.427ｇ）の無水DMSO（3.7ml）溶液をシリ
ンジを用いて加え、室温で20分間撹拌した。次い
で反応液を氷水にあけ、エチルエーテルで抽出し
た。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、粗製アルデヒド32〜
（155mg）を得た。こうして得られた31〜は精製する
ことなしに、次工程に用いた。 IR；1740cm^-1，1720cm^-1. 参考例 19 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60％，
13.2mg，0.33mmol）の無水テトラヒドロフラン
（３ml）溶液に、ジメチル（２−オキソヘプチル）
ホスホネート（73.3mg，0.33mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（１ml）溶液を加え、室温で１時
間撹拌した。次いで租製アルデヒド32〜（62.6mg，
0.17mmol）の無水テトラヒドロフラン（１ml）
溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽
和NH₄Cl水溶液にあけ、エーテル抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
α，β−不飽和ケトン６〜（54.5mg，69％）を無色
油状物質として得た。 IR（neat）；3450cm^-1，1735cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；7.05〜5.88（1H，ｍ），
5.35（1H，ｍ），4.60（1H，ｍ），3.74（3H，
ｓ），3.22（2H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；446（M⁺−18），433，380，
362，336. 参考例 20 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60％，
13.2mg，0.33mmol）の無水テトラヒドロフラン
（３ml）溶液に、ジメチル（２−シクロペンチル
−２−オキソエチル）ホスホネート（72.7mg，
0.33mmol）の無水テトラヒドロフラン（１ml）
溶液を加え、室温で１時間撹拌した。次いで租製
アルデヒド32〜（63.5mg，0.17mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（１ml）溶液を加え、室温で１時
間撹拌した。以降参考例19と同様な操作により、
α，β−不飽和ケトン11〜（71.1mg，89％）を無色
油状物質として得た。 IR（neat）；2950cm^-1，1735cm^-1，1690cm^-1，
1660cm^-1，1620cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；7.02〜5.86（1H，ｍ），
5.23（1H，ｍ），4.50（1H，ｍ），3.65（3H，
ｓ），3.14（2H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；462（M⁺），378（M⁺−84），
334，272，228. 参考例 21 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60％，
17.2mg，0.43mmol）の無水テトラヒドロフラン
（３ml）溶液に、ジメチル（３−メチル−２−オ
キソヘプト−５−イニル）ホスホネート（100.3
mg，0.43mmol）の無水テトラヒドロフラン（１
ml）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。次いで
租製アルデヒド32〜（75mg，0.20mmol）の無水テ
トラヒドロフラン（１ml）溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。以降参考例19と同様な操作によ
り、α，β−不飽和ケトン16〜（64.2mg，66.5％）
を無色油状物質として得た。 IR；1740cm^-1，1690cm^-1，1670cm^-1，1620cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；6.08〜6.88（3H，ｍ），
5.38（1H，ｍ），3.72（3H，ｓ），3.22（3H，
ｓ），1.16（3H，ｍ）． 参考例 22 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60％，
17.2mg，0.43mmol）の無水テトラヒドロフラン
（３ml）溶液にジメチル（４，８−ジメチル−２
−オキソ−７−ノネニル）ホスホネート118.7mg，
0.43mmol）の無水テトラヒドロフラン（１ml）
溶液を加え、室温で１時間撹拌した。次いで租製
アルデヒド32〜（75mg，0.20mmol）の無水テトラ
ヒドロフラン（１ml）溶液を加え、室温で１時間
撹拌した。以降参考例19と同様な操作により、
α，β−不飽和ケトン21〜（92.9mg，88.0％）を無
色油状物質として得た。 IR；1740cm^-1，1690cm^-1，1670cm^-1，1620cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；6.65（1H，ｍ），6.26，
6.00（1H，each ｄ，Ｊ＝15Hz，４Hz），
5.00〜5.40（3H，ｍ），4.60（1H，ｍ），3.74
（3H，ｓ），1.68（3H，df−ｓ），1.60（3H，
df−ｓ），0.88（3H，df−ｄ Ｊ＝7.0Hz）． 参考例 23 アルゴン雰囲気下、α，β−不飽和アルデヒド
26〜（2.03ｇ，5.3mmol）をトルエン（10ml）に溶
解し、−78℃に冷却する。次いでジイソブチルア
ルミナムハイドライド−トルエン（1.76M，3.36
ml）を加え、−78℃で30分間撹拌後、メタノール
（１ml）を加え、エチルエーテルで希釈し、室温
まで温度を上げ、飽和食塩水を加える。エチルエ
ーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製し、アルコール体33〜（1.74ｇ，85.3％）
を無色油状物質として得た。 IR（neat）；3430cm^-1，2950cm^-1，835cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.66（1H，bs），4.62（1H，
ｍ），4.12（2H，ｓ），3.00（1H，ｍ），0.90
（9H，ｓ），0.05（6H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；298（M⁺−84），241，223，85. 参考例 24 アルゴン雰囲気下、アルコール体33〜（383mg，
1mmol）をジクロロメタン（７ml）に溶解し、−
60℃に冷却した。次いでトリフエニルホスフイン
（315mg，1.2mmol）および四臭化炭素（398mg，
1.2mmol）を加え、−60℃で６時間撹拌後、飽和
NaHCO₃水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て精製し、ブロム体34〜（305mg，68.4％）で得た。 IR（neat）；2950cm^-1，835cm^-1， NMR（δ）CDCl₃；5.70（1H，bs），4.60（1H，
ｍ），4.00（2H，ｓ），3.00（1H，ｍ），0.90
（9H，ｓ），0.05（6H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；362（M⁺＋２−84），360（M⁺−
84），305，303，281，263，85. 参考例 25 水素化ナトリウム（32mg，60％，0.8mmol）を
DMF（1.5ml）に溶解し、室温にてβ−メルカプ
トプロビオン酸メチル（98mg，0.8mmol）をシリ
ンジを用いて加え、30分間撹拌した。次いでブロ
ム体34〜（245.0mg，0.55mmol）のDMF（２ml）溶
液を加え、室温で3.5時間撹拌した後、飽和
NH₄Cl水溶液を加え、エチルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精
製し、35〜（212.3mg，79.7％）を無色油状物質と
して得た。 IR；2925cm^-1，2850cm^-1，1740cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.37（1H，ｍ），4.48（1H，
ｍ），3.58（3H，ｓ），3.10（2H，ｓ），0.80
（9H，ｓ），0.05（6H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；484（M⁺），400，343. 参考例 26 アルゴン雰囲気下、35〜（251.2mg，0.52mmol）
を無水テトラヒドロフラン（３ml）に溶解し、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオライド−
テトラヒドロフラン（1M，630μ）溶液を加
え、室温で2.5時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液
で希釈し、エチルエーテルで抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、アル
コール体36〜（116.4mg，60.7％）を無色油状物質
として得た。 IR；3450cm^-1，2950cm^-1，2850cm^-1，1740cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；5.55（1H，ｍ），4.71（1H，
ｍ），3.75（3H，ｓ），3.23（2H，ｓ）． Mass（ｍ／ｚ）；370（M⁺），286，197. 参考例 27 アルゴン雰囲気下、アルコール体35〜（110.0mg，
0.31mmol）、トリエチルアミン（1.86ml）を無水
DMSO（1.2ml）に溶解した。SO₃−ピリジン複合
体（1.03ｇ）の無水DMSO（2.6ml）溶液をシリン
ジを用いて加え、室温で20分間撹拌した。次いで
反応液を氷水にあけ、エチルエーテルで抽出し
た。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、粗製アルデヒド37〜
（102.1mg）を得た。こうして得られた３７〜は精製
することなしに次工程に用いた。 IR；3400cm^-1，2950cm^-1，2850cm^-1，1740cm
^-1，1720cm^-1. 参考例 28 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60％，
22.0mg，0.55mmol）の無水テトラヒドロフラン
（５ml）溶液にジメチル（２−オキソヘプチル）
ホスホネート（122.2mg，0.55mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（1.7ml）溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。次いで粗製アルデヒド37〜（102.1
mg，0.28mmol）の無水テトラヒドロフラン（２
ml）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を飽和NH₄Cl水溶液にあけ、エチルエーテルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、α，β−不飽和ケトン１〜（110.1mg，
85.5％）を無色油状物質として得た。 IR（neat）；1740cm^-1，1690cm^-1，1670cm^-1，
1630cm^-1. NMR（δ）CDCl₃；6.45〜6.75（1H，ｍ），
5.90〜6.20（1H，ｍ），5.40（1H，ｍ），4.50
（1H，ｍ），3.65（3H，ｓ），3.21（2H，
ｓ）． MS（ｍ／ｚ）；464（M⁺），433，380，261，85.

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、R¹は−CO₂R⁴基（基中、R⁴は水素原
   子、又は炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アル
   キル基、又は１当量のカチオンを表わす）を表わ
   し、R²は炭素数３〜10の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル基、又は置換されていないか少なくとも１
   個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されている
   シクロペンチル基、又は炭素数３〜12の直鎖もし
   くは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数３〜８の直
   鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を表わし、R³は
   水素原子、又は水酸基の酸素原子と共にアセター
   ル結合を形成する基を表わす。〕 で表わされるプロスタサイクリン類。 ２ 式〔〕において、R¹がカルボキシル基、
   又はメトキシカルボニル基である特許請求の範囲
   第１項記載のプロスタサイクリン類。 ３ 式〔〕において、R²がｎ−ペンチル基、
   シクロペンチル基、１−メチル−３−ペンチニル
   基、又は２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基で
   ある特許請求の範囲第１項又は第２項記載のプロ
   スタサイクリン類。 ４ 式〔〕において、R³が２−テトラヒドロ
   ピラニル基である特許請求の範囲第１項〜第３項
   のいづれか１項記載のプロスタサイクリン類。 ５ 式〔〕 〔式中、R¹は−CO₂R⁴基（基中、R⁴は水素原
   子、又は炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アル
   キル基、又は１当量のカチオンを表わす）を表わ
   し、R²は炭素数３〜10の直鎖もしくは分枝鎖ア
   ルキル基、又は置換されていないか少なくとも１
   個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されている
   シクロペンチル基、又は炭素数３〜12の直鎖もし
   くは分枝鎖アルケニル基、又は炭素数３〜８の直
   鎖もしくは分枝鎖アルキニル基を表わし、R³は
   水素原子、又は水酸基の酸素原子と共にアセター
   ル結合を形成する基を表わす。〕 で表わされるα，β−不飽和カルボニル化合物
   を、還元試薬を用いて還元せしめ、必要に応じて
   脱保護反応、加水分解反応、塩生成反応に付すこ
   とを特徴とする式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³は前記定義に同じであ
   る。〕 で表わされるプロスタサイクリン類の製法。