JPH0314831B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 一般式 （式中、A₁及びA₂の各々は独立して水素原子、
１〜５個の炭素原子をもつ直鎖状飽和炭化水素
基、６個までの環員原子をもつ複素環式基、単環
炭素環式基又はフエニルアルキル基を表わし、
A₁及びA₂によつて表わされるこれらの基の各々
は非置換であるか又は１個又はそれ以上の塩素又
はフツ素原子、トリフルオルメチル基、１〜５個
の炭素原子をもつアルキル基、１〜５個の炭素原
子をもつアルコキシ基、１〜５個の炭素原子をも
つアルキルチオ基、各アルキル基が１〜５個の炭
素原子をもつジアルキルアミノ基、２個のアルキ
ル基及びアルコキシ基の各々が１〜５個の炭素原
子をもつジアルキルアミノアルコキシ基又はアル
コキシ基が１〜５個の炭素原子をもつピロリジニ
ルアルコキシ基によつて置換されたものであ
り、；R₁及びR₂の各々は独立して水素原子又はメ
チル基を表わすが、たゞしR₁及びR₂は同時に水
素原子を表わさないものとし、あるいはR₁及び
R₂は窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、
モルホリン又はチオモルホリン環を形成する）に
相当する１，３−ジヒドロ−６−アミノメチル−
７−ヒドロキシ−フロ−（３，４，−ｃ）−ピリジ
ン誘導体及びそれらの化合物の薬学的に許容し得
る塩類。

２ 一般式 （式中、A₁及びA₂は前記と同じ意義を有する）
に相当する６−クロロメチル−７−ベンゾキシ誘
導体を、無極性溶剤中で、20℃を超えない温度
で、過剰量の一般式 （式中、R₁及びR₂は前記と同じ意義を有する）
に相当するアミンと反応させて６位において所望
の置換基をもつ誘導体に導き、ついでこの化合物
を酸で処理して脱ベンジル化せしめることからな
る一般式 （式中、A₁及びA₂の各々は独立して水素原子
１〜５個の炭素原子をもつ直鎖状飽和炭化水素
基、６個までの環員原子をもつ複素環式基、単環
炭素環式基又はフエニルアルキル基を表わし、
A₁及びA₂によつて表わされるこれらの基の各々
は非置換であるか又は１個又はそれ以上の塩素又
はフツ素原子、トリフルオルメチル基、１〜５個
の炭素原子をもつアルキル基、１〜５個の炭素原
子をもつアルコキシ基、１〜５個の炭素原子をも
つアルキルチオ基、各アルキル基が１〜５個の炭
素原子をもつジアルキルアミノ基、２個のアルキ
ル基及びアルコキシ基の各々が１〜５個の炭素原
子をもつジアルキルアミノアルコキシ基又はアル
コキシ基が１〜５個の炭素原子をもつピロリジニ
ルアルコキシ基によつて置換されたものであり；
R₁及びR₂の各々は独立して水素原子又はメチル
基を表わすが、たゞしR₁及びR₂は同時に水素原
子を表わさないものとし、あるいはR₁及びR₂は
窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン又はチオモルホリン環を形成する）に相当
する１，３−ジヒドロ−６−アミノメル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体
及びそれらの化合物の薬学的に許容し得る塩類の
製造法。

３ 必須成分として十分量の一般式 （式中、A₁及びA₂の各々は独立して水素原子、
１〜５個の炭素原子をもつ直鎖状飽和炭化水素
基、６個までの環員原子をもつ複素環式基、単環
炭素環式基又はフエニルアルキル基を表わし、
A₁及びA₂によつて表わされるこれらの基の各々
は非置換であるか又は１個又はそれ以上の塩素又
はフツ素原子、トリフルオルメチル基、１〜５個
の炭素原子をもつアルキル基、１〜５個の炭素原
子をもつアルコキシ基、１〜５個の炭素原子をも
つアルキルチオ基、各アルキル基が１〜５個の炭
素原子をもつジアルキルアミノ基、２個のアルキ
ル基及びアルコキシ基の各々が１〜５個の炭素原
子をもつジアルキルアミノアルコキシ基又はアル
コキシ基が１〜５個の炭素原子をもつピロリジニ
ルアルコキシ基によつて置換されたものであり；
R₁及びR₂の各々は独立して水素原子又はメチル
基を表わすが、たゞしR₁及びR₂は同時に水素原
子を表わさないものとし、あるいはR₁及びR₂は
窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン又はチオモルホリン環を形成する）に相当
する１，３−ジヒドロ−６−アミノメチル−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４，−ｃ）−ピリジン誘
導体及びそれらの化合物の薬学的に許容し得る塩
類を任意適当な稀釈剤又は補薬と製合せて含有し
てなる抗アレルギー剤。

明細書 本発明は６−アミノメチル−フロ−（３，４−
ｃ）−ピリジン誘導体、それらの製造法及びそれ
らを含有する抗アレルギー剤に関する。

本発明は特に一般式 （式中、A₁及びA₂の各々は独立して水素原子、
１〜５個の炭素原子をもつ直鎖状飽和炭化水素
基、６個までの環員原子をもつ複素環式基、単環
炭素環式基又はフエニルアルキル基を表わし、
A₁及びA₂によつて表わされるこれらの基の各々
は非置換であるか又は１個又はそれ以上の塩素又
はフツ素原子、トリフルオルメチル基、１〜５個
の炭素原子をもつアルキル基、１〜５個の炭素原
子をもつアルコキシ基、１〜５個の炭素原子をも
つアルキルチオ基、各アルキル基が１〜５個の炭
素原子もつジアルキルアミノ基、２個のアルキル
基及びアルコキシ基の各々が１〜５個の炭素原子
をもつジアルキルアミノアルコキシ基又はアルコ
キシ基が１〜５個の炭素原子をもつピロリジニル
アルコキシ基によつて置換されたものであり；
R₁及びR₂の各々は独立して水素原子又はメチル
基を表わすが、たゞしR₁及びR₂は同時に水素原
子を表わさないものとし、あるいはR₁及びR₂は
窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン又はチオモルホリン環を形成する）の１，
３−ジヒドロ−６−アミノメチル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体を提供
するものであり；そしてさらにかゝる化合物の薬
学的に許容し得る塩を提供するものである。

本発明に従う化合物は主として抗アレルギー作
用の分野におけるそれらの治療活性のために興味
あるものである。

さらに本発明は、前記に規定した一般式に相
当する１，３−ジヒドロ−６−アミノメチル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの
少なくとも一種の誘導体又はこれらの誘導体の薬
学的に許容し得る塩を薬学的に許容し得る任意の
稀釈剤又は補薬とともに含有してなる治療用組成
物に関するものである。

さらに本発明は上記化合物の製造法に関するも
のであり、その方法は一般式 （式中、A₁及びA₂は前記と同じ意義を有する）
に相当する６−クロルメチル−７−ベンゾキシ誘
導体を、無極性溶剤中で、20℃を越えない温度
で、一般式 （式中、R₁及びR₂は前記と同じ意義を有する）
に相当するアミン誘導体の過剰量と反応させるこ
とによつて６位において所望の置換基をもつ誘導
体に導き、ついでこの化合物を酸で処理して脱ベ
ンジル化を行なわせることからなる。アミン誘導
体の過剰量はこの一群の化合物がガス又は低沸
点液体からなるが故に必要である。

６−クロロメチル−７−ベンゾキシ誘導体は
一般式 （式中、A₁及びA₂は前記と同じ意義を有する）
に相当する６−メチル−７−ヒドロキシ誘導体か
ら出発してつぎの反応順序によつて得ることがで
きる。

化合物は本出願人自身のフインランド特許出
願第820353号及び同第841273号、本出願人自身の
特願昭57−19038号及び同59−66853号及び本出願
人自身のO.A.P.I（アフリカ工業所有権機構）特許
第7003号及び同特許出願第58272号に記載されて
いる。

出発化合物の一種類のみ、すなわち１，３−ジ
ヒドロ−３−−ｐ−クロルフエニル−６−クロル
メチル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジンの製造をこゝで詳細に説明する。その他
の出発物質も同様の方法で得られる。

(a) 撹拌、加温及び冷却手段を備えた１の反応
器中に、ジメチルホルムアミド400ml、50％水
素化ナトリウム12.5ｇを注入し、ついで撹拌下
に１，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロルフエニル
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン38ｇをゆつくり注加する。
室温で90分間撹拌後、臭化ベンジル16mlを添加
しそして得られる懸濁物を撹拌下に一晩保持す
る。蒸発乾固した後、得られるペースト状生成
物を二塩化メチレン１とともに撹拌し、塩素
及び臭素が完全に除去されるまで水洗しそして
無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。ついで二塩
化メチレンを蒸発乾固し、ついで残渣を沸騰イ
ソプロパノール中に溶解し、カーボンブラツク
で処理し、熱過しそして最後に再結晶化す
る。得られる生成物を分離し、石油エーテルで
洗滌し、ついで乾燥する。１，３−ジヒドロ−
３−ｐ−クロルフエニル−６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの収
量33ｇ（74％）。

(b) 前記と同一の反応器中で、前段工程で得られ
た生成物30ｇを二塩化メチレン300mlの存在下、
０℃でｍ−ペルオキシ安息香酸18.2ｇをゆつく
り添加することによつて処理する。混合物を室
温で撹拌下に一晩保持した後、亜硫酸ナトリウ
ムの10％溶液150mlを添加する。撹拌しそして
傾瀉した後、生成物を同量の亜硫酸ナトリウム
で洗滌し、ついで重炭酸ナトリウム溶液150ml
で２回、ついで水100mlで３回洗滌しそして最
後に生成物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。蒸発乾固によつてベージユ色の沈澱を得、
これを石油エーテルで洗滌しそして過し、つ
いで乾燥する。１，３−ジヒドロ−３−ｐ−ク
ロルフエニル−６−メチル−７−ベンゾキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン Ｎ−オキシド
の収量28ｇ（90％）。

(c) 前記と同一の反応器中で、前段工程で得られ
た化合物28ｇを二塩化メチレン175mlの存在下
で、０℃〜５℃の間の温度で撹拌下に滴加され
る無水トリフルオル酢酸4.3mlで処理する。反
応混合物を室温で撹拌下に一晩放置し、ついで
冷却しそしてメタノール95mlを滴下によつて添
加する。蒸発乾固後、残渣をクロロホルム300
mlに再採取し、重炭酸ナトリウムの10％溶液75
mlで２回、水100mlで３回洗滌し、ついで無水
硫酸ナトリウム上で乾燥する。クロロホルムを
蒸発させて乾固し、そして残渣をエチルエーテ
ルで洗滌し、ついで減圧下で乾燥する。１，３
−ジヒドロ−３−ｐ−クロルフエニル−６−ヒ
ドロキシメチル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジンの収量25ｇ（89％）。

(d) 前記したごとき装備を有しかつ窒素の循環下
に置かれた２の反応器中に前段工程で得られ
た生成物25ｇを注加し、無水ベンゼン400ml中
で撹拌する。そこで室温で撹拌しつつ塩化チオ
ニル6.3mlをゆつくり添加する。反応混合物を
ついで70℃に１時間加熱すると黄色沈澱を生ず
る。よつてこの沈澱を分離し、ベンゼンで及び
ついでエチルエーテルで洗滌し、ついで塩化メ
チレン400ml中に溶解する。この溶液をついで
10％重炭酸ナトリウム溶液でPH８まで洗滌し、
ついで水洗し、カーボンブラツクで処理し、
過しそして再結晶するまで濃縮する。そこで生
成物を分離し、これをエチルエーテルで洗滌
し、乾燥すると、１，３−ジヒドロ−３−ｐ−
クロルフエニル−６−クロルメチル−７−ベン
ゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン254ｇ
（92％）を与える。

本発明はさらに以下に示す実施例の記載によつ
て、その特徴をよりよく理解されるであろう。

実施例 １ １，３−ジヒドロ−３−メチル−６−ジメチル
アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 上述したと同じ装置を用いて１，３−ジヒドロ
−３−メチル−６−クロルメチル−７−ベンゾキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン14.5ｇ（0.05
モル）を10℃でベンゼン100ml中に懸濁させる。
ついでベンゼン100ml中のジメチルアミン10mlの
溶液を添加する。この混合物を２時間撹拌すると
溶液が得られ、それは室温にもどすと沈澱する。
ついで乾燥した沈澱物をイソプロパノール160ml
を用いて再結晶し、ついで乾燥する。対応するベ
ンゾキシ誘導体の収率87％。これを2N塩酸340ml
で撹拌下に３時間処理する。蒸発乾固した後、
１，３−ジヒドロ−３−メチル−６−ジメチルア
ミノ−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジン9.29ｇを油状物質として得る。元素分析は
式C₁₁H₁₆N₂O₂・HClに良好に合致することを示
した。この相次ぐ反応工程の全収率は76％であ
る。

実施例 ２ １，３−ジヒドロ−３−プロピル−６−メチル
アミノメチル７−ヒドロキシ−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただしベンゼンに
溶解した１，３−ジヒドロ−３−プロピル−６−
クロルメチル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４
−ｃ）ピリジン及びガス状メチルアミンから出発
する。油状物質の収率66％、その元素分析は式
C₁₂H₁₈N₂O₂・HClに良好に合致することを示し
た。

実施例 ３ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−ジメチ
ルアミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−フエニル−６−クロルメチル−７−
ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから
出発する。196−209℃〔トツトリ（Tottoli）融
点測定器による、以下、単にトツトリと記す〕で
溶融する淡黄色結晶状物質の収率は66％であり、
その元素分析は式C₁₆H₁₈N₂O₂・2HClに良好に合
致することを示した。

実施例 ４ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロルフエニル−
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−ｐ−クロルフエニル−６−クロルメ
チル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンから出発する。207−211℃（トツトリ）で
溶融する物質の収率は49％であり、その元素分析
は式C₁₆H₁₇N₂O₂Cl・2HClに良好に合致すること
を示した。

実施例 ５ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオフエニル−
６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−ｐ−フルオフエニル−６−クロルメ
チル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンから出発する。215−220℃（トツトリ）で
溶融する透明薄茶色の物質の収率は57％で、その
元素分析は式C₁₆H₁₇N₂O₂F・2HClに良好に合致
することを示した。

実施例 ６ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−メチル
アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 実施例２の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−フエニル−６−クロルメチル−７−
ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから
出発する。190−205℃（トツトリ）で溶融する灰
緑色物質の収率は45％でその元素分析は式
C₁₅H₁₆N₂O₂・2HClに良好に合致することを示し
た。

実施例 ７ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロルフエニル−
６−メチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例２の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−ｐ−クロルフエニル−６−クロルメ
チル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンから出発する。198℃（トツトリ）で溶融
する透明黄色粉末の収率は61％で、その元素分析
はC₁₅H₁₅N₂O₂Cl・2HClに良好に合致することを
示した。

実施例 ８ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオルフエニル
−６−メチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例２の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−ｐ−フルオルフエニル−６−クロル
メチル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジンから出発する。228−230℃（トツトリ）
で溶融する黄色粉末の収率は54％で、その元素分
析はC₁₅H₁₅N₂O₂F・2HClに良好に合致すること
を示した。

実施例 ９ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−プロリ
ジノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジン 実施例３の方法を用いるが、ただしジメチルア
ミンの代りにピロリジンから出発する。107％
（トツトリ）で溶融する淡黄色結晶状物質の収率
は77％で、その元素分析は式C₁₈H₂₀N₂O₂に良好
に合致した。

実施例 10 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−ピペリ
ジノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジン 実施例９の方法を用いるが、ただしピロリジン
の代りにピペリジンから出発する。138℃（トツ
トリ）で溶融する淡茶色結晶状物質の収率は66％
で、その元素分析は式C₁₉H₂₂N₂O₂に良好に合致
することを示した。

実施例 11 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−モルホ
リノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（（３，４
−ｃ）−ピリジン 実施例９の方法を用いるが、ただしピロリジン
の代りにモルホリンから出発する。172℃（トツ
トリ）で溶融する白色粉末の収率は72％で、その
元素分析は式C₁₈H₂₀N₂O₃に良好に合致した。

実施例 12 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−チオモ
ルホリノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 実施例11の方法を用いるが、ただしモルホリン
の代りにチオモルホリンから出発する。185℃
（トツトリ）でで溶融する淡灰色粉末の収率は58
％で、その元素分析は式C₁₈H₂₀N₂O₂Sに良好に
合致した。

実施例 13 １，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−ジ
メチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３，３−ジメチル−６−クロルメチル−
７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン
から出発する。175℃（トツトリ）で溶融する淡
黄色結晶状物質の収率は53％でその元素分析は式
C₁₂H₁₈N₂O₂・2HClに良好に合致した。

実施例 14 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−ｎ−ブチ
ル−６−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−メチル−３−ｎ−ブチル−６−クロ
ルメチル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジン及びベンゼン中に溶解させたジメチル
アミンから出発する。油状生成物の収率は48％
で、その元素分析は式C₁₅H₂₄N₂O₂・HClに良好
に合致した。

実施例 15 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ｐ−クロ
ルフエニル−６−ジメチルアミノメチル−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−エチル−３−ｐ−クロルフエニル−
６−クロルメチル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジンから出発する。151℃（トツト
リ）で溶融する物質の収率は64％で、その元素分
析は式C₁₈N₂₁N₂O₂Cl・2HClに良好に合致した。

実施例 16 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−ｐ−フ
ルオルフエニル−６−ジメチルアミノメチル−
７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−フエニル−３−ｐ−フルオルフエニ
ル−６−クロルメチル−７−ベンゾキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンから出発する。184℃
（トツトリ）で溶融融する薄茶色物質の収率は44
％で、その元素分析は式C₂₂H₂₁N₂O₂F・2HClに
良好に合致した。

実施例 17 １，３−ジヒドロ−３−α−フリル−３−フエ
ニル−６−メチルアミノメチル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例２の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−α−フリル−３−フエニル−６−ク
ロルメチル−７−ンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジンから出発する。191−193℃（トツト
リ）で溶融する白色結晶状物質の収率は42％で、
その元素分析は式C₁₉H₁₈N₂O₃・2HClに良好に合
致した。

実施例 18 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−トリフルオルメチ
ルフエニル−３−ｐ−クロルフエニル−６−メ
チルアミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例３の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−ｐ−トリフルオルメチルフエニル−
３−ｐ−クロルフエニル−６−クロルメチル−７
−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンか
ら出発する。178℃（トツトリ）で溶融する黄色
粉末の収率は59％で、その元素分析は式
C₂₂H₁₈N₂O₂F₃Cl・2HClに良好に合致した。

実施例 19 １，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−３−ｐ
−フルオルフエニル−６−メチルアミノメチル
−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリ
ジン 実施例２の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−α−チエニル−３−ｐ−フルオルフ
エニル−６−クロルメチル−７−ベンゾキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）ピリジンから出発する。184−
189℃（トツトリ）で溶融する黄色粉末の収率は
55％で、その元素分析は式C₁₉H₁₇N₂O₂SF・
2HClに良好に合致した。

実施例 20 １，３−ジヒドロ−３−シクロヘキシル−３−
フエニル−６−ピロリジノメチル−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例３の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−シクロヘキシル−３−フエニル−６
−クロルメチル−７−ンゾキシ−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジン及びジメチルアミンの代りにピ
ロリジンから出発する。204℃（トツトリ）で溶
融する黄色結晶状物質の収率は67％で、その元素
分析は式C₂₄H₃₀N₂O₂に良好に合致した。

実施例 21 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−ｐ−ジメ
チルアミノエトキシフエニル−６−ピペリジノ
メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジン 実施例10の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−メチル−３−ｐ−ジメチルアミノエ
トキシフエニル−６−クロルメチル−７−ベンゾ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから出発す
る。116℃（トツトリ）で溶融する薄茶色結晶状
物質の収率は38％で、その元素分析は式
C₂₄H₃₃N₃O₃に良好に合致した。

実施例 22 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ジメチル
アミノプロピル−６−モルホリノメチル−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例11の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−エチル−３−ジメチルアミノプロピ
ル−６−クロルメチル−７−ベンゾキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンから出発する。167℃
（トツトリ）で溶融する白色物質の収率は42％で、
その元素分析は式C₁₉H₃₁N₃O₃に良好に合致した。

実施例 23 １，３−ジヒドロ−３−ｎ−ペンチル−３−
（３，４，５−トリメトキシ）−フエニル−６−
チオモルホリノメチル−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例12の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−ｎ−ペンチル−３−（３，４，５−
トリメトキシ）−フエニル−６−クロルメチル−
７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン
から出発する。149℃（トツトリ）で溶融する白
色粉末の収率は48％で、その元素分析は式
C₂₆H₃₆N₂O₅Sに良好に合致した。

実施例 24 １，３−ジヒドロ−３，３−ジ−α−フリル−
６−メチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 実施例12の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３，３−ジ−α−フリル−６−クロルメ
チル−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンから出発する。176−179℃（トツトリ）で
溶融する白色結晶状物質の収率は62％で、その元
素分析は式C₁₇GH₁₆N₂O₄・2HClに良好に合致し
た。

実施例 25 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−（３，
４，５−トリメトキシ）−フエニルエチル−６
−ジメチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−フエニル−３−（３，４，５−トリ
メトキシ）−フエニルエチル−６−クロルメチル
−７−ベンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ンから出発する。163−166℃（トツトリ）で溶融
する灰色物質の収率は31％で、その元素分析は式
C₂₇H₃₂N₂O₃・2HClに良好に合致した。

実施例 26 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−（ｐ−ピ
ロリジニルエトキシ）−フエニル−６−ジメチ
ルアミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 実施例１の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−メチル−３−（ｐ−ピロリジニルエ
トキシ）−フエニル−６−クロルメチル−７−ベ
ンゾキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから出
発する。188℃（トツトリ）で溶融する淡黄色結
晶状物質の収率は54％で、その元素分析は式
C₂₃H₃₁N₃O₃・2HClに良好に合致した。

実施例 27 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−トルイル−−３−
ｐ−チオメチルフエニル−６−プロリジノメチ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジン 実施例９の方法を用いるが、ただし１，３−ジ
ヒドロ−３−ｐ−トルイル−３−ｐ−チオメチル
フエニル−６−クロルメチル−７−ベンゾキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから出発する。
174℃（トツトリ）で溶融する淡黄色結晶状物質
の収率は63％で、その元素分析は式
C₂₆H₂₈N₂O₂Sに良好に合致した。

毒 性 毒性はラツト及びマウスについて検討した（経
口急性毒性）。本発明に従う化合物は約25mg／Kg
より低いか又はその程度の用量でアレルギー治療
活性を与えるので、一群20匹のラツト及び20匹の
マウスの試験群についてゴムシロツプ中で懸濁物
の形で600mg／Kgの単一経口用量で投与した。死
亡した供試動物は皆無であることが認められた。

薬理活性 抗アレルギー活性は体重180−200ｇのスプラー
ク−ダウレイ（Spraque Dawley）種のラツトに
ついて受動皮膚アナフイラキシ−試験によつて求
められた。

各ラツトの背中の毛を剃り落しそして各供試ラ
ツトに同種免疫血清（1/4稀釈）各10mlを２回注
射した（時期：48時間前）；30分前に、各供試ラ
ツトにヒスタミン（血清10ml／Kg中に溶解された
50μｇ／Kg）を２回注射し、時間０において各供
試ラツトに抗源（オバルブミン＋エバンスブル
ー）を静脈内注射した。その結果４個の皮膚丘疹
が形成され、それらはその表面及びホルムアミド
で65℃において48時間抽出した後に生ずる着色に
よつて特徴づけられる。上述した処理は非処理対
照試験動物に適用される。処理ラツトについては
１時間前に供試化合物を10mg／Kgの用量で注射す
ることを除いては上記と同じ方法で処理した。

これらの試験ラツトは非処理対照試験用、参考
化合物、ケトテイフエン（ketotifene）用又は各
供試化合物用（製造についての実施例番号によつ
て特定される）のいずれについても各々６匹の供
試動物について行なつた。

ヒスタミンによる同時処理は本発明に従う化合
物の場合によつて生起し得る抗ヒスタミン作用を
測定するためのものであつた。抗ヒスタミン作用
はアレルギーの処置においては余り望ましくない
因子である。後記の表に一括して示される結果は
本発明に従う化合物が有利に低い抗ヒスタミン活
性とともに良好な抗アレルギー活性を与えること
を示しており、これは使用した参考化合物の場合
には達成されないものである。

下記の表には供試化合物の各々について免疫血
清による丘疹及びヒスタミンによる丘疹が示され
る。すなわち、 − mm²で表わした丘疹の面積のつぎに非処理対照
試験と比較した減少率％が示されており、それ
に続く＊＊＊はきわめて顕著な結果を、＊＊は
かなり顕著な結果を、＊は評価し得る結果を、
またN.S.は評価し得る結果が認められないこ
とを示し、そして − 発色吸収結果は非処理対照試験との比較（自
由載量による単位）のつぎに対照試験と比較し
た減少率％を示し、さらに結果の顕著性につい
て上記と同一基準での評価を示している。

投与方法−投与量 本発明に従う化合物は経口投与のためには錠
剤、ゼラチンカプセル又は懸濁剤の形で提供さ
れ、それぞれの用量単位は活性成分を250mg含有
する。人間の治療用の投与量は１日当り２〜６用
量単位で約１週間である。

注射による投与法のためには、アンプルは活性
成分100mgを含有しそして投与量は１日当り１〜
５アンプルで約１週間である。

任意、慣用の補薬又は稀釈剤を使用される種々
の製剤用に使用することができる。

【表】