JPH0564947B2 - - Google Patents

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JPH0564947B2
JPH0564947B2 JP61162563A JP16256386A JPH0564947B2 JP H0564947 B2 JPH0564947 B2 JP H0564947B2 JP 61162563 A JP61162563 A JP 61162563A JP 16256386 A JP16256386 A JP 16256386A JP H0564947 B2 JPH0564947 B2 JP H0564947B2
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JP
Japan
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renin
compound
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acid
group
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JP61162563A
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JPS6317867A (ja
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Kinji Iizuka
Tetsukyo Kamijo
Tetsuhiro Kubota
Kenji Akaha
Hideaki Umeyama
Yoshiaki Kiso
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to EP87302613A priority patent/EP0244083A3/en
Priority to NO871295A priority patent/NO871295L/no
Priority to HU871364A priority patent/HU200191B/hu
Priority to FI871406A priority patent/FI871406A7/fi
Priority to KR870002981A priority patent/KR870010078A/ko
Priority to AU70944/87A priority patent/AU599367B2/en
Priority to US07/032,693 priority patent/US4711958A/en
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用なアミノ酸誘導体お
よびそれらの酸付加塩に関するものである。 さらに詳しく述べれば、本発明はヒトレニン
（human renin）阻害作用を有し、経口投与可能
な高血圧症治療剤として有用な、新規なアミノ酸
誘導体およびそれらの酸付加塩を提供するもので
ある。 〔従来の技術〕 レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素の一種であり、血漿のα2グロブリン分画
中にあるレニン基質に反応してアンジオテンシン
（angiotensin ）を生成させる。生成した
アンジオテンシンはアンジオテンシン変換酵素
によりアンジオテンシン（angiotensin ）
に変換されるが、このアンジオテンシンは、血
管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、
ナトリウムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldosterone）を分泌させるもので、高血圧症の
一つの因子である。 従つて、このようなレニンとレニン基質との反
応を阻害し、アンジオテンシンの生成を抑制す
る化合物は、新しい作用機作による高血圧治療剤
に応用できるものとして注目され、多くの研究が
なされている。 今までにレニンとレニン基質との反応を阻害、
すなわちレニン活性阻害作用を有する化合物とし
て、多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、ヨーロツパ特許公開公報77029
号、同77028号、同81783号）。 しかしながら、これらの特許公報に開示されて
いる化合物群はほとんどポリペプチド類で、その
合成が厄介であり、かつ体内の蛋白分解酵素、例
えばキモトリプシン（chymotrypsin）などで分
解され易く、経口投与においてはその薬理効果を
発揮することが期待できないものである。 また、構造が比較的簡単なペプチド類でレニン
活性阻害作用を有するものも見出されている（日
本特許公開公報昭59−115345号、同昭59−227851
号）。これらの特許出願に開示されている化合物
は、ジ、トリまたはテトラペプチド誘導体であ
り、前記のポリペプチド類に比べ製造は容易であ
るが、なお蛋白分解酵素に対して不安定であり、
医薬品として用いるには難点がある。 〔発明が解決しようとする問題点〕 従来より知られているレニン活性阻害作用を有
するペプチド誘導体は、いずれも蛋白分解酵素に
対して不安定で、経口投与においてその薬理効果
を発揮することが期待し難いものである。 本発明の目的は、このような問題を解決しうる
ような、強いレニン活性阻害作用を有し、しかも
経口投与可能な新規化合物を提供することであ
る。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは強いレニン活性阻害作用を有し、
しかも蛋白分解酵素に対して安定で、経口投与に
おいてもその薬理効果をそこなうことなく、持続
した血圧降下作用を発現する高血圧治療剤を開発
すべく検討した結果、ある種のアミノ酸誘導体に
よりその目的が達成できることを見出し、本発明
を成すに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基、Ａはシクロ
アルキルオキシ基、ハロゲン化アルキルオキシ基
またはモルホリノ基である）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの酸付加塩を提供するもので
ある。 本発明者らは先に、一般式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基、Ｘは−０−
または−NH−、Ｒは炭素数１〜７の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキル基である）で表される化
合物を含む一連のアミノ酸誘導体およびそれらの
酸付加塩が強いレニン活性阻害作用を有し、しか
も蛋白分解酵素に対し安定で、経口投与可能な高
血圧症治療剤として有用であることを見出し、既
に特許出願している（日本特許出願昭60−79726
号）。 本発明者らは、この一般式（）の化合物より
さらに優れた化合物を見出すべく研究を重ねた結
果、側鎖のイソブチル基をシクロヘキシルメチル
基に変換することによつて、レニン活性阻害作用
が増大し、しかも吸収および持続性が高まること
を見出し、本発明を完成させた。 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体は、文献未記載の新規化合物であり、例え
ば、式 （式中の(L) ＣはＬ−配置の炭素原子である）で
表される化合物と、一般式 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物とをジフエニルリン酸アジド等を用いて
縮合させることにより製造することができる。 これらの反応で出発原料として用いられる式
（）の化合物は前記日本特許出願昭60−79726号
に記載した方法あるいはそれに準じた方法に従つ
て製造することができる。 すなわち、コハク酸エチルと１−ナフトアルデ
ヒドを塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下に
反応させ、次いで水酸化ナトリウムで加水分解し
て２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸を得る。
これを無水酢酸で処理して、２−（１−ナフチル
メチレン）無水コハク酸を得、ついでモルホリン
と反応させて２−（１−ナフチルメチレン）−３−
（モルホリノカルボニル）プロピオン酸を得、さ
らにパラジウム炭素を用いて水添を行い、２−
（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオン酸を得る。得られたカルボン酸
とＬ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをジ
フエニルリン酸アジドとトリエチルアミンの存在
下に反応させて、Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルを得る。こ
れを常法に従い、加水分解することにより目的物
を得る。本化合物は単離精製して使用してもよい
が、特に単離することなく、次の工程に使用して
もよい。 また、もう一方の出発原料として用いられる一
般式（）で表される化合物は、以下のようにし
て製造することができる。例えばＮ−（tert−ブ
チルオキシカルボニル）フエニルアラニンを適当
な触媒、例えば５％ロジウムアルミナ等の存在下
に水添して、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）シクロヘキシルアラニンを得、これを適当な
還元剤、例えばボラン等を用いて還元して、Ｎ−
（tert−ブチルオキシカルボニル）シクロヘキシ
ルアラニノールを得る。次いで、これを塩基、例
えばトリエチルアミン存在下ベンゼン中、ジメチ
ルスルホキシドおよび三酸化イオウピリジン錯塩
と処理することによつて、Ｎ−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）シクロヘキシルアラニナールを
得る。これをシアン化カリウムと反応させた後塩
酸等を用いて加水分解して、式 で表されるアミノカルボン酸を得る。このカルボ
ン酸（）を常法によりエステル化あるいはアミ
ド化することにより目的物を得る。 本発明の前記式（）で表される化合物と一般
式（）で表される化合物との反応は常法に従つ
て行うことができる。本反応を好適に実施するに
は式（）で表される化合物とこれと等モル量の
一般式（）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解し、氷冷攪拌下にジフエニルリン酸
アジドおよびトリエチルアミンを加え、氷冷下で
一夜攪拌する。反応混合物を常法により処理、精
製して目的物を得る。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体にはヒスチジン部分の不斉炭素を含め４個の不
斉炭素があり、個々の不斉炭素における置換基の
立体配置により種々の異性体が存在する。これら
の不斉炭素における置換基の立体配置と一般式
（）で表される化合物のもつレニン阻害活性と
の相関において、例えば一般式（）で表される
アミノ酸誘導体中、一般式（）で表される化合
物部分においてはアミノ基が置換されている炭素
原子の立体配置はＳ配置であることが好ましく、
また水酸基が置換されている炭素原子の立体配置
は、Ｒ配置が好ましいが、Ｓ配置とＲ配置の混合
物でもよい。 このように、不斉炭素上の置換基の立体配置は
一般式（）で表される化合物のレニン阻害活性
に影響を与えるが、本発明においてはこれらの異
性体についてヒスチジン部分以外の不斉炭素の立
体配置を特に限定するものではない。 このような光学活性化合物の製造に用いられる
光学活性出発原料は常法により光学分割するか、
または光学活性な化合物を用いて不斉合成するこ
とにより得られる。 本発明の前記一般式（）で表される化合物は
常法に従い、酸付加塩とすることができ、これら
の塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩等をあげることができ
る。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用
を有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与に
よつて高レニン状態のサルの血漿中のレニン活性
を低下させる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの酸付加塩は常法に従い医薬品組
成物とすることができる。そのような医薬品組成
物として例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注
射剤、貼付剤、坐剤等をあげることができる。 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体またはそれらの酸付加塩を含有する医薬品
組成物を治療に用いる場合、その投与量は疾病の
程度、患者の性、年齢、体重等により調整される
が、経口投与では概ね成人１日当り５mg〜5000
mg、非経口投与では１日当り１mg〜1000mgの範囲
内で投与することができる。 〔発明の効果〕 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの酸付加塩は強いレニン活性阻害
作用を有している。 例えば、ヒトレニン−羊レニン基質系およびヒ
ト高レニン血漿でのレニン活性阻害実験における
50％阻害活性（IC50）値は、それぞれ3.7×10-7〜
2.5×10-9および1.3×10-7〜4.1×10-9モル濃度程
度であり、特に、（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−
（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸シク
ロペンチルはヒトレニン−羊レニン基質系および
ヒト高レニン血漿での50％阻害活性値（IC50）は
それぞれ2.5×10-9モル濃度および6.8×10-9モル
濃度であつた。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの酸付加塩は、経口投与によつて
高レニン状態のサルの血漿中のレニン活性を低下
させ、血圧も持続的に降下させる。 このように、本発明の一般式（）で表される
アミノ酸誘導体およびそれらの酸付加塩は、強い
ヒトレニン活性阻害作用を有し、しかも蛋白分解
酵素に安定で、経口投与においても顕著な血漿レ
ニン活性低下作用と持続性の血圧降下作用を示す
ことから、経口投与可能な高血圧治療剤として有
用である。 〔実施例〕 本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子JMS−DX300
型マススペクトロメーターを用いてFAB法によ
り測定した。薄層クロマトグラフイーはメルク社
のプレコートプレートシリカゲル（precoated
plates silica gel）60F254を、カラムクロマトグ
ラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（Kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。 参考例 １ Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル コハク酸エチル32.3ｇと１−ナフトアルデヒド
29.0ｇを無水エタノール320mlに溶解し、氷冷下
に50％水素化ナトリウム（油性）10.7ｇを加えた
のち、30分加熱還流する。この溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液230mlを加え、１時間加熱還
流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加
え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層に
濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物にベンゼンを加え、析出結晶をろ取し、黄
色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸
26.5ｇを得る。 ２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸24.5ｇ
に無水酢酸260mlを加え、60℃で１時間加熱する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン／ヘキ
サン＝１／１の混液を加え、析出結晶をろ取し、
橙黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレン）無水
コハク酸16.0ｇを得る。 ２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸
1.00ｇとモルホリン0.37ｇを乾燥塩化メチレン31
mlに溶解し、室温で２時間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物を酢酸エチル／ベンゼン／ヘ
キサン＝１／１／１の混液から結晶化し、無色結
晶の２−（１−ナフチルメチレン）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオン酸1.10ｇを得る。こ
のプロピオン酸1.00ｇをメタノール40mlに溶解
し、10％パラジウム炭素0.1ｇを加えて常圧で水
添する。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留去する。
残留物にヘキサンを加え結晶化し、白色粉末状の
２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカ
ルボニル）プロピオン酸0.90ｇを得る。 Rf1：0.67 MS：MH+，328 融点：64〜68℃ IR（KBr）：νcp 1720，1640 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.35〜2.7（ｍ，2H），3.05〜3.85（ｍ，
11H），7.25〜8.2（ｍ，7H） ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオン酸0.89ｇとＬ−ヒスチジ
ンメチルエステル２塩酸塩0.79ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド23mlに懸濁し、氷冷攪拌下にジ
フエニルリン酸アジド0.70mlとトリエチルアミン
1.50mlを加え、そのまま16時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝20／１）でRf2が0.56に相当する部分を単
離精製し、白色粉末状のＮ−〔２−（１−ナフチル
メチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル1.25ｇを
得る。 このメチルエステル1.25ｇをベンゼンから再結
晶し、ベンゼン１分子を含む無色針状晶のＮ−
〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカ
ルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンメチ
ルエステル1.20ｇを得る。 Rf1：0.61 Rf2：0.56 IR（KBr）：νCO 1755，1630，1610 cm-1 参考例 ２ （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸シクロペンチル塩酸塩 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
エニルアラニン13.25ｇをメタノール25mlに溶解
し、５％ロジウムアルミナ1.2ｇを加え、3.5Kg／
cm2の加圧下で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶
媒を留去し、白色粉末状のＮ−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニン
13.4ｇを得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニン2.71ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン５mlに溶かし、この混合物をアルゴン気流
中1Mボランテトラヒドロフラン溶液20mlに、内
温５〜８℃を保ちつつ滴下し、そのまま３時間攪
拌する。反応液に10％酢酸メタノール溶液を加え
てPH４とし、減圧下に溶媒を留去する。残留物に
エーテルを加え、この溶液をクエン酸水溶液、炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去し、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニノール2.42ｇを
得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニノール2.4ｇ、乾燥トリエチ
ルアミン6.5ml、乾燥ベンゼン３mlおよび乾燥ジ
メチルスルホキシド6.6mlの混合物を15℃（内温）
に冷却し、この混合物に、三酸化イオウピリジン
錯塩7.4ｇを内温15〜25℃を保ちつつ加え、その
まま10分間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
て、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−
シクロヘキシルアラニナール2.9ｇを得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニナール2.9ｇに亜硫酸水素ナ
トリウム2.9ｇの水20ml溶液を加え氷冷下に14時
間攪拌する。この反応後にシアン化カリウム1.82
ｇの水５ml溶液と酢酸エチル40mlを加え室温で４
時間攪拌する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗つ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物に23％塩酸21mlを加
え、12時間加熱還流する。反応液をエーテルで洗
い、水層を減圧下に濃縮し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩2.5ｇを得る。次いで、
（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩300mgをシクロペンタ
ノール５mlに溶解し、氷冷攪拌下に塩化水素ガス
を吹き込み、90℃で５時間加熱する。反応液を減
圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝15／１）で精製し、塩酸酸性とした後濃縮
乾固し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸シク
ロペンチル塩酸塩380mgを得る。 IR（KBr）：νCO 1730 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜2.0（ｍ，21H），3.6〜4.0（ｍ，1H），
4.3〜4.7（ｍ，1H），5.2〜5.4（ｍ，1H） 参考例 ３ 参考例２と同様にして次のカルボン酸エステル
を合成した。 （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸シクロヘキシル塩酸塩 無色粘性油状物質 IR（neat）：νCO 1730 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜2.0（ｍ，23H），3.5〜4.0（ｍ，1H），
4.3〜4.7（ｍ，1H），4.8〜5.0（ｍ，1H） （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸１，３−ジフルオロ−
２−プロピル 白色粉末 IR（KBr）：νCO 1735 cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.8〜2.0（ｍ，13H），3.3〜3.9（ｍ，1H），
4.1〜5.0（ｍ，5H），5.2〜5.6（ｍ，1H） 参考例 ４ （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシブチリルモルホリノアミド
塩酸塩 （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩1.4ｇとトリエチ
ルアミン1.64mlを水10mlとジオキサン10mlに溶解
し、ジ−tert−ブチルジカルボネイト3.2ｇを加え
たのち室温で16時間攪拌する。反応液に水20mlを
加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち、水
層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、エーテルで
抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗つたのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、無色油状の（2RS，3S）−３−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸0.9ｇを得る。 この酪酸200mg、モルホリン0.06mlおよび１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール130mgを酢酸エチ
ル６mlに溶かし、氷冷攪拌下にジシクロヘキシル
カルボジイミド150mgを加え、室温で16時間攪拌
する。反応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、
クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗つたのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
（2RS，3S）−３−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シブチリルモルホリノアミド296mgを得る。 上記アミド290mgをメタノール５mlに溶解し、
２規定塩酸１mlを加え、50℃で３時間加熱還流す
る。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシブチリルモルホリノアミド塩酸塩
206mgを得る。 IR（KBr）：νCO 1620 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜1.9（ｍ，13H），3.4〜3.9（ｍ，9H），
4.4〜4.7（ｍ，1H） 実施例 １ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸シクロペンチル
（化合物 Ａ） Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンメチルエステル100mgをメタノール１mlに溶か
し、氷冷攪拌下１規定水酸化ナトリウム水溶液
0.20mlを加え、氷冷下で１時間、次いで室温で14
時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、（2RS，
3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸シクロペンチル塩酸塩55mgを加え、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶解する。
この溶液に氷冷攪拌下ジフエニルリン酸アジド
0.046mlおよびトリエチルアミン0.030mlを加え、
氷冷下14時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をプレパラテイブシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（展開溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝５／１）でRf2が0.58に相当する部分
を単離精製し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−
｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸シクロペンチル41mgを得る。 融点：95〜100℃ Rf1：0.59 Rf2：0.58 MS：MH+，716 実施例 ２ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸シクロヘキシル
（化合物 Ｂ） 白色粉末 融点：110〜115℃ Rf1：0.59 Rf2：0.58 MS：MH+，730 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシブチリルモルホリノ
アミド（化合物 Ｃ） 白色粉末 融点： 118〜125℃ Rf1： 0.57 Rf2： 0.51 MS： MH+．717 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸１，３−ジフル
オロ−２−プロピル（化合物 Ｄ） 白色粉末 融点：116〜122℃ Rf1：0.57 Rf2：0.53 MS：MH+，726 実施例 ３ ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害
作用 PH7.4の125mMピロフオスフエート緩衝液
（pyrophosphate buffer）200μとアンジオテン
シン変換酵素阻害剤として20mMのＬ−フエニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの水溶
液25μ、2000ngアンジオテンシン当量／mlの
部分精製羊レニン基質50μ、脱イオン水150μ
と本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液
50μまたはコントロール群としてジメチルスル
ホキシド50μの溶液中に20〜30ngアンジオテン
シン／ml／時間の精製ヒトレニン25μを加
え、37℃の水浴中で15分間インキユベート
（incubate）したのち、この反応液を100℃の水浴
中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後200μ
を分取し、レニン添加によつて生成されたアン
ジオテンシンの量をラジオイムノアツセイ
（radioimmunoassay）法で定量し、下式により
阻害活性を求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の
化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求めた。 化 合 物 IC50値 化合物 Ａ 2.5×10-9Ｍ 化合物 Ｂ 6.6×10-9Ｍ 化合物 Ｃ 3.7×10-7Ｍ 化合物 Ｃ 2.9×10-9Ｍ 実施例 ４ ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用 ヒト高レニン血漿500μに14mM EDTA・
2Naと0.3％ネオマイシン硫酸を含むPH7.0の0.5M
リン酸緩衝液（phosphate buffer）350μ、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤として20mM
のＬ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンの水溶液50μ、および本発明の化合物の
ジメチルスルホキシド溶液100μまたはコント
ロール群としてジメチルスルホキシド100μを
加える。この反応液のうち、200μを４℃の水
浴中に入れ、残つた800μを37℃の水浴中で60
分間インキユベートする。37℃でインキユベート
した反応液より200μを分取し、ただちに氷冷
し、氷浴中でインキユベートした反応液と共にア
ンジオテンシン量をラジオイムノアツセイ法で
定量する。 血漿レニン活性は37℃でインキユベートした反
応液中のアンジオテンシン量から４℃でインキ
ユベートした反応液中のアンジオテンシン量を
差し引くことにより算出する。阻害活性（％）は
下式により求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の
化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求めた。 化 合 物 IC50値 化合物 Ａ 6.8×10-9Ｍ 化合物 Ｂ 3.0×10-8Ｍ 化合物 Ｃ 1.3×10-7Ｍ 化合物 Ｄ 4.1×10-9Ｍ 実施例 ５ コモンマーモセツトの血漿レニン活性（PRA）
低下作用 ホフバウアー（K.G.Hofbauer）らによりクリ
ニカル アンド エクスペリメンタル ハイパー
テンシヨン（Clin.Exp.Hypertens.）A5巻、７＆
８号、1237〜1247ページ、（1983年）に報告され
ているコモンマーモセツト（common
marmoset）を用い、減塩食下で経口的にフロセ
ミド15mg／Kg／dayを１日おきに３回投与して人
為的な高レニン状態を作り出す。フロセミド投与
中止後３日目に実験を行う。 測定方法 体重325ｇの雄性コモンマーモセツトを小型サ
ル用の固定台に有意識下に固定し、大腿静脈に挿
入したカテーテルより経時的に採血し、血漿レニ
ン活性を測定する。血漿レニン活性は0.2mlの血
漿を37℃、60分間インキユベートして生ずるアン
ジオテンシンの量をラジオイムノアツセイ
（radioimmunoassay）法で測定する。本発明の
化合物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口
的に投与する。30mg／Kg投与例の結果を以下に示
す。 化合物名：（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸シクロ
ペンチル（化合物 Ａ）
【表】 実施例 ６ コモンマーモセツトに対する血圧下降作用 ホフバウアー（K.G.Hofbauer）らによりクリ
ニカル アンド エクスペリメンタル ハイパー
テンシヨン（Clin.Exp.Hypertens.）A5巻、７＆
８号、1237〜1247ページ、（1983年）に報告され
ているコモンマーモセツト（common
marmoset）を用い、経口的にフロセミド15mg／
Kg／dayを１日おきに３回投与して人為的な高レ
ニン状態を作り出す。フロセミド投与中止後３日
目に有意識下に血圧を測定する。 測定方法 体重460ｇの雄性コモンマーモセツトを小型サ
ル用の固定台に有意識下に固定し、尾動脈圧を非
観血的血圧測定装置を用いて測定する。本発明の
化合物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口
的に投与する。30mg／Kg投与例の結果を以下に示
す。 化合物名：（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸シクロ
ペンチル（化合物 Ａ） 血圧（mmHg） コントロール 89.3 投与後30分 78.0 １時間 73.3 ２時間 66.0 ３時間 71.0 ５時間 71.8 ７時間 71.7

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基、Ａはシクロ
    アルキルオキシ基、ハロゲン化アルキルオキシ基
    またはモルホリノ基である）で表されるアミノ酸
    誘導体およびそれらの酸付加塩。 ２ 一般式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基、Ａはシクロ
    アルキルオキシ基、ハロゲン化アルキルオキシ基
    またはモルホリノ基、＊ ＣはＳ配置の炭素原子で
    ある）で表される特許請求の範囲第１項記載のア
    ミノ酸誘導体およびそれらの酸付加塩。 ３ 式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基、＊ ＣはＳ配
    置の炭素原子である）で表される特許請求の範囲
    第２項記載のアミノ酸誘導体およびその酸付加
    塩。 ４ 式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基、＊ ＣはＳ配
    置の炭素原子である）で表される特許請求の範囲
    第２項記載のアミノ酸誘導体およびその酸付加
    塩。 ５ 式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基、＊ ＣはＳ配
    置の炭素原子である）で表される特許請求の範囲
    第２項記載のアミノ酸誘導体およびその酸付加
    塩。 ６ 式 （式中のHisはＬ−ヒスチジル基、＊ ＣはＳ配
    置の炭素原子である）で表される特許請求の範囲
    第２項記載のアミノ酸誘導体およびその酸付加
    塩。
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