JPH0566936B2

JPH0566936B2 -

Info

Publication number: JPH0566936B2
Application number: JP14997885A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Noyori; Masaaki Suzuki; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1985-07-10
Filing date: 1985-07-10
Publication date: 1993-09-22
Also published as: JPS6212743A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明はカルバサイクリン類の新規な製造法に
関する。更に詳細には本発明は９−デオキシ−９
−メチレン−５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンE₂類を原料とし、アルキルボランと反応させ、
ついで酸化、ヨウ素化処理することによつて医薬
品として有用な薬理活性を有するカルバサイクリ
ン類を効率よく製造する方法に関する。

〈従来技術とその問題点〉プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例
えば血小板凝集阻止活性、血管拡張活性、抗潰瘍
活性、抗喘息活性、制ガン活性等から極めて有用
な医薬品として注目されているのみならず、生体
内細胞機能調節物質として医学、薬学の面で有用
な物質である。

しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として
使用するには、その骨格に内包しているエノール
エーテル結合が、中性又は酸性の条件下に極めて
加水分解され易い性質を有する為、困難な場合が
多い。この為エノールエーテルの酸素原子を炭素
原に置換したカルバサイクリン類が発明され、そ
の高い化学的安定性が故に天然プロスタサイクリ
ンに代る医薬品としての使用が検討されている。

〔ダブリユー・バートマン（W.Bartmann）
ら、アンゲバンテ・ケミー・・インターナシヨナ
ル・エデイシヨン・イン・イングリツシユ
（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.），21，751（1982），
エツチ・ホルブルゲン（Ｈ・Vorbrｕ¨ggen）ら、
メデイシナル・ケミストリー・サー・オブ・レビ
ユー（Medicinal Ser.Rev.），５〜，１〜53（1985）
参照〕。このカルバサイクリン類の製造法につい
ては従来より数多くの方法が既に提案されている
〔アール・ジエー・ケー・テイラー（R.J.K.
Taylor），“ニユー・シンセテイツク・ルート・
トウー・プロスタグランジン・アンド・スロンボ
キサン（New Synthetic Route to
Prostaglandin and Thromboxances）”edited
by エス・エム・ロバーツ・アンド・エフ・シ
ヤインマン（S.M.Roberts and F.
Seheinmann），pp 191〜241（1982），参照〕。

これらの方法は本発明者らの知るかぎり次のよ
うに大別される。すなわち、ビシクロ（３，３，０）オクタン−３−オン
誘導体である中間体を経由してウイツテイツヒ
反応によつて得る方法； −１出発原料にビシクロ（３，３，０）オ
クタン−３，７−ジオンを用いる方法〔ケ
ー・シー・ニクロウ（K.C.Niculaou）ら、
ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
テイー，ケミカル・コミユニケーシヨン（J.
Chem.Soc.Chem.Comm.），1067（1978）参
照〕。

−２出発原料にシクロオクタン−１，３−
ジエンモノエポキシドを用いる方法〔池上
ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.），433（1979）；ケミス
トリー・レターズ（Chem.Lett.），1299
（1979）．参照〕。

−３出発原料に５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボン酸無水物を用いる方法〔勝部
ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.），28，2607（1979）参
照〕。

−４出発原料に３，４−ジメトキシカルボ
ニルメチルシクロペンタノンを用いる方法
〔酒井ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lett.），39，3743（1978）参
照〕。

−５出発原料にコーリーラクトン類を用い
る方法〔林ら、ケミストリー・レターズ
（Chem.Lett，），1437（1979）；テトラヘドロ
ン（Tetrahedron），37，4391（1981）；ホル
ブルゲン（Vorbrｕ¨ggen）ら、アンゲバン
テ・ケミー・インターナシヨナル・エデイシ
ヨン・イン・イングリツシユ（Angew.
Chem.Int.Ed.Engl.），２０〜，1046（1981）；ア
ドバーンスイズ・イン・プロスタグランジ
ン・スロンボキサン・アンド・ロイコトリエ
ン・リサーチ（Adv.in Prostaglandin，
Thromb，and Leuko−triene Res.），Vol
11，edited by ビー・サムエルソン（B.
Samuelsson）ら，p299（1983）．参照〕。

−６出発原料にトリシクロ（４，２，０，
0^2.4）オクタン体を用いる方法〔モートン
（Morton）ら、ジヤーナル・オブ・オルガニ
ツク・ケミストリー（J.Org Chem.），44．
2880（1979）参照〕。

−７出発原料に１，４−ジケトン体を用い
る方法〔アリストツフ（Aristoff）ら，ジヤ
ーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.），46，1954（1981）参照〕。

９（０）−メタノ−△^4,8（⁹α）−PGI₁なる共
役ジエンを中間体としてこれの立体特異的な
１，４−水素添加反応によつて得る方法〔柴崎
ら、ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミス
トリー（J.Org.Chem.），44，4096（1984）．参
照〕。

などである。これらの方法はカルバサイクリンの
製造法としては次の難点がある。すなわち、第１
の方法は鍵中間体となるビシクロ（３，３，０）
オクタン−３−オン誘導体をいづれも多段階の工
程を経由しており、また第２の方法はカルバサイ
クリンの５，６位２重結合異性体を立体特異的に
製造しうるという特徴があるものの、やはり製造
工程は比較的長いという難点がある。

〈発明の目的〉本発明者らは上記技術的背景のもとにカルバサ
イクリン類の効率的な製造法について、容易に入
手し得る原料化合物を用いて効率的に、すなわち
短段階でカルバサイクリン類を製造する方法につ
いて鋭意研究した結果、９−デオキシ−９−メチ
レン−５，６−デヒドロ−プロスタグランジン
E₂類を原料化合物として用い、該化合物をハイ
ドロボレーシヨン反応、酸化反応、ヨウ素化反応
に付すことにより１工程でカルバサイクリン類を
容易に製造しうることを見出し、本発明に到達し
たものである。

〈発明の開示〉すなわち本発明は下記式〔〕式中、13位と14位との間の記号＝…は13と14位と
の間が二重結合又は三重結合であることを表わし
ており；Ｇは−CO₂R⁵又は−CONR⁶R⁷であり、
R⁵はC₁〜C₁₀のアルキル基、置換もしくは非置換
のフエニル基、置換もしくは非置換の脂環式基、
置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アル
キル基又はトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基
であり、R⁶，R⁷は同一もしくは異なりC₁〜C₁₀の
アルキル基又はR⁶とR⁷はそれらが結合している
窒素原子と一緒になつて更にヘテロ原子を含有し
ていてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環
であり；R¹は水素原子、メチル基、ビニル基、
又は保護されたエチニル基であり；R²は非置換
のC₅〜C₈のアルキル基、置換もしくは非置換の
脂環式基又は置換されていてもよいフエニル基置
換されていてもよいフエノキシ基置換されていて
もよいC₁〜C₆のアルコキシ基もしくは置換され
ていてもよいC₅〜C₈のシクロアルキル基で置換
されている置換C₁〜C₅のアルキル基であり；R³，
R⁴は同一もしくは異なりC₂〜C₇のアシル基、ト
リ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基又は水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であ
る。

で表わされる９−デオキシ−９−メチレン５，６
−デヒドロプロスタグランジンE₂類を、不活性
有機媒体中で下記式〔〕 R⁸BH₂ ……〔〕式中R⁸はC₆H₁₃のセキシルまたはシクロヘキシ
ル基を表わす。

で表わされるモノアルキルボランと反応させて、
ついで酸化し、さらにアルカリ存在下にヨウ素で
処理し、次いで必要に応じて脱保護反応又は加水
分解反応に付することを特徴とする下記式〔〕式中、記号＝…，R¹，R²は上記定義に同じであ
る。G¹はＧと同じか又は−COOHを表わし、
R³¹，R⁴¹はそれぞれR³，R⁴と同じか又は水素原
子を表わす。

で表わされるカルバサイクリン類の製造法であ
る。

本発明の製造法における原料化合物である前記
式〔〕で示される９−デオキシ−９−メチレン
−５，６−デヒドロプロスタグランジンE₂類は、
シクロペンタン環の３つの炭素（８，11，12位）
および15位の炭素が不斉炭素になつている。本発
明ではこれらの不斉炭素に基づく全ての異性体お
よびそれらの任意の割合の混合物を包含する。本
発明の製造法における化学反応は、立体配座の変
換なしに進むことが十分予測出来ることから、得
られる式〔〕で示されるカルバサイクリン類の
立体配座は、原料である式〔〕の化合物、すな
わち９−デオキシ−９−メチレン５，６−デヒド
ロプロスタグランジンE₂類の立体配座と同じも
のとなる。

前記式〔〕において、13位と14位との間の記
号＝…は13位と14位との間が二重結合又は三重結合
であることを表わしている。

Ｇは−CO₂R⁵又は−CONS⁶R⁷を表わし、ここ
でR⁵はC₁〜C₁₀のアルキル基、置換もしくは非置
換のフエニル基、置換もしくは非置換の脂環式
基、置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）
アルキル基又はトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリ
ル基である。

C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₂
〜C₇アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−バレ
リルオキシ、iso−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。

置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC₅〜C₈、好ましくはC₅〜
C₆、特に好ましくはC₆の基、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることがで
きる。

置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチルを挙げられ
る。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル、
トリベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，
６−トリ−ｔ−ブチルフエノキシ）シリル基等を
好ましいものとして挙げることができる。

−CONR⁶R⁷のR⁶，R⁷は同一もしくは異なりC₁
〜C₁₀のアルキル基又はR⁶とR⁷はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になつて更にヘテロ原子を
含有していてもよい５〜６員の置換もしくは非置
換の環を表わす。ここでC₁〜C₁₀のアルキル基は
前述したと同様のアルキル基が挙げられる。また
上記置換もしくは非置換の環における置換基とし
ては前述したと同様の置換基が挙げられ、ヘテロ
原子としては窒素，硫黄又は酸素原子を挙げるこ
とができる。上記環としては例えば、１−ピロリ
ジル、チアゾリル、１−ピペリジル、モルホリ
ル、ピペラジル又は５，６−ジヒドロフエナント
リジル基などを挙げることができる。

Ｇとしては、R⁵がC₁〜C₁₀アルキル基、特にメ
チル基である−CO₂R⁵（メトキシカルボニル）が
好ましい。

R¹は水素原子、メチル基、ビニル基又は保護
されたエチニル基である。保護されたエチニル基
としては、例えばトリメチルシリルエチニル、ｔ
−ブチルジメチルシリルエチニル基等が好まし
い。これらのうち、水素原子又はメチル基が好ま
しい。

R²は非置換のC₅〜C₆のアルキル基；置換され
ていてもよいフエニル基、置換されていてもよい
フエノキシ基、置換されていてもよいC₁〜C₆ア
ルコキシ基もしくは置換されていてもよいC₅〜
C₆シクロアルキル基で置換されている置換C₁〜
C₅アルキル基；又は置換もしくは非置換の脂環
式基である。C₅〜C₆の非置換のアルキル基とし
ては、直鎖状又は分岐状のいずれであつてもよ
く、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メ
チル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等、好ましくは
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−
ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル等を挙げる
ことができる。置換C₁〜C₅アルキル基としては、
直鎖状又は分岐鎖状のいずれであつてもよく、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル等を挙げることができる。これらの
置換アルキル基は、フエニル基；フエノキシ基；
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなど
のC₁〜C₆アルコキシ基；シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどのC₅〜C₆シクロアルキル基で置
換されている。これらの置換基はさらにR⁵の置
換フエニル基の置換基として挙げた置換基によつ
て置換されていてもよい。

置換C₁〜C₅アルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基又はフエニル基によつて置換さ
れたC₁〜C₂アルキル基、又はプロポキシメチル、
エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシメ
チル、メトキシプロピル、２−エトキシ−１，１
−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメチル、
又はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘキシルジメチルメチル、２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好まし
い。

置換もしくは非置換の脂環式基としてはR⁵に
挙げたものと同じものを挙げることができる。

R²としては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１
−ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基が特に好ましい。

R³およびR⁴は同一もしくは異なり、C₂〜C₇ア
シル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基又
は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基である。

C₂〜C₇アシル基としては、例えば、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル、
ｎ−バレリル、iso−バレリル、カプロイル、エ
ナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。
これらのうち、C₂〜C₆脂肪族アシル基例えばア
セチル、ｎ−又はiso−ブチリル、カプロイル、
又はベンゾイルが好ましい。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基としては、
R⁵で挙げたものと同様のものが挙げられる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、
４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基
又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
−ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基を
挙げることができる。これらのうち、２−テトラ
ヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１
−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピ
ル、（２−メトキシエトキシ）メチル、４−（４−
メトキシテトラヒドロピラニル）基又は６，６−
ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基が特に好まし
い。

これらのシリル基、アシル基およびアセタール
結合を形成する基は、水酸基の保護基であると理
解されるべきである。

R³又はR⁴としては、これらのうちｔ−ブチル
ジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル
基、アセチル基が好ましい。

原料化合物として用いる上記の如き式〔〕で
示される９−デオキシ−９−メチレン−５，６−
デヒドロプロスタグランジンE₂類はそれ自体公
知の方法（ゴードンら、特開昭53−135957参照）
でプロスタグランジンE₂類から容易に製造され
るし、またはプロスタグランジンE₂類を亜鉛−
臭化メチレン−四塩化チタン混合反応剤〔ロンバ
ルド（Lombardo）ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedron Lett.），23，4293（1982）；野
崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Lett.），2417（1978）．参照〕で処理することによ
り高収率で製造される。

前記式〔〕で示される９−デオキシ−９−メ
チレン−５，６−デヒドロプロスタグランジン
E₂類を不活性有機媒体中でモノアルキルボラン
によるハイドロボレーシヨン反応に付し、つづい
て順次酸化、ヨウ素化反応に付し、次いで必要に
応じて脱保護反応また加水分解反応に付すことに
より目的とするカルバサイクリン類〔〕が製造
される。ハイドロボレーシヨン反応の際用いられ
る不活性有機媒体としては、非プロトン性有機媒
体、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル系有機媒体が好ましく用
いられる。ハイドロボレーシヨン反応は前記式
〔〕で表わされるモノアルキルボランで行なわ
れる。R⁸はアルキル基であり、例えばC₆H₁₃（セ
キシル基）、シクロヘキシル基等があり、セキシ
ル基が最も好ましく用いられる。用いられるモノ
アルキルボランの量は、前記式〔〕の原料に対
して化学量論的には等モルが用いられるが、反応
を実際に行なうに際しては0.5〜２倍モル好まし
くは0.8〜1.5倍モルが良い。反応は−100℃〜50
℃で行なわれ、モノアルキルボラン添加時は低温
−100℃〜０℃好ましくは−90℃〜−20℃で行な
い、その後反応温度は室温付近（10℃〜25℃）に
するのが良い。次いで反応液に酸化剤が添加され
る。酸化剤としては、トリメチルアミンオキシ
ド、過酸化水素水があり、中でもトリメチルアミ
ンオキシドが特に好ましく、用いられる量は用い
られたモノアルキルボランに対して0.8〜1.2倍モ
ルが良い。反応温度は−10℃〜10℃で行なわれ、
反応時間は通常は１〜５時間である。続いて反応
液はアルカリ存在下にヨウ素で処理される。反応
液にはヨウ素で処理するに際してあらかじめ、水
酸化ナトリウム水溶液等のアルカリを添加してお
く。例えば水酸化ナトリウムは用いられたモノア
ルキルボランに対して1.6〜５倍モル好ましくは
２〜３倍モル添加して置く。用いられるヨウ素の
量は用いられたモノアルキルボランに対して0.8
〜1.2倍モル好ましくは1.0倍モルである。反応は
通常は１〜５時間で終了する。反応後反応液は公
知の方法によつて後処理される〔ツバイフエル
（Zweifel）ら、ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイー（J.Amer.Chem.
Soc.），90，6243（1968）参照〕。

粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー、液体クロマト
グラフイーなど、好ましくはトリエチルアミン類
で塩基性雰囲気にしたカラムクロマトグラフイー
などの精製手段により、精製することが出来る。
かくして得られた生成物は更に必要に応じて脱保
護反応または加水分解反応に付すことができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール縮合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。

保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基
の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド、セシウムフルオライド等、好
ましくは後２者のいずれか（更に好ましくは、ト
リエチルアミンなどの塩基性化合物の存在下）の
存在下に、上記した如き反応溶媒（好ましくは水
以外の反応溶媒）中で同様の温度で同様の時間実
施される。保護基がアシル基の場合には、例えば
苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシウムの水溶
液もしくは水−アルコール混合溶液、あるいはナ
トリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドを含むメタノール、エタノール
溶液中で、加水分解せしめることにより実施する
ことができる。あるいはリパーゼ等の加水分解酵
素を作用せしめることによつて実施できる。

カルボキシル基のエステル基の加水分解反応
は、アシル基の脱保護条件と同じである。

脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上
記したと同様の精製手段により精製することがで
きる。

かくして前記式〔〕で示されるカルバサイク
リン類を容易にかつ効率良く製造することが出来
る。

本発明により製造されるカルバサイクリン類の
具体例を挙げれば以下のものがある。

(1) カルバサイクリン (2) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチルカルバサイクリン (3) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシルカルバサイクリン (4) 17，20−ジメチルカルバサイクリン (5) 15−メチルカルバサイクリン (6) (1)〜(5)のメチルエステル (7) (1)〜(5)のエチルエステル (8) (6)の11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル (9) (6)の11位がメトキシイソプロピル基、15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (10) (6)の11位がｔ−ブチルジフエニルシリル基、
15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 (11) (6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラニル）基、15位がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 (12) (6)の11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ
−ブチルフエニルオキシ）シリル基、15位がｔ
−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物。

しかして本発明方法は、容易に入手出来る原料
化合物である９−デオキシ−９−メチレン−５，
６−デヒドロPGE₂誘導体より一段の反応で容易
にカルバサイクリン骨格を誘導することが出来る
所にその特徴がある。

このように本発明によつて提供される方法は有
用なカルバサイクリン系医薬品を製造する上で簡
便かつ、効率良い方法を提供するものであり、そ
の工業的意義は大きい。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これ
らに限定されるものではない。

実施例１エンイン体、（±）−１〜および（±）−２〜の混合
物（307.3mg，0.52mmol）の乾燥THF溶液（４
ml）を−78℃に冷却した。ここにセキシルボラン
のテトラヒドロフラン（THF）溶液（1.0M）
（0.68ml，0.68mmol）を滴下し、15℃に昇温しそ
の温度で１時間攪拌した。この溶液を再び０℃に
冷却しトリメチルアミンオキシド（37.8mg，
0.5mmol）を加え2.5時間攪拌した。6N水酸化ナ
トリウム水溶液（0.4ml，2.4mmol）続いてヨウ
素（127.8mg，0.5mmol）のTHF溶液を加え３時
間攪拌した。反応溶液に少量のチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えた。激しく振とうし有機層と水層に分け、水
層をペンタンで抽出した（20ml×３）。有機層を
集め無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（Merck 773410ｇ、ヘキサン−酢酸エチル40：
１）に供し、五員環環化生成物をふくむ油状物
77.4mgを得た。この油状物を高速液体クロマトグ
ラフイー（ODSカラム、溶媒メタノール）で分
取しカルバサイクリン体３〜と４〜の混合物34.2mgお
よび５〜と６〜の混合物10.3mgを得た。（３〜＋４〜の
混
合物収率11.1％，５〜＋６〜の混合物収率3.3％）３〜
＋４〜の混合物TLC Rf 0.58（３：１ヘキサン−
酢酸エチル）¹³Ｃ NMR（CDCl₃ 22.5MHz
ppm）δ174.1（Ｃ＝Ｏ） 143.3と143.4（Ｃ〜＝CH
−） 135.0と134.3（Ｃ＝Ｃ〜Ｈ−Ｏ） 131.8と
131.2（Ｃ〜Ｈ＝Ｃ−Ｏ） 120.4（Ｃ＝Ｃ〜Ｈ）
78.2 74.2 73.4 56.7 56.3 51.4（OCH₃） 45.1
45.0 42.7 38.8 38.6 38.5 38.2 36.2 36.0 33.6
32.0 28.926.1 25.2 25.0 22.7 18.4 18.2 14.3 14.0 ５〜＋６〜の混合物TLC Rf0.58（３：１ヘキサン
−酢酸エチル）¹³Ｃ NMR（CDCl₃ 22.50MHz
ppm）δ173.9（Ｃ＝Ｏ） 146.9（Ｃ〜＝CH−）
134.1と133.6（CH＝Ｃ〜Ｈ−Ｏ） 131.8と131.3（Ｃ〜
Ｈ＝CH−Ｏ） 121.3（Ｃ＝Ｃ〜Ｈ−） 84.4
84.3 73.9 73.6 55.1 54.8 51.2（OCH₃） 48.7
38.6 35.1 33.5 31.9 28.5 26.0 25.0 24.8 22.6
18.2 18.0 14.0 実施例２エンイン体（ｄ −１〜＋２〜）（618.6mg，
1.05mmol）の乾燥THF溶液（６ml）を−78℃に
冷却した。ここにセキシルボランのTHF溶液
（0.29M）（4.2ml，1.2mmol）を滴下し、15℃に昇
温しその温度で２時間攪拌した。この溶液を再び
０℃に冷却しトリメチルアミンオキシド（78.8
mg，1.05mmol）を加え１時間攪拌した。6N水酸
化ナトリウム水溶液（0.7ml，4.2mmol）続いて
ヨウ素（266.1mg，1.05mmol）のTHF溶液を加
え14時間攪拌した。反応溶液に少量のチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、さらに飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えた。激しく振とうし有機層と水層に分
け、水層をペンタンで抽出した（20ml×３）。有
機層を集め無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（Merck 7734 20ｇ、ヘキサン−酢酸エチル
50：１）に供し、５員環環化生成物をふくむ油状
物210.8mgを得た。この油状物を高速液体クロマ
トグラフイー（カラム：ODS 10／20，移動相：
メタノール，検出波長：205nm）で分取し、目的
物３〜＋４〜（86.2mg，13.9％）を得た。

TLC Rf 0.58（３：１ヘキサン−酢酸エチ
ル） ¹H NMR（CDCl₆ 90MHz．ppm）δ0.1（m.12.
SiCH₃×４） 1.6−2.8（m.12.CH₂CO.CH₂Ｃ≡Ｃ
×2.CH₂Ｃ＝C.CH×2.CH₂） 3.66（S.3.OCH₃）
3.8−4.2（m.2.CHOSi×２） 4.9−5.1（m.2.
CH₂） 5.4−5.5（m.2.CH＝CH） ¹³Ｃ NMR
（CDCl₃ 22.50MHz ppm）δ173.7（Ｃ＝Ｏ）
150.2（Ｃ〜＝CH₂） 136.3と135.7 （−CH＝Ｃ〜
Ｈ−CHOSi） 130.4と130.3（Ｃ〜Ｈ＝CH−
CHOSi） 107.1（Ｃ〜＝CH₂） 79.7と79.4，
76.6と76.5（Ｃ〜≡Ｃ〜） 73.6と73.0（CHOSi）
55.4と55.2（CHOSi五員環部） 51.3（OCH₃）
46.4 46.2 38.6 38.5 32.9 31.9 25.9 25.0 24.9
24.4 22.6 21.8 18.3 18.0 14.0 実施例３カルバサイクリンメチルエステル11，15−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物
３〜）230mg（0.39mmol）をテトラヒドロフラン
（４ml）に溶解し、次いでテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド三水塩（nBu₄NF・3H₂Ｏ）
500mg（1.6mmol）を加えた。室温で16時間攪拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液20mlを加え、酢
酸エチル（２×20ml）で抽出した。合わせた有機
層を飽和食塩水（３×20ml）で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥すると160mgの粗生成物が得られ
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製すると、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
１〜１：３）溶出部にカルバサイクリンメチレエ
ステル（化合物７〜）120mg（収率85％）を得た。

Γ NMR（δ^CDCl3 _TMS）0.88（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz），3.3
（2H，br；D₂Ｏで消失），3.4−3.8（1H，
br），3.67（3H，Ｓ），3.8−4.2（1H，br），
5.18（1H，bt，Ｊ＝７Hz），5.3−5.5（2H，
ｍ） Γ IR（λ^neat _nax，cm^-1）3400，1740，965 実施例４カルバサイクリンメチルエステル（化合物７〜）
100mg（0.276mmol）をメタノール１mlに溶解し、
そこに２規定−水酸化ナトリウム水溶液0.28ml
（0.56mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。水
10mlを加えた後、希塩酸で酸性とした後、酢酸エ
チル（２×15ml）で抽出した。合わせた有機層を
飽和食塩水（３×20ml）で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥すると、98mgの精生成物が得られた。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製すると、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：７〜
２：８；0.25％酢酸を含む）溶出部に、カルバサ
イクリン（化合物８〜）89mg（収率93％）を得た。

Γ NMR（δ^CDCl3 _TMS）0.88（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz），3.4
−3.8（1H，br），3.8−4.2（1H，br），5.0−
5.2（3H，br；D₂Ｏ）で消失）5.19（1H，
bt，Ｊ＝７Hz）5.3−5.5（2H，ｍ） Γ IR（λ^neat _nax，cm^-1）3400，1710，1090，965 参考例１亜鉛−臭化メチレン−四塩化チタン混合反応剤
9.6mlを30mlのナス型フラスコにとり乾燥塩化メ
チレン10mlを加え０℃に冷却した。ここへアセチ
レンケトン体、Ａ〜の混合物（342.7mg）の乾燥塩
化メチレン溶液（５ml）をステンレスチユーブを
通してアルゴン加圧下に加えた。さらに５mlの乾
燥塩化メチレンで容器を洗浄し加えた。０℃に保
ち１時間攪拌した。ヘキサンで希釈し飽和塩化ナ
トリウム水溶液を加え激しく振とうした。有機層
と水層に分け、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄したのち無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。これを減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフ
イー（Merck773410ｇ、ヘキサン−酢酸エチル
25：１ 190ml）に供しエンイン体、１〜＋２〜の混
合物、330.4mgを淡黄色透明液体として得た。（収
率96.6％）

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕式中、13位と14位との間の記号＝…は13と14位と
の間が二重結合又は三重結合であることを表わし
ており；Ｇは−CO₂R⁵又は−CONR⁶R⁷であり、
R⁵はC₁〜C₁₀のアルキル基、置換もしくは非置換
のフエニル基、置換もしくは非置換の脂環式基、
置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アル
キル基又はトリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基
であり、R⁶，R⁷は同一もしくは異なりC₁〜C₁₀の
アルキル基又はR⁶とR⁷はそれらが結合している
窒素原子と一緒になつて更にヘテロ原子を含有し
ていてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環
であり；R¹は水素原子、メチル基、ビニル基又
は保護されたエチニル基であり；R²は非置換の
C₅〜C₈のアルキル基、置換もしくは非置換の脂
環式基又は置換されていてもよいフエニル基置換
されていてもよいフエノキシ基置換されていても
よいC₁〜C₈のアルコキシ基もしくは置換されて
いてもよいC₅〜C₈のシクロアルキル基で置換さ
れている置換C₁〜C₅のアルキル基であり；R³，
R⁴は同一もしくは異なりC₂〜C₇のアシル基、ト
リ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基又は水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基であ
る。で表わされる９−デオキシ−９−メチレン５，６
−デヒドロプロスタグランジンE₂類を、不活性
有機媒体中で下記式〔〕 R⁸BH₂ ……〔〕式中R⁸はC₆H₁₃のセキシルまたはシクロヘキシ
ル基を表わす。で表わされるモノアルキルボランと反応させて、
ついで酸化し、さらにアルカリ存在下にヨウ素で
処理し、次いで必要に応じて脱保護反応又は加水
分解反応に付することを特徴とする下記式〔〕式中、記号＝…，R¹，R²は上記定義に同じであ
る。G¹はＧと同じか又は−COOHを表わし、
R³¹，R⁴¹はそれぞれR³，R⁴と同じか又は水素原
子を表わす。で表わされるカルバサイクリン類の製造法。２モノアルキルボランがセキシルボランである
特許請求の範囲第１項記載のカルバサイクリン類
の製造法。３酸化剤がトリメチルアミンオキシドである特
許請求の範囲第１項または第２項記載のカルバサ
イクリン類の製造法。４上記式〔〕において、Ｇがメトキシカルボ
ニル基である特許請求の範囲第１項〜第３項のい
ずれか１項記載のカルバサイクリン類の製造法。５上記式〔〕においてR²がｎ−ペンチル基、
２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基
又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
項〜第４項のいずれか１項記載のカルバサイクリ
ン類の製造法。６上記式〔〕においてR³，R⁴が同一もしく
は異なりｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テト
ラヒドロピラニル基、アセチル基、１−メトキシ
−１−メチルエチル基、４−（４−メトキシテト
ラヒドロピラニル）基、６，６−ジメチル−３−
オキサ−２−オキソビシクロ〔３，１，０〕ヘキ
ス−４−イル基又はジメチル（２，４，６−トリ
−ｔ−ブチルフエニルオキシ）シリル基である特
許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載
のカルバサイクリン類の製造法。