JPH0580468B2

JPH0580468B2 -

Info

Publication number: JPH0580468B2
Application number: JP4632486A
Authority: JP
Inventors: Kyoshi Sakauchi; Atsuo Hasato; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-03-05
Filing date: 1986-03-05
Publication date: 1993-11-09
Also published as: JPS62205057A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は、イソカルバサイクリン類合成のため
の重要中間体である９−デオキソ−９−ヒドロキ
シメチル−６−オキソプロスタグランジンE₁類
の製造法に関する。更に詳細には５，５，６，６
−テトラデヒドロ−９−デオキソ−９−メチレン
プロスタグランジンE₁類をハイドロボレーシヨ
ン及びそれに続く酸化反応に付し、必要に応じて
脱保護反応を行なう９−デオキソ−９−ヒドロキ
シメチル−６−オキソプロスタグランジンE₁類
の製造法に関する。＜従来の技術＞プロスタサイクリンは生体において主として動
脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、
その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活
性、血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節
する重要な因子であり、このものを直接医薬品と
して供する試みが行なわれている。〔ピー・ジエ
ー・ルイス、アンド、ジエー・オー・グラデイー
（P.J.Lewis＆J.O.Grady）“クリニカル・フアー
マコロジイ−・オブ・プロスタサイクリン
（Clinical Pharmacology of Prostacyelin）”ラ
ベン・プレス、ニユー・ヨーク（Raven Press，
Ｎ，Y.），1981〕。しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有
するため、中性又は酸性条件では容易に失活し、
医薬品としてはその化学的不安定性のため好まし
い化合物とはいえない。このため天然プロスタサ
イクリンと同様の生理活性を有する化学的に安定
な合成プロスタサイクリン誘導体が内外では鋭意
検討される。中でもプロスタサイクリンの６，９−位の酸素
原子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９
（０）メタノプロスタサイクリン（カルバサイク
リン）は化学的安定性を十分に満足するブロスタ
サイクリン類として知られており〔デイ−・アー
ル・モートンズ（D.R.Mortons）“プロスタサイ
クリン（Prostacyclin）”ジエー・アール・ベイ
ン・アンド、ニス・ベルグストローム（J.R.
Vane and S.Bergstrom）、エデイシヨンズ、ラ
ベンプレス、ニユー・ヨーク（Eds，Raven
Press，Ｎ，Ｙ），1979，pp31−41参照〕医薬品
として期待されている。しかしこの６，９（０）−
メタノプロスタサイクリンはその生物活性が天然
のプロスタサイクリンよりも弱くしかもその作用
選択性は特異的とは言えず、必ずしも好ましい化
合物とは言えない。一方池上らおよび本発明者ら
は、プロスタサイクリンの６，９−位の酸素原子
をメチン基すなわち−CH＝基で置換した誘導体
（イソカルバサイクリン）を見出しており、その
生物活性は天然プロスタサイクリン類に匹敵する
ことが知られている〔池上ら、テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Lett.），24，3493
（1983），特開昭59−137445〕。一方イソカルバサ
イクリンの合成法については上記文献以外に以下
のものが知られている。 (i)上ら： (1) ケミストリー・レターズ（Chem.Lett.），
1984，1069， (2) テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Lett.），24，3497（1983）， (3) 特開昭59−210044号， (4) ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエ
テイー、ケミカル・コミユニケーシヨン（J.
C.S.Chem.Commun.），1984，1602. (ii) 芝崎ら： (1) テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Lett.），25，5897（1984）， (2) テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Lett.），25，1067（1984）， (iii) 小島ら：(1) ケミカル・アンド・フアーマシ
ユーテイカル・ブレテイン（Chem.Pharm.
Bull.），32，2866（1984）， (2) 特開昭60−28943号。しかしながら、これら文献に記載された合成法
は出発原料を得るのに多くの工程を有したりまた
容易に出発原料が得られてもイソカルバサイクリ
ンに至るまで多くの工程を経由したり、また合成
途上における異性体分離に困難を極めたりするな
ど種々の欠点を有している。そこで、本発明者ら
はかかるイソカルバサイクリン類の新規合成法を
開発すべく鋭意検討した結果、下記式〔〕【化】〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀アルキル基、置換もし
くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C₃〜C₁₀シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基を表わ
し、R²¹，R³¹は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R⁴は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル
基、ビニル基またはエチニル基を表わし、R⁵は
酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C₃〜C₁₀アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀
アルケニル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀アル
キニル基；置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロ
アルキル基；置換されていてもよいフエニル基；
置換されていてもよいフエノキシ基；または置換
されていてもよいフエニル基、置換されていても
よいフエノキシ基もしくは置換されていてもよい
C₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている直鎖
もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、ｎ
は０または１表わす。〕で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である９−デオキソ−
９−ヒドロキシメチル−６−オキソプロスタグラ
ンジンE₁類を出発原料とする〔反応式−１〕で
示されるイソカルバサイクリン〔〕の優れた新
規合成ルートを見出し、別途出願した。【化】【化】【化】〔上記式〔〕において、R⁴，R⁵の定義は前
記式〔〕のR⁴，R⁵と同じであり、R¹²，R₂₂，
R₃₂の定義はそれぞれ前記式〔〕のR₁₁，R₂₁，
R₃₁と同じである。上記式〔〕において、R⁴，
R⁵の定義は前記式〔〕のR⁴，R⁵と同じであり、
R₁₃，R₂₃，R₃₃の定義はそれぞれ前記式〔〕の
R₁₁，R₂₁，R₃₁と同じである。〕上記合成法の出発原料である上記式〔〕で表
わされる９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−
６−オキソプロスタグランジンE₁類は、例えば
池上らの方法〔テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）24巻、3493ページ、
1983年；特開昭59−137445号参照〕により下記反
応式（反応式−２）に示した方法でプロスタグラ
ンジンE₂類〔〕を出発原料として合成できる。【化】【化】【化】【化】【化】 R¹，R²，R³，¹¹，R²¹，R³¹，R⁴，R⁵ｎの定義は
前記式に同じ。９−BBNは９−ボラビシクロ
〔3.3.1〕ノナンを表わし、DBNは１，５−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エンを表わす。〕しかし（反応式−２）の方法は工程数が多く、
さらに効果の良い合成法の確立が望まれていた。また、上記式〔〕で表わされる９−デオキソ
−９−ヒドロキシメチル−６−オキソプロスタグ
ランジンE₁類は、本発明者らが別途出願した下
記の方法（反応式−３）によつて６−オキソプロ
スタグランジンE₁類〔Ｘ〕を出発原料として合
成することもできる。【化】【化】【化】〔R¹，R²，R³，¹¹，R²¹，R³¹，R⁴，R⁵ｎの定義
は前記式に同じ。〕しかし（反応式−３）の方法においては、上記
式〔Ｘ〕で示される６−オキオプロスタグランジ
ンE₁類をメチレン化して上記式〔〕で示さ
れる６−オキソ−９−メチレン類を得る反応にお
いてメチレン化の位置選択性の制抑が難かしく、
その結果上記式〔〕で表わされる６−オキソ
−９−メチレン類、しいては上記式〔〕で表わ
される９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６
−オキソプロスタグランジンE₁類の収率が低く、
その改良が望まれていた。＜発明が解決しようとする問題点＞本発明者らはかかるイソカルバサイクリン類の
合成原料である９−デオキソ−９−ヒドロキシメ
チル−６−オキソプロスタグランジンE₁類の新
規簡便な合成法を開発すべく鋭意研究した結果、
新しい合成ルートを見出し、本発明に到達したも
のである。＜問題点を解決するための手段＞すなわち本発明は下記式〔〕【化】〔式中、R¹はC₁〜C₁₀アルキル基、置換もしく
は非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C₃〜C₁₀シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基を表わ
し、R²，R³は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R⁴は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル
基、ビニル基またはエチニル基を表わし、R⁵は
酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C₃〜C₁₀アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀
アルケニル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀アル
キニル基；置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロ
アルキル基；置換されていてもよいフエニル基；
置換されていてもよいフエノキシ基；または置換
されていてもよいフエニル基、置換されていても
よいフエノキシ基もしくは置換されていてもよい
C₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている直鎖
もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、ｎ
は０または１表わす。で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である５，５，６，６
−テトラデヒドロ−９−デオキソ−９−メチレン
プロスタグランジンE₁類をハイドロボレーシヨ
ン及びそれに続く酸化反応に付し、必要に応じて
脱保護反応を行なうことを特徴とする下記式
〔〕【化】〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀アルキル基、置換もし
くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C₃〜C₁₀シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基を表わ
し、R²¹，R³¹は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R⁴は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル
基、ビニル基またはエチニル基を表わし、R⁵は
酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C₃〜C₁₀アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀
アルケニル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀アル
キニル基；置換されていても良いシクロアルキル
基；置換されていてもよいフエニル基；置換され
ていてもよいフエノキシ基；または置換されてい
てもよいフエニル基、置換されていてもよいフエ
ノキシ基もしくは置換されていてもよいC₃〜C₁₀
シクロアルキル基で置換されている直鎖もしくは
分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、ｎは０また
は１を表わす。で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合いの混合物である９−デオキソ
−９−ヒドロキシメチル６−オキソプロスタグラ
ンジンE₁類の製造法が提供される。上記式〔〕，〔〕においてR¹，R¹¹は、C₁〜
C₁₀アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル
基、置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキ
ル基、または置換もしくは非置換のフエニル
（C₁〜C₂）アルキル基を表わす。 C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状または
分枝状のものを挙げることができる。置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₂
〜C₇アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素また
は塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基として
は、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ
−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−
バレリルオキシ、iso−バレリルオキシ、カプロ
イルオキシ、エナンチルオキシまたはベンゾイル
オキシ等を挙げることができる。ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC₃
〜C₁₀、好ましくはC₅〜C₆の基、例えばシクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシル等を挙げることができる。置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチルを挙げられ
る。R¹，R¹¹としてはC₁〜C₁₀アルキル基が特に
好ましい。 R²およびR³は同一もしくは異なり、またR²¹お
よびR³¹も同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水酸基の酸
素原子とともに、アセタール結合を形成する基を
表わす。トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリルトリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
例えばトリメチルシリル、アルキルシリル、ジメ
チルフエニルシリル基の如きジ（C₁〜C₄）アル
キルフエニルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリ
ル基の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリ
ルまたはトリフエニルシリル、トリベンジルシリ
ル基等を好ましいものとして挙げることができ
る。ｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好まし
い。水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル基が特に好ましい。上記式〔〕及び〔〕において、R⁴は水素
原子、C₁〜C₁₀アルキル基、ビニル基またはエチ
ニル基を表わす。C₁〜C₁₀のアルキル基としては
R¹及びR¹¹で述べた基と同じものが挙げられる。
特にメチル基が好ましい。R⁴としてはこれらの
中で特に水素原子、メチル基が好ましい。上記式〔〕及び〔〕においてR⁵は酸素原
子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜
C₁₀アルキル基；直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀アル
ケニル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀アルキニ
ル基；置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロアル
キル基；置換されていてもよいフエニル基；置換
されていてもよいフエノキシ基；または置換され
ていてもよいフエニル基、置換されていてもよい
フエノキシ基もしくは置換されていてもよいC₃
〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わす。酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C₃〜C₁₀アルキル基としては２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクキル、デシ
ル、１−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、
１，１−ジメチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル，
２，５−ジメチルヘキシル基等が挙げられ、好ま
しくはブチル、ペンチル、ヘキシル、（Ｒ）−もし
くは（Ｓ）−もしくは（RS）−１−メチルペンチ
ル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくは（RS）−２
−メチルヘキシル基が挙げられる。 C₃〜C₁₀アルケニル基としては２−ブテニル基、
２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキ
ニル、４−ヘキシル、２−オクチニル、５−セニ
ル基、４−ヘキセニル基、２−メチル−４−ヘキ
セニル基、２、６−ジメチル−５−ヘプテニル基
等が挙げられる。 C₃〜C₁₀アルケニル基としては２−ブチニル、
２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシデ
シニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチ
ル−３−ヘキシニル、２−メチル−４−ヘキシニ
ル基等が挙げられる。置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロアルキル
基としては、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、シクロオクチル基、（C₁〜C₅）ア
ルキルシクロペンチル基、（C₁〜C₄）アルキルシ
クロヘキシル基、ジメチルシクロペンチル基、ジ
メチルシクロヘキシル基、クロロシクロペンチル
基、ブロモシクロヘキシル基、ヨードシクロペン
チル基、フルオロシクロヘキシル基等が挙げられ
るが、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキ
シル基である。置換されていてもよいフエニル基、置換されて
いてもよいフエノキシ基の置換基としては例えば
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₇アシロキ
シ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC₁
〜C₄アルキル基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよいC₁〜C₄アルコキシ基、ニトリル基、カ
ルボキシル基又は（C₁〜C₆）アルコキシカルボ
ニル基等が好ましい。ハロゲン原子としては、弗
素、塩素又は臭素等、特に弗素または塩素が好ま
しい。C₂〜C₇アシロキシ基としては、例えばア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオ
キシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキ
シ、iso−バレリルオキシ、カプロイルオキシ、
エナンチルオキシまたはベンゾイルオキシを挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよ
いC₁〜C₄アルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、ク
ロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチ
ル等を好ましいものとして挙げることができる。
ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロボキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ等を好ましいものとして挙げることが
できる。（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等を挙げることができる。置換フエニル基または置換フエノキシ基は、上
記の如き置換基を１〜３個、好ましくは１個持つ
ことができる。置換されていてもよいフエニル
基、置換されていてもよいフエノキシ基、置換さ
れていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換
されている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル
基のうちで置換されていてもよいフエニル基、置
換されていてもよいフエノキシ基としては前記の
ものをそのまま好適にあげることができる。C₃
〜C₁₀シクロアルキル基としても前記のものをそ
のまま好適にあげることができ、また置換基も上
記した置換フエニル基、置換フエノキシ基の置換
基と同様のものが挙げられる。直鎖もしくは分枝
鎖C₁〜C₅アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチ
ル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル基など
をあげることができ、置換基はその任意の位置に
結合していてもよい。 R⁵は、これらのなかで、ブチル、ペンチル、
１−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、２，６−ジメチル
−５−ヘプテニル、１−メチル−３−ペンテニ
ル、１−メチル−３−ヘキシニルが好ましい。上記式〔〕，〔〕で表わされる化合物におい
て、ｎは０または１を表わす。ｎ＝０の場合は下
記式〔−１〕【化】〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵の定義は前記式
に同じ。〕及び下記式〔−１〕【化】〔式中、R¹¹，R²¹，R³¹，R⁴，R⁵の定義に同
じ。〕式〔−２〕【化】〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵の定義は前記式
に同じ。〕及び下記式〔−２〕【化】〔式中、R¹¹，R²¹，R³¹，R⁴，R⁵の定義は前記
式に同じ。で表わされる15位の非天然型立体配置のどちらか
一方またはそれらの任意の割合の混合物を表わ
す。なかでもR⁴が水素原子の時は上記式〔−
１〕及び上記式〔−１〕で表わされる15位の天
然型立体配置が好ましい。ｎ＝１の場合も、16位
の（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置およびそれらの任意
の割合の混合物を表わす。上記式〔〕で表わされる５，５，６，６−テ
トラデヒドロ−９−デオキソ−９−メチレンプロ
スタグランジンE₁類及び上記式〔〕で表わさ
れる、９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６
−オキソ−プロスタグランジンE₁類の８位、９
位、11位、12位、の立体配置及びΔ¹³−２重結合
の立体配置は、天然プロスタグランジン型である
ため特に有用な立体異性体であるが、本発明では
それぞれの位置の立体配置が異なることによる立
体異性体あるいはそれらの任意の割合の混合物を
も含むものである。本発明において原料として用いられる上記式
〔〕で表わされる５，５，６，６−テトラデヒ
ドロ−９−デオキソ−９−メチレンプロスタグラ
ンジンE₁類は下記式〔〕【化】〔式中、R¹⁴はC₁〜C₁₀アルキル基、置換もし
くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C₃〜C₁₀シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基を表わ
し、R²⁴，R³⁴は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R⁴は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル
基、ビニル基またはエチニル基を表わし、R⁵は
酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C₃〜C₁₀アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀
アルケニル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀アル
キニル基；置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロ
アルキル基；置換されていてもよいフエニル基；
置換されていてもよいフエノキシ基；または置換
されていてもよいフエニル基、置換されていても
よいフエノキシ基もしくは置換されていてもよい
C₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている直鎖
もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、ｎ
は０または１表わす。〕で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である５，５，６，６
−テトラデヒドロプロスタグランジンE₁類を四
塩化チタン−亜鉛−ジブロモメタンより調整され
るメチレン化剤〔エル・ロンバルド（L.Lom−
bardo）ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Lettera）23巻4293ページ、1982
年参照〕、又は他のメチレン化剤を用いてメチレ
ン化することにより容易に得ることができる。上
記式〔〕で表わされる５，５，６，６−テト
ラヒドロプロスタグランジンE₁類は、野依らの
方法に従い〔アール・ノヨリ（R.Noyori）ら、
ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエテイー（J.Amer.Chem.Soc.），107巻、
3348ページ、1985年〕（反応式−４）に示すごと
く３成分連結反応を行なうことにより容易に得る
ことができる。【化】【化】〔式中、R¹⁴，R²⁴，R³⁴，R⁴，R⁵，ｎの定義は
前記式に同じ。〕上記式〔〕で表わされる５，５，６，６−テ
トラデヒドロ−９−デオキソ−９−メチレンプロ
スタグランジンE₁類を、ハイドロボレーシヨン
及びそれに続く酸化反応に付し、必要に応じて脱
保護反応を行なうことにより上記式〔〕で表わ
される９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６
−オキソプロスタグランジンE₁類を得ることが
できる。ハイドロボレーシヨン反応及びそれに続
く酸化反応は通常の手法で実施することができる
〔オルガニツク・リアクシヨン（Organic
Reactions），13巻，Chapter ，ジヨン・ウイ
リー・アンド・サンブ（John Wiley＆Sons
Inc.）New York，1963年；新実験化学講座、有
機化合物の合成と反応、P497〜505，丸善等参
照）。ハイドロボレーシヨン試薬としてはテキシ
ルボラン（（CH₃）₂CHC（CH₃）₂BH₂）等のモノア
ルキルボランやモノクロルボラン等のモノ置換ボ
ラン、ジシアミルボラン（（CH₃）₂CHCH（CH₃）
BH），９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（９−
BBN），ジシクロヘキシルボラン、ジイソピノカ
ンフエニルボラン等のジアルキルボランやカテコ
ールボラン、シハロボラン等のジ置換ボラン、及
びジボラン（B₂H₆），ボラン−テトラヒドロフラ
ンコンプレツクス、ボラン−ジメチルスルフイド
コンプレツクス等を用いることができる。好まし
くはモノ置換ボランが、さらに好ましくはモノア
ルキルボランが、また特に好ましくはテキシルボ
ランが用いられる。ハイドロボレーシヨンに続く
酸化反応に使用される酸化剤としては、H₂O₂−
NaOH、トリメチルアミンオキシド、空気酸化
等を用いることができる。H₂O₂−NaOHが特に
好ましい。ハイドロボレーシヨン試薬の使用量
は、５，５，６，６−テトラデヒドロ−９−デオ
キソ−９−メチレンプロスタグランジンE₁類に
対して、モノ置換ボランの場合は化学量論的には
等モルで反応は進行する。通常原料化合物に対し
て0.5〜５倍モル、好ましくは0.8〜２倍モルのモ
ノ置換ボランが用いられる。ジ置換ボランの場合
は化学量論的に原料化合物に対して２倍モルで反
応は進行する。通常は１〜10倍モル、好ましくは
1.6〜６倍モル用いる。ジボラン等の無置換ボラ
ンの場合は、化学量論的には原料化合物に対して
２／３倍モルで反応は進行する。通常は0.3〜５倍モ
ル、好ましくは0.5〜２倍モル用いる。反応温度
は−100℃〜50℃、好ましくは−20℃〜室温程度
である。反応時間は反応温度によつて異なり、通
常10分〜20時間、好ましくは30分〜５時間程度で
ある。反応は通常有機媒体の存在下に行なわれ
る。用いられる媒体は反応試剤とは反応しない不
活性な非プロトン性有機媒体が用いられ、好まし
くはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
グライム、トリグライム等のエーテル系溶媒が用
いられ、特にテトラヒドロフランが好ましい。ハ
イドロボレーシヨン反応によつて生成するアルキ
ルボランは通常単離することなく、反応系に直接
酸化剤を加えることにより酸化して上記式〔〕
で表わされるアルコール体へと導かれる。酸化剤
として過酸化水素水を用いる時は同時に水酸化ナ
トリウム等の塩基を使用する。過酸化水素水はい
かなる濃度のものでも使用できるが、30％前後の
濃度のものが一般的に使用される。過酸化水素の
使用量は使用するハイドロボレーシヨン試薬の
0.5〜50倍モル、好ましくは３〜10倍モルである。
水酸化ナトリウムはそのもの自体または水溶液と
して使用することができる。一般的に１〜10規定
濃度の水溶液を使用する。その使用量はハイドロ
ボレーシヨン試薬の0.5〜50倍モル、好ましくは
３〜10倍モルである。この時の反応温度は０℃〜
100℃であり、好ましくは40℃〜70℃である。反
応時間は５分から５時間であり、好ましくは20分
〜１時間である。酸化剤としてトリメチルアミン
オキシドを用いる時は、通常ハイドロボレーシヨ
ン試薬に対して0.5〜50倍モル、好ましくは３〜
10倍モル用いる。かくして得られた生成物は、通常の方法に従つ
てクエンチ、抽出等をすることにより粗生成物と
して反応系からとり出すことができる。粗生成物
は、所望により、カラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイー、液体クロマトグラフイ
ー、再結晶等の精製手段により精製することがで
きる。かくして得られた生成物は更に必要に応じ
て脱保護反応に付すが、水酸基の保護基の除去
（脱保護反応）は、保護基が水酸基の酸素原子と
ともにアセタール結合を形成する基の場合には、
例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート、陽イオン交換樹
脂等を触媒とし、例えば水、メタノール、エタノ
ールまたは水、メタノール、エタノール等を共存
させたテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶
媒とすることにより好適に実施される。反応温度
は通常−78℃〜＋80℃の温度範囲で10分〜３日間
程度行なわれる。保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化
水素基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トリエンス
ルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト等の酸を触媒とし、上記した反応溶媒中で同様
の温度で行なうか、またはテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド、セシウムフルオライド、フツ
化水素酸、フツ化水素−ピリジン等のフツ素系試
薬を使用し、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を
反応溶媒として上記と同様の温度で同程度の時間
行なうことにより好適に実施される。このように
して得られた脱保護体も上記したと同様の通常の
分離手段を用いることにより単離精製することも
できる。＜発明の効果＞かくして得られた上記式〔〕で表わされる９
−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６−オキソ
プロスタグランジンE₁類は、強力な血小板凝集
作用、血管拡張作用、細胞保護作用、抗潰傷作用
等を有して有用なイソカルバサイクリン類の重要
な合成中間体として有用である。＜実施例＞以下実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、これらに限定されるものではない。実施例１【化】５，５，６，６−テトラデヒドロ−９−デオキ
ソ−９−メチレンプロスタグランジンE₁ビス−
（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）メチルエ
ステル（化合物１）200mg（0.34mmol）をテト
ラヒドロフラン3.5mlに溶解後、窒素雰囲気下−
60℃に冷却した。別のフラスコに２，３−ジメチ
ル−２−ブテン1.43ml（12mmol）及びテトラヒド
ロフラン６mlを加え、窒素雰囲気下−10℃で、
1M−ボラン−テトラヒドロフランコンプレツク
ス（BH₃−THF）のテトラヒドロフラン溶液10
mlを加え、室温で４時間攪拌してテキシルボラン
溶液を調製した。このテキシルボラン溶液0.64ml
を上記（化合物１）の溶液を滴下し、−60℃で30
分、さらに０℃で20分攪拌後、５規定水酸化ナト
リウム水溶液0.37ml、次いで35％過酸化水素水
0.35mlを加え50℃で30分攪拌した。飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出
後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製
すると、15％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に
（9S）−９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−
６−オキソプロスタグランジンE₁ 11，15−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）メチル
エステル（化合物２）115mg（収率54％）を得た。 NMR（δppm，CDCl₃）： 0.75〜1.0（21H），1.0〜2.5（ｍ，23H）， 2.9〜3.3（1H，br，OH）， 3.4〜4.2（ｍ，4H），3.67（ｓ，3H）， 5.40（ｍ，2H） IR（cm^-1，neat）： 3470，1742，1720，1460，1255 mass（FD，ｍ／ｅ）： 608（ｍ H₂Ｏ），569，551 実施例２【化】実施例１と同様にして（化合物３）をテキシル
ボラン、次いでNaOH−H₂O₂と反応させること
により、（9S）−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−９−デオキソ−15−シクロペンチル−９−ヒ
ドロキシメチル−６−オキソプロスタグランジン
E₁11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル）メチルエステル（化合物４）を収率50％
で得た。 NMR（δppm，CDCl₃）： 0.8〜1.0（18H），1.0〜2.5（ｍ，24H）， 3.4〜4.2（ｍ，4H），3.65（ｓ，3H）， 5.40（ｍ，2H） IR（cm^-1，neat）： 3480，1740，1720，1460，1255 実施例３【化】実施例１と同様にして、（化合物５）をテキシ
ルボラン、次いでNaOH−H₂O₂と反応させるこ
とにより、（9S，17S）−９−デオキソ−９−ヒド
ロキシメチル−17，20−ジメチル−６−オキソプ
ロスタグランジンE₁11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル）メチルエステル（化合
物６）を42％の収率で得た。 NMR（δppm，CDCl₃）： 0.75〜1.0（24H），1.0〜2.5（ｍ，24H）， 3.4〜4.2（ｍ，4H），3.65（ｓ，3H）， 5.40（ｍ，2H） IR（cm^-1，neat）： 3470，1742，1720，1460，1260 参考例１【化】５，５，６，６−テトラデヒドロプロスタグラ
ンジンE₁ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル）メチルエステル（化合物７）1.33ｇ（2.25
mmol）をメチレンクロリド30mlに溶解し、氷冷
下、亜鉛−ジブロモメタン−四塩化チタンから
Lombardoらの方法に従つて調製したメチレン化
剤（テトラヘドロンレターズ、23巻、4293ペー
ジ、1982年参照）を適当量加え室温で攪拌しなが
ら薄層クロマトグラフイー（TLC）で原料の消
失をチエツクした。すると原料が消失しなかつた
ので、さらに上記メチレン化剤を追加し室温で攪
拌すると、TLCで原料が消失した（反応時間は
全部で45分であつた）。飽和重曹水150mlに上記反
応混合物を加え、セライト過後、ｎ−ヘキサン
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
すると、1.2ｇの残渣が得られた。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、２
％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に928mg（収
率70％）の５，５，６，６−テトラヒドロ−９−
デオキソ−９−メチレンプロスタグランジンE₁
ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）メ
チルエステル（化合物１）を得た。 NMR（δppm，CDCl₃）： 0.75−1.0（21H），3.67（3H，ｓ）， 3.6−4.3（2H，ｍ），4.8−5.2（2H，br）， 5.3−5.7（2H，ｍ） IR（cm^-1，neat）： 2960，2940，2860，1740，1458， 1428，1250，1112，1000，965， 835，773 参考例２【化】（化合物８）を参考例１と同様の方法でメチレ
ン化することにより、16，17，18，19，20−ペン
タノル−５，５，６，６−テトラデヒドロ−９−
デオキソ−15−シクロペンチル−９−メチレンプ
ロスタグランジンE₁ビス−（ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル）メチルエステル（化合物３）を
75％の収率で得た。 NMR（δppm，CDCl₃）： 0.75−1.0（18H），3.66（3H，ｓ）， 3.6−4.3（2H，ｍ），4.8−5.2（2H，br）， 5.3−5.7（2H，ｍ）参考例３【化】（化合物９）を参考例１と同様の方法でメチレ
ン化することにより、（17S）−５，５，６，６−
テトラデヒドロ−９−デオキソ−17，20−ジメチ
ル−９−メチレンプロスタグランジンE₁ビス−
（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）メチルシ
リルエーテル）メチルエステル（化合物５）を80
％の収率で得た。 NMR（δppm，CDCl₃）： 0.75〜1.1（24H），3.66（3H，ｓ）， 3.5〜4.3（2H，ｍ），4.8−5.2（2H，br）， 5.3〜5.7（2H，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕【化】式中、R¹はC₁〜C₁₀アルキル基、置換もしくは
非置換のフエニル基、置換もしくは非置換のC₃
〜C₁₀シクロアルキル基、または置換もしくは非
置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基を表わし、
R²，R³は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
わし、R⁴は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、ビニ
ル基またはエチニル基を表わし、R⁵は酸素原子
を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀
アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀アルケ
ニル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀アルキニル
基；置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロアルキ
ル基；置換されていてもよいフエニル基；置換さ
れていてもよいフエノキシ基；または置換されて
いてもよいフエニル基、置換されていてもよいフ
エノキシ基もしくは置換されていてもよいC₃〜
C₁₀シクロアルキル基で置換されている直鎖もし
くは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、ｎは０
または１表わす。〕で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である５，５，６，６
−テトラデヒドロ−９−デオキソ−９−メチレン
プロスタグランジンE₁類をハイドロボレーシヨ
ン及びそれに続く酸化反応に付し、必要に応じて
脱保護反応を行なうことを特徴とする下記式
〔〕【化】式中、R¹¹はC₁〜C₁₀アルキル基、置換もしく
は非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
C₃〜C₁₀シクロアルキル基、または置換もしくは
非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基を表わ
し、R²¹，R³¹は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R⁴は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル
基、ビニル基またはエチニル基を表わし、R⁵は
酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C₃〜C₁₀アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀
アルケニル基；直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₁₀アル
キニル基；置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロ
アルキル基；置換されていてもよいフエニル基；
置換されていてもよいフエノキシ基；または置換
されていてもよいフエニル基、置換されていても
よいフエノキシ基もしくは置換されていてもよい
C₁〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている直鎖
もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、ｎ
は０または１表わす。〕で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそ
れらの任意の割合いの混合物である９−デオキソ
−９−ヒドロキシメチル−６−オキソプロスタグ
ランジンE₁類の製造法。２ハイドロボレーシヨン試薬がモノアルキルボ
ランである特許請求の範囲第１項記載の９−デオ
キソ−９−ヒドロキシメチル−６−オキソプロス
タグランジンE₁類の製造法。３ハイドロボレーシヨン試薬がテキシルボラン
である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の９
−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６−オキソ
プロスタグランジンE₁類の製造法。４ R¹がメチル基である特許請求の範囲第１項
〜第３項のいずれか１項記載の９−デオキソ−９
−ヒドロキシメチル−６−オキソプロスタグラン
ジンE₁類の製造法。５ R²，R³がトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基である特許請求の範囲第１項〜第４
項のいずれか１項記載の９−デオキソ−９−ヒド
ロキシメチル−６−オキソプロスタグランジン
E₁類の製造法。６ R⁴が水素原子又はメチル基である特許請求
の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の９−
デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６−オキソプ
ロスタグランジンE₁類の製造法。７ R⁵がｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−
メチルヘキシル基、シクロペンチル基、又はシク
ロヘキシル基である特許請求の範囲第１項〜第６
項のいずれか１項記載の９−デオキソ−９−ヒド
ロキシメチル−６−オキソプロスタグランジン
E₁類の製造法。