JPS632272B2 - - Google Patents
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- JPS632272B2 JPS632272B2 JP55054277A JP5427780A JPS632272B2 JP S632272 B2 JPS632272 B2 JP S632272B2 JP 55054277 A JP55054277 A JP 55054277A JP 5427780 A JP5427780 A JP 5427780A JP S632272 B2 JPS632272 B2 JP S632272B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は3′−デオキシカナマイシンＡの新規製
造法に関する。 3′−デオキシカナマイシンＡは梅沢等（特公昭
51−33109号、アメリカ特許第3929761号明細書）
により、カナマイシンＡを原料として半合成的に
得られており、カナマイシンＡに比較して各種の
耐性菌に対して著しく高い抗菌力を示すことが知
られている。 また、この物質の１位アミノ基がα−ヒドロキ
シ−ω−アミノアシル化された物質（特開昭51−
12704号、アメリカ特許第4104372号明細書）はさ
らに耐性菌に対する抗菌作用が強い。とくにその
１位アミノ基に（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酪酸残基が結合した物質即ち3′−デオキシア
ミカシンは、すでに臨床的に使用されているアミ
カシン即ち１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル〕カナマイシンＡよりも耐性菌
に対する抗菌性が強い。従つて3′−デオキシカナ
マイシンＡはそれ自体はもちろん他の有用物質を
得るための原料としても価値有る物質である。 カナマイシンＡはこれまで3′位のデオキシ化が
報告されているネアミン、カナマイシンＢ、ビス
タマイシン等の2′位がアミノ基であるものと異な
り、2′位が水酸基である。このために隣接する
2′、3′、4′位の水酸基の内から3′位の水酸基のみ
を遊離の状態として他を保護する保護法が難し
く、また3′位のデオキシ化は、従来用いられてい
る方法、すなわち3′位の水酸基をスルホニル化し
て後に、ハロゲンとかチオールアニオンでスルホ
ニルオキシ基を置換した後、これを還元的に脱離
してデオキシ化するという方法は1′位がα−グル
コシド結合であるために、立体障害や静電的反発
のためにスルホニルオキシ基を置換する工程が困
難である等の原因によりカナマイシンＡの3′位の
デオキシ化法の開発が遅れていた。 これまでに3′−デオキシカナマイシンＡの合成
法としては、前記特公昭51−33109号公報に記載
のごとく３−デオキシ糖ハロゲニド保護誘導体と
２−デオキシストレプタミン保護誘導体とを縮合
させる方法があり、さらに特願昭54−139798号明
細書に記載のごとく、カナマイシンＡ保護誘導体
の3′位、2′位水酸基にイミダゾリルチオカルボニ
ル基を導入後、水素化トリブチル錫と反応させて
3′位のイミダゾリルチオカルボニルオキシ基のみ
を選択的に脱離するか或はカナマイシンＡ保護誘
導体の2″位水酸基を選択的にアセチル化し、この
アセチル化生成物にトリフルオロメタンスルホン
酸無水物を反応させて3′位水酸基をトリフルオロ
メタンスルホニル化し、次いでこれを液体アンモ
ニア中金属ナトリウムで処理して3′位の脱トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ化することを内容
とする方法がある。しかし、前者は縮合時の収率
が悪く、後者は高価な試薬と危険な操作が必要
で、いずれも工業的に改善の余地のある方法であ
つた。 本発明者らはより安価に収率よくかつ安全に
3′−デオキシカナマイシンＡを合成する方法を
種々検討した。 その結果、次の一般式： （式中、Ｒ、Ｗ、Ｘは前記と同じ意味を持つ）で
示される物質を低級アルカノール中で塩基で処理
してアンヒドロ化と2′位及び2″位の水酸基の結合
したアシル基（Ｘ）の脱除とを行い、この反応液
に公知の水添触媒、例えばラネーニツケル又は白
金族金属を触媒として加え、水素で還元すると
3′−デオキシ体のみが選択的に得られ、副生物と
して予想される2′−デオキシ−３−エピ体および
4′−デオキシ−3′−エピ体が生成しないことを今
回知見し、3′−デオキシカナマイシンＡを製造す
る新方法を確立した。 すなわち、本発明の要旨とするところは次の一
般式 （式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基またはア
リール基を示し、Ｗはメシル基、トシル基または
ベンジルスルホニル基を示し、Ｘはアルカロイル
基またはアロイル基を示す）で表わされるカナマ
イシンＡ保護誘導体を塩基の存在下に低級アルカ
ノール中で処理して得られるアンヒドロ誘導体
を、水添触媒の存在下に水素により還元し、アミ
ノ保護基（−COOR）が残留すればこれを常法で
除去し3′−デオキシカナマイシンＡを生成するこ
とを特徴とする3′−デオキシカナマイシンＡの製
造法にある。 本発明の方法で用いる式（）の原料物質は、
本発明者が先に3′・4′−ジデオキシカナマイシン
Ａ又は4′−デオキシカナマイシンＡの合成用中間
体として発明した3′・4′−アンヒドロ−4′−エピ
ーカナマイシンＡ（本出願人の出願に係る特願昭
55−21666号明細書参照）の製造の過程で生成さ
れた下記の一般式： 〔式中、Ｒ、Ｘは前記と同じ意味を持ち、Ｙは式
造法に関する。 3′−デオキシカナマイシンＡは梅沢等（特公昭
51−33109号、アメリカ特許第3929761号明細書）
により、カナマイシンＡを原料として半合成的に
得られており、カナマイシンＡに比較して各種の
耐性菌に対して著しく高い抗菌力を示すことが知
られている。 また、この物質の１位アミノ基がα−ヒドロキ
シ−ω−アミノアシル化された物質（特開昭51−
12704号、アメリカ特許第4104372号明細書）はさ
らに耐性菌に対する抗菌作用が強い。とくにその
１位アミノ基に（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酪酸残基が結合した物質即ち3′−デオキシア
ミカシンは、すでに臨床的に使用されているアミ
カシン即ち１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル〕カナマイシンＡよりも耐性菌
に対する抗菌性が強い。従つて3′−デオキシカナ
マイシンＡはそれ自体はもちろん他の有用物質を
得るための原料としても価値有る物質である。 カナマイシンＡはこれまで3′位のデオキシ化が
報告されているネアミン、カナマイシンＢ、ビス
タマイシン等の2′位がアミノ基であるものと異な
り、2′位が水酸基である。このために隣接する
2′、3′、4′位の水酸基の内から3′位の水酸基のみ
を遊離の状態として他を保護する保護法が難し
く、また3′位のデオキシ化は、従来用いられてい
る方法、すなわち3′位の水酸基をスルホニル化し
て後に、ハロゲンとかチオールアニオンでスルホ
ニルオキシ基を置換した後、これを還元的に脱離
してデオキシ化するという方法は1′位がα−グル
コシド結合であるために、立体障害や静電的反発
のためにスルホニルオキシ基を置換する工程が困
難である等の原因によりカナマイシンＡの3′位の
デオキシ化法の開発が遅れていた。 これまでに3′−デオキシカナマイシンＡの合成
法としては、前記特公昭51−33109号公報に記載
のごとく３−デオキシ糖ハロゲニド保護誘導体と
２−デオキシストレプタミン保護誘導体とを縮合
させる方法があり、さらに特願昭54−139798号明
細書に記載のごとく、カナマイシンＡ保護誘導体
の3′位、2′位水酸基にイミダゾリルチオカルボニ
ル基を導入後、水素化トリブチル錫と反応させて
3′位のイミダゾリルチオカルボニルオキシ基のみ
を選択的に脱離するか或はカナマイシンＡ保護誘
導体の2″位水酸基を選択的にアセチル化し、この
アセチル化生成物にトリフルオロメタンスルホン
酸無水物を反応させて3′位水酸基をトリフルオロ
メタンスルホニル化し、次いでこれを液体アンモ
ニア中金属ナトリウムで処理して3′位の脱トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ化することを内容
とする方法がある。しかし、前者は縮合時の収率
が悪く、後者は高価な試薬と危険な操作が必要
で、いずれも工業的に改善の余地のある方法であ
つた。 本発明者らはより安価に収率よくかつ安全に
3′−デオキシカナマイシンＡを合成する方法を
種々検討した。 その結果、次の一般式： （式中、Ｒ、Ｗ、Ｘは前記と同じ意味を持つ）で
示される物質を低級アルカノール中で塩基で処理
してアンヒドロ化と2′位及び2″位の水酸基の結合
したアシル基（Ｘ）の脱除とを行い、この反応液
に公知の水添触媒、例えばラネーニツケル又は白
金族金属を触媒として加え、水素で還元すると
3′−デオキシ体のみが選択的に得られ、副生物と
して予想される2′−デオキシ−３−エピ体および
4′−デオキシ−3′−エピ体が生成しないことを今
回知見し、3′−デオキシカナマイシンＡを製造す
る新方法を確立した。 すなわち、本発明の要旨とするところは次の一
般式 （式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基またはア
リール基を示し、Ｗはメシル基、トシル基または
ベンジルスルホニル基を示し、Ｘはアルカロイル
基またはアロイル基を示す）で表わされるカナマ
イシンＡ保護誘導体を塩基の存在下に低級アルカ
ノール中で処理して得られるアンヒドロ誘導体
を、水添触媒の存在下に水素により還元し、アミ
ノ保護基（−COOR）が残留すればこれを常法で
除去し3′−デオキシカナマイシンＡを生成するこ
とを特徴とする3′−デオキシカナマイシンＡの製
造法にある。 本発明の方法で用いる式（）の原料物質は、
本発明者が先に3′・4′−ジデオキシカナマイシン
Ａ又は4′−デオキシカナマイシンＡの合成用中間
体として発明した3′・4′−アンヒドロ−4′−エピ
ーカナマイシンＡ（本出願人の出願に係る特願昭
55−21666号明細書参照）の製造の過程で生成さ
れた下記の一般式： 〔式中、Ｒ、Ｘは前記と同じ意味を持ち、Ｙは式
【式】（ここでＰ、P′はそれぞれ水素原子、
アルキル基又はアリール基を示す）で表わされる
アルキリデン又はアリーリデン基又はシクロヘキ
シリデン基である〕のカナマイシンＡ保護誘導体
から出発して調製される。こゝでアミノ保護基−
COORはカナマイシン類のアミノ基の保護基とし
て公知のものが使用できる。 この調製には、先づ式（）のカナマイシンＡ
の保護誘導体の4′位の水酸基をピラニル型の保護
基（Ｚ）で保護する工程を行う。そのためにジメ
チルホルムアミド中で上記の化合物に室温で触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に3′・4′−
ジヒドロ−2H−ピランもしくは５・６−ジヒド
ロ−４−メトキシ−2H−ピランを作用させ次の
一般式（） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を持ち、Ｚ
はピラニル基を表す）で示される4′−Ｏ−保護体
を得る。次いでこの4′−Ｏ−保護体の2′・3′・
2″位の保護基（Ｘ）を脱離する工程を行う。 この工程は4′−Ｏ−保護体をメタノール、エタ
ノール等の低級アルカノールに溶かし、その溶液
中でアルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウ
ムのアルコラート特に、低級アルコキシド、例え
ばメトキシド又はエトキシドで処理して行われ
る。この工程によつて次の一般式（） （式中、Ｒ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を持つ）で
示される物質が得られる。 次に上記の式（）の化合物の2′・2″の水酸基
のみを再びアシル基型のヒドロキシル保護基
（Ｘ）で選択的に保護する工程を行う。この工程
は一般的にはアシルクロライドの如きアシル化剤
をピリジン中で室温以下の温度、例えば10℃以下
の温度で作用させることによつて行われる。本工
程で用いるアシル化剤は塩化ベンゾイルが好まし
い。アシル化剤の使用量は2.3〜2.5モル比である
のが好ましい。この結果、次の一般式（） （式中Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を持つ）
で示される2′・2″−ジ−Ｏ−アシル化体が得られ
る。 次に上記の式（）の化合物の3′−位の水酸基
をスルホニル化する工程を行う。この3′−Ｏ−ス
ルホニル化工程は塩化メシル、塩化トシル又は塩
化ベンジルスルホニルを上記の化合物に対してピ
リジン中で作用させることによつて行われる。反
応温度は50〜80℃であることができる。 本工程で用いる3′−Ｏ−スルホニル化剤として
は塩化メシルが好ましい。この工程によつて次の
一般式（） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｗ及びＺは前記と同じ意味を持
つ）で示される3′−Ｏ−スルホニル化体が得られ
る。 次に4′−位および4″・6″−位の保護基（Ｚ及び
Ｙ）を酸により脱離する工程を行う。この工程は
酢酸、トリフロロ酢酸又は塩酸を低級アルカノー
ル中で20〜50℃で作用させることにより行われ
る。 この結果、次の一般式（） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｗは前記と同じ意味を持つ）で
示される物質が得られる。 次に上記の式（）の物質を低級アルカノール
中塩基処理でアンヒドロ化する工程を行う。 一般的にグルコース配位の糖類では、３位にス
ルホニル基があり、２位、４位の水酸基が遊離の
物質をアンヒドロ化すると、２・３−アンヒドロ
−３−エピ体と３・４−アンヒドロ−３−エピ体
が同時に生成することが知られている（F.H.
Newth：Qvart.Rev.13、30（1959））。上記の式
（）の物質も4′−位に遊離の水酸基を有し、
2′位の水酸基はアシル基型の保護基で保護されて
いるが、この保護基はアンヒドロ化の反応条件で
は容易に脱離するものであり、本工程においても
2′・3′−アンヒドロ−3′−エピ体と3′・4′−アン
ヒ
ドロ−3′−エピ体が生成していると思われるが、
アンヒドロ体は不安定であり、結晶性も悪いため
に単離することはできなかつた。このアンヒドロ
工程は上記物質をメタノール、エタノール等の低
級アルカノールに溶かし、その溶液中で塩基、特
にアルカリ金属、例えばナトリウムカリウムのア
ルコラート、特に低級アルコキシド、例えばメト
キシド、エトキシドで処理して行われる。 この工程によつて得られるアンヒドロ体とし
て、次式 （式中Ｒは前記と同じ意味をもつ）で示される物
質と、次式 （式中Ｒは前記と同じ意味を持つ）で示される物
質が生成している。 本発明の方法では、上記の式（）、（）で示
されるアンヒドロ体を含む反応液にラネ−ニツケ
ルを触媒として加え、水素で還元する。水素圧は
常圧乃至３気圧で行う。反応温度は室温でよく、
加熱してもよい。この工程により次の一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を持つ）で示される
3′−デオキシ化体が得られる。アミノ保護基の種
類によつて、この水添分解の際に同時的に脱離さ
れることもある。 次にアミノの保護基を公知の常法により脱離す
ることにより最終的に目的とする次式の3′−デオ
キシカナマイシンＡが得られる。 以下本発明を参考例と実施例によつて説明す
る： 参考例 １ テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシン
Ａの製造 カナマイシンA1硫酸塩40ｇを水400ml、メタノ
ール200mlに溶解し、苛性ソーダ30ｇを加える。
氷冷下にクロル炭酸エチル690mlを加え４時間撹
拌した。析出物を取し、水洗後乾燥した。収量
45.7ｇ（86％） カーボンカラムにて精製した表題化合物の物性
値は〔α〕20 D＋48.3゜（c0.5、ジメチルホルムアミ
ド） 融点266〜267℃（分解） 元素分析値：C45.92、H6.79、N7.05％ 計算値（C30H52N4O19として）： C46.62、H6.80、N7.25％ 参考例 ２ 2′・3′・2″−トリ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−テトラ−Ｎ−エトキ
シカルボニルカナマイシンＡの製造 参考例１で得られた物質1.8ｇをDMF36mlに溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸−水塩130mg、ジ
メトキシシクロヘキサン4.2mlを加え、濃縮し、
濃縮液をピリジン30mlに溶解した。０〜５℃に氷
冷後、塩化ベンゾイル0.85mlを加え３時間反応さ
せた。反応は薄層クロマトグラフイー〔シリカゲ
ル（メルク社）〕により確認した。水0.5mlを加え
て過剰の塩化ベンゾイルを分解し、減圧濃縮後、
濃縮液を水100mlに注ぎ析出した沈澱をＮ−重炭
酸水素ナトリウム水で良く洗い、水洗後乾燥し
た。粗収量2.44ｇ（94％）。これをシリカゲルク
ロマトで精製した表題化合物の物性値は〔α〕22 D
＋109.4゜（c1.0、クロロホルム） 融点185〜195℃ 元素分析値：C57.87、H6.27、N4.62％ 計算値（C57H72N4O22として）： C58.74、H6.24、N4.81％ 参考例 ３ 2′・3′・2″−トリ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−4′−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル−テトラ−Ｎ−カルボエトキシカナ
マイシンＡの製造 2′・3′・2″−トリ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−テトラ−Ｎ−エトキシ
カルボニルカナマイシンＡ（参考例２）1.85ｇを
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、これに３・
４−ジヒドロ−2H−ピラン1.7ml、ｐ−トルエン
スルホン酸−水塩60mgを加え、室温で18時間撹拌
した。トリエチルアミンで中和後減圧濃縮し、濃
縮液を水40mlに注ぎ、析出した沈澱を取し、水
洗乾燥した。収量1.9ｇ（95％）。 NMR（重クロロホルム）： δ7.3〜8.2（m.15H）ベンゾイル δ0.63〜2.33（m.30H）シクロヘキシリデン108H テトラヒドロピラニル6H −OCH2CH×４ 12H DSA−２位2H 元素分析値：C59.49、H6.65、N3.94％ 計算値（C62H80N4O23として）： C59.59、H6.47、N4.48％ 参考例 ４ 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−4′−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−テトラ−Ｎ−エトキシカ
ルボニルカナマイシンＡの製造 参考例３で得た物質1.35ｇをメタノール30mlに
溶解し、ナトリウムメチラート0.4ｇを加え室温
で１時間撹拌し反応させる。氷冷下に濃塩酸で中
和後、濃縮し、ここにクロロホルム100mlを加え
て溶解し、２回水洗した後、芒硝で乾燥し、クロ
ロホルムを減圧留去した。濃縮残渣をシリカゲル
クロマトで精製し表題化合物0.54ｇ（54％）を得
た。 元素分析値：C51.61、H7.18、N5.52％ 計算値（C41H68N4O20として）： C52.54、H7.33、N5.98％ 参考例 ５ 2′・2″−ジ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−4′−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマ
イシンＡの製造 参考例４で得られた物質4.0ｇをピリジン60ml
に溶解する。５〜10℃に冷却後、塩化ベンゾイル
1.74mlを加え３時間反応させる。反応は薄層クロ
マトグラフイー〔シリカゲル（メルク社）〕にて
確認する。反応液に水１mlを加えて過剰の塩化ベ
ンゾイルを分解後濃縮し、ここに酢酸エチル200
mlを加えＮ−重炭酸ナトリウム水で洗つた後、水
洗し、芒硝で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し
た。収量4.75ｇ。これをシリカゲルクロマトで精
製し表題化合物3.3ｇ（68％）を得た。 NMR（重クロロホルム）： δ0.65〜2.35 30H シクロヘキシリデン 10H テトラヒドロピラニル 6H −Ｏ−CH2 CH 3×４ 12H DSA ２位 2H δ7.3〜8.2 10H ベンゾイル 元素分析値：C56.79、H6.70、N4.52％ 計算値（C55H76N4O22として）： C57.67、H6.70、N4.89％ 参考例 ６ 2′・2″−ジ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−4′−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−3′−Ｏ−メシル−テトラ−Ｎ−エトキシ
カルボニルカナマイシンＡの製造 参考例５で得られた物質0.92ｇをピリジン15ml
に溶解し、塩化メシル0.25mlを加え60℃で１時間
反応させた。反応液に水0.2mlを加え過剰の塩化
メシルを分解後、濃縮し濃縮液を水20mlに注ぎ、
析出した沈澱を取し、水洗後乾燥した。収量
0.92ｇ（94％）。 これをシリカゲルクロマトで精製し次の結果を
得た。
アルキリデン又はアリーリデン基又はシクロヘキ
シリデン基である〕のカナマイシンＡ保護誘導体
から出発して調製される。こゝでアミノ保護基−
COORはカナマイシン類のアミノ基の保護基とし
て公知のものが使用できる。 この調製には、先づ式（）のカナマイシンＡ
の保護誘導体の4′位の水酸基をピラニル型の保護
基（Ｚ）で保護する工程を行う。そのためにジメ
チルホルムアミド中で上記の化合物に室温で触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に3′・4′−
ジヒドロ−2H−ピランもしくは５・６−ジヒド
ロ−４−メトキシ−2H−ピランを作用させ次の
一般式（） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｙは前記と同じ意味を持ち、Ｚ
はピラニル基を表す）で示される4′−Ｏ−保護体
を得る。次いでこの4′−Ｏ−保護体の2′・3′・
2″位の保護基（Ｘ）を脱離する工程を行う。 この工程は4′−Ｏ−保護体をメタノール、エタ
ノール等の低級アルカノールに溶かし、その溶液
中でアルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウ
ムのアルコラート特に、低級アルコキシド、例え
ばメトキシド又はエトキシドで処理して行われ
る。この工程によつて次の一般式（） （式中、Ｒ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を持つ）で
示される物質が得られる。 次に上記の式（）の化合物の2′・2″の水酸基
のみを再びアシル基型のヒドロキシル保護基
（Ｘ）で選択的に保護する工程を行う。この工程
は一般的にはアシルクロライドの如きアシル化剤
をピリジン中で室温以下の温度、例えば10℃以下
の温度で作用させることによつて行われる。本工
程で用いるアシル化剤は塩化ベンゾイルが好まし
い。アシル化剤の使用量は2.3〜2.5モル比である
のが好ましい。この結果、次の一般式（） （式中Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味を持つ）
で示される2′・2″−ジ−Ｏ−アシル化体が得られ
る。 次に上記の式（）の化合物の3′−位の水酸基
をスルホニル化する工程を行う。この3′−Ｏ−ス
ルホニル化工程は塩化メシル、塩化トシル又は塩
化ベンジルスルホニルを上記の化合物に対してピ
リジン中で作用させることによつて行われる。反
応温度は50〜80℃であることができる。 本工程で用いる3′−Ｏ−スルホニル化剤として
は塩化メシルが好ましい。この工程によつて次の
一般式（） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｗ及びＺは前記と同じ意味を持
つ）で示される3′−Ｏ−スルホニル化体が得られ
る。 次に4′−位および4″・6″−位の保護基（Ｚ及び
Ｙ）を酸により脱離する工程を行う。この工程は
酢酸、トリフロロ酢酸又は塩酸を低級アルカノー
ル中で20〜50℃で作用させることにより行われ
る。 この結果、次の一般式（） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｗは前記と同じ意味を持つ）で
示される物質が得られる。 次に上記の式（）の物質を低級アルカノール
中塩基処理でアンヒドロ化する工程を行う。 一般的にグルコース配位の糖類では、３位にス
ルホニル基があり、２位、４位の水酸基が遊離の
物質をアンヒドロ化すると、２・３−アンヒドロ
−３−エピ体と３・４−アンヒドロ−３−エピ体
が同時に生成することが知られている（F.H.
Newth：Qvart.Rev.13、30（1959））。上記の式
（）の物質も4′−位に遊離の水酸基を有し、
2′位の水酸基はアシル基型の保護基で保護されて
いるが、この保護基はアンヒドロ化の反応条件で
は容易に脱離するものであり、本工程においても
2′・3′−アンヒドロ−3′−エピ体と3′・4′−アン
ヒ
ドロ−3′−エピ体が生成していると思われるが、
アンヒドロ体は不安定であり、結晶性も悪いため
に単離することはできなかつた。このアンヒドロ
工程は上記物質をメタノール、エタノール等の低
級アルカノールに溶かし、その溶液中で塩基、特
にアルカリ金属、例えばナトリウムカリウムのア
ルコラート、特に低級アルコキシド、例えばメト
キシド、エトキシドで処理して行われる。 この工程によつて得られるアンヒドロ体とし
て、次式 （式中Ｒは前記と同じ意味をもつ）で示される物
質と、次式 （式中Ｒは前記と同じ意味を持つ）で示される物
質が生成している。 本発明の方法では、上記の式（）、（）で示
されるアンヒドロ体を含む反応液にラネ−ニツケ
ルを触媒として加え、水素で還元する。水素圧は
常圧乃至３気圧で行う。反応温度は室温でよく、
加熱してもよい。この工程により次の一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を持つ）で示される
3′−デオキシ化体が得られる。アミノ保護基の種
類によつて、この水添分解の際に同時的に脱離さ
れることもある。 次にアミノの保護基を公知の常法により脱離す
ることにより最終的に目的とする次式の3′−デオ
キシカナマイシンＡが得られる。 以下本発明を参考例と実施例によつて説明す
る： 参考例 １ テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシン
Ａの製造 カナマイシンA1硫酸塩40ｇを水400ml、メタノ
ール200mlに溶解し、苛性ソーダ30ｇを加える。
氷冷下にクロル炭酸エチル690mlを加え４時間撹
拌した。析出物を取し、水洗後乾燥した。収量
45.7ｇ（86％） カーボンカラムにて精製した表題化合物の物性
値は〔α〕20 D＋48.3゜（c0.5、ジメチルホルムアミ
ド） 融点266〜267℃（分解） 元素分析値：C45.92、H6.79、N7.05％ 計算値（C30H52N4O19として）： C46.62、H6.80、N7.25％ 参考例 ２ 2′・3′・2″−トリ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−テトラ−Ｎ−エトキ
シカルボニルカナマイシンＡの製造 参考例１で得られた物質1.8ｇをDMF36mlに溶
解し、ｐ−トルエンスルホン酸−水塩130mg、ジ
メトキシシクロヘキサン4.2mlを加え、濃縮し、
濃縮液をピリジン30mlに溶解した。０〜５℃に氷
冷後、塩化ベンゾイル0.85mlを加え３時間反応さ
せた。反応は薄層クロマトグラフイー〔シリカゲ
ル（メルク社）〕により確認した。水0.5mlを加え
て過剰の塩化ベンゾイルを分解し、減圧濃縮後、
濃縮液を水100mlに注ぎ析出した沈澱をＮ−重炭
酸水素ナトリウム水で良く洗い、水洗後乾燥し
た。粗収量2.44ｇ（94％）。これをシリカゲルク
ロマトで精製した表題化合物の物性値は〔α〕22 D
＋109.4゜（c1.0、クロロホルム） 融点185〜195℃ 元素分析値：C57.87、H6.27、N4.62％ 計算値（C57H72N4O22として）： C58.74、H6.24、N4.81％ 参考例 ３ 2′・3′・2″−トリ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−4′−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル−テトラ−Ｎ−カルボエトキシカナ
マイシンＡの製造 2′・3′・2″−トリ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−
Ｏ−シクロヘキシリデン−テトラ−Ｎ−エトキシ
カルボニルカナマイシンＡ（参考例２）1.85ｇを
ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、これに３・
４−ジヒドロ−2H−ピラン1.7ml、ｐ−トルエン
スルホン酸−水塩60mgを加え、室温で18時間撹拌
した。トリエチルアミンで中和後減圧濃縮し、濃
縮液を水40mlに注ぎ、析出した沈澱を取し、水
洗乾燥した。収量1.9ｇ（95％）。 NMR（重クロロホルム）： δ7.3〜8.2（m.15H）ベンゾイル δ0.63〜2.33（m.30H）シクロヘキシリデン108H テトラヒドロピラニル6H −OCH2CH×４ 12H DSA−２位2H 元素分析値：C59.49、H6.65、N3.94％ 計算値（C62H80N4O23として）： C59.59、H6.47、N4.48％ 参考例 ４ 4″・6″−Ｏ−シクロヘキシリデン−4′−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−テトラ−Ｎ−エトキシカ
ルボニルカナマイシンＡの製造 参考例３で得た物質1.35ｇをメタノール30mlに
溶解し、ナトリウムメチラート0.4ｇを加え室温
で１時間撹拌し反応させる。氷冷下に濃塩酸で中
和後、濃縮し、ここにクロロホルム100mlを加え
て溶解し、２回水洗した後、芒硝で乾燥し、クロ
ロホルムを減圧留去した。濃縮残渣をシリカゲル
クロマトで精製し表題化合物0.54ｇ（54％）を得
た。 元素分析値：C51.61、H7.18、N5.52％ 計算値（C41H68N4O20として）： C52.54、H7.33、N5.98％ 参考例 ５ 2′・2″−ジ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−4′−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマ
イシンＡの製造 参考例４で得られた物質4.0ｇをピリジン60ml
に溶解する。５〜10℃に冷却後、塩化ベンゾイル
1.74mlを加え３時間反応させる。反応は薄層クロ
マトグラフイー〔シリカゲル（メルク社）〕にて
確認する。反応液に水１mlを加えて過剰の塩化ベ
ンゾイルを分解後濃縮し、ここに酢酸エチル200
mlを加えＮ−重炭酸ナトリウム水で洗つた後、水
洗し、芒硝で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し
た。収量4.75ｇ。これをシリカゲルクロマトで精
製し表題化合物3.3ｇ（68％）を得た。 NMR（重クロロホルム）： δ0.65〜2.35 30H シクロヘキシリデン 10H テトラヒドロピラニル 6H −Ｏ−CH2 CH 3×４ 12H DSA ２位 2H δ7.3〜8.2 10H ベンゾイル 元素分析値：C56.79、H6.70、N4.52％ 計算値（C55H76N4O22として）： C57.67、H6.70、N4.89％ 参考例 ６ 2′・2″−ジ−Ｏ−ベンゾイル−4″・6″−Ｏ−シ
クロヘキシリデン−4′−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−3′−Ｏ−メシル−テトラ−Ｎ−エトキシ
カルボニルカナマイシンＡの製造 参考例５で得られた物質0.92ｇをピリジン15ml
に溶解し、塩化メシル0.25mlを加え60℃で１時間
反応させた。反応液に水0.2mlを加え過剰の塩化
メシルを分解後、濃縮し濃縮液を水20mlに注ぎ、
析出した沈澱を取し、水洗後乾燥した。収量
0.92ｇ（94％）。 これをシリカゲルクロマトで精製し次の結果を
得た。
【表】
元素分析値：C53.98、H6.23、N4.52、S3.34％
計算値（C56H78N4O24Sとして）：
C54.94、H6.44、N4.58、S2.62％
参考例 ７
2′・2″−ジ−Ｏ−ベンゾイル−3′−Ｏ−メシル
−テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシ
ンＡの製造 参考例６で得られた物質500mgをメタノール10
mlに溶解し、これをトリフロロ酢酸0.1mlを加え、
50℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、これ
をシリカゲルクロマトで精製した。収量273mg
（63％）〔α〕D：＋106.7゜（c0.8、メタノール） 融点：180〜189℃（分解） 元素分析値：C50.57、H5.87、N5.12、S3.43％ 計算値（C45H62N4O23Sとして）： C51.00、H5.91、N5.29、S3.02％ 実施例 １ (a) アンヒドロ化およびテトラ−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−3′−デオキシカナマイシンＡの製造 参考例７で得られた物質500mgをメタノール
15mlに溶解し、ナトリウムメチラート0.2ｇを
加え室温で３時間撹拌した。こうして得られた
アンヒドロ体を含む反応液にラネーニツケル
（日興理化Ｒ−100）１mlを加え、２気圧の水素
加圧下に還元した。触媒を別後、濃縮したテ
トラ−Ｎ−エトキシカルボニル−3′−デオキシ
カナマイシンＡ粗物質を得た。これを水で再沈
澱して精製した。収量232mg（65％）。〔α〕22 D＋
92.1゜（c0.9、ジメチルホルムアミド） 融点：260〜280℃（分解） 元素分析値：C47.27、H6.99、N7.04％ 計算値（C30H52N4O18として）： C47.60、H6.94、N7.40％ (b) 3′−デオキシカナマイシンＡの製造 前項(a)で得られた物質200mgを水５mlに懸濁
させ水酸化バリウム、８水塩400mgを加えて、
３時間還流させた（脱保護）。反応液を炭酸ガ
スで中和後、不溶物を別、水洗し、得られた
母液と洗液をアンバーライトCG−50（NH4 +）
５mlに吸着し、0.3N−アンモニア水で溶出し
表題物質89mg（71％）を得た。 元素分析：C41.68、H7.95、N10.59％ 計算値（C18H36N4O10・1/2H2CO3、2H2Oと
して）： C41.48、H7.73、N10.46％
−テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシ
ンＡの製造 参考例６で得られた物質500mgをメタノール10
mlに溶解し、これをトリフロロ酢酸0.1mlを加え、
50℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、これ
をシリカゲルクロマトで精製した。収量273mg
（63％）〔α〕D：＋106.7゜（c0.8、メタノール） 融点：180〜189℃（分解） 元素分析値：C50.57、H5.87、N5.12、S3.43％ 計算値（C45H62N4O23Sとして）： C51.00、H5.91、N5.29、S3.02％ 実施例 １ (a) アンヒドロ化およびテトラ−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−3′−デオキシカナマイシンＡの製造 参考例７で得られた物質500mgをメタノール
15mlに溶解し、ナトリウムメチラート0.2ｇを
加え室温で３時間撹拌した。こうして得られた
アンヒドロ体を含む反応液にラネーニツケル
（日興理化Ｒ−100）１mlを加え、２気圧の水素
加圧下に還元した。触媒を別後、濃縮したテ
トラ−Ｎ−エトキシカルボニル−3′−デオキシ
カナマイシンＡ粗物質を得た。これを水で再沈
澱して精製した。収量232mg（65％）。〔α〕22 D＋
92.1゜（c0.9、ジメチルホルムアミド） 融点：260〜280℃（分解） 元素分析値：C47.27、H6.99、N7.04％ 計算値（C30H52N4O18として）： C47.60、H6.94、N7.40％ (b) 3′−デオキシカナマイシンＡの製造 前項(a)で得られた物質200mgを水５mlに懸濁
させ水酸化バリウム、８水塩400mgを加えて、
３時間還流させた（脱保護）。反応液を炭酸ガ
スで中和後、不溶物を別、水洗し、得られた
母液と洗液をアンバーライトCG−50（NH4 +）
５mlに吸着し、0.3N−アンモニア水で溶出し
表題物質89mg（71％）を得た。 元素分析：C41.68、H7.95、N10.59％ 計算値（C18H36N4O10・1/2H2CO3、2H2Oと
して）： C41.48、H7.73、N10.46％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基またはア
リール基を示し、Ｗはメシル基、トシル基または
ベンジルスルホニル基を示し、Ｘはアルカロイル
基またはアロイル基を示す）で表わされるカナマ
イシンＡ保護誘導体を塩基の存在下に低級アルカ
ノール中で処理して得られるアンヒドロ誘導体
を、水添触媒の存在下に水素により還元し、アミ
ノ保護基（−COOR）が残留すればこれを常法で
除去し3′−デオキシカナマイシンＡを生成するこ
とを特徴とする3′−デオキシカナマイシンＡの製
造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5427780A JPS56152497A (en) | 1980-04-25 | 1980-04-25 | Novel synthetic method of 3'-deoxykanamycin a |
| GB8111648A GB2075010B (en) | 1980-04-25 | 1981-04-13 | Process for the production of 3'-deoxykanamycin a |
| US06/256,131 US4359572A (en) | 1980-04-25 | 1981-04-21 | Process for the production of 3'-deoxykanamycin A and intermediate product |
| DE3116127A DE3116127C2 (de) | 1980-04-25 | 1981-04-23 | Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A |
| IT09395/81A IT1167876B (it) | 1980-04-25 | 1981-04-23 | Procedimento per la produzione della 3'-deossikanamicina a |
| FR8108817A FR2481290A1 (fr) | 1980-04-25 | 1981-04-24 | Nouveau procede de preparation de la 3'-desoxykanamycine a |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5427780A JPS56152497A (en) | 1980-04-25 | 1980-04-25 | Novel synthetic method of 3'-deoxykanamycin a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56152497A JPS56152497A (en) | 1981-11-26 |
| JPS632272B2 true JPS632272B2 (ja) | 1988-01-18 |
Family
ID=12966069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5427780A Granted JPS56152497A (en) | 1980-04-25 | 1980-04-25 | Novel synthetic method of 3'-deoxykanamycin a |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4359572A (ja) |
| JP (1) | JPS56152497A (ja) |
| DE (1) | DE3116127C2 (ja) |
| FR (1) | FR2481290A1 (ja) |
| GB (1) | GB2075010B (ja) |
| IT (1) | IT1167876B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658824B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-07-03 | Pf Medicament | Tris acetyl-2",3",4' ethylidene-4",6" beta-d-glucopyranosides, leur preparation et leur utilisation pour la preparation d'ethylidene beta-d-glucopyranoside de demethyl-4' epipodophyllotoxine. |
| WO2008120398A1 (ja) | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Solpit Industries, Ltd. | 溶剤に可溶な６，６－ポリイミド共重合体及びその製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5116642A (en) * | 1974-08-01 | 1976-02-10 | Meiji Seika Co | 3** deokishineamin oyobi sonokanrenkoseibutsushitsuno seizoho |
| JPS5850235B2 (ja) * | 1974-12-11 | 1983-11-09 | 明治製菓株式会社 | ３′，４′−α−エポキシ−リボスタマイシン又は−カナマイシンＢの製造法 |
| US4195170A (en) * | 1975-12-09 | 1980-03-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 3',4'-Episulfido kanamycin B compounds |
-
1980
- 1980-04-25 JP JP5427780A patent/JPS56152497A/ja active Granted
-
1981
- 1981-04-13 GB GB8111648A patent/GB2075010B/en not_active Expired
- 1981-04-21 US US06/256,131 patent/US4359572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-23 DE DE3116127A patent/DE3116127C2/de not_active Expired
- 1981-04-23 IT IT09395/81A patent/IT1167876B/it active
- 1981-04-24 FR FR8108817A patent/FR2481290A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8109395A0 (it) | 1981-04-23 |
| IT1167876B (it) | 1987-05-20 |
| FR2481290B1 (ja) | 1984-12-21 |
| DE3116127C2 (de) | 1983-03-17 |
| DE3116127A1 (de) | 1982-01-14 |
| FR2481290A1 (fr) | 1981-10-30 |
| GB2075010A (en) | 1981-11-11 |
| JPS56152497A (en) | 1981-11-26 |
| US4359572A (en) | 1982-11-16 |
| GB2075010B (en) | 1984-06-13 |
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