JPH0592972A - チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬 - Google Patents
チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬Info
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- JPH0592972A JPH0592972A JP4085261A JP8526192A JPH0592972A JP H0592972 A JPH0592972 A JP H0592972A JP 4085261 A JP4085261 A JP 4085261A JP 8526192 A JP8526192 A JP 8526192A JP H0592972 A JPH0592972 A JP H0592972A
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 重篤な低血糖を引き起こすという欠点のな
い、優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有す
る新規化合物およびそれを含有する糖尿病治療剤を提供
する。 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素ま
たは低級アルキル基を示す。］で表されるチアゾリジン
ジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩ならび
にこれを有効成分として含有してなることを特徴とする
糖尿病治療剤。
い、優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有す
る新規化合物およびそれを含有する糖尿病治療剤を提供
する。 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素ま
たは低級アルキル基を示す。］で表されるチアゾリジン
ジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩ならび
にこれを有効成分として含有してなることを特徴とする
糖尿病治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血糖および血中脂質低下
作用を有する新規チアゾリジンジオン誘導体およびそれ
を含有してなる糖尿病治療剤に関する。
作用を有する新規チアゾリジンジオン誘導体およびそれ
を含有してなる糖尿病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】糖尿
病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化
合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてき
た。しかしながら、ビグアナイド系化合物は乳酸アシド
ーシスを引き起こすため現在ほとんど用いられておら
ず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作
用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こすので
使用上の注意が必要である。本発明の目的は、従来のビ
グアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物の
かかる欠点を解消した新規化合物を提供することにあ
る。
病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化
合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてき
た。しかしながら、ビグアナイド系化合物は乳酸アシド
ーシスを引き起こすため現在ほとんど用いられておら
ず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作
用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こすので
使用上の注意が必要である。本発明の目的は、従来のビ
グアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物の
かかる欠点を解消した新規化合物を提供することにあ
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記欠点
のない血糖低下作用を有する化合物を見い出すべく種々
研究した結果、優れた血糖および血中脂質低下作用を有
する新規チアゾリジンジオン誘導体を見い出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、 （１）一般式（Ｉ）
のない血糖低下作用を有する化合物を見い出すべく種々
研究した結果、優れた血糖および血中脂質低下作用を有
する新規チアゾリジンジオン誘導体を見い出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、 （１）一般式（Ｉ）
【０００４】
【化３】
【０００５】［式中、Ｒ1、Ｒ2は、同一または異なっ
て、水素または低級アルキル基を示す。］で表されるチ
アゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しう
る塩、および （２）一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン誘導
体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として
含有してなる糖尿病治療剤 を提供するものである。
て、水素または低級アルキル基を示す。］で表されるチ
アゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しう
る塩、および （２）一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオン誘導
体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として
含有してなる糖尿病治療剤 を提供するものである。
【０００６】前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2で表される
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のもの
が挙げられ、そのうち炭素数１〜３のものが好ましい。
このＲ1およびＲ2基はピリジン環の任意の位置に置換し
ていてよい。一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオ
ン誘導体はそのチアゾリジン環に酸性窒素原子を有する
化合物であり、従って塩基塩が存在する。チアゾリジン
ジオン誘導体（Ｉ）の塩基塩としては、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩などの薬理学的に許容される塩が挙げ
られる。
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のもの
が挙げられ、そのうち炭素数１〜３のものが好ましい。
このＲ1およびＲ2基はピリジン環の任意の位置に置換し
ていてよい。一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオ
ン誘導体はそのチアゾリジン環に酸性窒素原子を有する
化合物であり、従って塩基塩が存在する。チアゾリジン
ジオン誘導体（Ｉ）の塩基塩としては、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩などの薬理学的に許容される塩が挙げ
られる。
【０００７】前記一般式（Ｉ）で表される化合物の具体
例としては、以下の化合物のピリジン環Ｎ−オキシド体
があげられる。５−［４−［２−（５−エチル−２−ピ
リジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジン
ジオン、５−［４−［２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオ
ン、５−［４−［２−（３−メチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５
−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−
［４−［２−（４,６−ジチメル−２−ピリジル）エト
キシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−
［４−［２−（４−メチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−
［２−（２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４
−チアゾリジンジオン。
例としては、以下の化合物のピリジン環Ｎ−オキシド体
があげられる。５−［４−［２−（５−エチル−２−ピ
リジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジン
ジオン、５−［４−［２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオ
ン、５−［４−［２−（３−メチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５
−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−
［４−［２−（４,６−ジチメル−２−ピリジル）エト
キシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−
［４−［２−（４−メチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−
［２−（２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４
−チアゾリジンジオン。
【０００８】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容しうる塩は血糖および血中脂質低下作用を有し、
低毒性である。例えば、後記実施例１で合成した化合物
を３００mg／kgの割合でマウスに経口投与しても死亡例
は認められなかった。従って、化合物（Ｉ）またはその
薬理学的に許容しうる塩は、そのまま、もしくは自体公
知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと
混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病治療剤として
安全に用いることができる。投与方法は、通常、例え
ば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプ
セルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いら
れるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどと
して非経口的に投与することもできる。投与量は成人に
経口投与する場合１日０.０５〜１０mg／kgであり、こ
の量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
に許容しうる塩は血糖および血中脂質低下作用を有し、
低毒性である。例えば、後記実施例１で合成した化合物
を３００mg／kgの割合でマウスに経口投与しても死亡例
は認められなかった。従って、化合物（Ｉ）またはその
薬理学的に許容しうる塩は、そのまま、もしくは自体公
知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと
混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病治療剤として
安全に用いることができる。投与方法は、通常、例え
ば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプ
セルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いら
れるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどと
して非経口的に投与することもできる。投与量は成人に
経口投与する場合１日０.０５〜１０mg／kgであり、こ
の量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０００９】以下に本発明の化合物（Ｉ）の製法を説明
する。本発明の化合物（Ｉ）は、一般式
する。本発明の化合物（Ｉ）は、一般式
【００１０】
【化４】
【００１１】［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異な
って、各々水素または低級アルキル基を、Ｒ3は水素ま
たは低級アルキル基を、Ｘは脱離基を示す。］で表され
る化合物（II）にチオ尿素を反応させて一般式
って、各々水素または低級アルキル基を、Ｒ3は水素ま
たは低級アルキル基を、Ｘは脱離基を示す。］で表され
る化合物（II）にチオ尿素を反応させて一般式
【００１２】
【化５】
【００１３】［式中の各記号は前記と同意義である。］
で表される化合物（III）を得、次いでこれを加水分解
することにより得ることができる。一般式（II）および
（III）中、Ｒ1およびＲ2で表される低級アルキル基と
しては、前記一般式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2で表さ
れる低級アルキル基と同様のものが挙げられる前記一般
式（II）中、Ｒ3で表される低級アルキル基としては、
前記Ｒ1およびＲ2で表される低級アルキル基と同様なも
のが挙げられる。また、Ｘで示される脱離基としては、
例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素が
挙げられる。
で表される化合物（III）を得、次いでこれを加水分解
することにより得ることができる。一般式（II）および
（III）中、Ｒ1およびＲ2で表される低級アルキル基と
しては、前記一般式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2で表さ
れる低級アルキル基と同様のものが挙げられる前記一般
式（II）中、Ｒ3で表される低級アルキル基としては、
前記Ｒ1およびＲ2で表される低級アルキル基と同様なも
のが挙げられる。また、Ｘで示される脱離基としては、
例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、ヨウ素が
挙げられる。
【００１４】化合物（II）とチオ尿素との反応は、通常
アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノー
ル、２−メトキシエタノール等）、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランなどの溶媒中で行われる。反応温度は通
常２０℃〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃であ
る。チオ尿素の使用量は化合物（II）１モルに対して１
〜２モルである。本反応においては反応の進行に伴い臭
化水素が副生するが、これを捕捉するため酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウムなどの脱酸剤を加えて反応を行っても
よい。脱酸剤は化合物（II）１モルに対し通常１〜１.
５モル用いられる。このような反応により化合物（II
I）が生成し、所望によりこれを単離することもできる
が、（III）を単離することなく直ちに次の酸加水分解
工程に導いてもよい。
アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノー
ル、２−メトキシエタノール等）、ジメチルスルホキシ
ド、スルホランなどの溶媒中で行われる。反応温度は通
常２０℃〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃であ
る。チオ尿素の使用量は化合物（II）１モルに対して１
〜２モルである。本反応においては反応の進行に伴い臭
化水素が副生するが、これを捕捉するため酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウムなどの脱酸剤を加えて反応を行っても
よい。脱酸剤は化合物（II）１モルに対し通常１〜１.
５モル用いられる。このような反応により化合物（II
I）が生成し、所望によりこれを単離することもできる
が、（III）を単離することなく直ちに次の酸加水分解
工程に導いてもよい。
【００１５】化合物（III）の加水分解は、通常適当な
溶媒中、水および鉱酸の存在下に行われる。溶媒として
は前記化合物（II）とチオ尿素との反応に用いられた溶
媒が挙げられる。鉱酸としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などが挙げられ、その使用量は化合物（III）
１モルに対して０.１〜２０モル、好ましくは０.２〜１
０モルである。水の添加量は化合物（III）に対して通
常大過剰量である。本反応は通常加温または加熱下に行
われ、反応温度は通常６０〜１５０℃である。加熱時間
は通常数時間〜二十数時間である。
溶媒中、水および鉱酸の存在下に行われる。溶媒として
は前記化合物（II）とチオ尿素との反応に用いられた溶
媒が挙げられる。鉱酸としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸などが挙げられ、その使用量は化合物（III）
１モルに対して０.１〜２０モル、好ましくは０.２〜１
０モルである。水の添加量は化合物（III）に対して通
常大過剰量である。本反応は通常加温または加熱下に行
われ、反応温度は通常６０〜１５０℃である。加熱時間
は通常数時間〜二十数時間である。
【００１６】このようにして得られるチアゾリジンジオ
ン誘導体（Ｉ）およびその塩は公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。本発明
の原料化合物（II）は特開昭６０−２０８９８０号記載
の方法に従って製造することができる。
ン誘導体（Ｉ）およびその塩は公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。本発明
の原料化合物（II）は特開昭６０−２０８９８０号記載
の方法に従って製造することができる。
【００１７】次に、本発明の化合物（Ｉ）が優れた血糖
および血中脂質低下作用を有することを裏づける実験例
を示す。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０.
００５重量％混合し、ＫＫＡy−マウス（雄性、９〜１
０週令）に４日間自由に与えた。この間、水は自由に与
えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血糖値はグルコ
ースオキシダーゼ法により、また血漿トリグリセライド
値は酵素法により生成するグリセロールをＣleantech
ＴＧ−Ｓキット（ヤトロン）を用いて定量することによ
りそれぞれ測定した。それぞれの値を、以下の表１に、
薬物投与群に対する低下率（％）で示す。
および血中脂質低下作用を有することを裏づける実験例
を示す。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０.
００５重量％混合し、ＫＫＡy−マウス（雄性、９〜１
０週令）に４日間自由に与えた。この間、水は自由に与
えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血糖値はグルコ
ースオキシダーゼ法により、また血漿トリグリセライド
値は酵素法により生成するグリセロールをＣleantech
ＴＧ−Ｓキット（ヤトロン）を用いて定量することによ
りそれぞれ測定した。それぞれの値を、以下の表１に、
薬物投与群に対する低下率（％）で示す。
【００１８】
【表１】 化合物 血糖低下作用 脂質低下作用 (実施例番号) (％) (％) １ ５６ ４３ ６ ５６ ４６ ７ ５１ ５１
【００１９】表１より明らかなごとく、本発明のチアゾ
リジンジオン誘導体（Ｉ）は優れた血糖および血中脂質
低下作用を有する。従って、該誘導体（Ｉ）は糖尿病治
療剤、高脂血症治療剤など医薬品として有用である。な
お、本発明のチアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は乳酸ア
シドーシスを引き起こすことはなく、また、重篤な低血
糖を引き起こすこともなかった。
リジンジオン誘導体（Ｉ）は優れた血糖および血中脂質
低下作用を有する。従って、該誘導体（Ｉ）は糖尿病治
療剤、高脂血症治療剤など医薬品として有用である。な
お、本発明のチアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は乳酸ア
シドーシスを引き起こすことはなく、また、重篤な低血
糖を引き起こすこともなかった。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ ２−ブロモ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル Ｎ−オキシド（２０.０g）、チオ尿素（３.７g）、
酢酸ナトリウム（４.０g）およびエタノール（２００m
l）の混合物を還流下に３時間加熱した。２Ｎ ＨＣl
（２００mｌ）を反応混合物に加え、さらに１５時間加
熱還流後、減圧下に濃縮した。残留物は水に注いでクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥（Ｍ
gＳＯ4）後減圧下に濃縮し、残留油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタ
ノール（５０:１、v／v）で溶出する部分より、５−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオンのピリジン環
Ｎ−オキシド（１１.０g、６０％）を得た。エタノール
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６４〜１６
５℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値:Ｃ,６１.２７; Ｈ,５.４１; Ｎ,７.５２ 実測値:Ｃ,６１.０２; Ｈ,５.３３; Ｎ,７.４２
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ ２−ブロモ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル Ｎ−オキシド（２０.０g）、チオ尿素（３.７g）、
酢酸ナトリウム（４.０g）およびエタノール（２００m
l）の混合物を還流下に３時間加熱した。２Ｎ ＨＣl
（２００mｌ）を反応混合物に加え、さらに１５時間加
熱還流後、減圧下に濃縮した。残留物は水に注いでクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥（Ｍ
gＳＯ4）後減圧下に濃縮し、残留油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタ
ノール（５０:１、v／v）で溶出する部分より、５−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオンのピリジン環
Ｎ−オキシド（１１.０g、６０％）を得た。エタノール
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６４〜１６
５℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値:Ｃ,６１.２７; Ｈ,５.４１; Ｎ,７.５２ 実測値:Ｃ,６１.０２; Ｈ,５.３３; Ｎ,７.４２
【００２１】実施例２ 実施例１と同様にして５−［４−［２−（２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオ
ンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得た。クロロホルム−
メタノールから再結晶した。無色プリズム晶、融点１８
７〜１８８℃。 元素分析値 Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値:Ｃ,５９.２９; Ｈ,４.６８; Ｈ,８.１３ 分析値:Ｃ,５９.４４; Ｈ,４.７４; Ｈ,７.９７
ル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオ
ンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得た。クロロホルム−
メタノールから再結晶した。無色プリズム晶、融点１８
７〜１８８℃。 元素分析値 Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値:Ｃ,５９.２９; Ｈ,４.６８; Ｈ,８.１３ 分析値:Ｃ,５９.４４; Ｈ,４.７４; Ｈ,７.９７
【００２２】実施例３ ２−ブロモ−３−［４−［２−（６−メチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル Ｎ−
オキシド（５.０ｇ）、チオ尿素（９６７ｍｇ）、酢酸
ナトリウム（１.０４ｇ）およびエタノール（６０ｍ
ｌ）の混合物を還流下に３時間かきまぜた。反応混合物
を減圧下に濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和後エーテル（５０ｍｌ）を加えてかきまぜ
た。析出結晶をろ取し、２−イミノ−５−［４−［２−
（６−メチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−
４−チアゾリジノンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得
た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色針
状晶、融点２２６〜２２７℃（分解）。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓとして 計算値:Ｃ,６０.４９; Ｈ,５.３６; Ｈ,１１.７６ 分析値:Ｃ,６０.４７; Ｈ,５.３５; Ｈ,１１.７２
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル Ｎ−
オキシド（５.０ｇ）、チオ尿素（９６７ｍｇ）、酢酸
ナトリウム（１.０４ｇ）およびエタノール（６０ｍ
ｌ）の混合物を還流下に３時間かきまぜた。反応混合物
を減圧下に濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和後エーテル（５０ｍｌ）を加えてかきまぜ
た。析出結晶をろ取し、２−イミノ−５−［４−［２−
（６−メチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−
４−チアゾリジノンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得
た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色針
状晶、融点２２６〜２２７℃（分解）。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓとして 計算値:Ｃ,６０.４９; Ｈ,５.３６; Ｈ,１１.７６ 分析値:Ｃ,６０.４７; Ｈ,５.３５; Ｈ,１１.７２
【００２３】実施例４ 実施例３と同様にして２−イミノ−５−［４−［２−
（３−メチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−
４−チアゾリジノンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得
た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色針
状晶、融点２０９〜２１０℃。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ 計算値:Ｃ,６０.４９; Ｈ,５.３６; Ｈ,１１.７６ 分析値:Ｃ,６０.３６; Ｈ,５.３７; Ｈ,１１.６０
（３−メチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−
４−チアゾリジノンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得
た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。無色針
状晶、融点２０９〜２１０℃。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ 計算値:Ｃ,６０.４９; Ｈ,５.３６; Ｈ,１１.７６ 分析値:Ｃ,６０.３６; Ｈ,５.３７; Ｈ,１１.６０
【００２４】実施例５ 実施例３と同様にして５−［４−［２−（４,６−ジメ
チル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２−イミ
ノ−４−チアゾリジノンのピリジン環Ｎ−オキシド体を
得た。メタノールから再結晶した。無色針状晶、融点１
８７〜１８８℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓとして 計算値:Ｃ,６１.４４; Ｈ,５.７０; Ｈ,１１.３１ 分析値:Ｃ,６１.４８; Ｈ,５.７３; Ｈ,１１.３８
チル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２−イミ
ノ−４−チアゾリジノンのピリジン環Ｎ−オキシド体を
得た。メタノールから再結晶した。無色針状晶、融点１
８７〜１８８℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓとして 計算値:Ｃ,６１.４４; Ｈ,５.７０; Ｈ,１１.３１ 分析値:Ｃ,６１.４８; Ｈ,５.７３; Ｈ,１１.３８
【００２５】実施例６ ２−イミノ−５−［４−［２−（６−メチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］ベンジル］−４−チアゾリジノンのピ
リジン環Ｎ−オキシド体（３.０ｇ）、２Ｎ塩酸（３０
ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を還流下
に１０時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を水に注いでクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し、
５−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオンのピリジ
ン環Ｎ−オキシド体（２.８ｇ,９３％）を得た。クロロ
ホルム−メタノールから再結晶した。無色板状晶、融点
２０９〜２１０℃。 元素分析値 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値:Ｃ,６０.３２; Ｈ,５.０６; Ｈ,７.８２ 分析値:Ｃ,５９.９５; Ｈ,５.０９; Ｈ,７.７６
ジル）エトキシ］ベンジル］−４−チアゾリジノンのピ
リジン環Ｎ−オキシド体（３.０ｇ）、２Ｎ塩酸（３０
ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を還流下
に１０時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を水に注いでクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し、
５−［４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオンのピリジ
ン環Ｎ−オキシド体（２.８ｇ,９３％）を得た。クロロ
ホルム−メタノールから再結晶した。無色板状晶、融点
２０９〜２１０℃。 元素分析値 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値:Ｃ,６０.３２; Ｈ,５.０６; Ｈ,７.８２ 分析値:Ｃ,５９.９５; Ｈ,５.０９; Ｈ,７.７６
【００２６】実施例７ 実施例６と同様にして５−［４−［２−（３−メチル−
２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾ
リジンジオンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得た。クロ
ロホルム−メタノールから再結晶した。無色プリズム
晶、融点２５０〜２５１℃。 元素分析値 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値:Ｃ,６０.３２; Ｈ,５.０６; Ｈ,７.８２ 分析値:Ｃ,６０.４０; Ｈ,５.１６; Ｈ,７.７７
２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾ
リジンジオンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得た。クロ
ロホルム−メタノールから再結晶した。無色プリズム
晶、融点２５０〜２５１℃。 元素分析値 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値:Ｃ,６０.３２; Ｈ,５.０６; Ｈ,７.８２ 分析値:Ｃ,６０.４０; Ｈ,５.１６; Ｈ,７.７７
【００２７】実施例８ 実施例６と同様にして５−［４−［２−（４,６−ジメ
チル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−
チアゾリジンジオンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得
た。メタノールから再結晶した。無色プリズム晶、融点
１３４〜１３５℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値:Ｃ,６０.５４; Ｈ,５.４８; Ｈ,７.４３ 分析値:Ｃ,６０.２９; Ｈ,５.６１; Ｈ,７.４３
チル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−
チアゾリジンジオンのピリジン環Ｎ−オキシド体を得
た。メタノールから再結晶した。無色プリズム晶、融点
１３４〜１３５℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値:Ｃ,６０.５４; Ｈ,５.４８; Ｈ,７.４３ 分析値:Ｃ,６０.２９; Ｈ,５.６１; Ｈ,７.４３
【００２８】実施例９ 錠剤の製造例 （１）実施例１の化合物 １００g （２）乳糖 ５０g （３）トウモロコシでんぷん １５g （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４g （５）ステアリン酸マグネシウム １g １０００錠 ２１０g （１）、（２）、（３）の全量および３０gの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
gの（４）および１gの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することより、一錠当たり（１）１００mgを含有する直
径８mmの錠剤１０００個を製造する。
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
gの（４）および１gの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することより、一錠当たり（１）１００mgを含有する直
径８mmの錠剤１０００個を製造する。
【００２９】
【発明の効果】本発明により、優れた血糖および血中脂
質低下作用を有し、かつ乳酸アシドーシスや低血糖を引
き起こすことのないチアゾリジンジオン誘導体およびそ
の製法ならびにそれを有効成分として含有してなる糖尿
病治療剤が提供される。
質低下作用を有し、かつ乳酸アシドーシスや低血糖を引
き起こすことのないチアゾリジンジオン誘導体およびそ
の製法ならびにそれを有効成分として含有してなる糖尿
病治療剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277:00） 7019−4Ｃ
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素ま
たは低級アルキル基を示す。］で表されるチアゾリジン
ジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素ま
たは低級アルキル基を示す。］で表されるチアゾリジン
ジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効
成分として含有してなることを特徴とする糖尿病治療
剤。
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| JP3-78835 | 1991-04-11 | ||
| JP04085261A JP3133470B2 (ja) | 1991-04-11 | 1992-04-07 | チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005080387A3 (en) * | 2004-02-20 | 2005-12-08 | Synthon Bv | Processes for making pioglitazone and compounds of the processes |
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|---|---|---|---|---|
| US5441971A (en) * | 1991-04-11 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
| WO1993022445A1 (en) * | 1992-05-05 | 1993-11-11 | The Upjohn Company | A process for producing pioglitazone metabolite |
| CA2195559A1 (en) * | 1994-08-10 | 1996-02-22 | Takashi Sohda | Thiazolidinedione derivatives, their production and use |
| CN1168451C (zh) | 1997-06-18 | 2004-09-29 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 噻唑烷二酮和磺酰脲组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途 |
| GB9715306D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| EA007610B1 (ru) | 1998-11-12 | 2006-12-29 | Смитклайн Бичам Плс | Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение |
| GB9824893D0 (en) * | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
| AR023700A1 (es) * | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina |
| US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
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| US8268352B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| US20120094959A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Bonnie Blazer-Yost | Treatment of cystic diseases |
| WO2016071727A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
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|---|---|---|---|---|
| US4002750A (en) * | 1972-04-28 | 1977-01-11 | Carlo Erba S.P.A. | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation |
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| WO1985004170A1 (fr) | 1984-03-21 | 1985-09-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de thiazolidinedione, leur procede de preparation et compositions medicinales les contenant |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| JPH073621B2 (ja) * | 1985-08-30 | 1995-01-18 | ソニー株式会社 | 螢光表示装置 |
-
1992
- 1992-03-31 US US07/861,280 patent/US5183823A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1992-04-08 AT AT92303100T patent/ATE158795T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1992-04-08 DE DE69222459T patent/DE69222459T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-10 CA CA002065799A patent/CA2065799C/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5183823A (en) | 1993-02-02 |
| EP0508740A1 (en) | 1992-10-14 |
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