JPH05934A

JPH05934A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH05934A
Application number: JP3181832A
Authority: JP
Inventors: Michio Matsugami; 道雄松上; Ichiro Koiso; 一郎小磯; Takayuki Katagiri; 崇行片桐; Koji Yokoyama; 浩治横山; Keiko Onuki; 敬子大貫; Hiroyuki Nakano; 博行中野
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1991-06-26
Publication date: 1993-01-08
Anticipated expiration: 2014-12-06
Also published as: JP2986966B2

Abstract

(57)【要約】【目的】メラニン生成抑制作用に基づく皮膚色素沈着
症の予防および改善効果に優れた皮膚外用剤を提供す
る。【構成】本発明の皮膚外用剤では、エスクリンを有効
成分として基剤全体に対して０．１〜１０重量％配合す
る。更に、好ましい態様としては紫外線防御剤及び／ま
たは抗酸化剤を０．０１〜５重量％併用するか、または
基剤のＰＨを酸性域に調整するか、剤型を油中水型の乳
化系に調製する。【効果】色素細胞に対するメラニン生成抑制作用を発
揮し、優れた皮膚色素沈着症の改善効果や色白効果を有
すると共に、安全性や感触的な弊害もない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤に関し、詳し
くは生きた色素細胞（メラノサイト）のメラニン形成系
に直接作用してメラニン生成を抑制するとともに、保存
時あるいは使用時の安定性が良好で皮膚色素沈着症の予
防および改善に優れた皮膚外用剤を提供せんとするもの
である。

【０００２】

【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
生成が著しく亢進したものであり、中高年令層の肌の悩
みの一つになっている。一般に、メラニンは色素細胞の
中で生合成された酵素チロジナーゼの働きによってチロ
シンからドーパ、ドーパからドーパキノンに変化し、次
いで５，６−ジヒドロキシインドール等の中間体を経て
形成されるものとされている。

【０００３】従って、色黒の防止、改善にはメラニン生
成過程での活性阻害や既成メラニンの淡色漂白が必要で
あり、これに基づき従来から種々の美白成分が提案され
てきた。例えば、チロジナーゼ活性阻害に対してはグル
タチオンに代表される硫黄化合物が挙げられ、また淡色
漂白化に対しては、過酸化水素、ヒドロキノンやビタミ
ンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明の解決しようとする課題】ところが、これら従来
の成分は処方系中での安定性が極めて悪く分解による着
色、異臭を生じたり、効果・効能の点からは細胞あるい
は生体レベルにおいては未だ不充分であった。また、ヒ
ドロキノンについては強い色白作用を有するものの非可
逆的白斑、かぶれを引き起こすなど安全性面で問題があ
る。このように、従来から用いられている成分は効能・
効果、安定性、安全性の点において真に実用的に満足で
きるものは得られていない。

【０００５】本発明はかかる実状に鑑みてなされたもの
であって、充分な皮膚色素沈着症の改善・治療等の薬理
効果を有し、かつ安全に使用できる皮膚外用剤を提供す
ることを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、エスクリンが生
きた色素細胞のメラニン生成に対し強力な抑制効果を有
することを突き止め、更に、これを基剤中に一定濃度以
上で配合せしめた時に、皮膚に対する優れた色白効果を
発現することを見出し、これに基づき本発明を完成し
た。

【０００７】すなわち、本発明はエスクリンを有効成分
として基剤全体に対し０．１〜１０重量％配合してなる
皮膚外用剤であり、好ましい態様としては更に、紫外線
防御剤０．０１〜５重量％を併用するか、または抗酸化
剤０．０１〜５重量％を併用するか、または基剤のＰＨ
をの酸性域に調整するか、または剤型が油中水型の乳化
系で調整されるか、あるいはこれらを組み合わせるとこ
ろの皮膚外用剤に関するものである。

【０００８】以下、本発明を詳細に述べる。

【０００９】本発明に適用されるエスクリンは、別名エ
スクレチン−６−β−グルコシドとも呼ばれるクマリン
配糖体の一つである。エスクリンについては、天然界に
おいてセイヨウトチノキ（マロニエ）やトネリコの樹皮
に含有されており、各種の単離法により単離される白
色、無臭の結晶であり、紫外線吸収能を有するととも
に、生理的には血管抵抗性の増強作用、リポキシゲナー
ゼ阻害活性をもつことが知られているが、この物質を実
用的に皮膚外用剤に用いた例はなく、また、この物質が
生きた色素細胞のメラニン生成抑制作用に基づく色白効
果を有することについても全く知られていなかった。

【００１０】次に、本発明の皮膚外用剤では、上記エス
クリンを基剤全体に対し０．１〜１０重量％の範囲で使
用する。この中でも、日焼けによるシミ、ソバカス、色
黒の憎悪の予防改善を目的とした化粧料の如き外用剤に
用いる場合は０．１重量％以上が、また色素沈着症の治
療を目的とした薬剤として外用剤に用いる場合は１重量
％以上が有効量として使用できるものである。０．１重
量％より少ない量ではメラニン生成抑制作用に基づく効
果は期待できず、また１０重量％を超える量を用いて
も、効果にはほとんど変わりは見られないから配合割合
として１０重量％を超える必要はない。特に好ましい量
としては０．５〜３重量％が選択される。

【００１１】尚、セイヨウトチノキエキスを日焼防止化
粧料や痔疾、うっ血の治療剤として利用することは旧来
より知られているが、市販、すなわち産業的に利用され
ているセイヨウトチノキエキス中のエスクリン含有率
は、せいぜい０．２重量％であるにすぎず、従って、仮
にセイヨウトチノキエキスを配合した薬剤にあっても、
その含有率は極めて微量であって実際的なメラニン生成
抑制効果は得られず、充分な色白効果は得られないもの
であった。そもそも植物抽出液であるセイヨウトチノキ
エキスには、エスクリンのほかにセイヨウトチノキエキ
スの著名な有効成分として知られるエスシンを始めとす
るサポニン類や夾雑物である色素を多量に含んでおり、
高濃度での配合は沈澱等の分離現象や着色などにより外
観を損ねるため、薬剤などに対する配合量が著しく制約
されざるを得ないのが実情である。

【００１２】次に本発明の皮膚外用剤においては、前記
エスクリンと共に紫外線防御剤や抗酸化剤を併用する
か、または基剤のＰＨを酸性領域に調整するか、もしく
は乳化系においては油中水型の剤型とすることが好まし
い。すなわち、本発明者らの研究によると、エスクリン
を溶液または乳化物などの基剤中に前記配合範囲で配合
した場合、日光により一部分解・着色するということが
明らかとなった。そこで、さらに検討した結果、紫外線
防御剤を添加するか、抗酸化剤を添加するか、基剤のＰ
Ｈを酸性領域に調整するか、または乳化系においては油
中水型の剤型にするか、あるいはこれらの組合せによっ
てエスクリンを紫外線から安定に保てることが判明し
た。

【００１３】本発明に適用される紫外線防御剤とは、イ
ソフェルラ酸またはその塩、オキシベンゾンまたはその
誘導体、ジベンゾイルメタンまたはその誘導体、ｐ−ア
ミノ安息香酸またはその誘導体、ケイ皮酸またはその誘
導体、ウロカニン酸またはその誘導体、酸化チタン、酸
化亜鉛等から選ばれる一種または二種以上であり、その
配合割合は基剤全体に対し０．０１〜５重量％である。
好ましくは、４−（１，１−ジメチルエチル）−４’−
メトキシジベンゾイルメタンに代表されるジベンゾイル
メタン系や２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノ
ンに代表されるオキシベンゾン系などのＵＶ−Ａ領域に
強い吸収をもつ紫外線吸収剤が選ばれる。

【００１４】本発明に適用される抗酸化剤とは、ブチル
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）、トコフェロール類、アスコルビン酸
またはその誘導体等から選ばれる一種または二種以上で
あり、その配合割合は基剤全体に対し０．０１〜５重量
％である。

【００１５】本発明に適用されるＰＨ調整剤としてはク
エン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が挙げら
れ、基剤のＰＨが酸性領域好ましくはＰＨ４．０〜６．
５の範囲に調整される。

【００１６】また、本発明の皮膚外用剤には前述のエス
クリン、また併用剤としての紫外線防御剤、抗酸化剤、
ＰＨ調整剤の他に、医薬品、化粧品等に一般に用いられ
る各種成分、すなわち水性成分、油性成分、粉末成分、
界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、防腐剤、あ
るいは抗炎症剤、エスクリン以外の美白成分等の薬剤を
配合することができる。更に、本発明の剤型は任意であ
り、従来この種の皮膚外用剤に用いるものであればいず
れでもよく、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローショ
ン、パック、浴用剤等の剤型が挙げられる。

【００１７】次に、本発明に係るエスクリンの有用性を
評価するために行なった実験および安定性に関して行な
った各種実験について以下に示す。

【００１８】実験例１．色素細胞に対するメラニン生成
抑制作用プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ²）に５×１０⁴個
のＢ−１６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含む
イーグルＭＥＭ培地で５％二酸化炭素、３７℃条件下に
て培養した。２日後、エスクリンを培地中の濃度で５、
１０、１５μＭとなるように添加し、さらに４日間培養
した。培養終了後、培地を除去し、平衡リン酸緩衝塩溶
液（ＰＢＳ）で洗浄後、トリプシンおよびＥＤＴＡ含有
溶液を使用して細胞を剥離させ、ガラス遠心管にあつめ
遠心分離により細胞を回収した。細胞を平衡リン酸緩衝
塩溶液で２回洗浄した後、沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウム
を加え加熱溶解し、冷却後クロロホルムを加えて再び遠
心分離した。これによって得られた上清を４００ｎｍの
吸光度で測定し、予め合成メラニンを用いて作成した検
量線よりメラニン量を求めた。尚、メラニン量は１０⁶
個の細胞当りの量として求めた。その結果を表１に示
す。

【００１９】

【表１】

【００２０】表１の結果から明らかなように、エスクリ
ンは色素細胞内のメラニン生成に対し顕著な抑制効果を
示すことが実証された。

【００２１】実験例２．紫外線による色素沈着抑制作用茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェバーで除毛した。次いで、１．５×１．５ｃｍの照射
窓を左右対照に計６個もつ黒布で覆い、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ
３０ランプを光源として１ｍＷ／ｃｍ²／ｓｅｃ．の紫
外線を４分２０秒間照射した。この操作を１日１回の割
合で３日間連続して行った。照射終了翌日からプロピレ
ングリコール／エタノール（３：１）を溶媒として所定
量のエスクリン及び比較品として市販セイヨウトチノキ
エキスをそれぞれ溶解した試験溶液０．２ｍｌを１日１
回、計１０日間連続塗布した。対照には溶媒そのものを
用いた。実験開始１４日目に処置部の色素沈着の程度を
下記の判定基準に従い肉眼観察により判定した。結果を
平均値として表２に示す。（判定基準）０：色素沈着を認めず０．５：境界不明瞭な弱度の色素沈着１．０：境界明瞭な軽度の色素沈着２．０：境界明瞭な中等度の色素沈着３．０：境界明瞭な強度の色素沈着

【００２２】

【表２】

【００２３】表２の結果に示された如く、皮膚に塗布し
た場合のエスクリンは０．１％以上で紫外線によるメラ
ニン生成を明らかに抑制するが、セイヨウトチノキエキ
スでは実用的に配合可能な上限濃度、すなわち２０％配
合においても満足すべき効果は認められなかった。

【００２４】実験例３．紫外線に対する安定性試験エスクリンの０．５％溶液または１％配合軟膏を調整
し、紫外線に対する安定性を比較検討した。

【００２５】（実験例３ー１）ＰＨ安定性エスクリンの５％プロピレングリコール／エタノール
（３：１）溶液を、予め調整した各ＰＨの０．１Ｍリン
酸緩衝液に１／１０量添加して試験試料とした。これを
栓つきガラス試験管に３ｍｌ分取し、晴天の日に屋外に
１日放置した。実験終了後、溶液の色調を肉眼により評
価するとともにエスクリン残存率を高速液体クロマトグ
ラフィーにて測定した。リン酸緩衝液の作成に際して
は、ＰＨ５および６はＨＣｌで、ＰＨ８はＮａＯＨにて
ＰＨを調整した。その結果を表３−１に示す。

【００２６】

【表３−１】

【００２７】表３−１の結果に示されるようにエスクリ
ン水溶液は、ＰＨ７以上でのアルカリ領域では溶解直後
に黄色を呈し、更に日光照射に対して不安定であるのに
対し弱酸性から酸性域で安定に保たれることが判明し
た。

【００２８】（実験例３-２）紫外線防御剤または抗酸
化剤の添加効果エスクリンの５％プロピレングリコール／エタノール
（３：１）溶液を、５０％エタノール水溶液に１／１０
量添加して試験試料とした。更に、紫外線防御剤（４−
（１，１−ジメチルエチル）−４’−メトキシジベンゾ
イルメタン）あるいは抗酸化剤（ブチルヒドロキシトル
エン）を添加する場合はこれら物質の５％エタノール溶
液を作成後、１／５量加えた。これら試験液を栓つきガ
ラス試験管に３ｍｌ分取し、晴天の日に屋外に１日放置
した。実験終了後、溶液の色調を肉眼により評価すると
ともにエスクリン残存率を高速液体クロマトグラフィー
にて測定した。その結果を表３−２に示す。

【００２９】

【表３−２】

【００３０】表３−２に示されるように、エスクリンは
紫外線防御剤あるいは抗酸化剤の添加により着色と分解
が抑制されることが判明した。

【００３１】（実験例３ー３）油中水（Ｗ／Ｏ）型乳化
系の効果日本薬局方の吸水軟膏と親水軟膏にエスクリンを１％と
なるように練り込み、これを予め除毛したハートレー系
モルモットの背部皮膚に塗布し、ついでＦＬ４０Ｓ・Ｂ
ＬＢランプを光源として４ｍＷ／ｃｍ²／ｓｅｃ．のエ
ネルギー強度で２時間照射した。実験終了後、皮膚表面
の着色の程度を肉眼評価した。その結果、親水軟膏では
黄色味を呈したが、油中水（Ｗ／Ｏ）型の吸水軟膏では
何ら変化は認められなかった。

【００３２】実験例４．メラニン抑制効果の実使用テス
ト後記実施例１に示す本発明品のクリームとエスクリンの
代わりに５％セイヨウトチノキエキスを配合した比較品
のクリームとを統計的に同等な４０名の色黒、シミ、ソ
バカスに悩む女性集団に３ヶ月連用させ、メラニン抑制
効果を評価した。その結果を表４に示す。

【００３３】

【表４】

【００３４】表４の結果から明らかなように、エスクリ
ンを含む本発明品は５％セイヨウトチノキエキスを含む
比較品に対し格段に有効であることが証明された。尚、
本発明品塗布部位において皮膚に好ましくない反応は全
く観察されなかった。

【００３５】

【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこ
れらに制限されるものではない。尚、配合割合は重量部
である。

【００３６】実施例１．油中水型クリーム（Ａ）スクワラン１２．０ミツロウ２．０マイクロクリスタリンワックス２．０グリセリン（ＰＯ２０）ピログルタミン酸モノパルミテート５．０４−（１，１−ジメチルエチル）−４’− メトキシジベンゾイルメタン０．５ γ−トコフェロール０．０５ブチルパラベン０．２（Ｂ）マルビット８．０１，３−ブタンジオール７．０エスクリン２．０精製水６１．２５（製法）（Ａ）を８０℃にて均一に溶解し、別に８０℃
に溶解しておいた（Ｂ）をホモミキサーで撹拌しながら
（Ａ）に添加して乳化後、３０℃に冷却する。

【００３７】実施例２．水中油型クリーム（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエーテル２．０グリセリンモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン０．５ブチルパラベン０．２（Ｂ）プロピレングリコール１０．０エスクリン１．０精製水５７．２４（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱する。
（Ｂ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱する。（Ａ）の
処方分を（Ｂ）の処方分を加えて撹拌乳化し、その後冷
却する。

【００３８】実施例３．乳液（Ａ）合成ゲイロウ２．５セタノール１．０スクワラン４．０ステアリン酸１．０モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）２．２モノステアリン酸グリセリン０．５ブチルパラベン０．１ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１４−（１，１−ジメチルエチル）−４’− メトキシジベンゾイルメタン０．５（Ｂ）１，３−ブチレングリコール３．０プロピレングリコール７．０キサンタンガム０．１カルボキシビニルポリマー０．２苛性カリ０．２エスクリン１．０精製水７６．６４（製法）（Ａ）及び（Ｂ）を７０℃で各々攪拌しながら
溶解する。（Ｂ）に（Ａ）を加え予備乳化を行ないホモ
ミキサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜながら３０℃
まで冷却する。

【００３９】実施例４．化粧水（Ａ）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル１．５ＰＯＥ（２０）ラウリルエーテル０．５エタノール１０．０ γ−トコフェロール０．０２（Ｂ）グリセリン５．０プロピレングリコール４．０クエン酸０．１５クエン酸ナトリウム０．１エスクリン０．５精製水７８．２３（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、室温下に溶解する。
一方、（Ｂ）の各成分も室温下に溶解し、これを（Ａ）
処方分に加えて可溶化する。

【００４０】実施例５．パック料（Ａ）ポリビニルアルコール１５．０精製水４０．０（Ｂ）ビサボロール０．５ γ−トコフェロール０．０２エタノール４．０１，３−ブチレングリコール４．０ポリオキシエチレン（８）ポリオキシプロピレングリコール（５５）３．０精製水３２．９８エスクリン０．５（製法）（Ａ）を室温にて分散溶解する。これに（Ｂ）
を加えて均一に溶解する。

【００４１】

【発明の効果】本発明によれば、エスクリンは生きた色
素細胞に対し強いメラニン生成抑制作用を発揮し、これ
を基剤中に一定割合以上配合せしめたとき皮膚に対する
格段に優れた色白効果をもたらすことから、シミ、ソバ
カス、日焼けによる色黒等の局所性並びにアジソン病等
の全身性色素沈着症の改善・治療用に利用できる。しか
も、安全性にも優れるため長期連用使用が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 7/42 7252−4Ｃ 9/06 Ｇ 7329−4Ｃ 31/70 ＡＥＤ 8314−4Ｃ // Ｃ０７Ｈ 17/075 (72)発明者横山浩治神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内 (72)発明者大貫敬子神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内 (72)発明者中野博行神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】エスクリンを有効成分として基剤全体に
対し０．１〜１０重量％配合することを特徴とする皮膚
外用剤。
【請求項２】紫外線防御剤を０．０１〜５重量％含む
請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】抗酸化剤を０．０１〜５重量％含む請求
項１または２の何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項４】基剤のＰＨが酸性域に調整されたもので
ある請求項１乃至３の何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項５】剤型が油中水型の乳化系である請求項１
乃至４の何れかに記載の皮膚外用剤。