JPH0615540B2 - 新規なグリセロールアセタールのアミノアシレート類、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規なグリセロールアセタールのアミノアシレート類、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物

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JPH0615540B2
JPH0615540B2 JP63143818A JP14381888A JPH0615540B2 JP H0615540 B2 JPH0615540 B2 JP H0615540B2 JP 63143818 A JP63143818 A JP 63143818A JP 14381888 A JP14381888 A JP 14381888A JP H0615540 B2 JPH0615540 B2 JP H0615540B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なグリセロール・アセタールのアミノ
アシレート類，それらの製造方法、及びそれらを含む医
薬組成物に関する。
この発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、R1は、トリメトキシフェニル基又は式−CmH
2m+1（ｍは９〜25の整数である）の基を表わし、R2は、
水素原子，フェニル基又は式−CnH2n+1（ｎは１〜10の
整数である）の基を示し、ｐは３〜10の整数であり、 は、ピリジニウム，３−チアゾリニウム，キノリニウ
ム，イソキノリニウム，イミダゾリウム及びピラジニウ
ムの如き含窒素複素環式基を示し、Ｘ は塩素、臭素、
ヨウ素の如きハロゲンイオンを意味する〕のグリセロー
ル・アセタールのアミノアシレート類を提供する。
本発明の化合物は、抗アナフィラキシー剤、抗血栓症
剤，抗血小板凝集剤，抗気管支収縮剤，常圧抗貧血剤，
免疫抑制剤（immunodepressor）として夫々相応する活
性を有する抗PAF剤（PAFは血小板活性化因子Platelets
Activating Factorを意味する）として重要であり、且
つ腎臓の免疫改良、各種のショックに対してたとえば体
内毒素によって誘発された皮膚アレルギー及び腸潰瘍に
対しても活性を有する。
さらに本発明は、上記のように定義した式(I)の化合物
の製造方法を提供するものであり、その製造方法は、式
R1ＣＯR2（式中、R1及びR2は上記のように定義した通り
である）のアルテヒド又はケトンの化学量論的にわずか
に過剰な量を、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、還流
条件下で非極性溶媒中のグリセロールと反応させ、得ら
れた４−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン誘導体
を式ClCO(CH2)pＸ（式中、ｐ及びＸは上記のように定義
した通りである）のω−ハロアルカノイル・クロライド
とトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下で反応させ
て、こうして得られた 式 の含窒素複素環式化合物と反応させることから成る。こ
れらの化合物は個々に分離されていない偏 左右異性体の混合物として得られるが、常法によって個
々に分離できる。
この製造方法は、次の反応式によって示される。
本発明は、上のように定義された一般式(I)の化合物を
薬学的に許容できる希釈剤又は担体と混合して含有して
なる抗ＰＡＦとして有効な医薬組成物も提供する。
本発明は、以下の実施例によって説明される。実施例１
は詳細に述べられ、以後の実施例では置換基及び得られ
る化合物の特性のみが与えられている。（但し書きがな
い限り薄層クロマトグラフィ−TLCはシリカゲル板上で
行われた）。
実施例１ ２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔４′
−（Ｎ−ピリジニウム）ブチリルオキシ・メチル〕−1,
3−ジオキソラン・クロライド 一般式(I)において R1＝C17H35， R2＝CH3， Ｘ＝Cl ，ｐ＝３ 段階ａ：２−ヘプタデシル−２−メチル−４−ヒドロキ
シメチル−1,3−ジオキソラン(a) 適当な反応器内に11.1g（40ミリモル）の２−ノナデカ
ノン，６ｇ（化学量論比に関して過剰な）の２回蒸溜し
たグリセロール及び120mlの乾燥トルエンに溶かした0.6
ｇのｐ−トルエンスルホン酸を注入した。反応混合物は
撹拌下に12時間還流させ、得られる水はディーン・スタ
ーク装置を用いて除かれる。冷却後、有機相は５重量％
の水酸化ナトリウム水溶液30mlで洗浄され、それから最
小量の水で３回洗浄された。無水硫酸ナトリウム上で乾
燥後、溶媒を減圧下に除去した。残留物は、シリカゲル
カラムでのクロマトグラフィによって精製した。反応に
関与しないケトン留分が溶離され（石油エーテル：ジエ
チルエーテルが容積比95：５）、ついでジオキソラン
(a)が連続的に溶離される（石油エーテル：ジエチルエ
ーテル85：15の容積比）。ジオキソランは粘稠な生成物
で、部分的に結晶化している。
収率：11ｇ（78％） rf：0.18（石油エーテル／ジエチルエーテル70：30の容
積比） IR：3500cm-1（OH） 1100〜1060cm-1（Ｃ−Ｏ−） 段階ｂ：２−ヘプタデシル−２−メチル−４−（４′−
クロロブチリルオキシ−メチル）−1,3−ジオキソラン
(b) 前記の段階ａで述べたようにして製造された２−ヘプタ
デシル−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−1,3−ジ
オキソラン6.4ｇ（18ミリモル）と15mlの乾燥クロロホ
ルム中のトリエチルアミン６ml（45ミリモル）との混合
物を、０℃の乾燥クロロホルム10mlに溶解した４−クロ
ロブチリルクロライド6.25ｇ（22ミリモル）の溶液に滴
加した。この混合物は室温で12時間撹拌された。クロロ
ホルム20mlを添加後、混合物を1Nの水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、それから水でpH７になるまで洗浄した。
溶媒を除去すると残渣が残り、この残渣はシリカゲルカ
ラムで石油エーテル：ジエチルエーテルの95：５、それ
から90：10、最後に80：20（容積比）の溶離剤を用いて
クロマトグラフにかけられた。かくして7.6ｇ（収率82
％）の油状生成物が得られ、これは晶出した（融点39〜
40℃）。この生成物は、二種のシス及びトランス異性体
（その分離は容易でない）の混合物である。
rf：0.45及び0.37（石油エーテル／ジエチルエーテル容
積比80：20） IR：1740cm-1（Ｃ＝Ｏ） 1180〜1160cm-1（Ｃ−Ｏ−Ｃエーテル及びエステル） NMR 60MHz,CDCl3,(TMS) δ＊：0.9(triplet,3H,鎖中のCH3) 1.3(mult.,35H,32H+CH3) 2.1(mult.,2H,CO-CH 2-CH2) 2.5(triplet,2H,CO-CH 2) 3.6(mult.,4H,CH2-O及びCH2Cl 4.2(mult.,3H,CH2OCO及びCH-O ＊以下の実施例すべてを通じて、singは一重項、double
tは二重項、tripletは三重項、mult.は多重項を意味す
る。
段階ｃ：２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔４′−
（Ｎ−ピリジニウム）ブチリルオキシメチル〕−1,3−
ジオキソラン・クロライド(I) ピリジン30mlに溶解された前段階(b)で得られた化合物
５ｇを24時間、窒素雰囲気下で、80℃で撹拌した。過剰
なピリジンを減圧下で除去し、ついで残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィにより精製した。クロロホルム
による溶離（反応に関与しない出発物質の回収のため）
ついでクロロホルム：メタノールの最初90：10それから
80：20（容積比）による溶離によって標記化合物3.80ｇ
を得た。この生成物は、二種のシス及びトランス異性体
（その分離は容易でない）の混合物で、全体の収率40％
（この段階では65％）である。
融点：84〜85℃ rf：0.28（クロロホルム／メタノール容積比70：30） IR：（ヌジョール）1740cm-1 1630cm-1（ピリジン） 1200,1180cm-1(C-O-C) NMR,250MHz,CDC l3， δ：0.9(triplet,3H,CH3) 1.2(sing.，大きな30H) 1.4(doublet,3H, （二つの偏左右異性体の2CH3） 1.55(mult.,2H, 2.35(mult.,2H,CO CH 2-CH 2) 2.6(triplet,2H,CO CH2) 3.9(mult.,1H,CH-O) ４(mult.,2H,CH2O-CO) 4.2-3.6(2mult.,2H,CH2O)（二つの偏左右異性体中） 5.10(mult.,2H, （８（mult.,2H,Hβ） ピリジニウム （8.4(mult.,1H,Hγ) （9.6（doub.,2Hα） 質量スペクトル： 実施例２ ２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔４′
−（Ｎ−キノリニウム）−ブチリル−オキシメチル〕−
1,3−ジオキソラン・クロライド 段階ｃ：実施例１の段階ｂで得られた化合物５ｇをキノ
リン20mlとDMSO 20mlとの混合物に溶解し、窒素雰囲気
下、80℃で４日間加熱した。キノリンとDMSOは減圧下で
蒸留し、残留物はシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィにかけた（溶離剤）はクロロホルム、それからクロロ
ホルム：メタノール95：５を連続的に用いた）。所望の
生成物2.5ｇは二つの偏左右異性体の混合物として得ら
れた。
rf：0.58（クロロホルム／メタノール70：30） IRνキノリン1650,1630及び1600cm-1 質量スペクトル： NMRピリジニウムの代りにキノリニウム δppm：7.90〜8.10(4H),8.70(1H), 8.90(1H),10.90（1Hα） 実施例３ ２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔４′
−（Ｎ−チアゾリニウム）−ブチリル−オキシメチル〕
−1,3−ジオキソラン・クロライド 段階ｃ：チアゾール（４ml）とDMSO（６ml）の混合物中
で実施例１の段階ｂで得られた生成物850mgを80℃で24
時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、残留物はシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。溶離
剤はクロロホルム／メタノール50：50で粘稠生成物を得
た。
rf：0.34（クロロホルム／メタノール70：30） NMRピリジニウムの代りにチアゾリニウム δppm：8.19（ｄ：1H），8.4（ｄ：1H），10.90（sing,
1H） 質量スペクトル：Ｍ−Cl：510m/z 実施例４ ２−ヘプタデシル−４−〔４′−（Ｎ−ピリ
ジニウム）−ブチリルオキシメチル〕−1,3−ジオキソ
ラン・クロライド 一般式(I)において R1＝C17H35， R2＝Ｈ， Ｘ＝Cl ，ｐ＝３２ ｂ rf：0.17（石油エーテル／ジエチルエーテル容積
比30：70）３ ｂ rf：0.37（石油エーテル／ジエチルエーテル容積
比70：30） Ｉｂ rf：0.16（クロロホルム／ジメタノール容積比7
0：30） ＩｂNMR でCH3の代りに に集中した二つの三重項 質量スペクトル：Ｍ−Cl：490m/z 実施例５ ２−ヘプタデシル−４−〔４′−（Ｎ−キノ
リニウム）−ブチリルオキシメチル〕−1.3−ジオキソ
ラン・クロライド 一般式（Ｉ）において R1＝Ｃ１７Ｈ３５，R2＝Ｈ， Ｘ＝Ｃｌ，ｐ＝３ rf：0.48（クロロホルム／メタノール容積比70：30） 実施例６ ２−ヘプタデシル−２−（ｎ−プロピル）−
４−〔４′−（Ｎ−ピリジニウム）−ブチリル−オキシ
メチル〕−1,3−ジオキソラン・クロライド 式(I)において R1＝Ｃ１７Ｈ３５，R2＝ｎ−プロピル， Ｘ＝Ｃｌ，ｐ＝３２ ｃ rf：0.23（石油エーテル／ジエチルエーテル容積
比70：30）３ ｃ rf：0.38（石油エーテル／ジエチルエーテル容積
比80：20） Ｉｃ rf：0.20（クロロホルム／メタノール容積比70：
30） ＩｃNMR 1.4でCH3の代りに 質量スペクトル：Ｍ−Ｃｌ：532m/z 実施例７ ２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔５′
−（Ｎ−ピリジニウム）−ペンタノイル−オキシメチ
ル〕−1,3−ジオキソラン・クロライド 一般式(I)において R1＝Ｃ１７Ｈ３５，R2＝CH3， Ｘ＝Ｃｌ，ｐ＝４ rf：0.23（クロロホルム／メタノール容積比70：30） 実施例８ ２−（3,4,5−トリメトキシ−フェニル）−
２−メチル−４−〔４′−（Ｎ−ピリジニウム）−ブチ
リルオキシメチル〕−1,3−ジオキソラン・クロライド 一般式(I)において ２ｄ rf：0.32（クロロホルム／メタノール容積比98：
2）３ ｄ rf：0.61（クロロホルム／メタノール容積比98：
2） Ｉｄ rf：0.34（クロロホルム／メタノール容積比60：
40） IR 1735（Ｃ＝Ｏ） 1610（ピリジン） 1590（ベンゼン） 2740（OCH3） Ｉｄ NMR R1直鎖の代りに δ：1.5ppm（m,3H, R2について 3.7 （sing,9H,OCH3） 6.8 （２Ｈ 芳香族） 質量スペクトル：Ｍ−Ｃｌ：432m/z 実施例９ ２−ヘプタデシル２−メチル４−〔６′−
（Ｎ−ピリジニウム）ヘキサノイルオキシメチル〕−1.
3−ジオキソラン・ブロマイド 一般式(I)において R1＝C17H35，R2＝CH3， Ｘ＝Ｂ−，ｐ＝５ 段階ｂ：２−ヘプタデシル−２−メチル４−〔６′−ブ
ロモヘキサノイルオキシメチル〕−１，３−ジオキソラ
ン ６−ブロモヘキサノイル・クロライドを用いて、実施例
１で述べた方法に従って、所望の生成物を粘稠な生成物
として得た（収率８２％）。
rf：0.57（石油エーテル／エーテル80：20） 段階ｃ：実施例１に述べた方法に従って、所望の生成物
を粘稠な生成物として得た（収率７０％）。
rf：0.36（クロロホルム／メタノール70：30） IR 3450cm-1（残留水）ν CO1740，νC-O-C1180，νピリジン1640cm-1 NMR,500MHz,CDCl3,δ（TMS） 0.85(triplet,3H,CH3）；1.25(sing.,大きな30H)；1.35
(doublet,3H， Z+E）； 1.45(mult.,2H,CH2 δ）； 2.1(mult.,2H,COCH2 CH 2）；2.35(mult.,2H,COCH2)；3.
70及び4.35(mult.,2H,CH2O,Z+E）；４（mult.3H,CH2OCO
及びH-C-O）； 5.05(triplet,2H, ピリジニウム8.1(triplet,2H,HB)；8.6(triplet,1H,H
γ)；9.5(d：2H,Hα）． U.V.（エタノール）logε3.65λ258.8nm. 質量スペクトル： 実施例１０ ２−ヘプタデシル−２−メチル−４−
〔６′−（Ｎ−キノリニウム）−ヘキサノイルオキシメ
チル〕−1.3−ジオキソラン・ブロマイド rf：0.60（クロロホルム／メタノール70：30） IRキノリウム1650,1630,1600cm-1 U.V.（エタノール）logε4.53λ235.4nm． 2.18λ316.5n
m． NMR，ピリジニウムの代りにキノリニウム δ：5.5(2H,CH2N )、7.90〜8.40(5H),9.10(1H),10.70
(1H,Hα） 質量スペクトル 実施例１１ ２−ヘプタデシル−２−メチル４−〔６′
−（Ｎ−イソキノリニウム）・ヘキサノイルオキシメチ
ル〕−1.3−ジオキソラン・ブロマイド 段階ｃ：キノリンの代りにイソキノリンを使用 rf：0.55（クロロホルム／メタノール70：30） IRイソキノリン1650,1610,1590cm-1 NMR，キノリニウムの代りにイソキノリニウム δ：5.15(triplet 2H,CH2N )；7.95〜8.40(4H)；8.80
(2H)；11.05(1H) 質量スペクトル：Ｍ−Ｂｒ：582m/z 実施例１２ ２−ヘプタデシル−２−メチル ４−〔１
１′−（Ｎ−ピリジニウム）・ウンデカノイルオキシメ
チル〕−1,3−ジオキソラン・ブロマイド 一般式(I)において R1＝C17H35，R2＝CH3， Ｘ＝Ｂｒ，ｐ＝10 段階ｂ：２−ヘプタデシル−２−メチル−４−（１１′
ブロモ・ウンデカノイルオキシメチル〕−1,3−ジオキ
ソラン） 11−ブロモ・ウンデカノイル・クロライドを用いて、実
施例１で述べた方法に従って、 所望の生成物を得た。
融点：52℃（収率６０％） rf：0.26（石油エーテル／エーテル85：15） 段階ｃ： 融点：92℃ rf：0.45（クロロホルム／メタノール70：30） 質量スペクトル：Ｍ−Ｂｒ：602m/z 実施例１３ ２−ヘプタデシル−２−（ｎ−プロピル）
−４−〔６′−（Ｎ−ピリジニウム）・ヘキサノイルメ
チル〕−1,3−ジオキソラン・ブロマイド 一般式(I)において R1＝C17H35，R2＝ｎ−プロピル， Ｘ＝Ｂｒ，ｐ＝５ rf：0.44（クロロホルム／メタノール70：30） 融点：76℃ 質量スペクトル：Ｍ−Ｂｒ：560m/z 実施例１４ ２−ノニル−２−メチル−４−〔６′−
（Ｎ−ピリジニウム）・ヘキサノイルオキシメチル〕−
1,3−ジオキソラン・ブロマイド 一般式(I)において R1＝C9H19，R2＝CH3， Ｘ＝Ｂｒ，ｐ＝５ 段階ｂ rf：0.50（石油エーテル／エーテル80：20） 段階ｃ： rf：0.30（クロロホルム／メタノール70：30） 質量スペクトル：Ｍ−Ｂｒ：420m/z 毒性試験 本発明の化合物〔一般式（Ｉ）〕が急性毒性ＬＤ50の測
定のためにマウスに投与された。本発明の全化合物につ
いて、ＬＤ50は300mg/kg以上（腹腔又は皮下）及び600m
g/kg以上（経口）であった。
薬理試験 本発明の化合物〔一般式（Ｉ）〕の薬理効果の証明は、
次の薬理実験によって確認された。
１．ニュージーランドラビットに対する血小板凝集阻止 実験は、ニュージーランド・ウサギの血漿を用いて血小
板について行なった。
血液試料をウサギの耳の動脈から採取し、クエン酸塩緩
衝液（3.8％，pH7.4）中に入れた。血液はさらに1200RP
M（回転／分）で15分間、遠心分離した。
供試サンプルは、DMSO中で調製し、ついで１分間血小板
富化血漿に注ぎ、次いでＰＡＦ（血小板活性化因子）2.
5nMの量を添加した。
血小板凝集阻止の測定は、解離（desaggregation）前の
最大ピークに対応する透過率を測定するクロノログ・ク
ールトロニツクス（Cronolog Coultronics）装置で行な
った。
測定した透過率に関しては、凝集阻止の変化率を算出し
た（対照試料：純粋なDMSO）。
この方法は、「Laboratory Investigation」誌、第41
巻、第３号、275ページ（1979年）のJean Pierre Cazen
ave（医学博士）、Jacgues Benveniste（医学博士）及
び、J.Fraser Mustard（医学博士）著「血小板活性化因
子によるウサギの血小板の凝集は放出反応及びアラキド
ン酸塩合成経路とは無関係で膜活性薬剤によって阻害さ
れる」に詳しく記されている。
得られた結果は、一般式（Ｉ）の化合物が2.5nMのPAFに
よって誘発される凝集を阻止することを証明している。
５種類のウサギに対してされた５回の試験により、線形
回帰試験を用いて種々の化合物のＩＣ50を計算すること
ができる。
ウサギの血小板富化血漿（PRP） におけるＰＡＦ誘発血小板凝集の阻止 以下の実施例の化合物 IC50PRP(M) １……………………………………2.2×10-6 ２……………………………………1.2×10-6 ３……………………………………2.15×10-5 ４……………………………………７×10-6 ５……………………………………3.1×10-6 ６……………………………………3.04×10-6 ７……………………………………５×10-6 ８……………………………………1.13×10-5 ９……………………………………4.04×10-7 10……………………………………3.03×10-7 12……………………………………3.12×10-5 13……………………………………1.73×10-6 14……………………………………1.46×10-6 ２．結合試験 材料と方法 用いられた合成三重水素標識の〔３Ｈ〕−ＰＡＦは、エ
タノール溶液中で59.5ci/mmolの特異活性を有してい
た。
非標識PAF及びリゾPAFはエタノール溶液に溶解され−80
℃で貯蔵された。一般式（Ｉ）の化合物はDMSOに溶解さ
れた。
血小板膜の調製 ウサギの全血液（６容量）を中央耳動脈から１容量のＡ
ＣＤ溶液（水100mlにつきクエン酸1.4g、クエン酸ナト
リウム2.5g、デキストローズ2g）中に引き抜き、150ｇ
で15分間遠心分離した。血小板富化血漿（PRP）を注意
深く取出し、100ｇで15分間遠心分離した。血小板ペレ
ットを、それから３回洗浄し２回はNaCl150mM,MgCl25m
M,EDTM2mMを含むpH7.4のTris-HCl緩衝液10mMで、最後の
３回目は同じ溶液ではあるが、Naを含まない緩衝液で洗
浄した。
血小板ペレットをT.Y.Shen他によって述べられたように
再び後者の緩衝液中に再懸濁させ、液化窒素中で急速凍
結させ、少くとも３回室温でゆっくり解凍した。
溶血した血小板は、ＢＥＣＫＭＡＮ社のＬ8.55型超遠心
分離機（ローター50.2Ti）により30分間、100,000gで遠
心分離した。均質血小板膜は−80℃で貯蔵し、ＰＡＦ−
アセテール（acether）結合特性に目立った変化なしに
２週間以内に使用した。
蛋白質含量は、標準として牛血清アルブミンを用いるLo
wry法によって測定した。
結合評価 60〜100μｇ膜蛋白質を0.025％の牛血清アルブミンを含
むpH７のTris-HCl緩衝液10mM中に１nMの〔３Ｈ〕ＰＡＦ
を含有するプラスチック管に１mlの最終容量となるまで
添加し、非標識ＰＡＦ又はPAF拮抗体とともに又はそれ
なしで培養した。培養は０℃で１時間30分行なった。結
合された〔３Ｈ〕−PAFはワットマンGF/Cガラス・フィ
ルターを用いて直接真空濾過（Brandel法）により遊離
の〔３Ｈ〕−PAFから分離した。反応物とフィルターを
５mlの氷冷緩衝液で３回洗浄した。それからフィルター
を10mlのシンチレーション液で満たされたポリエチレン
製小瓶内に入れ、放射能を効率45％のLKBβカウンター
によって測定した。
非特異結合は10-6Mの非標識PAFの存在下に測定した。特
異結合は、全結合から非特異結合を差引いて算出した。
特異な〔３Ｈ〕−PAF結合における本発明化合物での阻
止は、次の等式により阻止率（％）として測定した。
実施例No IC50 １……………………………4.5×10-7 ９……………………………3.5×10-8 10……………………………3.5×10-8 14……………………………6.1×10-7 ３．モルモットのＰＡＦにより誘発された気管支収縮
症、白血球減少症及び血小板栓球減少症 材料及び方法 雄のモルモット（400〜500ｇ）をウレタン（1.5g/kg，
腹腔内）で気管切開に先立って麻酔し、自発呼吸をしな
いように呼吸ポンプ（UGO BASILE）（70〜80呼吸／分，
１ml空気／100ｇ呼吸）で空気が送られ、気胸を行なっ
た。膨張抵抗は、Konzett及びRosslerによる10cmH2Oの
初期圧力に対して圧力変換器（UGO BASILE）で測定し
た。モルモットは数グループに分けられ、本発明による
一般式（Ｉ）の化合物（0,05,0.1,0.5,1及び５mg/kg）
によって処置するか又は処置しなかった。化合物はＰＡ
Ｆでの誘発試験１時間前に、静脈内（IV）投与で施用し
た。モルモットは、静脈内に与えられたいろいろな投与
量のPAF（30〜100n/kg）によって誘発試験し、膨張抵抗
の変化を記録した。
血液試料は、PAF誘発試験に先立って、及び1.5分，10分
後に採取した。40μの血液を10mlの等張液（Coultron
ics，フランス）中に希釈し、白血球をクルター（coult
er）カウンターで数える前に赤血球をZapoglobin（フラ
ンス）で溶血させた。血小板の個数を測定するため、40
μの血液を２mlの等張液に希釈し、100RPMで30秒間遠
心分離し、100μの上澄み液を集め10mlの等張液でさ
らに希釈してからクルター・カウンタで数えた。
試験結果 ２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔６′−（Ｎ−ピ
リジニウム）・ヘキサノイルオキシメチル〕−1.3−ジ
オキソラン・ブロマイド（0.5，１及び５mg/kg，静脈
内）及び２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔６′−
（Ｎ−キノリウム）−ヘキサノイルオキシメチル〕−1.
3−ジオキソラン・ブロマイド（0.5及び１mg/kg，静脈
内）はモルモットのＰＡＦ誘発気管支収縮症及びＰＡＦ
誘発血小板減少症を阻止する。
４．異種血清で受動感作されたモルモットの抗原誘発気
管支収縮症、白血球減少症及び血小板減少症 ウサギ抗卵アルブミン抗血清で受動感作されたモルモッ
トに卵アルブミンを静脈注射すると、白血球減少症及び
血小板減少症と組み合わされた気管支収縮症を誘発す
る。この過敏性反応は、ヒスタミンの放出とアラキドン
酸代謝物（プロスタグランジン、トロンボキサンＡ２及
びロイコトリエン）の生成とによるものと思われる。モ
ルモットでは、これらのオータコイドの放出は、主とし
てIgG級の免疫グロブリンを経て達成される。
方法 (i)供試動物： Hartleyの雄モルモット（チャールズリバー種）（450〜
550ｇ） (ii)免疫付与方法： ウサギ抗卵アルブミン抗血清の1/2希釈液0.5ml/kgを抗
原での誘発試験に先立つ18時間前静脈注射する。
(iii)誘発試験は次によって得られる ・卵アルブミン0.75mg/kg ・最終容量 1ml/kgの抗原の静脈注射 ・媒 質 0.15M NaCl (iv)一般式（Ｉ）の化合物は、抗原による誘発試験の１
時間前に2.5ml/kgの量で経口投与する。10ml/kgの量の
カルバミン酸エチル（1.5g/kg）の腹腔内注射による麻
酔後にパラメータを監視し、データ説明を行なう。
ａ．気管支収縮症 ・抗原誘発気管支収縮（mm）（A） ・最大気管支収縮（mm）（B） 気管支収縮率は次のようにして計算される。
好中球と血小板数は誘発試験の１分前及び1.5分後及び1
0分後に数えられた。その変化を誘発試験１分前に得ら
れた値について計算されたパーセントで表した。
次の機器類を用いた。
（イ）Ugo Basile（イタリーのComerio社） ・ロデント送風機ref.7025 ・気管支けいれん変換機ref.7020 ・２チャンネル記録計“Gemini”ref.7070 （ロ）クロトロニックス（フランス） ・クルター・カウンタZBI 結果 ２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔６′−（Ｎ−ピ
リジニル）−ヘキサノイルオキシメチル〕−1,3−ジオ
キソラン・ブロマイド（５mg/kg，静脈内）は、抗原誘
発気管支収縮を有意な程に減少させることなしに、抗原
誘発白血球減少症及び血小板減少症に拮抗する。
５．麻酔ラットのＰＡＦ誘発低血圧症への作用 材料と方法 雄のSprague Dawleyのラット（チャールズリバー飼育
所）（250〜300ｇ）を1.2g/kgのカルバミン酸エチルの
腹腔内投与で麻酔した。
ＰＡＦを静脈内注射すると、投薬依存性の低血圧症を起
こす。２−ヘプタルデシル−２−メチル−４−〔６′−
（Ｎ−ピリジニウム）−ヘキサノイルオキシメチル〕−
1,3−ジオキソラン・ブロマイド及び２−ヘプタルデシ
ル−２−メチル−４−〔６′−（Ｎ−キノリウム）−ヘ
キサノイルオキシメチル〕−1,3−ジオキソラン・ブロ
マイドの効果は、ＰＡＦ誘発低血圧症に対して、治療処
置に見られる。低血圧症は、0.1ml/100ｇの量でＰＡＦ
μｇ／ｋｇを直接、陰茎静脈中に１回投与することによ
り起される。最大低血圧時、すなわちＰＡＦ注射の３分
後、薬を投与した。
測定されたパラメータ及び結果の説明： 収縮期及び拡張期の動脈血圧（mm Hg）を測定した。そ
れらの値は、添附図面の曲線に平均＋１／−SEMとして
表わされた。
（イ）測定装置 ・動脈血圧を測定するGould P50変換器 ・Braun灌注器 ・Gould 8000Sポリグラフ記録計 ６．ＰＡＦにより誘発された文節核白血球凝集の拮抗作
用 文節核白血球（PMNs）はA.W.Ford-Hutchinson他によっ
てBrit.J,Pharmacol.76巻，367〜371ページ（1982）に
記されたようにして得た。細胞懸濁液（＜90％PMNs）
は、体重300ｇの雄のWistarラットに12％のガゼイン酸
ナトリウム（重量／容積）５mlの静脈注射後に得られた
腹膜滲出物から調製された。
遠心分離後、細胞はHanksで洗浄され、MEM/Hepes30mMの
媒体（PM＝7.4）に、107細胞／mlの濃度で再懸濁させ
た。PMNs凝集を大きくする引金となる凝集の10分前にCy
tochalasin B ５μを添加した。細胞懸濁液400μを
通る光透過率は900RPMの磁気撹拌の下に、二重光線アグ
リゴメーター（Chronolog Corp.Coultronics）を用いて
測定した。
対照物は、MEMで20％の細胞数に希釈された細胞懸濁液
でその差は透過率100％を示している。ＰＡＦが加えら
れるときに起こる透過率変化を連続して記録した。
MEM/Hepesに溶解された薬剤（４μ）をＰＡＦ添加の
２分前にPMNs懸濁液を添加した。
結果 ＰＡＦ10-8Mは、このPMNs懸濁液の55〜70％の凝集を誘
発した。
２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔６′−（Ｎ−ピ
リジニウム）−ヘキサノイルオキシメチル〕−1,3−ジ
オキソラン・ブロマイド及び２−ヘプタデシル−２−メ
チル−４−〔６′−（Ｎ−キリニウム）−ヘキサノイル
オキシメチル〕−1,3−ジオキソラン・ブロマイドは投
与量に依存してそれぞれのIC50sでこの凝集を阻止して
いる。
・２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔６′−（Ｎ−
ピリジニウム）−ヘキサノイルオキシメチル〕−1,3−
ジオキソラン・ブロマイド：５×10-7M ・２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔６′−（Ｎ−
キノニウム）−ヘキサノイルオキシメチル〕−1,3−ジ
オキソラン・ブロマイド：10-6M ７．ウサギの洗浄懸濁液におけるＰＡＦにより誘発され
た細胞内（intracytosolic）遊離カルシウム授動の阻止 血液をウサギの耳の動脈からクエン酸／クエン酸ナトリ
ウム／デキストロース及び血液凝固阻止剤上に採取し、
洗浄血小板はArdlie他のBrit.J.Pharmacology,19巻，７
〜17ページ，1970，により調製した。血小板はトロボキ
サン誘発凝集を避けるために、アセチルサリチル酸塩と
共に培養した（100μM,30分間）。それから細胞膜を滲
透し加水分解後、血小板中に捕捉されるqnin2アセト・
メチルエステルでの培養（ＤＭＳＯ中に15μM、室温で2
0分間）により螢光カルシウム指示薬qnin2染料を装填し
た。薬物は分泌ADPを破壊するCP/CPK混合物に対して血
小板と15分間同時に予備培養した。
それから螢光測定を、血小板懸濁液へのＰＡＦ添加後に
行なった（励起λ＝339nm、発光λ＝492nm）。螢光強度
は、Tsien他によってJ.Cell Biol,94巻，325〜334ペー
ジ，1982年に記されたようにして定量できる細胞内遊離
カルシウム濃度〔Ca2+〕ｉに比例している。
試験結果 ２×10-9MのＰＡＦにより誘発された血小板刺激は〔Ca
2+〕ｉ濃度を休息状態での約150nMから400〜600nMに増
加させた。
２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔６′−（Ｎ−ピ
リジニウム）−ヘキサノイルオキシメチル〕−1,3−ジ
オキソラン・ブロマイド及び２−ヘプタデシル−２−メ
チル−４−〔６′−（Ｎ−キノリニウム）−ヘキサノイ
ルオキシメチル〕−1,3−ジオキソラン・ブロマイドは
５×10-7MでＰＡＦ誘発〔Ca2+〕ｉ授動を完全に阻止
し、ＰＡＦの阻止効果は、２−ヘプタデシル−２−メチ
ル−４−〔６′−（Ｎ−ピリジニウム）−ヘキサノイル
オキシメチル〕−1,3−ジオキソラン・ブロマイドでは4
4％、２−ヘプタデシル−２−メチル−４−〔６′−
（Ｎ−キノリニウム）−ヘキサノイルオキシメチル〕−
1,3−ジオキソラン・ブロマイドでは75％である。
用量試験 人間の治療では、経口投与により、１日の投薬量は腸溶
皮付きの錠剤又はカプセルで0.1〜0.5mgであり、静脈内
投与では、対応する１日の投薬量は0.01〜0.05mgであ
る。治療は一般に２〜６週間である。
【図面の簡単な説明】
第１図は収縮期の動脈血圧の時間変動を示す曲線図、第
２図は拡張期の動脈血圧の時間変動を示す曲線図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ ＡＣＦ 9360−4Ｃ ＡＣＪ 31/495 ＡＣＣ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１５ 8829−4Ｃ ２１７ 8829−4Ｃ ２３３ 8829−4Ｃ ２４１ 8829−4Ｃ 417/12 ３１７ 9051−4Ｃ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R1は、トリメトキシフェニル基又は式−CmH
    2m+1（ｍは９〜25の整数である）の基を表わし、R2は、
    水素原子、フェニル基又は式−CnH2n+1（ｎは１〜10の
    整数である）の基を示し、ｐは３〜10の整数であり、 は、ピリジニウム、３−チアゾリニウム，キノリニウ
    ム，イソキノリニウム，イミダゾリウム及びピラジニウ
    ムの如き含窒素複素環式基を示し、Ｘ は、塩素，臭
    素，ヨウ素の如きハロゲン・イオンを意味する〕で示さ
    れて、各個に単離された異性体の形又はこれらの混合物
    の形のグリセロール・アセタールのアミノアシレート
    類。
  2. 【請求項２】式R1ＣＯR2〔式中R1及びR2は請求項１で定
    義されるのと同じ意味をもつ〕のアルデヒド又はケトン
    の化学量論的にわずかに過剰な量を、ｐ−トルエンスル
    ホン酸の存在下に還流条件下で非極性溶媒中でグリセロ
    ールと反応させ、得られた４−ヒドロキシメチル−１，
    ３−ジオキソラン誘導体を式ClCO(CH2)pX〔式中ｐとＸ
    は請求項１で定義されると同じ意味をもつ〕のω−ハロ
    アルカノイル・クロライドと，トリエチルアミンの如き
    有機塩基の存在下で反応させて、こうして得られた式 の含窒素複素環式化合物と50〜80℃で窒素の循環下に反
    応させることから成る、請求項１記載の化合物の製造方
    法。
  3. 【請求項３】有効成分として、請求項１記載の化合物の
    少なくとも１種を、適当な希釈剤又は担体と混和して含
    有することを特徴とする抗ＰＡＦ剤として有効な医薬組
    成物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2556849B2 (ja) * 1986-02-13 1996-11-27 三共株式会社 グリセリン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035178A (en) * 1976-08-31 1977-07-12 Fmc Corporation Herbicidal 1,3-dioxanes
IN146343B (ja) * 1976-08-31 1979-05-05 Fmc Corp
US4375474A (en) * 1982-02-11 1983-03-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
GB8612940D0 (en) * 1986-05-28 1986-07-02 Dow Chemical Co Derivative esters

Also Published As

Publication number Publication date
DZ1215A1 (fr) 2004-09-13
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NO170632B (no) 1992-08-03
CA1337297C (en) 1995-10-10
FR2616432B1 (fr) 1990-05-11
FR2616326B1 (fr) 1989-12-01
NO882564L (no) 1988-12-13
NZ224936A (en) 1990-03-27
NL8801484A (nl) 1989-01-02
DE3819829A1 (de) 1988-12-22
FI882705L (fi) 1988-12-13
CH674516A5 (ja) 1990-06-15

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