JPH06211900A - 水性液体から腫瘍壊死因子または／およびリポ多糖を定量的、選択的に除去するかまたは／および調製的に製取する方法、液体から腫瘍壊死因子および／またはリポ多糖を体外除去する装置、装置ユニットおよび吸着材料 - Google Patents
水性液体から腫瘍壊死因子または／およびリポ多糖を定量的、選択的に除去するかまたは／および調製的に製取する方法、液体から腫瘍壊死因子および／またはリポ多糖を体外除去する装置、装置ユニットおよび吸着材料Info
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- JPH06211900A JPH06211900A JP5254222A JP25422293A JPH06211900A JP H06211900 A JPH06211900 A JP H06211900A JP 5254222 A JP5254222 A JP 5254222A JP 25422293 A JP25422293 A JP 25422293A JP H06211900 A JPH06211900 A JP H06211900A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 水性液体、殊に全血、血漿または血清からＴ
ＮＦおよび／またはＬＰＳを選択的に除去すると同時
に、ヒトの体外灌流系において簡単かつ確実に適用する
ための前提条件を満足する方法を提供する。 【構成】 水性液体を、直鎖または分枝鎖状の、合成ま
たは／および半合成または／および天然のポリアニオン
鎖からの官能基が共有結合により結合している多孔性担
体材料からなる吸着材料に通し、場合によりこのように
クロマトグラフィー分離した分子を食塩溶液で吸着材料
から溶離する。水性液体からＴＮＦおよび／またはＬＰ
Ｓを体外除去するための装置は、上記のような吸着材料
が充填されているシリンダ状ケーシングからなる。該ケ
ーシングはその端面側端部に、蓋を備え、蓋は中央に流
入ないしは流出口を備えている。
ＮＦおよび／またはＬＰＳを選択的に除去すると同時
に、ヒトの体外灌流系において簡単かつ確実に適用する
ための前提条件を満足する方法を提供する。 【構成】 水性液体を、直鎖または分枝鎖状の、合成ま
たは／および半合成または／および天然のポリアニオン
鎖からの官能基が共有結合により結合している多孔性担
体材料からなる吸着材料に通し、場合によりこのように
クロマトグラフィー分離した分子を食塩溶液で吸着材料
から溶離する。水性液体からＴＮＦおよび／またはＬＰ
Ｓを体外除去するための装置は、上記のような吸着材料
が充填されているシリンダ状ケーシングからなる。該ケ
ーシングはその端面側端部に、蓋を備え、蓋は中央に流
入ないしは流出口を備えている。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は水性液体から、合成、半
合成および／または天然の線状および／または分枝ポリ
アニオン鎖からの官能基が共有結合で結合している多孔
性担体材料を使用して、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）および
／またはリポ多糖（ＬＰＳ）を除去または／および調製
的に製取する方法、ならびに該方法を実施する装置に関
する。
合成および／または天然の線状および／または分枝ポリ
アニオン鎖からの官能基が共有結合で結合している多孔
性担体材料を使用して、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）および
／またはリポ多糖（ＬＰＳ）を除去または／および調製
的に製取する方法、ならびに該方法を実施する装置に関
する。
【０００２】さらに本発明は、水性液体中のＴＮＦの濃
度を測定する方法に関する。
度を測定する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】ヒト血液および／またはヒト血漿からＴ
ＮＦおよび／またはＬＰＳを選択的に除去することは、
殊に敗血症ショックの処置に対し、医療的視野から望ま
しい。
ＮＦおよび／またはＬＰＳを選択的に除去することは、
殊に敗血症ショックの処置に対し、医療的視野から望ま
しい。
【０００４】敗血症ショックは、グラム陰性菌によるヒ
トの感染の際に合併症として生じる。この病像の予後
は、現在の標準治療下では悪い。すべての治療的努力に
も拘らず、敗血症ショックを有する患者の５０％まで
に、致死的結末を考慮しなければならない。米国におい
ては、敗血症ショックによって惹起される死亡例の数は
年間約１０００００件と見積られる（Ｐａｒｉｌｌｏ，
Ｊ．Ｅ．“ＳｅｐｔｉｃＳｈｏｃｋ ｉｎ Ｈｕｍａｎ
ｓ”：Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉ
ｃｉｎｅ，第１１３巻，Ｎｏ．３（１９９０年），第２
２７頁〜第２４２頁）。従って、強力な治療的立場から
は、殊にたとえば効力の大きい抗生物質または免疫グロ
ブリンの投与ならびに血漿交換治療が予後を著しく改善
しないため、この病原体の選択的体外除去が望ましい。
トの感染の際に合併症として生じる。この病像の予後
は、現在の標準治療下では悪い。すべての治療的努力に
も拘らず、敗血症ショックを有する患者の５０％まで
に、致死的結末を考慮しなければならない。米国におい
ては、敗血症ショックによって惹起される死亡例の数は
年間約１０００００件と見積られる（Ｐａｒｉｌｌｏ，
Ｊ．Ｅ．“ＳｅｐｔｉｃＳｈｏｃｋ ｉｎ Ｈｕｍａｎ
ｓ”：Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉ
ｃｉｎｅ，第１１３巻，Ｎｏ．３（１９９０年），第２
２７頁〜第２４２頁）。従って、強力な治療的立場から
は、殊にたとえば効力の大きい抗生物質または免疫グロ
ブリンの投与ならびに血漿交換治療が予後を著しく改善
しないため、この病原体の選択的体外除去が望ましい。
【０００５】敗血症ショックの発病は、血管中へのグラ
ム陰性菌の侵入ではじまる。感染は、細菌が分裂する際
に細菌の外膜からリポ多糖（ＬＰＳ）の遊離をもたら
す。このいわゆる内毒素がマクロファージを活性化し、
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の分泌を生じる。ＬＰＳ分子
は、桿状の形を有し、３つの構造的に異なる区域から構
成されている。毒性の担体はリピドＡである。２０００
ドルトンの分子量を有するこの小区域は、リン酸化Ｄ−
グルコサミン二糖からなり、それにエステルおよびアミ
ド状に幾つかの長鎖脂肪酸が結合している。
ム陰性菌の侵入ではじまる。感染は、細菌が分裂する際
に細菌の外膜からリポ多糖（ＬＰＳ）の遊離をもたら
す。このいわゆる内毒素がマクロファージを活性化し、
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の分泌を生じる。ＬＰＳ分子
は、桿状の形を有し、３つの構造的に異なる区域から構
成されている。毒性の担体はリピドＡである。２０００
ドルトンの分子量を有するこの小区域は、リン酸化Ｄ−
グルコサミン二糖からなり、それにエステルおよびアミ
ド状に幾つかの長鎖脂肪酸が結合している。
【０００６】腫瘍壊死因子はポリペプチド（１５７個の
アミノ酸、分子量：１７×１０3ドルトン）であり、免
疫系のホルモンとしてサイトカインの部類に属する。Ｔ
ＮＦはこれらポリペプチド調停器のうちで、敗血症ショ
ックの発病に関してかぎの役割を有する。それで、たと
えば髄膜炎菌敗血症を有する患者においては、血漿中の
ＴＮＦ濃度と敗血症ショック症状の程度ないしはあとで
の死亡の間に相関関係が成立する（Ｇｒａｕ，Ｇ．Ｅ．
等、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，第１１２巻（１９８９
年）第４９頁以降）。寄生虫疾病および他の感染を有す
る患者においても、高められたＴＮＦ血漿濃度が見出さ
れる（Ｓｃｕｄｅｒｉ，Ｐ．等、Ｌａｕｃｅｔ ＩＩ，
（１９８６年），第１２２９頁以降）。敗血症の臨床像
は、たいていの場合、血液中の内毒素濃度の経過および
高さとも相関する（Ｎｉｔｓｃｈｅ，Ｄ．等、Ｉｎｔｅ
ｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，第１２巻 Ｓｕｐｐ
ｌ．，１９８６年，第１８５頁以降）。
アミノ酸、分子量：１７×１０3ドルトン）であり、免
疫系のホルモンとしてサイトカインの部類に属する。Ｔ
ＮＦはこれらポリペプチド調停器のうちで、敗血症ショ
ックの発病に関してかぎの役割を有する。それで、たと
えば髄膜炎菌敗血症を有する患者においては、血漿中の
ＴＮＦ濃度と敗血症ショック症状の程度ないしはあとで
の死亡の間に相関関係が成立する（Ｇｒａｕ，Ｇ．Ｅ．
等、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，第１１２巻（１９８９
年）第４９頁以降）。寄生虫疾病および他の感染を有す
る患者においても、高められたＴＮＦ血漿濃度が見出さ
れる（Ｓｃｕｄｅｒｉ，Ｐ．等、Ｌａｕｃｅｔ ＩＩ，
（１９８６年），第１２２９頁以降）。敗血症の臨床像
は、たいていの場合、血液中の内毒素濃度の経過および
高さとも相関する（Ｎｉｔｓｃｈｅ，Ｄ．等、Ｉｎｔｅ
ｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，第１２巻 Ｓｕｐｐ
ｌ．，１９８６年，第１８５頁以降）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、水性液体、殊に全血、血漿および／または血清から
ＴＮＦおよび／またはＬＰＳを選択的に除去すると同時
に、ヒトの体外灌流系において簡単かつ確実に適用する
ための前提条件を満足する方法を提供することである。
は、水性液体、殊に全血、血漿および／または血清から
ＴＮＦおよび／またはＬＰＳを選択的に除去すると同時
に、ヒトの体外灌流系において簡単かつ確実に適用する
ための前提条件を満足する方法を提供することである。
【０００８】明らかに、試験管内でのこれらの方法およ
びそれに使用される材料の利用は分析的および／または
調製的重要性にもあてはまる。
びそれに使用される材料の利用は分析的および／または
調製的重要性にもあてはまる。
【０００９】このような生体外分離法を医療目的のため
に利用できるようにするためには、なかんずく次の前提
条件が満足されていなければならない： １） 病原体の除去はできるだけ選択的に行なわれるべ
きである。
に利用できるようにするためには、なかんずく次の前提
条件が満足されていなければならない： １） 病原体の除去はできるだけ選択的に行なわれるべ
きである。
【００１０】２） 除去方法は、たとえば補体系または
凝結系のような生理的保護機構を活性化してはならな
い。
凝結系のような生理的保護機構を活性化してはならな
い。
【００１１】３） 吸着剤の結合能力は最適の実際的要
求を満足すべきである。
求を満足すべきである。
【００１２】４） 吸着剤は熱またはγ線で滅菌可能で
なければならない。
なければならない。
【００１３】５） 吸着剤はμｍ範囲内の粒子の最小遊
離のみを有するべきである。
離のみを有するべきである。
【００１４】６） 吸着剤は２００ｍｌ／ｍｉｎまでの
範囲内の十分に高い貫流速度を許容すべきである。
範囲内の十分に高い貫流速度を許容すべきである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】この課題は、本発明によ
れば、水性液体、殊に血液、血漿または血清から腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ）および／またはリポ多糖を定量的選択
的に除去および／または調製的に製取する方法におい
て、水性液体を、合成または／および半合成または／お
よび天然の、しかも線状または分枝形のポリアニオン鎖
からの官能基が共有結合により結合している多孔性担体
材料からなる吸着剤に通し、場合によりこのようにクロ
マトグラフィー分離した分子を食塩溶液で吸着材料から
溶離することを特徴とする方法によって解決される。
れば、水性液体、殊に血液、血漿または血清から腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ）および／またはリポ多糖を定量的選択
的に除去および／または調製的に製取する方法におい
て、水性液体を、合成または／および半合成または／お
よび天然の、しかも線状または分枝形のポリアニオン鎖
からの官能基が共有結合により結合している多孔性担体
材料からなる吸着剤に通し、場合によりこのようにクロ
マトグラフィー分離した分子を食塩溶液で吸着材料から
溶離することを特徴とする方法によって解決される。
【００１６】本発明方法において望ましい、当業者に公
知の方法を用いて共有結合で相応する担体マトリックス
に結合する天然のポリアニオンは、たとえば硫酸化多糖
（ヘパリン、硫酸デキストラン、硫酸コンドロイチン
等）のような生理的ポリカルボン酸および／またはポリ
スルホン酸である。当業者に公知の方法により共有結合
で相応する担体マトリックスに結合される、本発明によ
り望ましい合成ないしは半合成のポリアニオンは、次の
モノマーの重合体または共重合体である： １） たとえばアクリル酸、メタクリル酸、ビニルスル
ホン酸、マレイン酸等のようなビニルタイプ。
知の方法を用いて共有結合で相応する担体マトリックス
に結合する天然のポリアニオンは、たとえば硫酸化多糖
（ヘパリン、硫酸デキストラン、硫酸コンドロイチン
等）のような生理的ポリカルボン酸および／またはポリ
スルホン酸である。当業者に公知の方法により共有結合
で相応する担体マトリックスに結合される、本発明によ
り望ましい合成ないしは半合成のポリアニオンは、次の
モノマーの重合体または共重合体である： １） たとえばアクリル酸、メタクリル酸、ビニルスル
ホン酸、マレイン酸等のようなビニルタイプ。
【００１７】２） 式Ｈ2Ｃ＝ＣＲ1−ＣＯ−Ｒ2（式中
Ｒ2はアミド様またはエステル様に結合された直鎖およ
び／または分枝鎖の脂肪族スルホン酸基、カルボン酸基
およびリン酸基である）で示されるアクリル酸−および
／またはメタクリル酸誘導体。
Ｒ2はアミド様またはエステル様に結合された直鎖およ
び／または分枝鎖の脂肪族スルホン酸基、カルボン酸基
およびリン酸基である）で示されるアクリル酸−および
／またはメタクリル酸誘導体。
【００１８】３） たとえばスチロールスルホン酸、ア
ネトールスルホン酸、スチロールリン酸等のようなスチ
ロールタイプ。
ネトールスルホン酸、スチロールリン酸等のようなスチ
ロールタイプ。
【００１９】４） たとえばグルタミン酸、アスパラギ
ン酸等のようなペプチドタイプ。
ン酸等のようなペプチドタイプ。
【００２０】５） たとえばアデノシン−３′，５′−
二リン酸、グアノシン−３′，５′−二リン酸等のよう
な核酸タイプ。
二リン酸、グアノシン−３′，５′−二リン酸等のよう
な核酸タイプ。
【００２１】本発明方法において使用される担体マトリ
ックスは多孔性ガラス、多孔性および／または有機重合
体または共重合体で被覆されたシリカゲル、架橋された
炭水化物、たとえば微細粒状または再生および／または
誘導セルロース、デキストランおよびアガロース、およ
び／または有機重合体または共重合体からなる。
ックスは多孔性ガラス、多孔性および／または有機重合
体または共重合体で被覆されたシリカゲル、架橋された
炭水化物、たとえば微細粒状または再生および／または
誘導セルロース、デキストランおよびアガロース、およ
び／または有機重合体または共重合体からなる。
【００２２】上述した性質を有する吸着剤は、たとえば
ヨーロッパ特許第１４３３６９号（シリカゲルに固定さ
れた合成ポリアニオン）、ヨーロッパ特許第１１０４０
９号およびヨーロッパ特許第２２５８６７号（合成また
は天然のポリアニオンが共有結合されている多孔性およ
び／または誘導セルロース）、米国特許第４１０３６８
５号（アガロースビーズに結合した天然のアニオン）、
ヨーロッパ特許出願第８３１１２０４２号（有機共重合
体に固定された天然のポリアニオン）、ドイツ国特許第
３９２６５３９号（共重合体を主体とする実験的カチオ
ン交換体）、ヨーロッパ特許第４２４６９８号（有機共
重合体に固定されたポリアクリル酸）およびドイツ国特
許第３６１７６７２号（シリカゲルに結合された天然お
よび合成ポリアニオン）に既に記載されている。
ヨーロッパ特許第１４３３６９号（シリカゲルに固定さ
れた合成ポリアニオン）、ヨーロッパ特許第１１０４０
９号およびヨーロッパ特許第２２５８６７号（合成また
は天然のポリアニオンが共有結合されている多孔性およ
び／または誘導セルロース）、米国特許第４１０３６８
５号（アガロースビーズに結合した天然のアニオン）、
ヨーロッパ特許出願第８３１１２０４２号（有機共重合
体に固定された天然のポリアニオン）、ドイツ国特許第
３９２６５３９号（共重合体を主体とする実験的カチオ
ン交換体）、ヨーロッパ特許第４２４６９８号（有機共
重合体に固定されたポリアクリル酸）およびドイツ国特
許第３６１７６７２号（シリカゲルに結合された天然お
よび合成ポリアニオン）に既に記載されている。
【００２３】上述した吸着剤は、望ましくは低密度リポ
タンパク質（ＬＤＬ）、著しく低密度のリポタンパク質
（ｖＬＤＬ）および／またはフィブリノーゲンの選択的
吸着のために使用される。
タンパク質（ＬＤＬ）、著しく低密度のリポタンパク質
（ｖＬＤＬ）および／またはフィブリノーゲンの選択的
吸着のために使用される。
【００２４】しかし、意外にも、このような吸着剤は腫
瘍壊死因子（例１）およびリポ多糖（例２）をも結合す
ることが判明した。
瘍壊死因子（例１）およびリポ多糖（例２）をも結合す
ることが判明した。
【００２５】しかし、このような吸着材料を用いて得ら
れる結果は、医療目的のための体外灌流系におけるＴＮ
Ｆおよび／またはＬＰＳの選択的除去の利害関係には不
十分である。それというのもこれら材料の結合能力およ
び／または選択性は最適の実際的要求を満足しないから
である。
れる結果は、医療目的のための体外灌流系におけるＴＮ
Ｆおよび／またはＬＰＳの選択的除去の利害関係には不
十分である。それというのもこれら材料の結合能力およ
び／または選択性は最適の実際的要求を満足しないから
である。
【００２６】これらの好ましくない性質の理由は、この
ような吸着剤が、望ましくはかつ高い結合能力で生物学
的高分子、たとえば２０〜３０ｎｍの孔径および３．４
×１０5ドルトンの分子量を有するＬＤＬおよび／また
は３．４×１０5ドルトンの分子量を有するフィブリノ
ーゲンを細孔内面に吸着するために、望ましくはたとえ
ば２０ｎｍ〜１２５０ｎｍ（ヨーロッパ特許第１４３３
６９号）または１０００ｎｍ（ドイツ国特許第３６１７
６７２号）の平均粒径および／または５×１０4〜５×
１０6ドルトン（ドイツ国特許第３９２６５３９号）、
５×１０5ドルトンより大きい（ヨーロッパ特許第４２
４６９８号）および１×１０6〜１×１０8ドルトン（ヨ
ーロッパ特許第１１０４０９号およびヨーロッパ特許第
２２５８６７号）の球状タンパク質に対する分子排除範
囲を有するからである。
ような吸着剤が、望ましくはかつ高い結合能力で生物学
的高分子、たとえば２０〜３０ｎｍの孔径および３．４
×１０5ドルトンの分子量を有するＬＤＬおよび／また
は３．４×１０5ドルトンの分子量を有するフィブリノ
ーゲンを細孔内面に吸着するために、望ましくはたとえ
ば２０ｎｍ〜１２５０ｎｍ（ヨーロッパ特許第１４３３
６９号）または１０００ｎｍ（ドイツ国特許第３６１７
６７２号）の平均粒径および／または５×１０4〜５×
１０6ドルトン（ドイツ国特許第３９２６５３９号）、
５×１０5ドルトンより大きい（ヨーロッパ特許第４２
４６９８号）および１×１０6〜１×１０8ドルトン（ヨ
ーロッパ特許第１１０４０９号およびヨーロッパ特許第
２２５８６７号）の球状タンパク質に対する分子排除範
囲を有するからである。
【００２７】従って、本発明によれば、全血、血漿およ
び／または血清のような体液からＴＮＦおよび／または
ＬＰＳを選択的および／または有効に除去するために、
その平均孔径が３０ｎｍよりも小さいおよび／または球
状タンパク質に対するその分子排除範囲が１０6ドルト
ンよりも小さい、望ましくは２×１０4ドルトンよりも
小さい担体材料が使用される。さらに、本発明によれば
望ましくは、その固定されたポリアニオンが６００〜１
０6ドルトン、望ましくは５×１０3〜５×１０5ドルト
ンの平均分子量を有する担体材料が使用される。このよ
うに構成された吸着剤を本発明により使用する場合、細
孔内部のポリアニオンの吸着中心のまわりに、ＬＤＬお
よび／またはフィブリノーゲンのような高分子との好ま
しくない競争反応は起きない（比較例３）。
び／または血清のような体液からＴＮＦおよび／または
ＬＰＳを選択的および／または有効に除去するために、
その平均孔径が３０ｎｍよりも小さいおよび／または球
状タンパク質に対するその分子排除範囲が１０6ドルト
ンよりも小さい、望ましくは２×１０4ドルトンよりも
小さい担体材料が使用される。さらに、本発明によれば
望ましくは、その固定されたポリアニオンが６００〜１
０6ドルトン、望ましくは５×１０3〜５×１０5ドルト
ンの平均分子量を有する担体材料が使用される。このよ
うに構成された吸着剤を本発明により使用する場合、細
孔内部のポリアニオンの吸着中心のまわりに、ＬＤＬお
よび／またはフィブリノーゲンのような高分子との好ま
しくない競争反応は起きない（比較例３）。
【００２８】従って、ＴＮＦおよび／またはＬＰＳは好
ましくは非常に選択的かつ高い固有結合能力で体液から
体外灌流系で除去することができる。
ましくは非常に選択的かつ高い固有結合能力で体液から
体外灌流系で除去することができる。
【００２９】さらに、本発明方法を用いると、結合され
た分子をカラムから自体公知の方法で、しかもとくに塩
化ナトリウムの増加勾配で溶離することにより、ＴＮＦ
または／およびＬＰＳを極めて純粋な形で得ることが可
能となる。吸着剤から溶離後、腫瘍壊死因子またはＬＰ
Ｓの濃度を測定することができる。次いで、得られる画
分は容易に、とくに純粋なＴＮＦまたは／およびＬＰＳ
が得られるように集めることができる。
た分子をカラムから自体公知の方法で、しかもとくに塩
化ナトリウムの増加勾配で溶離することにより、ＴＮＦ
または／およびＬＰＳを極めて純粋な形で得ることが可
能となる。吸着剤から溶離後、腫瘍壊死因子またはＬＰ
Ｓの濃度を測定することができる。次いで、得られる画
分は容易に、とくに純粋なＴＮＦまたは／およびＬＰＳ
が得られるように集めることができる。
【００３０】本発明の望ましい実施形においては、血漿
を製造するため３０ｎｍよりも大きい平均孔径を有する
吸着材料を使用する場合、次のＴＮＦまたは／およびＬ
ＰＳの選択的除去前に、後続の精製ないしは製取方法に
対して有利に作用する血漿の予備精製を達成するため
に、フィブリノーゲンおよび／またはＬＤＬに対し不透
過性の血漿分別フィルターが使用される。即ち、これら
双方の血漿成分は場合により本発明方法の有効性を損な
うことがある。分離した成分は直ちに患者に再投与する
ことができる。
を製造するため３０ｎｍよりも大きい平均孔径を有する
吸着材料を使用する場合、次のＴＮＦまたは／およびＬ
ＰＳの選択的除去前に、後続の精製ないしは製取方法に
対して有利に作用する血漿の予備精製を達成するため
に、フィブリノーゲンおよび／またはＬＤＬに対し不透
過性の血漿分別フィルターが使用される。即ち、これら
双方の血漿成分は場合により本発明方法の有効性を損な
うことがある。分離した成分は直ちに患者に再投与する
ことができる。
【００３１】本発明のもう１つの対象は、体液、殊に血
液、血漿または血清から腫瘍壊死因子および／またはリ
ポ多糖を体外除去するための装置であり、この装置は、
本発明方法において使用されるような吸着材料が充填さ
れていて、その端面側端部が、そのつど中央の流入ない
しは流出口を有する蓋を備えているシリンダ状ケーシン
グからなる。とくに、このシリンダ状ケーシングは、３
〜２０ｃｍ、とくに５〜１０ｃｍの直径および１〜４０
ｃｍ、とくに５〜２０ｃｍの長さを有する。ケーシング
の望ましい材料はガラスまたはプラスチックである。
液、血漿または血清から腫瘍壊死因子および／またはリ
ポ多糖を体外除去するための装置であり、この装置は、
本発明方法において使用されるような吸着材料が充填さ
れていて、その端面側端部が、そのつど中央の流入ない
しは流出口を有する蓋を備えているシリンダ状ケーシン
グからなる。とくに、このシリンダ状ケーシングは、３
〜２０ｃｍ、とくに５〜１０ｃｍの直径および１〜４０
ｃｍ、とくに５〜２０ｃｍの長さを有する。ケーシング
の望ましい材料はガラスまたはプラスチックである。
【００３２】本発明による装置のもう１つの望ましい実
施形においては、シリンダ状ケーシングの蓋に、粒子を
除去するため、１０〜３００μｍの孔径、とくに２０〜
１００μｍの孔径を有するふるいが組込まれている。本
発明による装置は、包装中でγ線または熱により滅菌可
能であり、従って体外灌流系中での使用にとくに適当で
ある。しかし、該装置は、殊に本発明による腫瘍壊死因
子の濃度の測定のためおよび／または腫瘍壊死因子の本
発明による調製的精製および分離のため、実際にクロマ
トグラフィーカラムとしても使用することができる。
施形においては、シリンダ状ケーシングの蓋に、粒子を
除去するため、１０〜３００μｍの孔径、とくに２０〜
１００μｍの孔径を有するふるいが組込まれている。本
発明による装置は、包装中でγ線または熱により滅菌可
能であり、従って体外灌流系中での使用にとくに適当で
ある。しかし、該装置は、殊に本発明による腫瘍壊死因
子の濃度の測定のためおよび／または腫瘍壊死因子の本
発明による調製的精製および分離のため、実際にクロマ
トグラフィーカラムとしても使用することができる。
【００３３】本発明の殊に望ましい実施形においては、
装置のケーシングは、水性液体がポンプにより循環され
る閉循環路中に接続されている。この場合、とくに循環
路または循環路への供給管中に、フィブリノーゲンおよ
び／またはＬＤＬに対して不透過性である血漿分別フィ
ルターが存在していてもよい。これにより、殊に血漿を
使用する場合、ＬＤＬおよびアルブミンの予備精製およ
び分離が達成される。２つのシリンダ状ケーシング（２
個の吸着剤カプセル）を有し、これが交互に弁により制
御されかつ閉循環路中で処理すべき水性液体でポンプに
より洗浄される。そのつど洗浄されず、腫瘍壊死因子お
よび／またはＬＰＳにより飽和されたカプセルは、再生
液（これはとくに高モルの塩化ナトリウム溶液である）
で溶離される。ＬＰＳの溶離には、ヨーロッパ公開特許
（Ａ２）第３３３４７４号に記載されているようなアミ
ノ化合物の水溶液が適当である。メンブランフィルター
は要するに１回きりであるが、とくに水性液体の供給管
中で使用される。本発明のもう１つの対象は、合成また
は／および半合成または／および天然の、しかも線形ま
たは分枝形のポリアニオン鎖からの官能基が共有結合に
よって結合している多孔性担体材料からなる吸着材料で
あり、該吸着材料では担体材料の平均孔径は３０ｎｍよ
りも小さく、球状タンパク質分子の排除範囲は２×１０
4ドルトンよりも小さい。この吸着材料は、本発明方法
の実施にはとくに適当である。
装置のケーシングは、水性液体がポンプにより循環され
る閉循環路中に接続されている。この場合、とくに循環
路または循環路への供給管中に、フィブリノーゲンおよ
び／またはＬＤＬに対して不透過性である血漿分別フィ
ルターが存在していてもよい。これにより、殊に血漿を
使用する場合、ＬＤＬおよびアルブミンの予備精製およ
び分離が達成される。２つのシリンダ状ケーシング（２
個の吸着剤カプセル）を有し、これが交互に弁により制
御されかつ閉循環路中で処理すべき水性液体でポンプに
より洗浄される。そのつど洗浄されず、腫瘍壊死因子お
よび／またはＬＰＳにより飽和されたカプセルは、再生
液（これはとくに高モルの塩化ナトリウム溶液である）
で溶離される。ＬＰＳの溶離には、ヨーロッパ公開特許
（Ａ２）第３３３４７４号に記載されているようなアミ
ノ化合物の水溶液が適当である。メンブランフィルター
は要するに１回きりであるが、とくに水性液体の供給管
中で使用される。本発明のもう１つの対象は、合成また
は／および半合成または／および天然の、しかも線形ま
たは分枝形のポリアニオン鎖からの官能基が共有結合に
よって結合している多孔性担体材料からなる吸着材料で
あり、該吸着材料では担体材料の平均孔径は３０ｎｍよ
りも小さく、球状タンパク質分子の排除範囲は２×１０
4ドルトンよりも小さい。この吸着材料は、本発明方法
の実施にはとくに適当である。
【００３４】次の実施例は、添付図面と関連して本発明
をさらに説明するものである。
をさらに説明するものである。
【００３５】
例１ ヒト血漿からのＴＮＦの除去 吸着剤：デキストランスルファトセルロース（Ｌｉｐｏ
ｓｏｒｂｅｒ（登録商標）ＬＡ−１５、鐘ヶ淵化学工
業、大阪、日本） 実験実施：新しく得たヒト血漿６００ｍｌに、腫瘍壊死
因子（ＴＮＦα，ＨｏｆｍａｎｎＬａ−Ｒｏｃｈｅ，バ
ーゼル）を加えた。ＴＮＦの濃度は１４１０ｐｇ／ｍｌ
である。
ｓｏｒｂｅｒ（登録商標）ＬＡ−１５、鐘ヶ淵化学工
業、大阪、日本） 実験実施：新しく得たヒト血漿６００ｍｌに、腫瘍壊死
因子（ＴＮＦα，ＨｏｆｍａｎｎＬａ−Ｒｏｃｈｅ，バ
ーゼル）を加えた。ＴＮＦの濃度は１４１０ｐｇ／ｍｌ
である。
【００３６】引き続き、ヒト血漿を１０ｍｌ／ｍｉｎの
流動速度で溶液（ＮａＣｌ（１４０ｍモル／ｌ）、Ｃａ
Ｃｌ2（２ｍモル／ｌ）およびＫＣｌ（４ｍモル／ｌ）
からなるリンゲル液、ｐＨ６．６）で平衡させた、層体
積が約１５０ｍｌである吸着剤カプセルを通してホース
ポンプを用いて圧送した。
流動速度で溶液（ＮａＣｌ（１４０ｍモル／ｌ）、Ｃａ
Ｃｌ2（２ｍモル／ｌ）およびＫＣｌ（４ｍモル／ｌ）
からなるリンゲル液、ｐＨ６．６）で平衡させた、層体
積が約１５０ｍｌである吸着剤カプセルを通してホース
ポンプを用いて圧送した。
【００３７】カプセル溶離液の最初の５０ｍｌを捨てた
（カプセル死体積による希釈効果）。残りのそれぞれ５
０ｍｌの溶離液画分中で、ＴＮＦの定量を行なった。
（カプセル死体積による希釈効果）。残りのそれぞれ５
０ｍｌの溶離液画分中で、ＴＮＦの定量を行なった。
【００３８】図１の吸着曲線の経過は、本発明により使
用されるデキストランスルファトセルロースは処理され
るヒト血漿から腫瘍壊死因子を完全に除去することを示
す。
用されるデキストランスルファトセルロースは処理され
るヒト血漿から腫瘍壊死因子を完全に除去することを示
す。
【００３９】例２ ヒト血漿からのリポ多糖（ＬＰＳ）の除去 吸着剤：デキストランスルファトセルロース（Ｌｉｐｏ
ｓｏｒｂｅｒ（登録商標）ＬＡ−１５、鐘ヶ淵化学工
業、大阪、日本） 実験実施：新しく得たヒト血漿１０ｍｌに、Ｅ．コリ
エンドトキシンＳｅｒｏ型０１１１：Ｂ４（ＬＰＳ）１
２００ｐｇを加えた。１回使用カラム（５×７０ｍｍ）
にデキストランスルファトセルロースを充填し（カラム
層体積：３ｍｌ）、リンゲル液で平衡させ、熱により滅
菌した（１２１℃、３０ｍｉｎ）。無菌条件下で、ＬＰ
Ｓ血漿をカラムに加え、溶離液中のＬＰＳの量を、定量
的リムルス・アブメボサイテンリセート試験（Ｌｉｍｕ
ｌｕｓ−Ａｂｍｏｅｂｏｚｙｔｅｎｌｙｓａｔ ｔｅｓ
ｔ）（ＱＣＬ−１０００，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ社，Ｗａ
ｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）で測定した。
ｓｏｒｂｅｒ（登録商標）ＬＡ−１５、鐘ヶ淵化学工
業、大阪、日本） 実験実施：新しく得たヒト血漿１０ｍｌに、Ｅ．コリ
エンドトキシンＳｅｒｏ型０１１１：Ｂ４（ＬＰＳ）１
２００ｐｇを加えた。１回使用カラム（５×７０ｍｍ）
にデキストランスルファトセルロースを充填し（カラム
層体積：３ｍｌ）、リンゲル液で平衡させ、熱により滅
菌した（１２１℃、３０ｍｉｎ）。無菌条件下で、ＬＰ
Ｓ血漿をカラムに加え、溶離液中のＬＰＳの量を、定量
的リムルス・アブメボサイテンリセート試験（Ｌｉｍｕ
ｌｕｓ−Ａｂｍｏｅｂｏｚｙｔｅｎｌｙｓａｔ ｔｅｓ
ｔ）（ＱＣＬ−１０００，Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ社，Ｗａ
ｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）で測定した。
【００４０】実験結果：カラム溶離液中の定量的エンド
トキシン試験はＬＰＳ８５０ｐｇの値を生じた。従っ
て、添加したＬＰＳ量の約３０％が、本発明により使用
されるデキストランスルファトセルロースにより吸着な
いしは除去される。
トキシン試験はＬＰＳ８５０ｐｇの値を生じた。従っ
て、添加したＬＰＳ量の約３０％が、本発明により使用
されるデキストランスルファトセルロースにより吸着な
いしは除去される。
【００４１】例３ ヒト血漿からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する結合能
力および結合選択率のための比較実験 吸着剤：Ｉ） １０2〜１０4ドルトンの球状タンパク質
分別範囲、５０〜１００μｍの粒径および１２ｎｍの孔
径を有するフラクトゲル（Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ）ＴＳＫ
ＨＷ ４０Ｃ（購入源：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ダルムシュタ
ット）を、公知方法でエピクロルヒドリン（１−クロル
−２，３−エポキシプロパン）で活性化し、引き続き硫
酸デキストラン（分子量：５×１０3ドルトン）と反応
させた。
力および結合選択率のための比較実験 吸着剤：Ｉ） １０2〜１０4ドルトンの球状タンパク質
分別範囲、５０〜１００μｍの粒径および１２ｎｍの孔
径を有するフラクトゲル（Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ）ＴＳＫ
ＨＷ ４０Ｃ（購入源：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ダルムシュタ
ット）を、公知方法でエピクロルヒドリン（１−クロル
−２，３−エポキシプロパン）で活性化し、引き続き硫
酸デキストラン（分子量：５×１０3ドルトン）と反応
させた。
【００４２】ＩＩ） ５×１０4〜５×１０6ドルトンの
球状タンパク質分別範囲、４５×９０μｍの粒径および
１００ｎｍの孔径を有するフラクトゲル（Ｆｒａｃｔｏ
ｇｅｌ）ＴＳＫ ＨＷ ６５Ｍ（購入源：Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ，ダルムシュタット）を公知方法でエピクロルヒドリ
ン（１−クロル−２，３−エポキシプロパン）で活性化
し、引き続き硫酸デキストラン（分子量：５×１０3ド
ルトン）と反応させた。
球状タンパク質分別範囲、４５×９０μｍの粒径および
１００ｎｍの孔径を有するフラクトゲル（Ｆｒａｃｔｏ
ｇｅｌ）ＴＳＫ ＨＷ ６５Ｍ（購入源：Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ，ダルムシュタット）を公知方法でエピクロルヒドリ
ン（１−クロル−２，３−エポキシプロパン）で活性化
し、引き続き硫酸デキストラン（分子量：５×１０3ド
ルトン）と反応させた。
【００４３】実験実施：新しく得たヒト血清６ｍｌに腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ，Ｈｏｆｍａｎｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈ
ｅ，バーゼル）を加え、その結果ＴＮＦの濃度は１８８
ｐｇ／ｍｌであった。引き続き、このヒト血清試料を室
温で、吸着剤ＩまたはＩＩを充填し、ＮａＣｌ（１４０
ｍモル／ｌ）、ＣａＣｌ2（２ｍモル／ｌ）およびＫＣ
ｌ（４ｍモル／ｌ）からなる溶液で平衡させたカラム
（５×８０ｍｍ、カラムの層体積：２ｍｌ）に装入し、
カラム溶離液（画分１ｍｌ）中の腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）および低密度リポタンパク質コレステリン（ＬＤＬ
−コレステリン）の濃度を測定した。ＴＮＦおよびＬＤ
Ｌ−コレステリン測定値を、溶離液体積に依存してプロ
ットした（図２および図３）。
瘍壊死因子（ＴＮＦ，Ｈｏｆｍａｎｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈ
ｅ，バーゼル）を加え、その結果ＴＮＦの濃度は１８８
ｐｇ／ｍｌであった。引き続き、このヒト血清試料を室
温で、吸着剤ＩまたはＩＩを充填し、ＮａＣｌ（１４０
ｍモル／ｌ）、ＣａＣｌ2（２ｍモル／ｌ）およびＫＣ
ｌ（４ｍモル／ｌ）からなる溶液で平衡させたカラム
（５×８０ｍｍ、カラムの層体積：２ｍｌ）に装入し、
カラム溶離液（画分１ｍｌ）中の腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）および低密度リポタンパク質コレステリン（ＬＤＬ
−コレステリン）の濃度を測定した。ＴＮＦおよびＬＤ
Ｌ−コレステリン測定値を、溶離液体積に依存してプロ
ットした（図２および図３）。
【００４４】図２および図３におけるＴＮＦおよびＬＤ
Ｌコレステリンの曲線の経過は、本発明による吸着剤Ｉ
のみが所望どおりに非常に能率的に腫瘍壊死因子を結合
し、少量の低密度リポタンパク質（ＬＤＬコレステリ
ン）を吸着するにすぎないが、吸着剤ＩＩはほとんど専
ら低密度リポタンパク質（ＬＤＬコレステリン）を除去
するにすぎないことを示す。
Ｌコレステリンの曲線の経過は、本発明による吸着剤Ｉ
のみが所望どおりに非常に能率的に腫瘍壊死因子を結合
し、少量の低密度リポタンパク質（ＬＤＬコレステリ
ン）を吸着するにすぎないが、吸着剤ＩＩはほとんど専
ら低密度リポタンパク質（ＬＤＬコレステリン）を除去
するにすぎないことを示す。
【図１】本発明による吸着剤Ｉの、ヒト血漿からのＴＮ
Ｆの除去曲線図。
Ｆの除去曲線図。
【図２】カラム溶離液からのＬＤＬコレステリンの除去
による吸着剤ＩおよびＩＩの比較吸着曲線図。
による吸着剤ＩおよびＩＩの比較吸着曲線図。
【図３】カラム溶離液からのＴＮＦの除去による吸着剤
ＩおよびＩＩの比較吸着曲線図。
ＩおよびＩＩの比較吸着曲線図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フリードリッヒ フォン デア ハール ドイツ連邦共和国 メルズンゲン ティル ジター シュトラーセ ２ (54)【発明の名称】 水性液体から腫瘍壊死因子または／およびリポ多糖を定量的、選択的に除去するかまたは／およ び調製的に製取する方法、液体から腫瘍壊死因子および／またはリポ多糖を体外除去する装置、 装置ユニットおよび吸着材料
Claims (19)
- 【請求項１】 水性液体を、線状または分枝形の、合成
または／および半合成または／および天然のポリアニオ
ン鎖からの官能基が共有結合により結合している多孔性
担体材料からなる吸着材料に通し、場合によりクロマト
グラフィーにより分離された分子を食塩溶液を用いて吸
着剤から溶離することを特徴とする水性液体から腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ）または／およびリポ多糖（ＬＰＳ）を
定量的、選択的に除去するかまたは／および調製的に製
取する方法。 - 【請求項２】 ポリアニオン鎖が６００〜１０6ドルト
ンの平均分子量を有することを特徴とする請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 使用した担体材料の平均孔径が３０ｎｍ
よりも小さいかまたは／および球状タンパク質の分子排
除範囲が１０6ドルトンよりも小さいことを特徴とする
請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 天然のポリアニオン鎖が生物学的ポリカ
ルボン酸または／およびポリスルホン酸からなることを
特徴とする請求項１または２記載の方法。 - 【請求項５】 合成ないしは半合成のポリアニオン鎖と
して、モノマーアクリル酸、メタクリル酸、ビニルスル
ホン酸、マレイン酸；式Ｈ2Ｃ＝ＣＲ1−ＣＯ−Ｒ2［式
中置換基Ｒ1は水素またはメチル基であり、Ｒ2はアミド
様またはエステル様に結合した直鎖または／および分枝
鎖の脂肪族スルホン酸基、カルボン酸基または／および
リン酸基である］で示されるアクリル酸誘導体または／
およびメタクリル酸誘導体；スチロールスルホン酸、ア
ネトールスルホン酸、スチロールリン酸；グルタミン
酸、アスパラギン酸；アデノシン−３′，５′−二リン
酸、グアノシン−３′，５′−二リン酸の重合体または
共重合体を使用することを特徴とする請求項１から４ま
でのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 多孔性ガラス、多孔性または／および有
機重合体または共重合体で被覆したシリカゲル、架橋し
た炭水化物または／および有機重合体または共重合体か
らなる担体材料を使用することを特徴とする請求項１か
ら５までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 担体材料がセルロースからなり、ポリア
ニオン鎖として硫酸デキストランを使用することを特徴
とする請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 溶離のために高モルの塩化ナトリウム溶
液を使用することを特徴とする請求項１から７までのい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 ３０ｎｍよりも大きい平均孔径を有する
担体材料を使用する場合、血漿が血漿を製取するための
吸着剤と接触する前に、フィブリノーゲンおよび／また
はＬＤＬに対し不透過性である血漿分別フィルターを使
用することを特徴とする請求項１から８までのいずれか
１項記載の方法。 - 【請求項１０】 腫瘍壊死因子を請求項１から９までの
いずれか１項記載の方法を用いて分離し、濃度を自体公
知の方法により測定することを特徴とする水性液体中の
腫瘍壊死因子の濃度を測定する方法。 - 【請求項１１】 線状または分枝状の、合成または／お
よび半合成または／および天然のポリアニオン鎖からの
官能基が共有結合によって結合している多孔性担体材料
からなる吸着材料で充填されていて、その端面側端部
に、それぞれ中央の流入ないしは流出口を有する蓋を備
えているシリンダ状ケーシングからなることを特徴とす
る水性液体から腫瘍壊死因子および／またはリポ多糖
（ＬＰＳ）を体外除去する装置。 - 【請求項１２】 ケーシングが３〜２０ｃｍの直径およ
び１〜４０ｃｍの長さを有することを特徴とする請求項
１１記載の装置。 - 【請求項１３】 ケーシングがガラスまたはプラスチッ
クからなることを特徴とする請求項１１または１２記載
の装置。 - 【請求項１４】 蓋に、粒子を除去するため１０〜２０
０μｍの孔径を有するふるいが組込まれていることを特
徴とする請求項１１から１３までのいずれか１項記載の
装置。 - 【請求項１５】 ケーシングは、液体がポンプにより循
環される閉循環路中に接続されていることを特徴とする
請求項１１から１４までのいずれか１項記載の装置。 - 【請求項１６】 循環路または供給管中に付加的に、フ
ィブリノーゲンおよび／またはＬＤＬに対し不透過性で
ある血漿分別フィルターが存在することを特徴とする請
求項１５記載の装置。 - 【請求項１７】 弁により交互に制御され、処理すべき
水性液体により、閉循環路でポンプを用いて洗浄するこ
とのできる、請求項１１から１６までのいずれか１項記
載の装置２個を有することを特徴とする水性液体から腫
瘍壊死因子および／またはリポ多糖を体外除去する装置
ユニット。 - 【請求項１８】 請求項１７記載の装置を使用し、２つ
の部分装置を交互に処理すべき水性液体で洗浄し、その
つど洗浄されない、腫瘍壊死因子および／またはリポ多
糖（ＬＰＳ）で飽和したカプセルは再生液で洗浄し、そ
の際結合した分子を溶離することを特徴とする水性液体
から腫瘍壊死因子および／またはリポ多糖を体外除去す
る方法。 - 【請求項１９】 担体材料の平均孔径が３０ｎｍよりも
小さく、球状タンパク質の分子排除範囲が２×１０4ド
ルトンよりも小さいことを特徴とする線状または分枝状
の、合成または／および半合成または／および天然のポ
リアニオン鎖からの官能基が共有結合で結合している多
孔性担体材料からなる吸着材料。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4234363 | 1992-10-12 | ||
| DE4234363.1 | 1992-10-12 | ||
| DE4331358.2 | 1993-09-15 | ||
| DE4331358A DE4331358A1 (de) | 1992-10-12 | 1993-09-15 | Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211900A true JPH06211900A (ja) | 1994-08-02 |
| JP2929516B2 JP2929516B2 (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=25919399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5254222A Expired - Fee Related JP2929516B2 (ja) | 1992-10-12 | 1993-10-12 | 水性液体から腫瘍壊死因子または／およびリポ多糖を定量的、選択的に除去するかまたは／および調製的に製取する方法、液体から腫瘍壊死因子および／またはリポ多糖を体外除去する装置、装置ユニットおよび吸着材料 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5403917A (ja) |
| EP (1) | EP0592989B1 (ja) |
| JP (1) | JP2929516B2 (ja) |
| AT (1) | ATE217324T1 (ja) |
| DE (2) | DE4331358A1 (ja) |
| ES (1) | ES2051256T3 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025228A1 (en) * | 1995-02-16 | 1996-08-22 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | ADSORBENT FOR TUMOR NECROSIS FACTOR α, METHOD OF REMOVAL BY ADSORPTION, AND ADSORPTION DEVICE USING SAID ADSORBENT |
| JPH08257115A (ja) * | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 腫瘍壊死因子の吸着剤および吸着除去方法 |
| US6127528A (en) * | 1995-02-16 | 2000-10-03 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for adsorbing and removing tumor necrosis factor-α |
| US6132610A (en) * | 1996-09-19 | 2000-10-17 | Kaneka Corporation | Endotoxin adsorption system |
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| US8396716B2 (en) | 2008-12-30 | 2013-03-12 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Signal compression method and apparatus |
| JP2020096971A (ja) * | 2014-03-31 | 2020-06-25 | ゾール メディカル コーポレイションＺＯＬＬ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 蘇生後症候群を治療するための炎症性バイオマーカーの血液濾過 |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2721217B1 (fr) * | 1994-06-20 | 1996-08-02 | Hospal Ind | Dispositif multifonction pour le traitement du sang. |
| DE4435612A1 (de) * | 1994-10-05 | 1996-04-11 | Braun Melsungen Ag | Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit |
| IT1271593B (it) * | 1994-11-30 | 1997-06-04 | Sanitaria Scaligera Spa | Procedimento ed apparecchiatura per l'immunoadsorbimento specifico di virus hiv, di antigene gp120 e complesso cd4-gp120. |
| CA2167872C (en) * | 1995-01-27 | 2007-04-03 | Masaru Nakatani | Adsorbent for removing interleukins and tumor necrosis factor, and process for removing the same |
| DE19515554C2 (de) * | 1995-04-27 | 1999-06-17 | Braun Melsungen Ag | Verwendung eines Mittels und Vorrichtung zur simultanen extrakorporalen Elimination von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus Vollblut oder/und Blutplasma |
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