JPH06220190A - スターバーストコンジユゲート - Google Patents

スターバーストコンジユゲート

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JPH06220190A
JPH06220190A JP5291283A JP29128393A JPH06220190A JP H06220190 A JPH06220190 A JP H06220190A JP 5291283 A JP5291283 A JP 5291283A JP 29128393 A JP29128393 A JP 29128393A JP H06220190 A JPH06220190 A JP H06220190A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】（Ｐ）x＊（Ｍ）y （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、ｘは１またはそれ
より大きい整数を表わし、各Ｍは担持された農芸用物質
の単位を表わし、前記担持された農芸用物質は同一の担
持された農芸用物質または異なる担持された農芸用物質
であることができ、ｙは１またはそれより大きい整数を
表わし、そして＊は前記担持された農芸用物質が前記デ
ンドリマーとアソシエーションしていることを示す、を
調製する方法であって、ＰをＭと、通常適当な溶媒中
で、担持された農芸用物質（Ｍ）とスターバーストデン
ドリマー（Ｐ）とのアソシエーションを促進する温度に
おいて、反応させることからなる前記方法。 【効果】 ポリマーの単位につき高い濃度の担持された
物質の放出、コントロールされた放出、ターゲッド放出
および／または多数の放出または使用のための手段を提
供できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、密なスターポリマー（densecul
tural material）のための坦体として使用することに
関する。最近、密なスターポリマーまたはスターバース
トポリマー（starburst polymer）と呼ぶポリマーが開
発された。これらの密なスターポリマーまたはスターバ
ーストポリマーの大きさ、形状および性質は、特殊化さ
れた最終用途の合致するように分子的に調整可能である
ことが発見された。ポリマーの単位につき高い濃度の担
持された物質の放出（delivery）、コントロールされた
放出、ターゲテッド（targeted）放出および／または多
数の種の放出または使用のための手段を提供できるスタ
ーバーストポリマーは、有意な利点を有する。
【０００２】その最も広い面において、所望の農芸用物
質とアソシエーション（association）した密なスター
ポリマーまたはスターバーストポリマーを含んでなるポ
リマーのコンジュゲート（conjugate）物質（以後、こ
れらのポリマーのコンジュゲートを、しばしば、「スタ
ーバーストコンジュゲート」または「コンジュゲート」
と呼ぶ）、これらのコンジュゲートを調製する方法、コ
ンジュゲートを含有する組成物およびコンジュゲートお
よび前記組成物を使用する方法に関する。
【０００３】本発明のコンジュゲートは、特別の放出を
望む種々の用途における使用に適しそして、とくに、生
物学的に活性な因子の放出に適する。本発明の好ましい
実施態様において、スターバーストコンジュゲートは１
種または２種以上の生物活性因子とアソシエーションし
た１種または２種以上のスターバーストポリマーから構
成されている。
【０００４】スターバーストコンジュゲートは、スター
バーストポリマーの有利な性質のために、この技術的に
知られた他の坦体を越えた有意の利益を提供する。スタ
ーバーストポリマーは、半径方向の対称性をもつ規則正
しい樹枝状の枝によって特徴づけられる、分子の構成を
示す。これらの半径方向に対称な分子は、「スターバー
ストの形態（starburst topology）」を有すると呼ば
れる。これらのポリマーは、開始コア（initiation co
re）のまわりに同心の樹枝状の列（concentricdendriti
c tiers）を提供できる方法でつくられる。スターバー
ストの形態は、開始コアのまわりの同心の樹枝状の列で
有機反復単位が整然として集成されることによって達成
される；これは、ある数の分子のジェネレイション（ge
neration）を通る幾何学的に進展する方法で、多重度
（multiplicity）および自己複製（self−replicatio
n）を導入することによって（各列内で）達成される。
得られる高度に官能化された分子は、それらの枝分れし
た（木に似た）構造ならびにそれらのオリゴマーの性質
と異なり「デンドリマー（dendrimer）」と名付けられ
た。こうして、用語スターバーストオリゴマーおよびス
ターバーストデンドリマーは、用語スターバーストポリ
マー内に包含される。形態的ポリマー、大きさおよび形
状がコントロールされた領域をもつ、は、それらの反応
性末端基を通して共有的に架橋されているデンドリマー
であり、これらはスターバースト「架橋されたデンドリ
マー」と呼ばれる。用語架橋されたデンドリマーは、ま
た、用語「スターバーストポリマー」の範囲内に包含さ
れる。
【０００５】図面の次の説明は、本発明の理解に役立つ
であろう。
【０００６】第１図は、スターバーストデンドリマーの
種々のジェネレイションを示す。
【０００７】第２Ａ図は、非対称の（等しくない）枝の
接合を有するデンドリマーを示す。第２Ｂ図は、対称の
（等しい）枝の接合を有するデンドリマーを示す。
【０００８】第３図は、種々のジェネレイションの中に
組込まれたアスピリンについての炭素−１３のスピン格
子緩和時間（Ｔ１）を示す。（実施例４）スターバース
トポリマーは第１図によって図解され、ここで は開始
コアを表わす（この図面において、３官能性開始コアは
一番左の図に示されている）；Ｚは末端基を表わし、最
初の場合において左から２番目の図面に示されており、
スターブランチド（starbranched）オリゴマーと呼ぶ；
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはスターバーストデンドリマー
の特定の分子のジェネレイションを表わす；そして
（Ａ）ｎ、（Ｂ）ｎ、（Ｃ）ｎ、（Ｄ）ｎおよび（Ｅ）
ｎはスターバースト架橋デンドリマーを表わす。
【０００９】スターバーストデンドリマーは、３つの区
別されうる構成の特徴、すなわち、（ａ）開始コア、
（ｂ）開始コアに半径方向に取り付けられた反復単位か
ら構成された内部の層（ジェネレイション、Ｇ）、およ
び（ｃ）最も外側のジェネレイションに取り付けられた
末端の官能性（すなわち、末端の官能基）の外側表面、
を有する単一の分子の集合体（assenmblage）である。
スターバーストデンドリマーの分子の大きさおよび形状
およびデンドリマー分子中に存在する官能基は、開始コ
アの選択、デンドリマーをつくるとき使用するジェネレ
イション［すなわち、列（tier）］の数、および各ジェ
ネレイションで使用する反復単位の選択によってコント
ロールすることができる。デンドリマーは任意の特定の
ジェネレイションにおいて容易に単離することができる
ので、所望の性質を有するデンドリマーを得る手段が提
供される。
【００１０】スターバーストデンドリマーの成分の選択
は、デンドリマーの性質に影響を及ぼす。開始コアのタ
イプは、デンドリマーの形状に影響を及ぼすことがあ
り、例えば、回転楕円体のデンドリマー、円筒形または
棒状のデンドリマー、楕円状のデンドリマー、またはマ
ッシュルーム状のデンドリマーを生成する（開始コアの
選択に依存して）。ジェネレイションの順次の組立て
（すなわち、ジェネレイションの数および反復単位の大
きさおよび性質）は、デンドリマーの寸法およびそれら
の内部の性質を決定する。
【００１１】スターバーストデンドリマーは、枝の周辺
に分布した官能基を有する樹枝状の枝を含有する枝分れ
したポリマーであるため、種々の性質をもって調製でき
る。例えば、第２Ａ図に示される高分子、およびスター
バーストデンドリマー、例えば、第２Ｂ図に示すもの
は、枝の長さのため明確な性質を有することができる。
第２Ａ図に示すデンドリマーのタイプは非対称（等しく
はいセグメント）の枝の接合、外部（すなわち、表面）
の基（Ｚ′で表わされる）、内部の部分（Ｚで表わされ
る）を有するが、内部の空所の空間が非常に少ない。第
２Ｂ図に示す好ましいデンドリマーのタイプは、表面の
基（Ｚ′で表わされる）をもつ対称（等しいセグメン
ト）の枝の接合、ジェネレイション（Ｇ）の関数として
変化する内部の空所の空間をもつ２つの異なる内部の部
分（それぞれＸおよびＺで表わされる）を有する。デン
ドリマー、例えば、第２Ｂ図に示すものは、十分なジェ
ネレイションを通して、空所の空間を完全に閉じかつ含
有して、主として中間の内部および高度の密集した表面
をもつ実在因子（entity）を与える。また、スターバー
ストデンドリマーは、十分なジェネレイションを通して
進展するとき、「スターバーストの密な充填」を示し、
ここでデンドリマーの表面は十分な末端部分を含有し、
こうしてデンドリマーの表面は密集するようになり、そ
してデンドリマーの内部内の空所の空間を取囲む。この
密集は分子のレベルのバリヤーを提供することができ、
そしてこのバリヤーはデンドリマーの内部に入りあるい
はそこから外に出る物質の拡散をコントロールするため
に使用できる。
【００１２】デンドリマーの表面の化学は、前もって決
定した方法で、所望の化学的官能性を含有する反復単位
を選択することによって、あるいは新しい表面の官能性
をつくる表面の官能性のすべてあるいは一部を化学的に
変更することによって、コントロールすることができ
る。これらの表面は、特定の部位に向かってターゲティ
ングすることができるか、あるいは細胞による吸収に対
して抵抗性とすることができる。スターバーストデンド
リマーの別の使用において、デンドリマーは、それら自
体、一緒に連結して、多樹枝状部分（スターバースト
「架橋デンドリマー」）をつくることができ、そしてこ
れらの多樹枝状部分は、また、坦体として適する。
【００１３】さらに、デンドリマーは特定のジェネレイ
ションにおいて均一な枝分れからの変動をを有するよう
に調製することができ、こうして不連続性（すなわち、
デンドリマー内の特定の位置における均一な枝分れから
の変動）を付加する手段および異なる性質をデンドリマ
ーに与えることができる。
【００１４】本発明のスターバーストコンジュゲートに
おいて使用するスターバーストポリマーは、技術的に知
られている方法、例えば、米国特許第４,５８７,３２９
号に従って調製することができる。
【００１５】高度に均一な大きさおよび形状を有するデ
ンドリマーを調製することができ、このようなデンドリ
マーは、最も重要には、デンドリマーの表面積の単位当
りより大きい官能基の数を可能とし、そしてスターバー
ストポリマーと同一の分子量、同一のコアおよびモノマ
ー成分、および同一のコアの枝分れの数を有する多のポ
リマーに比較して、分子の体積の単位当り、より大きい
数の官能基を有することができる。密なスターバースト
ポリマーの官能基密度の増大は、デンドリマー当り、よ
り大きい量の物質の担持を可能とする。
【００１６】早期のジェネレイションのスターバースト
デンドリマー（すなわち、ジェネレイション＝１〜７）
および古典的球状ミセルとの間の類比を行うことができ
う。デンドリマー−ミセルの類比は、それらが球通して
有する特徴、例えば、形状、大きさおよび表面を比較す
ることによって誘導した。
【００１７】
【表１】 表Ｉ スターバースト パラメーター 規則的な古典的ミセル デンドリマー 形状 球状 球状 大きさ（直径表面 ２０〜６０Å2 １７〜６７Å2 ４〜２０２ Ｚ＝６〜１９２ （ジェネレイショ ン＝２〜７） 凝集の数 面積／表面の基 １３０〜８０Å2 １２７〜７５Å2 （Å2） Ｚは表面の基の数である；１Å＝１０-1ｎｍ；１Å2＝１０-2ｎｍ2。
【００１８】表Ｉにおいて、形状は走査透過型電子顕微
鏡写真（ＳＴＥＭ）および固有粘度（η）の測定によっ
て評価した。大きさは固有粘度（η）および大きさ排除
クロマトグラフィー（ＳＥＣ）の測定によって評価し
た。表面の凝集の数は、タイターメトリー（titremetr
y）および高い場のＮＭＲによって評価した。面積（are
a）／表面の基はＳＥＣの流体力学的測定から計算し
た。
【００１９】スターバーストポリアミドアミン（ＰＡＭ
ＡＭ）デンドリマーの最初の５つのジェネレイション
は、ほとんどすべての面（すなわち、形状、大きさ、表
面の基、および／または面積／表面の基）において古典
的球状ミセルを非常に密接に模倣した微小領域（microd
omain）である。しかしながら、主要な差は、それらが
ミセルの力学的に平衡化する性質に比べて共有的に固定
しかつ強固であるということである。この差は、これら
の微小領域をカプセル化装置として使用するとき、１つ
の有意な利点である。
【００２０】５を越えてジェネレイションを同心的にさ
らに加えるき、表面の密集化が起こる。この密集化は表
面におけるバリヤーの特性を増加することができ、そし
て、表ＩＩに示すように、それ自体ヘッド（表面）基当
りより小さい表面積を表わす。
【００２１】
【表２】
【００２２】例えば、アミン末端ジェネレイション５.
０、６.０、７.０、８.０および９.０は、それぞれ、１
０４、９２、７３、４７および３２Å2の増加した表面
積を有する。この特性は、より低く密集したミセル様表
面から、通常小胞（リポソーム）またはラングミュア−
・ブロジェット（Ｌngmuir−Ｂlodgett）型膜とアソシ
エーションした、より高く密集した２層／１層バリヤー
様表面への遷移に相当する。
【００２３】この表面の密集が発生している場合、物理
的特性および形態の変化は、中間のジェネレイション
（６〜８）からより進行したジェネレイション（９また
は１０）へのジェネレイションの増加として観察される
であろう。ジェネレイション＝７.０、８.０および９.
０についての捜査透過型電子顕微鏡写真（ＳＴＥＭ）
は、メタノール溶媒を試料の各々から除去して無色、単
黄色の固体のフィルムを得、そしてこれを四酸化オスミ
ウムで着色することによって得た。予測した形態学的変
化はジェネレイション＝９.０の段階で起こった。ジェ
ネレイション＝９.０における微小領域は、直径が約３
３Å2であると測定され、そして厚さが約２５Å2である
無色のへりによって囲まれている。明らかにメタノール
溶媒は２５Å2の外側の膜様バリヤー内の捕捉されて、
暗色に着色された内部を与えた。こうして、ジェネレイ
ション＝９.０において、スターバーストＰＡＭＡＭは
形態的に小胞（リポソーム）のように挙動している。し
かしながら、このスターバーストは、リポソームに比較
して、大きさが１桁小さくかつ非常に単分散している。
結局、本発明のデンドリマーは、直径が約３３Å2（体
積約１８,０００Å2）またはそれ以上の程度の大きさ
の、溶媒充填された空所の空間を分子的にカプセル化す
るために使用できる。これらのミセル大きさの原型（pr
ototype）は、この進展したジェネレイションの段階
で、共有的に固定されたリポソームのように挙動するよ
うに見えある。この挙動は、これらの原型が、薬物放出
因子として、あるいは種々の哺乳動物の病気の処置のた
めのスターバースト抗体コンジュゲートにおいて、非キ
レート化放射性核種のための坦体として、働くことを可
能とする。
【００２４】デンドリマー上の官能基の数は表面上およ
び内部内においてコントロールできるので、それは、ま
た、デンドリマー当り放出すべきき農芸用物質の量をコ
ントロールするための手段を提供する。本発明のとくに
好ましい実施態様において、デンドリマーは生物活性因
子を特定の標的有機体、例えば、植物または有害生物
（pest）に、あるいは標的有機体中の特定の決定基また
は位置に放出することのできる生物活性因子のターゲテ
ッド坦体（targeted carrier）である。本発明のコン
ジュゲートにおいて使用するために適当なデンドリマー
は、米国特許第４,５０７,４６６号、米国特許第４,５
５８,１２０号、米国特許第４,５６８,７３７号および
米国特許第４,５８７,３２９号に記載されている密なス
ターポリマーまたはスターバーストポリマーである。
【００２５】とくに、本発明は、少なくとも１単位の少
なくとも１種の担持された農芸用物質とアソシエーショ
ンして少なくとも１種のスターバーストポリマーを含ん
でなるスターバーストコンジュゲートに関する。本発明
の範囲内に包含されるスターバーストコンジュゲート
は、式：式：
【００２６】
【化２】（Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、ｘは１またはそれ
より大きい整数を表わし、各Ｍは担持された農芸用物質
の単位（例えば、分子、原子、イオンおよび／または他
の基本単位）を表わし、前記担持された農芸用物質は同
一の担持された農芸用物質または異なる担持された農芸
用物質であることができ、ｙは１またはそれより大きい
整数を表わし、そして＊は前記担持された農芸用物質が
前記デンドリマーとアソシエーションしていることを示
す、によって表わされるものを包含する。
【００２７】式（Ｉ）の好ましいスターバーストコンジ
ュゲートは、Ｍが、有害生物防除剤、放射性核種、キレ
ート剤、トキシン（toxin）、シグナル発生因子（signa
l generator）、シグナル反射因子（signal reflecto
r）、またはシグナル吸収因子（signal absorber）あ
るもの、とくに好ましくはｘ＝１であり、かつy＝２ま
たはそれより大であるものである。
【００２８】また、スターバーストデンドリマーが、多
樹枝状構成体（すなわち、、Ｘ＞１）を形成するよう
に、必要に応じて連結基を介して、一緒に共有的に連結
したスターバースト架橋デンドリマーである式（Ｉ）の
スターバーストコンジュゲートが包含される。これらの
スターバースト架橋デンドリマーの使用は、局所的にコ
ントロールされた解放因子（release agent）を包含す
る。
【００２９】ここで使用するとき、「アソシエーション
する（associatede with）」は、１種または２種以上
の担持された物質がデンドリマーのコア内にカプセル化
または捕捉され、デンドリマーを通じて部分的にまたは
完全に分散し、あるいはデンドリマーに取り付けられま
たは連結されることができること、あるいはそれらの組
み合わせを意味する。１種または２種以上の担持された
物質（carried material）および１種または２種以上
のデンドリマーのアソシエーション（association）
は、必要に応じて、コネクター（connector）および／
またはスペーサー（spacer）を使用して、スターバース
トコンジュゲートの調製または使用を促進することがで
きる。適当なコネクターの基（connecting group）
は、ターゲティングディレクター（targeting directo
r）（すなわち、Ｔ）の有効性またはスターバーストコ
ンジュゲート中に存在する１種または２種以上の他の担
持された物質（すなわち、Ｍ）の有効性を有意に損傷し
ないで、ターゲティングディレクターをデンドリマー
（すなわち、Ｐ）に連結（link）する基である。これら
のコネクターの基は、切離しが可能であるかあるいは不
可能であることができ、そして典型的にはターゲティン
グディレクターとデンドリマーとの間の立体的障害を回
避するように使用され、好ましくはコネクターの基は安
定（すなわち、切離し不可能）である。スターバースト
デンドリマーの大きさ、形状および官能基の密度は厳格
にコントロールできるので、担持された物質をデンドリ
マーのアソシエーションさせることのできる多くの方法
が存在する。例えば、（ａ）１種または２種以上の担持
された物質とデンドリマーの表面にあるいはその付近に
位置する、実在因子、典型的には官能基との間の、共有
的、クーロン的、疎水性的またはキレート的なタイプの
アソシエーションが存在することができる；（ｂ）１種
または２種以上とデンドリマー内部内に位置する部分と
の間の、共有的、クーロン的、疎水性的またはキレート
的なタイプのアソシエーションが存在することができ
る；（ｃ）デンドリマーは、担持された物質を内部（空
所の体積）内に物理的に捕捉することを可能とするよう
に、主として中空である内部を有するように調製するこ
とができ、ここで担持された物質の解放は、必要に応じ
て、デンドリマーの表面を拡散コントロール性部分と密
集（congesting）させることによって、必要にに応じて
コントロールすることができる；あるいは、（ｄ）前述
の減少の種々の組み合わせを使用することができる。
【００３０】デンドリマー、ここで「Ｐ」で表わす、
は、米国特許第４,５０７,４６６号、米国特許第４,５
５８,１２０号、米国特許第４,５６８,７３７号または
米国特許第４,５８７,３２９号に記載されている密なス
ターポリマーを包含する。
【００３１】担持された農芸用物質、用語「農芸用物
質」を包含する、ここで「Ｍ」で表わす、は、次の物質
を包含する：デンドリマーの物理的一体性を感知しうる
程度に乱さないで、スターバーストデンドリマーとアソ
シエーションさせることのできる、生体内または生体外
の処置、診断、または植物および哺乳動物以外（微生物
を包含する）への応用のための任意の物質、例えば、担
持された物質、例えば、トキシン、例えば、ジフテリア
トキシン、ゲロニン、エクソトキシン Ａ、アブリン、
モデシン、リシン、またはそれらのトキシン断片；金属
イオン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金
属；放射性核種、例えば、アクチニドまたはランタニド
または他の同様な遷移元素から、あるいは次のような他
の元素から発生するもの、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１１１Ｉ
ｎ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１０５Ｒｈ、９９ｍＴｅ、
６７Ｇａ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１７５Ｙｂ、１７
７Ｌｕ、８８Ｙ、１６６Ｈｏ、１１５ｍＩｎ、１０９Ｐ
ｄ，８２Ｒｂ、１９４Ｉｒ、１４０Ｂａ、１４９Ｐｍ、
１９９Ａｕ、１４０Ｌａ、および１８８Ｒｅ；シグナル
発生因子、例えば、蛍光性実在因子；シグナル反射因
子、例えば、常磁性実在因子；シグナル吸収因子、例え
ば、電子ビーム不透明化剤；生物学的に応答性の修飾因
子、例えば、インターロイキン、インターフェロン、ウ
イルスおよびウイルス断片；有害生物防除剤（pesticid
e）、例えば、抗微生物剤、アルジサイド、アリセルメ
チクス（arithelmetics）、殺ダニ剤、殺昆虫剤（insec
ticide）、誘引剤、忌避剤、除草剤および／または殺菌
剤（fungicide）例えば、アセフェイト、アシフルオル
フェン、アラクロール、アトラジン、ベノミル、ベンタ
ゾン、カプタン、カルボフラン、クロロピクリン、クロ
ルピリフォス、クロルスルフロンシアナジン、シヘキサ
チン、シペルメトリン、２，４−ジクロロフェノキシ酢
酸、ダラポン、ジカムバ、ジクロフォプメチル、ジフル
ベンズロン、ジノセブ、エンドサル、フェルバム、フル
アジフォプ、グリフォセイト、ハロキシフォプ、マラチ
オン、ナプタラム、ペンジメタリン、ペルメトリン、ピ
クロラム、プロパクロル、プロパニル、セトキシジン、
テメフォス、テルブフォス、トリフルラリン、トリフォ
リン、ジネブなど。担持された農芸用物質は、掃去因子
（scavenging agent）、例えば、キレート剤（それら
が放射性であるか否かにかかわらず）、あるいは治療用
または診断用の因子を選択的に掃去できる他の部分を包
含する。
【００３２】好ましくは、担持された農芸用物質は生物
活性因子である、ここで使用するとき、「生物活性（bi
oactive）」は、活性実在因子、例えば、分子、原子、
イオンおよび／または他の実在因子を呼び、それらは、
ターゲテッド（targeted）実在因子、例えば、蛋白質、
糖蛋白質、リポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、ター
ゲテッド器官、ターゲテッド有機体［例えば、微生物ま
たは動物（哺乳動物、例えば、ヒトを包含する）］また
は他のターゲテッド部分を検出、同定、阻害、処理、触
媒、コントロール、殺す、増強または修飾（modify）す
ることができる。
【００３３】式（Ｉ）のスターバーストコンジュゲート
は、ＰをＭと、通常適当な溶媒中で、担持された物質
（Ｍ）とスターバーストデンドリマー（Ｐ）とのアソシ
エーションを促進する温度において、反応させることに
よって調製される。
【００３４】適当な溶媒は、ＰおよびＭが少なくとも部
分的に混和性でありかつコンジュゲートの生成に対して
不活性である溶媒である。ＰおよびＭが互いに少なくと
も部分的に混和性である場合、溶媒は不必要である。必
要なとき、適当な溶媒の混合物を利用できる。このよう
な適当な溶媒の例は、水、メタノール、エタノール、ク
ロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスル
ホキシドまたはジメチルホルムアミドである。
【００３５】式（Ｉ）のスターバーストコンジュゲート
の生成のための反応条件は、特定のデンドリマー
（Ｐ）、所望の農芸用物質（Ｍ）、および生成する結合
（＊）の性質に依存する。例えば、Ｐがメチレンカルボ
キシレートの表面をもつＰＥＩ（ポリエチレンイミン）
スターバーストデンドリマーであり、Ｍが放射性核種、
例えば、イットリウムである場合、反応は室温において
水中で実施される。典型的には、反応は室温ないし還流
温度の範囲内であることができる。特定の溶媒および温
度の選択は当業者にとって明らかであろう。
【００３６】Ｍ：Ｐの比は、デンドリマーの大きさおよ
び担持された物質の量に依存する。例えば、イオンのＭ
対Ｐのモル比（モルの比）は通常０.１〜１,０００：
１、好ましくは１〜５０：１、より好ましくは２〜６：
１である。有害生物防除剤またはトキシンのＭ対Ｐの重
量比は通常０.１〜５：１、好ましくは０.５〜３：１で
ある。
【００３７】Ｍが放射性核種であるとき、スターバース
トコンジュゲートを調製する３つの方法が存在する。す
なわち、（１）Ｐをキレート剤として使用できる。例え
ば、メチレンカルボキシレートの表面のＰＥＩまたはＰ
ＡＭＡＭは金属、例えば、イットリウムまたはインジウ
ムをキレート化するであろう。（２）キレートをＰに共
有的に結合することができる。例えば、アミン末端ＰＥ
Ｉスターバーストデンドリマーを１−（ｐ−イソチオシ
アナトベンジル）ジエチレントリアミンペンタ酢酸と反
応させ、次いでキレート化することができるか、あるい
は複合体、例えば、イソチオシアナトベンジル−２，
３，２−tetとキレート化した塩化ロジウムを反応させ
ることができる。（３）前もってキレート化した放射性
核種をＰと疎水性またはイオンの相互作用によってアソ
シエーションさせることができる。とくに好ましいスタ
ーバーストコンジュゲートは、標的ディレクター（ここ
で「Ｔ」と表示する）を含有しかつ式：
【００３８】
【化３】 （Ｔ）ｅ＊（Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （ＩＩ） 式中、各Ｔは標的ディレクターを表わし、ｅは１または
それより大きい整数を表わし、そしてＰ、ｘ、＊、Ｍお
よびyは前に定義した通りである、によって表わされる
コンジュゲートである。式（ＩＩ）のスターバーストコ
ンジュゲートのうちで、Ｍが、有害生物防除剤、放射性
核種、キレート剤、キレート金属、トキシン、シグナル
発生因子、シグナル反射因子、またはシグナル吸収因子
であるものは好ましい。また、好ましいコンジュゲート
はｅ＝１または２であるコンジュゲート、およびｘ＝１
でありかつｙ＝２またはそれより大であるものである。
とくに好ましいコンジュゲートは、ｘ＝１、ｅ＝２、ｙ
＝２またはそれより大であり、およびＭおよびＴがポリ
マーと同一もしくは相異なるコネクターを介してアソシ
エーションしているものである。
【００３９】式（ＩＩ）のスターバーストコンジュゲー
トは、Ｔ＊Ｐを形成し、次いでＭを加えることによっ
て、あるいはＰ＊Ｍを形成し、次いでＴを加えることに
よって調製する。いずれの反応計画も、特定のコンジュ
ゲートの成分に悪影響を及ぼさない反応において、かつ
必要なとき適当な溶媒の存在下に、実施する。ｐＨをコ
ントロールするために、緩衝剤または適当な酸または塩
基の添加を用いる。反応条件は、形成するアソシエーシ
ョン（＊）のタイプ、使用するスターバーストデンドリ
マー（Ｐ）、担持された農芸用物質（Ｍ）、および標的
ディレクター（Ｔ）に依存する。あるいは、ＰおよびＭ
は、通常水中で、Ｔへのコンジュゲーション前に、キレ
ート化することができる。Ｔとのコンジュゲーション
（conjgation）は適当な緩衝液中で実施する。
【００４０】Ｔ：Ｐの比は、好ましくは、１：１であ
る。Ｍ：Ｐの比は前の通りであろう。スターバーストコ
ンジュゲートをターゲティング（targeting）できる標
的ディレクターは、本発明のスターバーストコンジュゲ
ートにおいて使用したとき、スターバーストコンジュゲ
ートの少なくとも一部を所望の標的（例えば、蛋白質、
糖蛋白質、リポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、ター
ゲテッド器官、ターゲテッド有機体または他のターゲテ
ッド部分）に放出する実在因子であり、そしてホルモ
ン、標的特異性を示す化学的官能性などを包含する。
【００４１】標的ディレクターの不存在下に（または必
要に応じて標的ディレクターの存在下に）、デンドリマ
ーの表面にあるいはその付近に位置できる官能基の数の
ために、このような官能基のすべてまたは実質的な部分
を、アニオン性、カチオン性または疎水性として、反対
電荷の所望の標的へ、あるいは疎水性もしくは親水性の
適合性標的へ、スターバーストコンジュゲートを放出す
ることを効果的に促進することができる。
【００４２】保護されたハンドル（handle）（Ｓ）をも
つＰを使用する式（ＩＩ）のコンジュゲートの調製は、
また、式（ＩＩ）のコンジュゲートを調製するあめの１
つの方法として意図する。この反応の概要を下に示す：
【００４３】
【化４】
【００４４】ここで、Ｓ＊Ｐは保護されたデンドリマー
を表わし、Ｓ＊Ｐ＊Ｍはmとコンジュゲーションした保
護されたデンドリマーを表わし、Ｐ＊ＭはＭ（スターバ
ーストコンジュゲート）とコンジュゲーションしたデン
ドリマーを表わし、そしてＴ＊Ｐ＊Ｍは標的ディレクタ
ーに連結したスターバーストコンジュゲートを表わす。
【００４５】Ｐ＊Ｍに影響を及ぼさない適当な溶媒を使
用できる。例えば、Ｓがt−ブトキシカルバメートであ
るとき、Ｓは水性酸によって除去することができる。
【００４６】スターバーストコンジュゲートは、植物お
よび哺乳動物以外の動物に関する種々の生体外または生
体内の診断の応用、例えば、ラジオイムノアッセイ、電
子顕微鏡検査、酵素結合免疫収着アッセイ、核磁気共鳴
分光分析、コントラスト像影（contrast imaging）お
よびイムノシントグラフィー（immnoscintography）の
ため、分析的応用において、生物学的コントロールの応
用において、有害生物防除剤、例えば、除草剤、殺昆虫
剤、殺菌剤、忌避剤、誘引剤、忌避剤、誘引剤、抗微生
物剤または他のトキシンを放出する手段として使用する
ことができるか、あるいは他の有用な因子の製造のため
の出発物質として使用できる。
【００４７】本発明は、また、農芸、例えば、作物、休
閑地、において、あるいは有害生物防除剤として、ある
いは哺乳動物以外の動物の処置あるいは生体内または生
体外の試験において有用な、スターバーストコンジュゲ
ートが他の適当なビヒクルと配合されたスターバースト
コンジュゲート組成物に関する。スターバーストコンジ
ュゲートの組成物は、必要に応じて、他の活性成分、添
加剤および／または希釈剤を含有する。
【００４８】本発明の１種または２種以上とともに、ま
た、存在することのできる農芸的に許容されうる坦体ま
たは希釈剤は、粒状配合物、乳化可能な配合物、溶液ま
たは懸濁液において普通に使用されている坦体または希
釈剤、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、フェノ
ール、水、メタン、炭化水素、ナフタレンなどを包含す
る。
【００４９】本発明のスターバーストコンジュゲートに
おいて使用するために好ましいスターバーストポリマー
は、コアから発する、少なくとも１つの枝分れ（以後、
コアの枝分れと呼ぶ）、好ましくは２またはそれより多
い枝分れを有するスターバーストポリマーとして記載す
ることができるポリマーであり、前記枝分れは少なくと
も１つの末端基を有し、ただし（１）末端基体コアの枝
分れの比は１より大であり、好ましくは２またはそれよ
り大であり、（２）ポリマーにおける単位体積当りの末
端基の密度は、同様なコアおよびモノマー部分および匹
敵する分子量および数のコアの枝分れを有する延長した
従来のスターポリマーのそれの少なくとも１．５倍であ
り、延長した従来のスターポリマーのこような枝分れの
各々は１つだけの末端基を有し、そして（３）分子の体
積は、目盛付きコウレイ−パウリング（Ｃorey−Ｐauli
ng）の分子モデルを使用する寸法の研究によって決定し
て、前記延長した従来のスターポリマーの分子体積の約
８０％より多くない。ここで使用するとき、用語「密
な」は、「スターポリマー」または「デンドリマー」を
修飾するとき、それが同一の分子量を有する延長した従
来のスターポリマーより小さい分子体積を有することを
意味する。密なスターポリマーと比較するためのベース
として使用する延長した従来のスターポリマーは、密な
スターポリマーと同一の分子量、同一のコアおよびモノ
マー成分および同一の数のコアの枝分れを有するもので
ある。「延長した（extended）」とは、従来のスターポ
リマーの個々の枝分れがそれらの最大の長さに延長また
は伸張されていること、例えば、スターポリマーがその
ための理想の溶媒中に完全に溶媒和されているとき、こ
のような枝分れが存在することを意味する。さらに、末
端基の数は従来のスターポリマーの分子よりも密なスタ
ーポリマーの分子について大きいが、末端基の化学的構
造は同一である。
【００５０】本発明のコンジュゲート中に使用するデン
ドリマーは、この分野において知られている方法によっ
て調製できる。上のデンドリマー、種々の共反応成分お
よびコア成分、およびそれらの調製方法は、米国特許第
４,５８７,３２９号におけるように定義することができ
る。
【００５１】本発明のスターバーストコンジュゲート中
に使用するためのデンドリマーは、付加反応および置換
反応を行なうために十分に反応性である末端基を有する
ことができる。このような末端基の例は、アミノ、ヒド
ロキシ、メルカプト、カルボキシ、アルケニル、アリ
ル、ビニル、アミド、ハロ、尿素、オキシラニル、アジ
リジニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、スルホナ
ト、ホスホナト、イソシアナトおよびイソチオシアナト
を包含する。末端基は修飾して、それを生物学的に不活
性とすることができる。デンドリマーは従来のスターま
たはスター−枝分れポリマート異なり、デンドリマーは
等しい数のコアの枝分れおよび等しいコアの枝分れの長
さを有する従来の延長したスターポリマーよりも、分子
体積の単位当りの末端基の濃度が大きい。こうして、デ
ンドリマー中の単位体積当りの末端基の密度は、通常、
従来の延長したスターポリマーにおける末端基の密度の
少なくとも１.５倍、好ましくは少なくとも５倍、より
好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは１５〜５
０倍である。密なポリマー中のコアの枝分れ当りの末端
基の比は、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少
なくとも３、最も好ましくは４〜１０２４である。好ま
しくは、所定のポリマーの分子量について、密なスター
ポリマーの分子体積は、従来の延長したスターポリマー
の分子体積の７０容量％より小、より好ましくは１６〜
６０容量％、最も好ましくは７〜５０容量％である。
【００５２】本発明のコンジュゲート中に使用する好ま
しいスターバーストデンドリマーは、樹枝状の枝に共有
結合した１価または多価のコアを有するとして特徴づけ
られる。このような規則正しい枝分れは次の順序によっ
て例示され、ここでＧはジェネレイションの数を表わ
す：
【００５３】
【化５】
【００５４】数学的には、樹枝状の枝使用の末端基の数
（＃）および枝分れのジェネレイションの数との間の関
係は次のように表わすことができる： 末端基の＃／樹枝状の枝＝
【００５５】
【数１】 式中、Ｇはジェネレイションの数であり、Ｎｒはアミン
の場合において少なくとも２である反復単位の多重度
（multiplicity）である。デンドリマー中の末端基の合
計の数は、次によって決定される：
【００５６】
【数２】 式中、ＧおよびＮｒは上に定義した通りであり、そして
Ｎｃはコア化合物の原子価（しばしばコアの官能性と呼
ばれる）を表わす。したがって、本発明のデンドリマー
はその成分部分において次のように表わすことができ
る：
【００５７】
【化６】
【００５８】式中、コア、末端部分、ＧおよびＮｃは上
に定義した通りであり、そして反復単位はＮｒ＋１の原
子価または官能性を有し、ここでＮｒは上に定義した通
りである。
【００５９】本発明の目的に対して好ましいデンドリマ
ーであるコポリマーのデンドリマーは、高度に枝分れし
た（樹枝状の）列（array）で多官能性モノマー単位か
ら構成された独特の化合物である。デンドリマーの分子
は、多官能性開始単位（コアの化合物）、多官能性反復
単位および末端単位から調製され、そして末端単位は反
復単位と同一であるかあるいは異なることができる。コ
アの化合物は式Ｉ（Ｚc）Ｎｃによって表わされ、ここ
でＩはコアを表わし、ＺcはＩに結合した官能基であ
り、そしてＮｃはコア官能性を表わし、この官能性は好
ましくは２またはそれより大であり、最も好ましくは３
またはそれより大である。こうして、デンドリマー分子
はある数（Ｎｃ）の官能基、Ｚc、に結合した多官能性
コア、Ｉ、からなり、それらの各々は第１ジェネレイシ
ョンの反復単位、Ｘ1Ｙ1（Ｚ1）Ｎ1、の単官能性テイル
（tail）に化合物しており、１つのジェネレイションの
反復単位のＺ基の各々は、末端のジェネレイションに到
達するまで、次のジェネレイションの反復単位の単官能
性テイルに結合している。
【００６０】デンドリマーの分子において、反復単位は
単一のジェネレイション内で同一であるが、ジェネレイ
ションごとに異なることができる。反復単位、Ｘ1Ｙ
1（Ｚ1）Ｎ1、において、Ｘ1は第１ジェネレイションの
反復単位の単官能性テイルを表わし、Ｙ1は第１ジェネ
レイションを構成する部分を表わし、Ｚ1は第１ジェネ
レイションの反復単位の多官能性ヘッド（head）の官能
基を表わし、そしてコアの化合物、I（Ｚ）Ｎｃ、また
は他のジェネレイションの官能基と同一であるか異なる
ことができる；そしてＮ1は２またはそれより大きい、
好ましくは２、３または４の数であり、これは第１ジェ
ネレイションにおける反復単位の多官能性ヘッドの多重
度を表わす。一般に、反復単位は式ＸiＹi（Ｚi）Ｎiに
よって表わされ、式中「ｉ」は第１からｔ−１ジェネレ
イションまでの特定のジェネレイションを表わす。こう
して、好ましいデンドリマー分子において、第１ジェネ
レイションの反復単位の各Ｚ1は第２ジェネレイション
の反復単位のＸ2に結合しており、そしてジェネレイシ
ョンを通して進行して、ジェネレイションの数「ｉ」に
おける反復単位ＸiＹi（Ｚi）Ｎiについての各Ｚi基は
ジェネレイションの数「ｉ＋１」の反復単位のテイル
（Ｘi+1）に結合している。好ましいデンドリマー分子
の最後または末端は末端単位、ＸtＹt（Ｚt）Ｎtからな
り、式中tは末端のジェネレイションを表わし、そして
Ｘt、Ｙt、ＺtおよびＮiはＸi、Ｙi、ＺiおよびＮiと同
一であるかあるいは異なることができ、ただしＺt基に
結合した連続するジェネレイションは存在せず、そして
Ｎtは２より小さく、例えば、０または１であることが
できる。したがって、好ましいデンドリマーは、
【００６１】
【化７】
【００６２】ｉは１〜ｔ−１であり、そして記号は前に
定義した通りである、によって表わされる分子式を有す
る。П関数はその規定された限界の間のすべての値の積
である。こうして、
【００６３】
【化８】
【００６４】は１つの樹枝状の枝の第i番目おジェネレ
イションからなる、反復単位、ＸiＹi（Ｚi）Ｎi、の数
であり、そしてｉが１であるとき、 ｎ0＝１ ｎ＝１ 。
【００６５】コポリマーのデンドリマーにおいて、１つ
のジェネレイションのために反復単位は少なくとも１つ
の他のジェネレイション中の反復単位から異なる。好ま
しいデンドリマーは、下に記載する構造式に例示するよ
うに非常に対称である。好ましいデンドリマーは他の試
薬との接触によって官能化されたデンドリマーに転化す
ることができる。例えば、酸塩化物との反応によって末
端のジェネレイション中のヒドロキシルのエステルへの
転化は、エステル末端官能化デンドリマーが得られる。
この官能化は利用可能な官能基の数によって規定される
理論的最大まで実施する必要はなく、こうして、官能化
されたデンドリマーは、好ましいデンドリマーの場合に
おけるように、非常に高い対称性または精確に規定され
た分子式を有しないことがある。
【００６６】ホモポリマーのデンドリマーの場合におい
て、反復単位、Ｘ1Ｙi(Ｚi）Ｎi、のすべては同一であ
る。すべてのＮiの値は等しい（Ｎｒとして定義して）
ので、反復単位の数を表わする積の関数は簡単な指数の
形になる。したがって、分子式は次のようにいっそう簡
単な式で表わすことができる：
【００６７】
【化９】
【００６８】式中、i＝１〜t−１である。
【００６９】この形は、なお、各々がＮｃＮｒ(i-1)反
復単位、ＸiＹi（Ｚi）Ｎi、から成る、異なるジェネレ
イションｉの間の区別を示す。ジェネレイションを１つ
項に結合すると、次が得られる：
【００７０】
【化１０】
【００７１】または
【００７２】
【化１１】
【００７３】式中、ＸrＹr（Ｚr）Ｎｒはすべてのジェ
ネレイションiにおいて使用する反復単位である。
【００７４】結局、ポリマー化合物がこれらの上の式に
適合する場合、ポリマーはスターバーストポリマーであ
る。逆に、ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しな
い場合、ポリマーはスターバーストポリマーではない。
また、ポリマーがスターバーストポリマーであるか否か
を決定するため、それを調製するために用いた方法を知
る必要はなく、そえが上の式に合致するかどうかのみを
知ればよい。これらの式は、また、デンドリマーのジェ
ネレイション（Ｇ）または列形成（tiiring）を立証し
ている。
【００７５】明らかなように、Ｐ＊Ｍのアソシエーショ
ンが起こる方法および場所に依存する、因子（Ｍ）対デ
ンドリマー（Ｐ）の比を決定するためにいくつかの方法
が存在する。内部のカプセル化が存在するとき、Ｍ：Ｐ
の重量比は通常１０：１、好ましくは８：１、より好ま
しくは５：１、最も好ましくは３：１である。この比は
０.５：１〜０.１：１程度に低いことができる。内部の
化学量論を用いるとき、Ｍ：Ｐの重量比は内部にカプセ
ル化についてと同一である。外部の化学量論を用いると
き、Ｍ：Ｐのモル／モルの比は次の式によって与えられ
る：
【００７６】
【表３】 ここでＮｃはコアの多重度を意味し、Ｎｔは末端基の多
重度を意味し、そしてＮｒは枝の接合の多重度を意味す
る。ＮｃＮｔＮｒG-1の項はＺ基の数を生ずるであろ
う。こうして、例えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素また
は高度に帯電した分子が表面上に存在するとき、生ずる
ことができ、上の（Ｂ）はそれが２，４−Ｄまたはオク
タン酸であるとき、生ずることができ、そして上の
（Ｃ）は表面のエステル基をカルボキシレートのイオン
または基に転化するとき、生ずることができる。
【００７７】もちろん、種々のデンドリマーの他の構造
体は、当業者によれば、使用するデンドリマーの成分お
よびジェネレイションの数を適当に変化させることによ
って容易に調製できる。匹敵する分子量の線状のポリマ
ーは、旋回の半径（その完全に延長した形態で）を有
し、それは同一分子量のデンドリマーよりも非常に大き
いであろう。
【００７８】標的ディレクター（target director）を
デンドリマーへ連結することは、本発明の他の面であ
る。本発明の好ましい実施態様において、とくに抗体を
標的ディレクターとして使用する場合、反応性官能基、
例えば、カルボキシル、スルフヒドリル、反応性アルデ
ヒド、反応性オレフィン系誘導体、イソチオシアナト、
イソシアナト、アミノ、反応性アリールハライド、また
は反応性アルキルハライドをデンドリマーについて便利
に用いることができる。反応性官能基は、既知の技術、
例えば、次の技術を使用してデンドリマーに導入するこ
とができる： （１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘ
テロ官能性開始剤（デンドリマーを合成するための出発
物質として）の使用。このようなヘテロ官能性開始剤に
おいて、官能基の少なくとも１つはデンドリマーの形成
のための開始部位として働き、そして他の官能基の少な
くとも１つは標的ディレクターへの連結に利用可能であ
るが、デンドリマーの合成を開始するために使用可能で
ある。例えば、保護されたアニリンの使用は、アニリン
のＮＨ2を反応させないで、分子内のＮＨ2基のそれ以上
の修飾を可能とする。
【００７９】標的ディレクターへの連結に利用可能であ
る官能基は、３つの形態の１つにおいて開始剤分子の一
部であることができる；すなわち： （ａ） それを標的ディレクターとの連結において使用
する形態において。これは、デンドリマーの合成に含ま
れる合成の工程のいずれもこの中心において反応を生じ
ることができないとき、可能である。
【００８０】（ｂ） ターゲティングディレクターへの
連結のために使用した官能基がデンドリマーの合成に含
まれる合成工程において反応性であるとき、それは保護
基を使用することによって保護することができ、その保
護基は含まれる合成の手順に対してその基を非反応性と
するが、それ自体高分子の残部の一体性を変更しない方
法で容易に除去できる。
【００８１】（ｃ） ターゲティングディレクターとの
連結のために使用すべき反応性の官能性のために簡単な
保護基を形成できない場合、デンドリマーの合成におい
て使用する合成手順のすべてにおいて非反応性である合
成の前駆体を使用することができる。合成が完結したと
き、この官能基は、この分子の残部の一体性を変更しな
い方法で、所望の連結基に容易に転化することができな
くてはならない。
【００８２】（ｄ） 所望の反応性官能基を前もって形
成したデンドリマー上にカップリング（共有的に）する
とき、使用する試薬はデンドリマーの末端官能基と容易
に反応する官能性を含有しなくてはならない。ターゲテ
ィング因子と連結するために究極的に使用すべき官能基
は、その最終の形態において、保護された官能性とし
て、あるいは合成の前駆体として存在することができ
る。この連結官能性を使用する形態は、利用すべき合成
手順の間のその一体性、およびこの基を連結のために利
用可能とするために必要な条件に最終の高分子が耐える
ことのできる能力に依存する。例えば、ＰＥＩについて
好ましいルートは、
【００８３】
【化１２】
【００８４】を使用する。
【００８５】上の（１）において使用するためのヘテロ
官能性開始剤の例は、次の例示的例を包含する：
【００８６】
【化１３】
【００８７】
【化１４】
【００８８】
【化１５】
【００８９】とくに重要ないくつかの化学が存在する： １）スターバーストポリアミドアミド（「ＰＡＭＡ
Ｍ」）の化学； ２）スターバーストポリエチレンイミン（「ＰＥＩ」）
の化学； ３）ＰＡＭＡＭの表面をもつスターバーストＰＥＩ化合
物； ４）スターバーストポリエーテル（「ＰＥ」）の化学。
【００９０】デンドリマーの表面の官能性の修飾は、他
の有用な官能基、例えば、次のものを提供できる：−Ｏ
ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ-1、−ＰＯ3 -2、−Ｃ
Ｏ2 -1、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2 -1、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ
Ｏ3 -1、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｒ5、−ＯＨ、−ＯＲ1、−
【００９１】
【化１６】
【００９２】式中、Ｒはアルキル、アリールまたは水素
を表わし、Ｒ1はアルキル、アリール、水素、または
【００９３】
【化１７】
【００９４】を表わし、Ｒ2はアルキル、アリール、ま
たは
【００９５】
【化１８】
【００９６】を表わし、Ｒ3は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ2
Ｈ、−ＳＯ2Ｈ、または−ＳＯ3Ｈを表わし、Ｒ4はアル
キル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプ
ト、カルボキシ、ニトロ、水素、ブロモ、クロロ、ヨー
ド、またはフルオロを表わし、Ｒ4はアルキルを表わ
し、ＸはＮＲ、ＯまたはＳを表わし、そしてｎは１、２
または３の整数を表わす；ポリエーテル；または他のイ
ムノ不感受性部分。
【００９７】官能基の選択は、デンドリマーを設計する
ための特定の最終用途に依存する。次の実施例により、
本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を限定するも
のと解釈すべきではない。文字の実施例は出発物質の調
製に関し、そして数字の実施例は生成物の調製に関す
る。
【００９８】
【実施例】
実施例 Ａ ２−カルボキシアミド−３−（４′−ニトロフェニル）
−プロパンアミドの調製ｐ−ニトロベンジルマロネート
ジエチルエステル（２.４ｇ、８.１３ミリモル）を３５
ｍｌのメタノール中に溶解した。この溶液を５０〜５５
℃に撹拌しながら加熱し、そして無水アンモニアの流れ
をこの溶液を通して６４時間泡立てて通入した。この溶
液を冷却し、白色の凝集した生成物をろ過し、そして２
２５ｍｌの沸騰するメタノールから再結晶化すると、
１．８５g（７．８０ミリモル）のビスアミドが９６％
の収率で得られた（融点＝２３５．６℃（分解）。
【００９９】構造はＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分
光分析によって確証された。
【０１００】分析：Ｃ10Ｈ11Ｏ4Ｎ3について計算 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：５０.６３ ４.６９ １７.７２ 計算値：５０.７５ ４.８１ １７.９４ 実施例 Ｂ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−ニト
ロフェニル）プロパンの調製 ２−カルボキシアミド−３−（４′−ニトロフェニル）
プロパンアミド（２.０ｇ、８.４３ミリモル）を、３５
ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中で窒素の雰囲気下に撹
拌しながらスラリー化した。この混合物にボラン／テト
ラヒドロフラン錯体（１０６ｍｌ、１０６ミリモル）を
注射器で添加した。次いで、この反応混合物を４８時間
還流加熱し、その間懸濁したアミドは溶解した。この溶
液を真空冷却し、そしてテトラヒドロフランを回転蒸発
器で真空除去した。粗生成物およびボランの残留物を無
水塩化水素ガスでパージした。この溶液を１時間還流
し、そして溶媒を真空除去した。粗製の塩酸塩を１５ｍ
ｌの脱イオン水中に溶解し、２×５０ｍｌ部分の塩化メ
チレンで抽出した。水性相を氷浴中でアルゴンのブラン
ケットの下で冷却し、そして５０％の水酸化ナトリウム
を塩基性ｐＨ＝１１.７となるまでゆっくり添加した。
塩基性の水相を４×２５ｍｌの部分の塩化メチレンで抽
出し、そしてこれらの一緒にした抽出液を蒸発（回転）
すると、１.４５ｇの琥珀色の油が得られた。こお油を
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕し、そして短いシ
リカゲル（等級６２アルドリッヒ）カラムを通して加圧
下にろ過した。このカラムを１００ｍｌのエーテルで洗
浄し、そして一緒にしたろ過を真空蒸発すると、１．０
５ｇ（５．０２ミリモル）の標題ジアミンが透明な油と
して得られた（融点＝２７５〜２７８℃（分解）ビスＨ
Ｃｌ塩）。
【０１０１】構造はＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分
光分析によって確証された。
【０１０２】分析：Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｃl2について計算 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値： ４２.５７ ６.０７ １４.８９ 計算値： ４３．００ ６.１４ １５.３１ 実施例 Ｃ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−アミ
ノフェニル）プロパンの調製 ボラン／テトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ、７０ミリ
モル）を、４−アミノ−ベンジルマロンアミド（１.５
ｇ、７.２４ミリモル）を含有するフラスコに撹拌しな
がらカニューレで窒素下に添加した。この溶液を４０時
間還流させた。無色の溶液を冷却し、そして過剰のテト
ラヒドロフランを回転蒸発によって除去すると、透明な
ゼラチン様油が得られた。メタノール（５０ｍｌ）をこ
の油に注意して添加し、ガスの発生が認められた。乾燥
塩化水素をこの懸濁液中に泡立てて通入して溶解を実施
し、次いでこの溶液を１分間還流した。メタノール／Ｈ
Ｃlを回転蒸発し、そして溶離られる塩酸塩を同一の溶
解／還流手順に再び通した。得られた塩酸塩を１０ｍｌ
の水中に溶解し、そして氷浴中でアルゴン下に冷却し
た。濃水酸化ナトリウム（５０％）を撹拌しながらゆっ
くり添加してｐＨ＝１１にした。次いで、この水溶液を
２×１００ｍｌの部分のクロロホルムで抽出し、これら
を一緒にし、そして乾燥せずに短いシリカゲルのプラグ
を通してろ過した。溶媒を真空（回転）除去すると、標
題化合物（０.９０ｇ、５.０２ミリモル）が７０％の収
率で得られた（Ｒf＝０.６５−ＣＨＣl3／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ濃−２／２／１）。この構造はＭＳ、１Ｈおよ
び１３Ｃ ＮＭＲによって確証され、そしてそれ以上精
製しないで使用した。
【０１０３】実施例 Ｄ ６−（４−アミノベンジル）−１,４,８,１１−テトラ
アザ−５,７−ジオキソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（２.
０３ｇ、８,４３ミリモル）を１０ｍlのメタノール中に
溶解した。この溶液を１０ｍlのメタノール中の新しく
蒸留したエチレンジアミン（６.００ｇ、１０３.４ミリ
モル）の撹拌した溶液に、窒素下に２時間かけて滴々添
加した。この透明溶液を４日間撹拌し、そして薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）分析はジエステル（Ｒｆ＝
０.９１）がビスアミド（Ｒｆ＝０.４２−２０％の濃Ｎ
Ｈ4ＯＨ／８０％のエタノール）に完全に転化したこと
を示した。この物質は強くニンヒドリン陽性であった。
メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器で除去
し、そして得られた白色固体を一夜真空（１０-2ｍｍ、
５０℃）乾燥すると、粗生成物（２.４５ｇ、８.３６ミ
リモル））が９９％の収率で得られた。分析試料をクロ
ロホルム／ヘキサンから再結晶化した、融点１６０−１
６１℃。質量分析、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲのデータ
は提案する構造と一致した。
【０１０４】実施例 Ｅ メシルアジリジンと１−アミノ−２−（アミノメチル）
−３−（４−ニトロフェニル）プロパンとの反応 １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン（４００ｍｇ、１.９１ミリモル、
＞９６％の純度）を、１０.５ｍｌの無水エタノール中
に窒素下に溶解した。メシルアジリジン（９５０ｍｇ、
７.８５ミリモル）を撹拌したジアミン溶液に固体とし
て添加した。得られた反応混合物を２５℃で１４時間磁
気撹拌機を使用して撹拌し、そしてこの期間の間に白色
のゴム状反応溶液がフラスコの側面に形成した。エタノ
ールをデカンテーションし、そして残留物を他の１５ｍ
ｌの部分のエタノールで粉砕して未反応のアジリジンを
除去した。ゴム状生成物を真空（１０-2ｍｍ、２５℃）
乾燥すると、テトラキスメチルスルホンアミド（１.０
ｇ、１.４４ミリモル）が７５％の収率（Ｒｆ＝０.７４
−ＮＨ4ＯＨ／エタノール−２０／８０）で得られた。
構造はＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃの核磁気共鳴ＮＭＲ分光
分析によって確証された。
【０１０５】実施例 Ｆ ２−（４−ニトロベンジル）−１，３−（ビス−Ｎ，Ｎ
−アミノエチル）ジアミノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（６５０ｍｇ，０.９４ミリ
モル）を５ｍｌの窒素でパージした濃硫酸（９８％）中
に溶解した。この溶液を窒素下に維持し、そして１４３
〜１４６℃に２７分間激しく撹拌しながら加熱した。わ
ずかの暗色化が認められ、そして冷却した溶液をエーテ
ル（６０ｍｌ）の撹拌した溶液中に注いだ。沈殿した白
色塩ケークをろ過し、そして１０ｍｌの脱イオン水中に
直ちに溶解した。この溶液のｐＨを５０％のＮａＯＨで
アルゴン下に冷却しながらｐＨ＝１１に調節した。得ら
れる溶液を９０ｍｌのエタノールと混合し、そして沈殿
した無機塩をろ過した。溶媒を粗製アミンから減圧下に
除去し、そしてこの得られた淡褐色の油に１９０ｍｌの
トルエンを窒素下に添加した。この混合物を激しく撹拌
し、そして残留するトルエンが淡黄色を獲得するまで
（ポット中に３０〜４０ｍｌが残留する）水を共沸蒸留
（ディーン−スタークのトラップ）により除去した。ト
ルエンを冷却し、そして暗色の取扱いにくい残留物およ
び塩からデカンテーションした。この溶液から溶媒を真
空ストリッピングし、そして得られる淡黄色の油を一夜
真空乾燥（０.２ｍｍ、３５℃）すると、２１０ｍｇの
生成物（６０％）が得られ、これをＭＳ、１Ｈおよび１
３Ｃ ＮＭＲによって特性づけた。
【０１０６】実施例 Ｇ 次の反応式によって表わされる０.５ジェネレイション
のスターバーストポリマー（アニリン誘導体を含有す
る）の調製
【０１０７】
【化１９】
【０１０８】メチルアクリレート（２.０９ｇ、２４ミ
リモル）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解した。化合
物６−（４−アミノベンジル）−１,４,８,１１−テト
ラアザ−５,７−ジオキソウンデカン（１.１ｇ、３.８
ミリモル）（すなわち、化合物＃１）をメタノール（１
０ｍｌ）中に溶解し、そして激しく撹拌しながらメチル
アクリレートの溶液に２時間かけてゆっくり添加した。
この反応混合物を４８時間周囲温度において撹拌した。
溶媒を４０℃以下の温度に維持した回転蒸発器で除去し
た。エステル（化合物＃２）が黄色油（２.６ｇ）とし
て得られた。アニリン官能のカルボエトキシル化は観測
されなかった。
【０１０９】実施例 Ｈ 次の反応式によって表わされる１ジェネレイションのス
ターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）の調
製
【０１１０】
【化２０】
【０１１１】エステル（化合物＃２）（２.６ｇ、３.７
ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。
これをエチレンジアミン（２５０ｇ、４.１８ミリモ
ル）およびメタノール（１００ｍｌ）の激しく撹拌した
溶液に、温度が４０℃を越えないような速度で、注意し
た添加した。添加の完結後、この反応混合物を３５〜４
０℃（加熱マントル）で２８時間撹拌した。２８時間
後、赤外分光分析によってエステル基は検出できなかっ
た。溶媒を回転蒸発器で６０℃において除去した。トル
エン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸留
によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後に
すべての残留するトルエンをメタノールとともに共沸蒸
留した。すべてのメタノールを除去すると、３.０１ｇ
の生成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス状固体と
して得られた。
【０１１２】実施例 Ｉ 次の反応式によって表わされる１．５ジェネレイション
のスターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）
の調製
【０１１３】
【化２１】
【０１１４】アミン（化合物＃３）（２.７ｇ、３.６ミ
リモル）をメタノール（７ｍｌ）中に溶解し、そしてメ
タノール（１５ｍｌ）中のメチルアクリレート（３．８
ｇ、４４ミリモル）の撹拌した溶液に周囲温度において
１時間かけてゆっくり添加した。この溶液のわずかの加
温が添加の間に観測された。この溶液を周囲温度で１６
時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で４０℃において除去
した。すべての溶媒および過剰のメチルアクリレートの
除去後、エステル（化合物＃４）が４.５ｇの収量でオ
レンジ油として得られた。
【０１１５】実施例 Ｊ 次の反応式によって表わされる０.５ジェネレイション
のスターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）
の調製
【０１１６】
【化２２】
【０１１７】トリアミン（化合物＃５、この化合物の調
製は実施例Ｃに示されている）（０.４２ｇ、２.３ミリ
モル）をメタノール（１０ｍl）中に溶解し、そしてメ
タノール（１０ｍl）中のメチルアクリレート（１.９８
ｇ、２３ミリモル）に１時間かけて滴々添加した。この
混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を４０℃よ
り高くない温度に維持した回転蒸発器で除去した。過剰
のメチルアクリレートを反復したメタノールとの共沸蒸
留によって除去した。エステル（化合物＃６）はオレン
ジ色油（１.２４ｇ）として単離された。
【０１１８】実施例 Ｋ 次の反応式によって表わされる１ジェネレイションのス
ターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）の調
製
【０１１９】
【化２３】
【０１２０】エステル（化合物＃６）（１.２４ｇ、２.
３ミリモル））をメタノール（５０ｍl）中に溶解し、
そしてメタノール（１００ｍl）中のエチレンジアミン
（７３.４ｇ、１.２２モル）に２時間かけて滴々添加し
た。わずかの発熱が認められ、激しい撹拌を維持した。
この溶液を周囲温度で７２時間撹拌したまま放置した。
溶媒を回転蒸発器で６０℃において除去した。トルエン
−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸留によ
って、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後に、す
べての残留するトルエンをメタノールとともに除去し、
次いで真空ポンプで４８時間トルエンでポンピングする
と、アミン（化合物＃７）（１.８６ｇ）が黄色／オレ
ンジ油として得られた。
【０１２１】実施例 Ｌ 次の反応式によって表わされる１.５ジェネレイション
のスターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）
の調製
【０１２２】
【化２４】
【０１２３】アミン（化合物＃７）（１.４５ｇ、微量
のメタノールが残留した）をメタノール（１００ｍl）
中に溶解し、そしてメタノール（２０ｍl）中のメチル
アクリレート（５.８０ｇ）の撹拌した溶液に１．５時
間かけてゆっくり添加した。この溶液を室温で２４時間
撹拌した。溶媒を除去し、次いでメタノールとの共沸蒸
留を反復すると、すべての過剰のメチルアクリレートを
除去できた。真空ポンプデ４８時間ポンピングすると、
エステル（化合物＃８）がオレンジ色油（２.５８ｇ、
１.８ミリモル）として単離された。
【０１２４】実施例 Ｍ ４.５ジェネレイションのデンドリマーの加水分解およ
びカルシウム塩の調製 ４.５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3で開始された）（２.１１ｇ、１０.９２ミリ当
量）を２５ｍlのメタノール中に溶解し、そしてこれに
１０％のＮａＯＨ（４.３７ｍl、１０.９２ミリ当量）
（ｐＨ＝１１.５〜１２）を添加した。室温で２４時間
後、ｐＨは約９.５であった。さらに２０時間後、この
溶液を回転蒸発し、５０ｍlのトルエンを添加し、そし
て再び回転蒸発した。
【０１２５】得られる油を２５ｍlのメタノール中に溶
解し、そして７５ｍlのジエチルエーテルを添加する
と、白色ガムとして沈殿した。液体をデカンテーション
し、そしてガムを回転蒸発すると、非常に微細な灰色の
粉末が得られ、これをさらに乾燥すると、２.１６ｇの
生成物（９８％の収率）が得られた。エステル基はＮＭ
Ｒおよび赤外分析で発見されなかった。
【０１２６】４.５ジェネレイションのＰＡＭＡＭのナ
トリウム塩（エステル末端、ＮＨ3で開始された）をカ
ルシウム塩の代わりに使用した。このナトリウム塩
（１.０３ｇ）を１００ｍｌの水中に溶解し、そして中
空繊維の透析チュウーブ（カットオフ＝５０００）に３
ｍl／分で通過させた。チューブの外側は５％のＣａＣ
ｌ2溶液中に浸漬した。次いで、この手順を反復した。
【０１２７】得られた溶液を再び透析し、この時は水に
対してして透析し、次いでさらに２回反復した。
【０１２８】蒸発する０．６gの湿った固体が得られ、
これをメタノール中に対してり（完全には可溶性でな
い）そして乾燥すると、０.４５ｇの灰色結晶が得られ
た。
【０１２９】Ｃ369Ｈ592Ｏ141Ｎ90Ｃａ24 計算値 − １０.１０％のＣa++ 不織＝９５２６.３ 計算値＝Ｃ−４４３２.１、Ｈ−６
０１.８、Ｏ−２２５５.９ 理論値：Ｃ−４６.５、Ｈ−６.３２、Ｎ−１３.３８、
Ｃa−１０.１０ 実測値：Ｃ−４７.３、Ｈ−７.００、Ｎ−１３.５５、
Ｃa−８.８３ 実施例 Ｎ 末端カルボキシレート基をもつデンドリマーの調製 ０.５ジェネレイションのスターバーストポリアミドア
ミンを加水分解して、それらの末端メチルエステル基を
カルボキシレートの転化した。これにより、周辺上に分
散した陰性の電荷をもつ、回転楕円形の分子が発生し
た。加水分解したデンドリマーは０．５ジェネレイショ
ン（３カルボキシレート）ないし６.５ジェネレイショ
ン（１９２カルボキシレート）の範囲であった。
【０１３０】生成物はＮa+、Ｋ+、Ｃｓ+またはＲｂ+と
して発生させることができた。
【０１３１】実施例 Ｏ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチ ルエステル ４−アミノマロネートジメチルエステル（１１.６２
ｇ、４９ミリモル）を、５０ｍlのｔ−ブタノール：水
（６０：４０）中に撹拌しながら溶解した。ジ−ｔ−ブ
トキシジカーボネート（１９.７９ｇ、９０ミリモル）
を添加し、そしてこの反応混合物を一夜撹拌した。ブタ
ノールを回転蒸発器で除去すると、水中の生成物の黄色
懸濁液が得られた。塩化メチレン中に抽出し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）しそして蒸発すると、黄色油（２１.５ｇ、ジ
−ｔ−ブトキシジカーボネートで汚染されている）が得
られた。２−プロパノール：水（７５：２５）から再結
晶化すると、淡黄色結晶（１１.１ｇ、３３ミリモル、
６７％）が得られた。この１３Ｃ ＮＭＲによって確証
され、そして純度はＨＰＬＣ分析［スフェリソーブ（Ｓ
pherisorb）ＯＤＳ−１、０.０５モルのＨ３ＰＯ4 ｐ
Ｈ３：ＣＨ3 ＣＮ５５：４５］により検査した。この材
料をそれ以上精製しないで使用した。
【０１３２】実施例 Ｐ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１,４,８,１１−テトラアザ−５,７−ジオキソウ
ンデカン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル（８.８２ｇ、２５ミリモ
ル）、実施例Ｏにおけるように調製した、を５０ｍlの
メタノール中に溶解した。この溶液を、新しく蒸留した
エチレンジアミン（１８８ｇ、３.１３ミリモル）およ
び２０ｍlのメタノールの溶液、窒素雰囲気下に滴々
（２時間）滴々添加した。この溶液を２４時間撹拌し
た。エチレンジアミン／メタノール溶液を回転蒸発器で
除去した。生成物をメタノール中に溶解し、そしてトル
エンを添加した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、素生
成物が白色固体（１０．７０ｇ、エチレンジアミンで汚
染されている）が白色固体として得られた。この試料を
２つの試料に精製のために分割した。トルエンとともに
エチレンジアミンを共沸蒸留除去し、シンブル中にスル
ホン化イオン交換ビーズを含むソクスレー抽出器を使用
してエチレンジアミンを除去すると、生成物は部分的に
分解して褐色油が得られた。残留する生成物はトルエン
から冷却すると白色固体として単離された（２.３ｇ、
ほぼ５０％）。メタノール中の１０％溶液をガスクロマ
トグラフィー（カラム、テナクス６０／８０）により分
析すると、試料中にエチレンジアミンは検出顔使用であ
った（＜０.１％）。第２分画をメタノール中に溶解し
て１０重量％の溶液を形成し、そしてエチレンジアミン
から溶媒としてメタノールして逆浸透することによって
精製した。［使用した膜はフィムテク（Ｆilmtec）ＦＴ
−３０、アミコン（Ａmicon）ＴＣ１Ｒの薄いチャンネ
ルのセパレーター、エチレンジアミンはこの膜を横切
る。］生成物は白色固体（２．７ｇ）として単離され、
この中に検出可能な量のエチレジアミンはガスクロマト
グラフィーによって発見できなかった。１３Ｃ ＮＭＲ
のデータおよびＨＰＬＣ分析（スフェリソーブＯＤＳ−
１、０.０５モルのＨ３ＰＯ4 ｐＨ３：ＣＨ3ＣＮ５
５：４５）は提案した構造と一致した。この生成物をそ
れ以上精製しないで使用した。
【０１３３】実施例 Ｑ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１,４,８,１１−テトラアザ−５,７−ジオキソウ
ンデカンからの０.５ジェネレイションのスターバース
トデンドリマーの調製 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１,４,８,１１−テトラアザ−５,７−ジオキソウ
ンデカン（５.０ｇ、１３ミリモル）、実施例Ｐにおけ
るように調製した、を１００ｍlのメタノール中に溶解
した。メチルアクリレート（６.１２ｇ、６８ミリモ
ル）を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で７２時間撹
拌した。この反応をＨＰＬＣ（スフェリソーブＯＤＳ−
１、アセトニトリル：０.０４モルの酢酸アンモニウム
６０：４０）によって監視して、所望生成物への転化
を最適化した。この溶液を３０％の固体に濃縮し、そし
てメチルアクリレートＡ（３.０ｇ、３２ミリモル）を
添加した。この反応混合物を周囲温度で、アルキル化生
成物がＨＰＬＣによって検出できなくなるまで（２４時
間）、撹拌した。溶媒を３０℃で回転蒸発によって除去
し、そして１ｍｍＨｇで２４時間ポンピングすると、生
成物が黄色粘性油として得られた、収量７.８１ｇ。１
３Ｃ ＮＭＲデータは提案する構造と一致した。生成物
はそれ以上精製しないで使用した。
【０１３４】実施例 Ｒ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１,４,８,１１−テトラアザ−５,７−ジオキソウ
ンデカンからの１ジェネレイションのスターバーストデ
ンドリマーの調製 ０.５ジェネレイションの生成物（実施例Ｑ）（７.７０
ｇ、１０.４５ミリモル）を７５ｍｌのメタノール中に
溶解し、そしてエチレンジアミン（４００ｍl、７.４１
モル）およびメタノール（５０ｍl）の撹拌した溶液に
２時間かけて滴々添加した。この反応混合物を周囲温度
で４８時間撹拌した。エチレンジアミンおよびメタノー
ルを回転蒸発によって除去すると、黄色油（１１.８
ｇ、エチレンジアミンで汚染されている）が得られた。
生成物を９０ｍlのメタノール中に溶解し、そして逆浸
透（フィルムテクＦＴ−３０膜およびアミコンＴＣ１Ｒ
薄いチャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノー
ル）によってエチレンジアミンから精製した。４８時間
後、エチレンジアミンはガスクロマトグラフィー（カラ
ム、テナクス６０／８０）によって検出できなかった。
溶媒を回転蒸発器によって除去し、真空ラインで２４時
間ポンピングすると、生成物は黄色ガラス状固体として
得られた（６.７２ｇ）。ＨＰＬＣ（ＰＬＲＰ−Ｓカラ
ム、アセトニトリル：０.０１５モルのＮａＯＨ、１０
〜２０％の勾配、２０分）による分析および１３Ｃ Ｎ
ＭＲ分析は、提案した構造と一致した。
【０１３５】実施例 Ｓ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１,４,８,１１−テトラアザ−５,７−ジオキソウ
ンデカンからの１.５ジェネレイションのスターバース
トポリマーの調製 １ジェネレイションの生成物（実施例Ｒ）（２.１４
ｇ、２５ミリモル）を１２．５ｍlのメタノール中に溶
解し、そして５ｍlのメタノール中のエチレンジアミン
（３.５ｇ、３９ミリモル）を添加した。この溶液を周
囲温度で４８時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ（スフ
ェリソーブＯＤＳ−１、アセトニトリル：０.０４モル
の酢酸アンモニウム６０：４０）によって監視した。メ
チルアクリレートの第２アリコート（３．５ｇ、３９ミ
リモル）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で
７２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、生
成物が黄色油（３.９ｇ）として、真空ポンプによる一
夜のポンピング後、得られた。この生成物をそれ以上精
製しないで使用した。
【０１３６】実施例 Ｔ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１,４,８,１１−テトラアザ−５,７−ジオキソウ
ンデカンからの２完全ジェネレイションのスターバース
トポリマーの調製 １.５ジェネレイションの生成物（実施例Ｓ）（３.９
ｇ、２.５ミリモル）を５０ｍlのメタノール中に溶解
し、エチレンジアミン（６００ｇ、１０モル）およびメ
タノール（５０ｍｌ）の撹拌した溶液に２時間かけて滴
々添加した。この溶液を周囲温度で窒素の雰囲気中で９
時間撹拌した。エチレンジアミン／メタノールを回転蒸
発器で除去すると、黄色のガラス状固体（４.４ｇ、エ
チレンジアミンで汚染されている）が得られた。この生
成物の１０％の溶液をメタノール中でつくり、そしてエ
チレンジアミンがガスクロマトグラフィー（カラム、テ
ナクス６０／８０）によって検出されなくなるまで、逆
浸透（フィルムテクＦＴ−３０として使用した膜、アミ
コンＴＣ１Ｒ薄いチャンネルのセパレーター中）によっ
てエチレンジアミンから精製した。溶媒を除去すると、
生成物は黄色のガラス状固体（３.５２ｇ）として得ら
れた。１３Ｃ ＮＭＲデータおよびＨＰＬＣ（ＰＬＲＰ
−Ｓ、カラム、アセトニトリル：０.０１５ＮａＯＨ、
１０〜２０％の勾配、２０分）は、提案した構造と一致
した。
【０１３７】実施例 Ｕ ２ジェネレイションのスターバーストとブロモ酢酸との
メチレンカルボキシレート末端スターバーストデンドリ
マーを製造する反応 第２ジェネレイションの生成物（実施例Ｔ）（０.２２
ｇ、０.１３３ミリモル）ｗｏ１５ｍlの脱イオン水中に
溶解し、そして温度を４０.５℃に平衡化した。ブロモ
酢酸（０.４８ｇ、３.５ミリモル）および水酸化リチウ
ム（０.１３ｇ、３.３ミリモル）を５ｍｌの脱イオン水
中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反応のｐＨ
は、ｐＨスタト（stat）（０.１ＮのＮａＯＨで滴定を
使用して、４０.５℃で一夜注意して９に維持した。逆
相ＨＰＬＣ（スフェリソーブＯＤＳ−１、溶離剤０.０
２５モルのＨ3ＰＯ4［ＮａＯＨ］：アセトニトリル ８
５：１５）の監視は、主として単一の成分の合成を確証
した。
【０１３８】実施例 Ｖ イソチオシアナト官能化第２ジェネレイションのメチレ
ン−カルボキシレート末端スターバーストデンドリマー
の調製 ５ｍｌの２.８ミリモルの第２ジェネレイションのメチ
レンカルボキシレート末端スターバーストデンドリマー
（実施例Ｕ）を２０ｍｌの水で希釈し、そしてｐＨを濃
塩酸で０.５に調節した。室温において１時間後、この
混合物をＨＰＬＣにより分析して、ブトキシシカルボニ
ル基の除去を評価し、次いで５０％の水酸化ナトリウム
で処理してｐＨを７にした。ｐＨスタト（stat）（０.
１ＮのＮａＯＨによう滴定）を使用してｐＨ７に維持
し、そして２２５μｌのチオホスゲンを添加した。室温
において１５分後、この混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌで
５に調節した。この混合物をクロロホルム（２０ｍｌ×
２）で洗浄し、次いで減圧下に回転蒸発器で濃縮した。
０.９１ｇの回収された残留物はイソチオシアネートと
塩類との混合物である。
【０１３９】実施例 Ｗ 第２ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミン−メタンスルホンアミドの調製 ５０ｍｌのエタノール中の１２５ｇのＮ−メタンスルホ
ニルアジリジンの溶液に、２５.０ｇのトリス（２−ア
ミノエチル）アミンを添加した。この溶液を室温で４日
間撹拌した。水を反応混合物に必要に応じて添加して、
溶液の均質性を維持した。溶媒を真空蒸留により除去す
ると、第２ジェネレイションのスターバーストＰＥＩ−
メタンスルホンアミドが黄色ガラス（１６１ｇ）として
得られた。
【０１４０】実施例 Ｘ 第２ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミンを形成するためのメタンスルホンアミドの切離し ２０ｍｌの３８％のＨＣｌ中の５.０ｇの第２ジェネレ
イションのスターバーストＰＥＩ−メタンスルホンアミ
ド、実施例Ｗから、の溶液をガラスアンプル中に密閉し
た。このアンプルを１６０℃に１６時間加熱し、次いで
氷浴中で冷却し、そして開いた。溶媒を真空蒸発によっ
て除去し、そして残留物を水中に溶解した。この溶液の
ｐＨを１０より大または１０に５０％のＮａＯＨで調節
した後、溶媒を真空蒸留によって除去した。トルエン
（１５０ｍｌ）を残留物に添加し、そしてこの混合物を
ディー−スタークトラップの下に、水がもはや除去され
なくなるまで、還流加熱した。この溶液をろ過して塩類
を除去し、そしてろ液を真空除去すると、１.９ｇの第
２ジェネレイションのスターバーストＰＥＩが黄色油と
して得られた。
【０１４１】実施例 Ｙ 第３ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミン−メタンスルホンアミドの調製 １００ｍｌのエタノール中の１０.１ｇのスターバース
トＰＥＩ、実施例Ｘから、の溶液に、３６.６ｇのＮ−
メタンスルホニルアジリジンを添加した。この溶液を室
温で１週間撹拌した。水を必要に応じて添加して、この
溶液の均一性を維持した。溶媒を真空蒸留によって除去
すると、第３ジェネレイションのスターバーストＰＥＩ
−メタンスルホンアミドが黄色ガラス（４５.３ｇ）と
して得られた。
【０１４２】実施例 Ｚ 第３ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミンを形成するためのメタンスルホンアミドの切離し 第３ジェネレイションのスターバーストＰＥＩ−メタン
スルホンアミド（５.０ｇ）、実施例Ｙから、メタンス
ルホンアミド基を、実施例Ｘにおける第２ジェネレイシ
ョンの物質について記載したのと同一の手順によって除
去して、２．３ｇの第３ジェネレイションのスターバー
ストＰＥＩを黄色油として得られた。
【０１４３】実施例 ＡＡ メチレンカルボキシレート末端第２ジェネレイションの
スターバーストポリアミドアミンの調製 第２ジェネレイションのスターバーストポリアミドアミ
ン（２.７１ｇ、２.６ミリモル）およびブロモ酢酸
（４.３９ｇ、３１.５ミリモル）を３０ｍｌの脱イオン
水中に溶解し、そしてｐＨを５ＮのＮａＯＨでpＨスタ
トを使用して９.７に調節した。この反応をこのｐＨに
３０分刊維持し、そして温度を６０℃にゆっくり上昇さ
せ、６０℃に３時間一定のpＨにおいて維持した。ｐＨ
は１０.３に上昇し、そしてこの反応混合物をｐＨスタ
トの制御下に周囲温度において一夜維持した。反応混合
物をさらに４時間還流させた後処理した。溶媒を除去
し、そして最後の微量の水をメタノールとともに共沸蒸
留すると、生成物が淡黄色粉末（８.７ｇ、臭化ナトリ
ウムで汚染されている）として得られた。13３Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトルは提案した構造と一致していた（多少のモ
ノアルキル化の結果として、少量の欠陥物質のために多
少の汚染を伴っていた）。
【０１４４】実施例 ＢＢ メチレンカルボキシレート末端第２ジェネレイションの
スターバーストポリエチレンイミンの調製（アンモニア
から開始した） 第２ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミン（２.７３ｇ、６.７ミリモル）、実施例Ｘから、お
よびブロモ酢酸（１１.２９ｇ、８１ミリモル）を３０
ｍｌの脱イオン水中に溶解した。ｐＨをｐＨ９.５にゆ
っくり上昇させ、温度を３０℃以下に維持した。温度を
５５℃にゆっくり上昇させ、そして反応のｐＨをｐＨス
タト（５Ｎの ＮａＯＨで滴定）の助けにより９.５に６
時間維持した。ｐＨを１０.２に上昇させ、そのｐＨに
一夜維持した。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして最後
の微量の水をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生
成物は黄色粉末（１７.９ｇ、臭化ナトリウムで汚染さ
れていた）として得られた。13３Ｃ ＮＭＲスペクトル
は提案した構造と一致していた（多少のモノアルキル化
の結果として、少量の欠陥物質のために多少の汚染を伴
っていた）。
【０１４５】実施例 ＣＣ ３.５、４.５、５.５および６.５ジェネレイションのス
ターバーストＰＡＭＡＭの調製 ２.４６ｇの３ジェネレイションのスターバーストＰＡ
ＭＡＭの１０重量％のメタノール溶液に、２.３２ｇの
メチルアクリレートを添加した。この混合物を室温に６
４時間放置した。溶媒および過剰のメチルアクリレート
を除去した後、４.８２ｇの生成物が回収された（理論
量の１０５％）。
【０１４６】より高い１／２ジェネレイションのスター
バーストＰＡＭＡＭの調製: ジェネレイション４.５、
５.５および６.５は、記載するように、反応成分の濃
度、反応成分のモル比または反応時間を有意に変化させ
ないで調製した。
【０１４７】実施例 ＤＤ ４、５および６ジェネレイションのスターバーストＰＡ
ＭＡＭの調製 ２０００ｇの前もって蒸留したエチレン
ジアミンに、５.４ｇの４.５ジェネレイションのスター
バーストＰＡＭＡＭをメタノール中の１５重量％の溶液
として添加した。これを室温において４８時間放置し
た。メタノールおよび過剰のエチレンジアミンの大部分
を回転蒸発器によって水の吸引減圧下に６０℃以下の温
度で除去した。回収された生成物の合計重量は８.０７
ｇであった。ガスクロマトグラフィーは、生成物が、な
お、この時点で３４重量％のエチレンジアミンを含有す
ることを示した。この生成物の５.９４ｇを１００ｍｌ
のメタノール中に溶解し、そして限外ろ過して残留エチ
レンジアミンを除去した。ろ過はアミコンＴＣ１Ｒの薄
いチャンネル循環セパレーター、アミコンＹＭ２膜を装
備する、を使用して実施した。インライン圧力解放弁を
使用して、膜を横切って５５psig（３８０ｋＰａ）の圧
力を維持した。溶媒をもっぱら膜に通して強制的に流す
ことによって、１００ｍｌをまず１５ｍｌに濃縮した。
この最初の濃縮後、流れを体積レテンテイト（retentat
e）再循環モードに１８時間変換した。この時間後、６
０ｍｌのメタノールを膜に上に通して、このモジュール
および関連するチューブになお存在する生成物を回収し
た。生成物から溶媒をストリッピングし、そして２.３
５gの５ジェネレイションのスターバーストＰＡＭＡＭ
を回収した。ガスクロマトグラフィーによる分析は、
０.３％のエチレンジアミンが生成物中に残留すること
を示した。
【０１４８】ジェネレイション４および６の調製は、エ
チレンジアミン対出発物質の重量比をわずかに変更し
て、上のようにして実施した。第４ジェネレイションを
調製するため、この比は２００：１であり、そして第６
ジェネレイションを調製するため、この比は７３０：１
であった。
【０１４９】実施例 １ スターバーストポリマー当り１ロジウム原子より多くを
含有する生 成物の調製 ２.５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3から開始した）（０.１８ｇ、０.０８７ミリモ
ル）およびＲｈＣl3・３Ｈ2Ｏ（０.０９ｇ、０.３ミリ
モル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）
中で混合し、そして７０℃に４時間加熱した。深紅色に
変わり、そしてロジウムの大部分は吸収された。未反応
のロジウムをろ過によって除去し、そして溶媒を回転蒸
発器で除去した。形成した油はクロロホルムに可溶性で
あった。これをウェルで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し
た後、溶媒を除去すると、赤色油（０.１８ｇ）が得ら
れた。ＮＭＲスペクトルをＣＤＣ１3中で記録し、キレ
ート化スターバーストと非キレート化スターバーストと
の間にほんのわずかの差が認められた。このＣＤＣ１3
の一部をエタノールで希釈し、次いでＮaＢＨ4を添加す
ると、ロジウムの沈殿が生じた。ＲｈＣｌ3・３Ｈ2Ｏは
クロロホルム中およびクロロホルムのスターバースト溶
液中に不溶性であり、こうしてキレート化が確認され
る。
【０１５０】実施例 ２ スターバーストポリマーに対してキレート化したＰｄを
含有する生成物の調製 ３.５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3から開始した）（１.１ｇ、０.２４ミリモル）
を、撹拌しながらアセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶解
した。塩化パラジウム（０.２４ｇ、１.４ミリモル）を
添加し、そしてこの溶液を７０〜７５℃（水浴）に一夜
加熱した。ＰｄＣｌ2はスターバースト中に吸収され
た。溶媒を除去した後、ＣＤＣ１3中のＮＭＲは、キレ
ート化が起こったことを確証した。ＣＤＣ１3溶液をエ
タノールで希釈し、そしてＮａＢＨ4を添加すると、パ
ラジウムが沈殿した。キレート化生成物（１.２３ｇ）
は褐色油として単離された。
【０１５１】実施例 ３ 除草剤分子（２,４−Ｄ）のスターバーストデンドリマ
ーの表面への取り付け 第３ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（開始コア−Ｎ
Ｈ3）（２.０ｇ、０.８ミリモル）をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）
中に溶解し、そしてトルエン（２０ｍｌ）と一緒にし
た。次いで、この２相系撹拌し、そして氷浴中で冷却
し、その時トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した２,４−
Ｄ［２,４−ジクロロフェノキシ酢酸］の酸塩化物（２.
４ｇ、１２当量）を３０分かけて滴々添加した。添加が
ほぼ完結したとき、ＮａＯＨ（０.５ｇ、１２.５ミリモ
ル、５０％ｗ／ｗ溶液）を添加し、この溶液をさらに２
時間撹拌した。次いで、この反応混合物を蒸発乾固し、
そして選られる固体残留物を反復してＣＨＣｌ3／Ｍｅ
ＯＨ（１：１）中に取り、そしてろ過した。黄褐色の固
体はＣＨＣｌ3中に完全には可溶性でなく、そして水中
に不溶性であるように見えた；しかしながら、アセトン
の添加は溶解を促進した。黄褐色の固体をＣＨＣｌ3中
で２４時間撹拌し、そしてこの溶液を希釈した（粘性の
黄褐色の固体が得られた）。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、
ろ液を濃縮すると、粘性のオレンジ色油が得られ、これ
は放置すると固化した。２,４−Ｄによる表面における
13３Ｃ ＮＭＲの部分的アミド化は、２,４−Ｄのスタ
ーバーストデンドリマーへのアソシエーションと一致す
る。
【０１５２】実施例 ４ ２,４−ジクロロフェノキシ酢酸（２,４−Ｄ）のスター
バーストデンドリマー中への組込み 「プローブ分子」がミセルの内部に含まれているかどう
かを確認するための広く受入れられている方法は、非ミ
セル化媒質中の対ミセル化媒質中のその炭素−１３−ス
ピン格子緩和時間（Ｔ1）を比較することである。ミセ
ル化媒質中のＴ1の実質的な減少は、ミセル中に「プロ
ーブ分子」が含まれていることを示す。スターバースト
デンドリマーはミセルの「共有的に固定された」類似体
であるので、このＴ1緩和時間の技術を使用して、種々
の除草剤のタイプの分子がスターバーストポリアミドア
ミンとアソシエーションする度合／程度を確認した。以
下の実施例において、２,４−ジクロロフェノキシ酢酸
（Ｉ）（２,４−Ｄ）についてのＴ1値は、溶媒（ＣＤＣ
ｌ3）中で決定し、次いで種々の［Ｉ：デンドリマー］
のモル比においてＣＤＣｌ3中のＴ1値と比較した。
【０１５３】２,４−Ｄを種々のスターバーストポリア
ミドアミンデンドリマー中にジェネレイションの関数と
して含めること。
【０１５４】種々の０.５デンドリマー（エステル末
端、ＮＨ3から開始した）スターバーストポリアミドア
ミンデンドリマー（ジェネレイション（Ｇｅｎ)＝０.
５、１.５、２.５、３.５、４.５および５.５)を、ＣＤ
Ｃｌ3中において２,４−ジクロロフェノキシ酢酸（Ｉ）
と一緒にして、表ＩＩＩに示すような１：３.５の酸：
第三アミンの比および１.：８６の酸：デンドリマーの
モル比を得た。２,４−ジクロロフェノキシ酢酸中のの
種々の炭素原子およびジェネレイション＝３.５のスタ
ーバーストＰＡＭＡＭデンドリマーについて、１：１酸
／アミン経および２,４−Ｄの飽和溶液の両者の溶液に
ついて、得られた緩和時間(Ｔ1)を表ＩＶに記載する。
【０１５５】
【表４】 表 III （Ａ） （Ｂ） （Ｃ） （Ｄ） Gen 酸／アミン 酸／アミン 酸／合計窒素 モル比 （酸／スター バースト） 0.5 1 -- 1 1 1.5 1 1.33 0.55 6 2.5 1(3.5)＊ 1.11(3.8)＊ 0.53(1.8)＊ 9(34)＊ 3.5 1(3.0)＊ 1.05(3.2)＊ 0.51(1.6)＊ 20(67)＊ 4.5 1 1.02 0.51 42 5.5 1 1.01 0.50 86 ＊は２,４−Ｄがデンドリマーの内部中に化学量論的量より多い量で組込 まれたことを表わす。
【０１５６】
【０１５７】
【表５】 表 ＩＶ ２,４−Ｄ／Ｇ＝３.５ＰＡＭＡＭスターバースト 含有錯体についてのＴ1：濃度の影響 炭素 １：１酸／アミン ２,４−Ｄで飽和 Ｔ1 13Ｃ＊＊ Ｔ1 13Ｃ＊＊ 1 3.19±.12 (152.73) 3.08±.09 (152.30) 3 0.34±.01 (128.64) 0.29±.01 (129.62) 5 0.38±.01 (127.41) 0.32±.01 (127.34) 2 3.28±.08 (125.79) 2.72±.68 (125.99) 4 4.58±.16 (123.27) 3.95±.07 (123.16) 6 0.31±0.1 (114.66) 0.28±.01 (114.48) CH2 0.16±.01 (67.29) 0.146±.003 (66.79) C=O 1.2±.07 (170.12) − − ＊＊は７６．９ppmにおけるクロロホルムを参照した13Ｃの化学シフトを 表わす。
【０１５８】これらのデータが示すように、化学量論的
量より多い量の２,４−ジクロロフェノキシ酢酸（すな
わち、［(Ｉ)：Ｇｅｎ＝３.５デンドリマー)］＝６７
を、飽和状態でいずれの場合においてもＴ1を増加させ
ないで、使用することができる（参照、表ＩＶにおける
欄（Ａ）および（Ｂ））。事実、緩和時間Ｔ1（欄
（Ｂ））はわずかに減少し、こうして化学量論的量より
多い量の２,４−ジクロロフェノキシ酢酸をデンドリマ
ー内部に含めることのできることが示される。例えば、
モル比は［(Ｉ)：Ｇｅｎ＝２．５デンドリマー］＝２
４、これに対して［(Ｉ)：Ｇｅｎ＝３.５デンドリマ
ー］＝６７、である（表ＩＩＩの欄Ｄ参照）。
【０１５９】第３図は、２,４−ジクロロフェノキシ酢
酸中の炭素−３、５および６についてのＴ1の値をデン
ドリマーのジェネレイション（すなわち、０.５→５.
５）の関数としてプロットしたものである。Ｔ1におけ
る最小はジェネレイション０.５→５.５のすべての場合
において到達され、こうしてそのデンドリマーのジェネ
レイションの範囲において組込みが起こることが示され
る。第３図は、また、トリエチルアミン[Ｎ(Ｅｔ)3］お
よびＮ（Ｅｔ）3＋Ｎ−メチルアセタミドの存在下の２,
４−ＤについてのＴ1値を含む。理解できるように、こ
れらのあたいはデンドリマーＧ＝０.５→５.５について
よりも非常に大きく、こうしてデンドリマー分子中への
分子の組込みをさらに支持している。
【０１６０】実施例 ５ 酢酸イットリウムからのトランスキレート化（trans c
helation）によるメチレンカルボキシレート末端第２ジ
ェネレイションのスターバーストポリエチレンイミンに
よる、イットリウムの多重キレート化の立証 スターバーストポリエチレンイミンメチレンカルボキシ
レート末端物質（０.４６ｇ、５２.５％活性、残部臭化
ナトリウム、０.１８ミリモルの活性スターバーストデ
ンドリマー）、実施例ＦＦから、を４.５ｍｌの酸化ジ
ュウテリウム中に溶解した。生じたｐＨは１１.５〜１
２であった。酢酸イットリウムの溶液は、塩化イットリ
ウム（０.１５ｇ、０.５ミリモル）および酢酸ナトリウ
ム（０.４１ｇ、０.５ミリモル）を１.５ｍｌの酸化ジ
ュウテリウム中に溶解することによって調製した（デン
ドリマーの１モルにつき２.９モルのイットリウム）。
酢酸イットリウムの０.５ｍｌのアリコートをデンドリ
マー溶液に添加し、そして13３Ｃ ＮＭＲスペクトルを
７５.５ＭＨｚにおいて記録した。
【０１６１】酢酸イットリウムの13３Ｃ ＮＭＲスペク
トルは、２つの共鳴、カルボキシル炭素について１８
４.７ｐｐｍおよびメチル炭素について２３.７ｐｐｍを
示し、これに比較して酢酸ナトリウムついて１８２.１
および２４.１ｐｐｍおよび酢酸について１７７.７およ
び２０.７ｐｐｍを示す［サトラー（Ｓadtler）13３Ｃ
ＮＭＲ標準スペクトラ］。これらのバンドの位置を監視
すると、スターバーストデンドリマーとのキレート化の
程度が示される。
【０１６２】キレート化を指示するスターバーストデン
ドリマーについての最も有益なシグナルはα−ＣＨ
2（キレート化に酸化するメチレンカルボキシレート基
の）であり、これはキレート化しないデンドリマーにお
いて５８.４ｐｐｍに現われ、そしてキレート化したデ
ンドリマーにおいて６３.８に現われる。イットリウム
とキレート化すると、時間α−ＣＨ2のスピン格子緩和
時間は、期待するように、０.２４±０.０１秒から０.
１４±０.０１秒に短縮し、キレート化を指示する。０.
５ｍｌの酢酸イットリウム溶液をスターバーストデンド
リマーに添加した後、すべてのイットリウムはデンドリ
マーによってキレート化されるように思われ、酢酸ナト
リウムのそれである酢酸イットリウムのシグナルによっ
て確証される。同一の観測は、酢酸イットリウム溶液の
第２の０.５ｍｌのアリコートの添加によって認められ
た。酢酸イットリウムの第３のアリコートを添加する
と、イットリウムのすべてはスターバーストのキレート
として吸収されることが観測されず、アセテートカルボ
キシル共鳴が１８３.８ｐｐｍにシフトすることが観測
され、イットリウムの一部が酢酸塩とアソシエーション
することが示された。デンドリマー上のキレート化−Ｃ
Ｈ2基の積分した面積は増加し、添加したイットリウム
の第３モル当量の一部が事実デンドリマーとキレート化
したことが示された。この結果が示すように、デンドリ
マーはデンドリマー分子の１つにつき２〜３個のイット
リウムイオンとキレート化することができる。
【０１６３】実施例 ６ 酢酸イットリウムからのトランスキレート化（trans c
hel ation）によるメチレンカルボキシレート末端第２
ジェネレイションのスターバーストポリアミドアミンに
よる、イットリウムの多重キレート化の立証 実施例８において使用したのと同一の実験方法を、この
研究に使用した。スターバーストポリアミドアミンメチ
レンカルボキシレート末端物質（０.４０ｇ、６２.５％
活性、残部臭化ナトリウム、０.１２ミリモル）を、４
〜５ｍｌの酸化ジュウテリウム中に溶解した。生ずるｐ
Ｈ１１.５−１２であり、これを実験前に６ＮのＨＣｌ
で９.４に低下させた。酢酸イットリウムの溶液は、塩
化イットリウム（０.１１２５ｇ、０.３７ミリモル）お
よび酢酸ナトリウム（０.０９１５ｇ、１.１ミリモル）
を１.５ｍｌの酸化ジュウテリウム中に溶解することに
よって調製し、こうして各０.５ｍｌの溶液は１モル当
量の金属を含有した。
【０１６４】最初の２モル当量の添加した酢酸イットリ
ウムを、スターバーストポリアミドアミンで完全にキレ
ート化した。第３モル当量のイットリウムを添加したと
き、生成物が沈殿し、そしてそれままではＮＭＲのデー
タを得ることができなかった。スターバーストデンドリ
マーによるキレート化について最良の有益な情報を与え
るシグナルは、キレート化する窒素に隣接する２つの炭
素のものであった。キレート化しないデンドリマーにお
けるこれらの炭素の化学的シフトは、α−ＣＨ2につい
て５９.１ｐｐｍ、および主鎖の最初のメチレン炭素に
ついて５３.７ｐｐｍにおいて起こった。キレート化す
ると、これらの２つの共鳴は、それぞれ、６０.８およ
び５５.１ｐｐｍにダウンフィールドにシフトすること
が観測された。トランスキレート化は、デンドリマー分
子につき２つの金属イオンが容易にキレート化されうる
ことを示すが、第３モル当量のある未知の分画がキレー
ト化すると、生成物は溶液から沈殿する。
【０１６５】実施例 ７ メチレンカルボキシレート末端第２ジェネレイションの
スターバース トポリエチレンイミンによる90Ｙの多重
キレート化の立証 塩化イットリウムの標準の溶液（３×１０-2モル、坦体
を添加しない90Ｙを加えた）およびメチレンカルボキシ
レート末端第２ジェネレイションのスターバーストポリ
エチレンイミンの標準の溶液（６×１０-2モル）を調製
した。これらをＨＥＰＥＳ緩衝液中で種々の金属：スタ
ーバースト比で一緒に反応させた。錯体の収率は、イオ
ン交換クロマトグラフィーにより、セファデックス（Ｓ
ephadex）Ｇ５０イオン交換ビーズを使用し、１０％の
ＮaＣl：ＮＨ4ＯＨ、４：１、ｐＨ１０、で溶離するこ
とによって決定した。錯化しない金属はこのカラム上に
除去され、錯化した金属は溶離する。収率は、ウェルカ
ウンター（well counter）使用して、溶離された放射
能をカラム上のそれと比較することによって得た。
【０１６６】
【表６】 表 Ｖ ２.５Ｇｅｎ.ＰＥＩアセテートと90Ｙとのキレート化 体積Y+3 体積PEI 体積HEPES M:L理論 %錯体 M:L酢酸塩 5 30 370 0.1 110 0.1 10 30 360 0.2 101 0.2 20 30 350 0.4 95 0.4 30 35 340 0.5 97 0.5 30 30 340 0.5 102 0.5 60 30 310 1.0 99 1.0 120 30 250 2.0 100 2.0 180 30 180 3.0 94 2.8 250 30 120 4.1 80 3.3 300 20 80 7.5 44 3.3 300 20 70 5.0 40 2.0 300 20 70 5.0 41 2.0 表Ｖにおける体積はマイクロリットルの単位である。
【０１６７】実験の精度の範囲内で、これらの結果が示
すように、２.５ジェネレイションのスターバーストＰ
ＥＩアセテートはポリマー当り２〜３金属をキレート化
して可溶性の錯体を形成する。
【０１６８】実施例 ８ ナトリウムプロピオネート末端第６ジェネレイションの
スターバーストポリアミドアミンによる鉄の多重キレー
ト化の立証 ナトリウムプロピオネート末端第６ジェネレイションポ
リアミドアミン（アンモニアから開始した）（９７.１
ｍｇ、２.４５モル）を、１．５ｍｌの脱イオン水中に
溶解した。０.５ｍｌの０.５ＮのＨＣｌを添加して、ｐ
Ｈを６.３に減少した。塩化第二鉄を（０.５ｍｌの０.
１.２モルの溶液、０.０５１ミリモル）を添加すると、
淡褐色のゼラチン状沈殿を生成した。６０℃に０.５時
間加熱すると、ゼラチン状沈殿は可溶性となり、均質な
オレンジ色の溶液が形成した。この溶液をバイオゲル
（Ｂiogel）Ｐ２アクルアミドゲル（１０ｇ、２回）で
ろ過し、オレンジ色帯を単離した（ハロゲン化物を含有
しない）。溶媒を真空除去すると、生成物はオレンジ色
フィルム（３０ｍｇ）として得られた。分析はスターバ
ーストデンドリマーの１モルにつきほぼ２０モルの第二
鉄イオンのキエート化と一致した。
【０１６９】
【表７】 これらの結果は、スターバーストデンドリマーの１モル
当り２０±２モルの第二鉄イオンのキレート化を確証す
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】スターバーストデンドリマーの種々のジェネレ
イションを示す。
【図２】Ａは非対称の（等しくない）枝の接合を有する
デンドリマーを示す。Ｂは対称の（等しい）枝の接合を
有するデンドリマーを示す。
【図３】種々のジェネレイションの中に組込まれたアス
ピリンについての炭素−１３のスピン格子緩和時間（Ｔ
１）を示す。（実施例４）

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】（Ｐ）x＊（Ｍ）y （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、ｘは１またはそれ
    より大きい整数を表わし、各Ｍは担持された農芸用物質
    の単位を表わし、前記担持された農芸用物質は同一の担
    持された農芸用物質または異なる担持された農芸用物質
    であることができ、ｙは１またはそれより大きい整数を
    表わし、そして＊は前記担持された農芸用物質が前記デ
    ンドリマーとアソシエーションしていることを示す、を
    調製する方法であって、ＰをＭと、通常適当な溶媒中
    で、担持された農芸用物質（Ｍ）とスターバーストデン
    ドリマー（Ｐ）とのアソシエーションを促進する温度に
    おいて、反応させることからなる前記方法。
  2. 【請求項２】 前記温度は室温ないし還流温度である請
    求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記適当な溶媒は、水、メタノール、エ
    タノール、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、
    ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドであ
    る請求の範囲第１項記載の方法。
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