JPH0757735B2 - 樹木状重合体の複合体 - Google Patents

樹木状重合体の複合体

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JPH0757735B2 JP62505084A JP50508487A JPH0757735B2 JP H0757735 B2 JPH0757735 B2 JP H0757735B2 JP 62505084 A JP62505084 A JP 62505084A JP 50508487 A JP50508487 A JP 50508487A JP H0757735 B2 JPH0757735 B2 JP H0757735B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、稠密なスターポリマー（dense star polyme
r）を農芸用物質（agricultural material）のための担
体として使用することに関する。最近、稠密なスターポ
リマーまたはスターバーストポリマー（starburst poly
mer）と呼ぶポリマーが開発された。これらの稠密なス
ターポリマーまたはスターバーストポリマーの大きさ、
形状および性質は、特定の最終用途の合致するように分
子的に調整可能であることが発見された。ポリマーの単
位につき高い濃度の担持された物質の放出（deliver
y）、コントロールされた放出、ターゲテッド（targete
d）放出および／または多数の種の放出または使用のた
めの手段を提供できるスターバーストポリマーは、有意
な利点を有する。
本発明は、その最も広い観点において、所望の農芸用物
質と緊密に組合わされた（association）稠密なスター
ポリマーまたはスターバーストポリマーを含んでなるポ
リマーの複合体（conjugate）物質（以後、これらのポ
リマーの複合体を、しばしば、「樹木状重合体の複合
体」または「スターバースト複合体」と呼ぶ）、これら
の複合体を調製する方法、複合体を含有する組成物およ
び複合体および前記組成物を使用する方法に関する。
本発明の複合体は、特別の放出を望む種々の用途におけ
る使用に適しそして、とくに、生物学的に活性な因子の
放出に適する。本発明の好ましい実施態様において、樹
木状重合体の複合体は１種または２種以上の生物活性因
子と緊密に組合わされた１種または２種以上のスターバ
ーストポリマーから構成されている。
スターバースト複合体は、スターバーストポリマーの有
利な性質のために、当業界に知られた他の坦体にまさる
有意の利益を提供する。スターバーストポリマーは、半
径方向の対称性をもつ規則正しい樹木状の枝によって特
徴づけられる、分子の構成を示す。これらの半径方向に
対称な分子は、「スターバーストトポロジー（starburs
t topology）」を有すると呼ばれる。これらのポリマー
は、開始コア（initiation core）のまわりに同心の樹
木状の列（concentric dendritic tiers）を提供できる
方法でつくられる。スターバーストの形態は、開始コア
のまわりの同心の樹木状の列で均一な（各列内で）有機
繰り返し単位が整然として集成されることによって達成
される；これは、ある数の分子の世代（generation）を
経る幾何学的に進展する方法で、繰り返し倍率（多重
度）（multiplicity）および自己複製（self-replicati
on）を導入することによって（各列内で）達成される。
得られる高度に官能化された分子は、それらの枝分れし
た（樹木状の）構造ならびにそれらのオリゴマーの性質
に従って「樹木状重合体（デンドリマー）（dendrime
r）」と名付けられた。こうして、用語スターバースト
オリゴマーおよびスターバーストデンドリマーは、用語
スターバーストポリマー内に包含される。それらの反応
性末端基を介して共有的に架橋する（covalent bridgin
g）と、大きさおよび形状がコントロールされた領域を
もつ、トポロジー的ポリマーが生成し、そしてこれらは
スターバースト架橋デンドリマー（starburst bridged
dendrimer）と呼ばれ，用語「スターバーストポリマ
ー」の範囲内に包含される。
図面の次の説明は、本発明の理解に役立つであろう。
第１図は、スターバーストデンドリマーの種々の世代を
示す。
第2A図は、非対称の（等しくない）枝の接合を有するデ
ンドリマーを示す。
第2B図は、対称の（等しい）枝の接合を有するデンドリ
マーを示す。
第３図は、種々の世代の中に組込まれたアスピリンにつ
いての炭素−13のスピン格子緩和時間（T1）を示す。
（実施例４）スターバーストポリマーは第１図によって
図解され、ここでは開始コアを表わす（この図面にお
いて、３官能性開始コアは一番左の図に示されてい
る）;Zは末端基を表わし、最初の場合において左から２
番目の図面に示されており、スターブランチド（starbr
anched）オリゴマーと呼ぶ;A、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはス
ターバーストデンドリマーの特定の分子の世代を表わ
す；そして（Ａ）ｎ、（Ｂ）ｎ、（Ｃ）ｎ、（Ｄ）ｎお
よび（Ｅ）ｎはスターバースト架橋デンドリマーを表わ
す。
本発明の樹木状重合体（スターバーストデンドリマー）
は、３つの区別されうる構成の特徴、すなわち、（ａ）
開始コア、（ｂ）開始コアに半径方向に対称的に結合し
ている繰り返し単位から構成された少なくとも３世代の
内部の層、および（ｃ）最も外側の世代に結合している
末端の官能性原子または原子団（すなわち、末端官能性
基）の外側表面、を有する単一の分子の集合体（assemb
lage）である。スターバーストデンドリマーの分子の大
きさおよび形状およびデンドリマー分子中に存在する官
能基は、開始コアの選択、デンドリマーをつくるときに
使用する世代［すなわち、列（tier）］の数、および各
世代で使用する繰り返し単位の選択によってコントロー
ルすることができる。デンドリマーは任意の特定の世代
において容易に単離することができるので、所望の性質
を有するデンドリマーを得る手段が提供される。
スターバーストデンドリマーの成分の選択は、デンドリ
マーの性質に影響を及ぼす。開始コアのタイプは、デン
ドリマーの形状に影響を及ぼすことがあり、例えば、回
転楕円体のデンドリマー、円筒形または棒状のデンドリ
マー、楕円状のデンドリマー、またはマッシュルーム状
のデンドリマーを生成する（開始コアの選択に依存し
て）。世代の順次の組立て（すなわち、世代の数および
繰り返し単位の大きさおよび性質）は、デンドリマーの
寸法およびそれらの内部の性質を決定する。
スターバーストデンドリマーは、枝の周辺に分布した官
能基を有する樹木状の枝を含有する枝分れしたポリマー
であるため、種々の性質をもって調製できる。例えば、
第2A図に示される巨大分子、および例えば、第2B図に示
されたスターバーストデンドリマーは、枝の長さによっ
て異なった性質を有することができる。第2A図に示すデ
ンドリマーのタイプは非対称（等しくないセグメント）
の分枝の接合、外部（すなわち、表面）の基（Ｚ′で表
わされる）、内部の部分（Ｚで表わされる）を有する
が、内部の空所の空間が非常に少ない。第2B図に示す好
ましいデンドリマーのタイプは、表面の基（Ｚ′で表わ
される）をもつ対称（等しいセグメント）の枝の接合、
世代（Ｇ）の関数として変化する内部の空所の空間をも
つ２つの異なる内部の部分（それぞれＸおよびＺで表わ
される）を有する。デンドリマー、第2B図に示すもの
は、空所の空間を完全に閉じかつ含有するのに十分な世
代を経て進展して、主として中間の内部および高度の密
集した表面をもつ実在物（entity）を与えることができ
る。また、スターバーストデンドリマーは、十分な世代
を経て進展するとき、「スターバーストの稠密な充填」
を示し、この場合、デンドリマーの表面は、デンドリマ
ーの表面が密集し、そしてデンドリマーの内部内の空所
の空間を取囲むような十分な末端部分を含有している。
この密集は分子のレベルのバリヤーを提供することがで
き、そしてこのバリヤーはデンドリマーの内部に入りあ
るいはそこから外に出る物質の拡散をコントロールする
ために使用できる。
デンドリマーの表面化学は、前もって決定した方法で、
所望の化学的官能性を含有する繰り返し単位を選択する
ことによって、あるいは表面の官能性のすべてあるいは
一部を化学的に変性して新しい表面の官能性をつくるこ
とによって、コントロールすることができる。これらの
表面は、特定の部位に向かってターゲティングすること
ができるか、あるいは細胞による吸収に対して抵抗性と
することができる。スターバーストデンドリマーの別の
使用において、デンドリマーは、それら自体、一緒に連
結して、多樹木状部分（スターバースト架橋デンドリマ
ー）をつくることができ、そしてこれらの多樹木状部分
は、また、坦体として適する。
さらに、デンドリマーは特定の世代において均一な枝分
れから逸脱するように調製することができ、こうして不
連続性（すなわち、デンドリマー内の特性の位置におけ
る均一な枝分れからの逸脱）を付加する手段および異な
る性質をデンドリマーに与えることができる。
本発明のスターバースト複合体において使用するスター
バーストポリマーは、技術的に知られている方法、例え
ば、米国特許第4,587,329号に従って調製することがで
きる。
高度に均一な大きさおよび形状を有するデンドリマーを
調製することができ、このようなデンドリマーは、最も
重要には、デンドリマーの表面積の単位当りより大きい
官能基の数を可能とし、そしてスターバーストポリマー
と同一の分子量、同一のコアおよびモノマー成分、およ
び同一の数のコア分枝を有する他のポリマーに比較し
て、分子の容積の単位当り、より大きい数の官能基を有
することができる。スターバーストポリマーの増大した
官能基密度は、デンドリマー当り、より大きい量の物質
の担持を可能とする。
早期の世代のスターバーストデンドリマー（すなわち、
世代＝１〜７）および古典的球状ミセルとの間の類比を
行うことができる。デンドリマーとミセルの類比は、そ
れらが共通して有する特徴、例えば、形状、大きさおよ
び表面を比較することによって誘導した。
表Ｉにおいて、形状は走査透過型電子顕微鏡写真（STE
M）および固有粘度（η）の測定によって評価した。大
きさは固有粘度（η）およびサイズ排除クロマトグラフ
ィー（SEC）の測定によって評価した。表面の凝集の数
は、タイターメトリー（titremetry）および高い場のNM
Rによって評価した。面積（area）／表面の基はSECの流
体力学的測定から計算した。
スターバーストポリアミドアミン（PAMAM）デンドリマ
ーの最初の５世代は、ほとんどすべての面（すなわち、
形状、大きさ、表面の基の数、および／または面積／表
面の基）において古典的球状ミセルと非常によく似た微
小領域（microdomain）である。しかしながら、主要な
差は、それらがミセルの動力学的に平衡化する性質に比
べて共有的に固定しかつ強固であるということである。
この差は、これらの微小領域をカプセル化装置として使
用するとき、１つの有意な利点である。
５世代を越えて同心的世代が加えられるにつれて、表面
の密集化が起こる。この密集化は表面におけるバリヤー
の特性を増加することができ、そして、表IIに示すよう
に、それ自体ヘッド（表面）基当りより小さい表面積を
表わす。
例えば、アミン末端世代5.0、6.0、7.0、8.0および9.0
は、それぞれＺ基あたり、104、92、73、47および32Å
２の減少した表面積を有する。この特性は、より低く密
集したミセル様表面から、通常小胞（リポソーム）また
はラングミュアー・ブロジェット（Lngmuir-Blodgett）
型膜と緊密に組合わされた、より高い密集した２層/1層
バリヤー様表面への遷移に相当する。
この表面の密集が発生している場合、物理的特性および
形態の変化は、中間の世代（６〜８）からより進行した
世代（９または10）への世代の増加として観察されるで
あろう。世代＝7.0、8.0および9.0についての走査透過
型電子顕微鏡写真（STEM）は、メタノール溶媒を試料の
各々から除去して無色、淡黄色の固体のフィルムを得、
そしてこれを四酸化オスミウムで着色することによって
得た。予測したトポロジー的変化は世代＝9.0の段階で
起こった。世代＝9.0における内部微小領域は、直径が
約33Åであると測定され、そして厚さが約25Åである無
色のへりによって囲まれている。明らかにメタノール溶
媒は25Åの外側の膜様バリヤー内の捕捉されて、暗色に
着色された内部を与えた。こうして、世代＝9.0におい
て、スターバーストPAMAMはトポロジー的には小胞（リ
ポソーム）のように挙動している。しかしながら、この
スターバーストは、リポソームに比較して、大きさが１
桁小さくかつ非常に単分散している。結局、本発明のデ
ンドリマーは、直径が約33Å（体積約18,000Å３）また
はそれ以上の程度の大きさの、溶媒充填された空所の空
間を分子的にカプセル化するために使用できる。これら
のミセル大きさの原型（prototype）は、この進展した
世代の段階で、共有的に固定されたリポソームのように
挙動するように見える。これらの原型は担体として、ま
たは放出因子として、働くことを可能とする。
デンドリマー上の官能基の数は表面上および内部内にお
いてコントロールできるので、それは、また、デンドリ
マー当り放出すべきき農芸用物質の量をコントロールす
るための手段を提供する。本発明のとくに好ましい実施
態様において、デンドリマーは生物活性因子を特定の標
的有機体、例えば、植物または有害生物（pest）に、あ
るいは標的有機体中の特定の決定基または位置に放出す
ることのできる生物活性因子のターゲテッド坦体（targ
eted carrier）である。本発明の複合体において使用す
るために適当なデンドリマーは、米国特許第4,507,466
号、米国特許第4,558,120号、米国特許第4,568,737号お
よび米国特許第4,587,329号に記載されている稠密なス
ターポリマーまたはスターバーストポリマーである。
とくに、本発明は、少なくとも１単位の少なくとも１種
の担持された農芸用物質と緊密に組合わされた少なくと
も１種のスターバーストポリマーを含んでなるスターバ
ースト複合体に関する。本発明の範囲内に包含されるス
ターバースト複合体は、式： 式： （Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、 ｘは１またはそれより大きい整数を表わし、 各Ｍは担持された農芸用物質の単位（例えば、分子、原
子、イオンおよび／または他の基本単位）を表わし、前
記担持された農芸用物質は同一の担持された農芸用物質
または異なる担持された農芸用物質であることができ、 ｙは１またはそれより大きい整数を表わし、そして ＊は前記担持された農芸用物質が前記デンドリマーと緊
密に組合わされていることを示す、 によって表わされるものを包含する。
式（Ｉ）の好ましいスターバースト複合体は、Ｍが、有
害生物防除剤、放射性核種、キレート剤、トキシン（to
xin）、シグナル発生因子（signal generator）、シグ
ナル反射因子（signal reflector）、またはシグナル吸
収因子（signal absorber）であるもの、とくに好まし
くはｘ＝１であり、かつｙ＝２またはそれより大である
ものである。
また、スターバーストデンドリマーが、多樹木状重合体
の構成体（すなわち、ｘ＞１）を形成するように、必要
に応じて連結基を介して、一緒に共有的に連結したスタ
ーバースト架橋デンドリマーである式（Ｉ）のスターバ
ースト複合体が包含される。これらのスターバースト架
橋デンドリマーの使用は、局所的にコントロールされた
解放因子（release agent）を包含する。
ここで使用するとき、「緊密に組合わされている（asso
ciated with）」とは、１種または２種以上の担持され
た物質がデンドリマーのコア内にカプセル化されている
（encapsulated）または捕捉されている（entrapped）
か、又はデンドリマーの一部分又は全体にわたり分散し
ているか、あるいはデンドリマーに結合される（attach
ed）かまたは連結される（linked）ことができること、
あるいはそれらの組み合わせを意味する。１種または２
種以上の担持された物質（carried material）および１
種または２種以上のデンドリマーの緊密な組合わせ（as
sociation）は、必要に応じて、コネクター（connecto
r）および／またはスペーサー（spacer）を使用して、
スターバースト複合体の調製または使用を促進すること
ができる。Ｃ′で表される適当なコネクターの基（conn
ecting group）は、標的指向体（標的デイレクター）
（targeting director）（すなわち、Ｔ）の有効性また
はスターバースト複合体中に存在する１種または２種以
上の他の担持された物質（すなわち、Ｍ）の有効性を有
意に損傷しないで、標的指向体をデンドリマー（すなわ
ち、Ｐ）に連結（link）する基である。これらのコネク
ターの基は、切離しが可能であるかあるいは不可能であ
ることができ、そして典型的には標的指向体とデンドリ
マーとの間の立体的障害を回避するように使用され、好
ましくはコネクターの基は安定（すなわち、切離し不可
能）である。スターバーストデンドリマーの大きさ、形
状および官能基の密度は厳格にコントロールできるの
で、担持された物質をデンドリマーと緊密に組合わさせ
ることのできる多くの方法が存在する。例えば、（ａ）
１種または２種以上の担持された物質とデンドリマーの
表面にあるいはその付近に位置する、実在因子、典型的
には官能基との間の、共有的、クーロン的、疎水性的ま
たはキレート的なタイプの緊密な組み合わせが存在する
ことができる；（ｂ）１種または２種以上とデンドリマ
ー内部内に位置する部分との間の、共有的、クーロン
的、疎水性的またはキレート的なタイプの緊密な組合わ
せが存在することができる；（ｃ）デンドリマーは、担
持された物質を内部（空所の体積）内に物理的に捕捉す
ることを可能とするように、主として中空である内部を
有するように調製することができ、ここで担持された物
質の解放は、必要に応じて、デンドリマーの表面を密集
（congesting）させることによって拡散コントロール性
部分により、必要にに応じてコントロールすることがで
きる；あるいは、（ｄ）前述の減少の種々の組み合わせ
を使用することができる。
デンドリマー、ここで「Ｐ」で表わす、は、米国特許第
4,507,466号、米国特許第4,558,120号、米国特許第4,56
8,737号または米国特許第4,587,329号に記載されている
稠密なスターポリマーを包含する。
ここで「Ｍ」で表わされる、用語「農芸用物質」を包含
する、担持された農芸用物質は、次の物質を包含する：
デンドリマーの物理的一体性を感知しうる程度に乱さな
いで、スターバーストデンドリマーと緊密に組み合わせ
ることのできる、生体内または生体外の処置、診断、ま
たは植物および哺乳動物以外（微生物を包含する）への
応用のための任意の物質、例えば、担持された物質、例
えば、トキシン、例えば、ジフテリアトキシン、ゲロニ
ン、エクソトキシン、Ａ、アブリン、モデシン、リシ
ン、またはそれらのトキシン断片；金属イオン、例え
ば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属；放射性核
種、例えば、アクチニドまたはランタニドまたは他の同
様な遷移元素から、あるいは次のような他の元素から発
生するもの、67Cu、90Y、111In、131I、186Re、105Rh、
99mTe、67Ga、153Sm、159Gd、175Yb、177Lu、88Y、166H
o、115mIn、109Pd,82Rb、194Ir、140Ba、149Pm、199A
u、140La、および188Re;シグナル発生因子、例えば、蛍
光性実在因子；シグナル反射因子、例えば、常磁性実在
因子；シグナル吸収因子、例えば、電子ビーム不透明化
剤；生物学的に応答性の修飾因子、例えば、インターロ
イキン、インターフェロン、ウイルスおよびウイルス断
片；有害生物防除剤（pesticide）、例えば、抗微生物
剤、アルジサイド、アリセルメチクス（arithelmetic
s）、殺ダニ剤、殺昆虫剤（insecticide）、誘引剤、忌
避剤、除草剤および／または殺菌剤（fungicide）例え
ば、アセフェイト、アシフルオルフェン、アラクロー
ル、アトラジン、ベノミル、ベンタゾン、カプタン、カ
ルボフラン、クロロピクリン、クロルピリフォス、クロ
ルスルフロンシアナジン、シヘキサチン、シペルメトリ
ン、2,4−ジクロロフェノキシ酢酸、ダラポン、ジカム
バ、ジクロフォプメチル、ジフルベンズロン、ジノセ
ブ、エンドサル、フェルバム、フルアジフォプ、グリフ
ォセイト、ハロキシフォプ、マラチオン、ナプタラム、
ペンジメタリン、ペルメトリン、ピクロラム、プロパク
ロル、プロパニル、セトキシジン、テメフォス、テルブ
フォス、トリフルラリン、トリフォリン、ジネブなど。
担持された農芸用物質は、掃去因子（scavenging agen
t）、例えば、キレート剤（それらが放射性であるか否
かにかかわらず）、あるいは治療用または診断用の因子
を選択的に掃去できる他の部分を包含する。
好ましくは、担持された農芸用物質は生物活性因子であ
る。ここで使用するとき、「生物活性（bioactive）」
は、活性実在因子、例えば、分子、原子、イオンおよび
／または他の実在因子を呼び、それらは、ターゲテッド
（targeted）実在因子、例えば、蛋白質、糖蛋白質、リ
ポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、ターゲテッド器
官、ターゲテッド有機体［例えば、微生物または動物
（哺乳動物、例えば、ヒトを除く）］または他のターゲ
テッド部分を検出、同定、阻害、処理、触媒、コントロ
ール、殺害、増強または修飾（modify）することができ
る。
式（Ｉ）のスターバースト複合体は、ＰをＭと、通常適
当な溶媒中で、担持された物質（Ｍ）とスターバースト
デンドリマー（Ｐ）との結合を促進する温度において、
反応させることによって調製される。
適当な溶媒は、ＰおよびＭが少なくとも部分的に混和性
でありかつ複合体の生成に対して不活性である溶媒であ
る。ＰおよびＭが互いに少なくとも部分的に混和性であ
る場合、溶媒は不必要である。必要なとき、適当な溶媒
の混合物を利用できる。このような適当な溶媒の例は、
水、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトニ
トリル、トルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルホルムアミドである。
式（Ｉ）のスターバースト複合体の生成のための反応条
件は、特定のデンドリマー（Ｐ）、所望の農芸用物質
（Ｍ）、および生成する結合（＊）の性質に依存する。
例えば、Ｐがメチレンカルボキシレートの表面をもつPE
I（ポリエチレンイミン）スターバーストデンドリマー
であり、Ｍが放射性核種、例えば、イットリウムである
場合、反応は室温において水中で実施される。典型的に
は、反応は室温ないし還流温度の範囲内であることがで
きる。特定の溶媒および温度の選択は当業者にとって明
らかであろう。
M:Pの比は、デンドリマーの大きさおよび担持された物
質の量に依存する。例えば、イオンのＭ対Ｐのモル比
（モルの比）は通常0.1〜1,000:1、好ましくは１〜50:
1、より好ましくは２〜6:1である。有害生物防除剤また
はトキシンのＭ対Ｐの重量比は通常0.1〜5:1、好ましく
は0.5〜3:1である。
Ｍが放射性核種であるとき、スターバースト複合体を調
製する３つの方法が存在する。すなわち、（１）Ｐをキ
レート剤として使用できる。例えば、メチレンカルボキ
シレートの表面のPEIまたはPAMAMは金属、例えば、イッ
トリウムまたはインジウムをキレート化するであろう。
（２）キレートをＰに共有的に結合することができる。
例えば、アミン末端PEIスターバーストデンドリマーを
１−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）ジエチレントリ
アミンペンタ酢酸と反応させ、次いでキレート化するこ
とができるか、あるいは複合体、例えば、イソチオシア
ナトベンジル−2,3,2−tetとキレート化した塩化ロジウ
ムを反応させることができる。（３）前もってキレート
化した放射性核種をＰと疎水性またはイオンの相互作用
によって結合させることができる。
とくに好ましいスターバースト複合体は、標的指向体
（ここで「Ｔ」と表示する）を含有しかつ式： （Ｔ）ｅ＊（Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （II） 式中、 各Ｔは標的指向体を表わし、 ｅは１またはそれより大きい整数を表わし、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍおよびｙは前に定義した通りである、 によって表わされる複合体である。式（II）のスターバ
ースト複合体のうちで、Ｍが、有害生物防除剤、放射性
核種、キレート剤、キレート 金属、トキシン、シグナル発生因子、シグナル反射因
子、またはシグナル吸収因子であるものは好ましい。ま
た、好ましい複合体はｅ＝１または２である複合体、お
よびｘ＝１でありかつｙ＝２またはそれより大であるも
のである。とくに好ましい複合体は、ｘ＝１、ｅ＝２、
ｙ＝２またはそれより大であり、およびＭおよびＴがポ
リマーと同一もしくは相異なるコネクターを介して結合
しているものである。
式（II）のスターバースト複合体は、Ｔ＊Ｐを形成し、
次いでＭを加えることによって、あるいはＰ＊Ｍを形成
し、次いでＴを加えることによって調製する。いずれの
反応計画も、特定の複合体の成分に悪影響を及ぼさない
反応において、かつ必要なとき適当な溶媒の存在下に、
実施する。pHをコントロールするために、緩衝剤または
適当な酸または塩基の添加を用いる。反応条件は、形成
する結合（＊）のタイプ、使用するスターバーストデン
ドリマー（Ｐ）、担持された農芸用物質（Ｍ）、および
標的指向体（Ｔ）に依存する。あるいは、ＰおよびＭ
は、通常水中で、Ｔへの複合化前に、キレート化するこ
とができる。Ｔとの複合化（conjgation）は適当な緩衝
液中で実施する。
T:Pの比は、好ましくは、1:1である。M:Pの比は前の通
りであろう。
スターバースト複合体をターゲティング（targeting）
できる標的ディレクターは、本発明のスターバースト複
合体において使用したとき、スターバースト複合体の少
なくとも一部を所望の標的（例えば、蛋白質、糖蛋白
質、リポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、ターゲテッ
ド器官、ターゲテッド有機体または他のターゲテッド部
分）に放出する実在因子であり、そしてホルモン、標的
特異性を示す化学的官能性などを包含する。
標的ディレクターの不存在下に（または必要に応じて標
的ディレクターの存在下に）、デンドリマーの表面にあ
るいはその付近に位置できる官能基の数のために、この
ような官能基のすべてまたは実質的な部分を、アニオン
性、カチオン性または疎水性として、反対電荷の所望の
標的へ、あるいは疎水性もしくは親水性の適合性標的
へ、スターバースト複合体を放出することを効果的に促
進することができる。
保護されたハンドル（handle）（Ｓ）をもつＰを使用す
る式（II）の複合体の調製は、また、式（II）の複合体
を調製するあめの１つの方法として意図する。この反応
の概要を下に示す： ここで、 Ｓ＊Ｐは保護されたデンドリマーを表わし、 Ｓ＊Ｐ＊ＭはＭと複合化した保護されたデンドリマーを
表わし、 Ｐ＊ＭはＭと複合化したデンドリマー（スターバースト
複合体）を表わし、そして Ｔ＊Ｐ＊Ｍは標的指向体に連結したスターバースト複合
体を表わす。
Ｐ＊Ｍに影響を及ぼさない適当な溶媒を使用できる。例
えば、Ｓがｔ−ブトキシカルバメートであるとき、Ｓは
水性酸によって除去することができる。
スターバースト複合体は、植物および哺乳動物以外の動
物に関する種々の生体外または生体内の診断の応用、例
えば、ラジオイムノアッセイ、電子顕微鏡検査、酵素結
合免疫収着アッセイ、核磁気共鳴分光分析、コントラス
ト像影（contrast imaging）およびイムノシントグラフ
ィー（immnoscintography）のため、分析的応用におい
て、生物学的コントロールの応用において、有害生物防
除剤、例えば、除草剤、殺昆虫剤、殺菌剤、忌避剤、誘
引剤、忌避剤、誘引剤、抗微生物剤または他のトキシン
を放出する手段として使用することができるか、あるい
は他の有用な因子の製造のための出発物質として使用で
きる。
本発明は、また、農芸、例えば、作物、休閑地、におい
て、あるいは有害生物防除剤として、あるいは哺乳動物
以外の動物の処置あるいは生体内または生体外の試験に
おいて有用な、スターバースト複合体が他の適当なビヒ
クルと配合されたスターバースト複合体組成物に関す
る。スターバースト複合体の組成物は、必要に応じて、
他の活性成分、添加剤および／または希釈剤を含有す
る。
本発明の１種または２種以上とともに、また、存在する
ことのできる農芸的に許容されうる坦体または希釈剤
は、粒状配合物、乳化可能な配合物、溶液または懸濁液
において普通に使用されている坦体または希釈剤、例え
ば、トルエン、キシレン、ベンゼン、フェノール、水、
メタン、炭化水素、ナフタレンなどを包含する。
本発明のスターバースト複合体において使用するために
好ましいスターバーストポリマーは、コアから発する、
少なくとも１つの分枝（以後、コア分枝と呼ぶ）、好ま
しくは２またはそれより多い分枝を有するスターバース
トポリマーとして記載することができるポリマーであ
り、前記分枝は少なくとも１つの末端基を有し、ただし （１）末端基対コアの分枝の比は１より大であり、好ま
しくは２またはそれより大であり、（２）ポリマーにお
ける単位体積当りの末端基の密度は、同様なコアおよび
モノマー部分および匹敵する分子量および数のコアの分
枝を有する延長した従来のスターポリマーのそれの少な
くとも1.5倍であり、延長した従来のスターポリマーの
こような分枝の各々は１つだけの末端基を有し、そして
（３）分子の体積は、目盛付きコウレイ−パウリング
（Corey-Pauling）の分子モデルを使用する寸法の研究
によって決定して、前記延長した従来のスターポリマー
の分子体積の約80％より多くない。ここで使用すると
き、用語「稠密な」は、「スターポリマー」または「デ
ンドリマー」を修飾するとき、それが同一の分子量を有
する延長した従来のスターポリマーより小さい分子体積
を有することを意味する。稠密なスターポリマーと比較
するためのベースとして使用する延長した従来のスター
ポリマーは、稠密なスターポリマーと同一の分子量、同
一のコアおよびモノマー成分および同一の数のコアの分
枝を有するものである。「延長した（extended）」と
は、従来のスターポリマーの個々の分枝がそれらの最大
の長さに延長または伸張されていること、例えば、スタ
ーポリマーがそのための理想の溶媒中に完全に溶媒和さ
れているとき、このような分枝が存在することを意味す
る。さらに、末端基の数は従来のスターポリマーの分子
よりも稠密なスターポリマーの分子について大きいが、
末端基の化学的構造は同一である。
本発明の複合体中に使用するデンドリマーは、この分野
において知られている方法によって調製できる。上のデ
ンドリマー、種々の共反応成分およびコア成分、および
それらの調製方法は、米国特許第4,587,329号における
ように定義することができる。
本発明のスターバースト複合体中に使用するためのデン
ドリマーは、付加反応および置換反応を行なうために十
分に反応性である末端基を有することができる。このよ
うな末端基の例は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、
カルボキシ、アルケニル、アリル、ビニル、アミド、ハ
ロ、尿素、オキシラニル、アジリジニル、オキサゾリニ
ル、イミダゾリニル、スルホナト、ホスホナト、イソシ
アナトおよびイソチオシアナトを包含する。末端基は修
飾して、それを生物学的に不活性とすることができる。
デンドリマーは従来のスターまたはスター−分枝ポリマ
ーと異なり、デンドリマーは等しい数のコアの分枝およ
び等しいコアの分枝の長さを有する従来の延長したスタ
ーポリマーよりも、分子体積の単位当りの末端基の濃度
が大きい。こうして、デンドリマー中の単位体積当りの
末端基の密度は、通常、従来の延長したスターポリマー
における末端基の密度の少なくとも1.5倍、好ましくは
少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも10倍、最も
好ましくは15〜50倍である。稠密なポリマー中のコアの
分枝当りの末端基の比は、好ましくは少なくとも２、よ
り好ましくは少なくとも３、最も好ましくは４〜1024で
ある。好ましくは、所定のポリマーの分子量について、
稠密なスターポリマーの分子体積は、従来の延長したス
ターポリマーの分子体積の70容量％より小、より好まし
くは16〜60容量％、最も好ましくは７〜50容量％であ
る。
本発明の複合体中に使用する好ましいスターバーストデ
ンドリマーは、樹木状の枝に共有結合した１価または多
官能のコアを有するとして特徴づけられる。このような
規則正しい分枝は次の順序によって例示され、ここでＧ
は世代の数を表わす： 数学的には、樹木状の枝の末端基の数（＃）および分枝
の世代の数との間の関係は次のように表わすことができ
る： 末端基の＃／樹木状の枝＝NrG-1 式中、Ｇは世代の数であり、Nrはアミンの場合において
少なくとも２である繰り返し倍率（多重度）（multipli
city）である。デンドリマー中の末端基の合計の数は、
次によって決定される： NcNrG-1 式中、ＧおよびNrは上に定義した通りであり、そしてNc
はコア化合物の原子価（しばしばコアの官能性と呼ばれ
る）を表わす。したがって、本発明のデンドリマーはそ
の成分部分において次のように表わすことができる： 式中、コア、末端部分、ＧおよびNcは上に定義した通り
であり、そして繰り返し単位はNr＋１の原子価または官
能性を有し、ここでNrは上に定義した通りである。
本発明の目的に対して好ましいデンドリマーであるコポ
リマーのデンドリマーは、高度に枝分かれした（樹木状
の）列（array）で多官能性モノマー単位から構成され
た独特の化合物である。デンドリマーの分子は、多官能
性開始単位（コア化合物）、多官能性繰り返し単位およ
び末端単位から調製され、そして末端単位は繰り返し単
位と同一であるかあるいは異ることができる。コア化合
物は式（ZC）Ncによって表わされ、ここではコアを
表わし、ZCはに結合した官能基であり、そしてNcはコ
ア官能性を表わし、この官能性は好ましくは２またはそ
れより大であり、最も好ましくは３またはそれより大で
ある。こうして、デンドリマー分子はある数（Nc）の官
能基、ZC、に結合した多官能性コア、、からなり、そ
れらの各々は第１世代の繰り返し単位、X1Y1(Z1)N1、の
単官能性テイル（tail）に結合しており、１つの世代の
繰り返し単位のＺ基の各々は、末端の世代に到達するま
で、次の世代の繰り返し単位の単官能性テイルに結合し
ている。
デンドリマーの分子において、繰り返し単位は単一の世
代内で同一であるが、世代ごとに異なることができる。
繰り返し単位、X1Y1(Z1)N1、において、X1は第１世代の
繰り返し単位の単官能性テイルを表わし、Y1は第１世代
を構成する部分を表わし、Z1は第１世代の繰り返し単位
の多官能性ヘッド（head）の官能基を表わし、そしてコ
アの化合物、Ｉ（Ｚ）Nc、または他の世代の官能基と同
一であるか異なることができる；そしてN1は２またはそ
れより大きい、好ましくは２、３または４の数であり、
これは第１世代における繰り返し単位の多官能性ヘッド
の多重度を表わす。一般に、繰り返し単位は式XiYi(Zi)
Niによって表わされ、式中「ｉ」は第１からｔ−１世代
までの特定の世代を表わす。こうして、好ましいデンド
リマー分枝において、第１世代の繰り返し単位の各Z1は
第２世代の繰り返し単位のX2に結合しており、そして世
代を通して進行して、世代の数「ｉ」における繰り返し
単位XiYi(Zi)Niについての各Zi基は世代の数「ｉ＋１」
の繰り返し単位のテイル（Xi+1）に結合している。好ま
しいデンドリマー分子の最後または末端は末端単位、Xt
Yt(Zt)Ntからなり、式中ｔは末端の世代を表わし、そし
てXt、Yt、ZtおよびNiはXi、Yi、ZiおよびNiと同一であ
るかあるいは異なることができ、ただしZt基に結合した
連続する世代は存在せず、そしてNtは２より小さく、例
えば、０または１であることができる。したがって、好
ましいデンドリマーは、 ｉは１〜ｔ−１であり、そして記号は前に定義した通り
である、によって表わされる分子式を有する。II関数は
その規定された限界の間のすべての値の積である。こう
して、 は１つの樹木状の枝の第ｉ番目の世代からなる、繰り返
し単位、XiYi(Zi)Ni、の数であり、そしてｉが１である
とき、 である。
また、本発明の樹木状重合体（デンドロン又はデンドリ
マー）は、コア化合物を（Ｃ）と表し、またｉ世代の
枝XiYi(Zi)をABと表し、そしてNiをri,Ncをｓと表した
場合、 例えば、第３世代、Ｇ＝３のとき C[AB(AB(ABXr3)r2)r1]s、 すなわち、C[AB(AB)r1(AB)r1r2・Xr1r2r3]s と表すことができる。そこで、 Ｇ＝４のとき C[AB(AB(AB(ABXr4)r3)r2)r1]s、 すなわち、 C[AB(AB)r1(AB)r1r2(AB)r1r2r3・Xr1r2r3r4]s ・・・・・ Ｇ＝ｎのとき C[AB(AB(AB・・・・・(AB(AB(X)rn)rn-1)rn-2・・・・)r2r1]s すなわち、 C[AB(AB)r1(AB)r1r2・・・・・(AB)r1r2...rn-1Xr1r2...rn]s と表される。
従って本発明の樹木状重合体は、 １価又はそれ以上の原子価又は官能基数（ｓ）を有する
コア（Ｃ）を有し、このコア（Ｃ）の少くとも１個の原
子価は１個の基（Ａ）を介して基（Ｂ）と結合してお
り、基（Ｂ）は基（Ａ）と結合後少くとも２官能性
（r1、r2・・・・・rG）を有しており、そして基（Ａ）
と基（Ｂ）とが結合して形成される単位（AB）は１個の
枝を構成し、該枝（AB）は少くとも３以上の所望の世代
数（Ｇ）繰り返されており、そして最後の枝（AB）の基
（Ｂ）の官能性は少くとも２個（rG）の原子又は原子団
（Ｘ）で封鎖されており、実質的に下記式（１） C[AB(AB(AB・・・・・(AB(ABXrG)rG-1)rG-2・・・・・)r2r1]s
（１） 式中、 r1、r2.....rG-1およびrGの各サフイツクスの数１、２
・・・・・Ｇ−１およびＧはそれぞれ、コア（Ｃ）に結
合する最初の枝（AB）を第１世代、すなわちＧ＝１とし
て数えて、枝（AB）が増加する各世代の数を示し、 r1、r2.....及びrGの各々は、それに対応する世代の枝
（AB）の基（Ｂ）が、その次の世代の枝（AB）の基
（Ａ）と結合しうる官能基数を示し、 ｓは少くとも１であって、コア（Ｃ）の原子価又は官能
基数を越えない整数であり、 基（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、各世代間で同一でも
異なってもよく、 Ｘは最後の枝（AB）の官能基（Ｂ）の官能性を封鎖する
原子又は原子団であり、Ｘは同一でも異なってもよい、 で表わされる規則性分枝構造を有することを特徴とする
樹木状重合体として表すことも可能である。
コポリマーのデンドリマーにおいて、１つの世代のため
に繰り返し単位は少なくとも１つの他の世代中の繰り返
し単位から異なる。好ましいデンドリマーは、下に記載
する構造式に例示するように非常に対称的である。好ま
しいデンドリマーは他の試薬との接触によって官能化さ
れたデンドリマーに転化することができる。例えば、酸
塩化物との反応によって末端の世代中のヒドロキシルの
エステルへの転化により、エステル末端官能化デンドリ
マーが得られる。この官能化は利用可能な官能基の数に
よって規定される理論的最大まで実施する必要はなく、
こうして、官能化されたデンドリマーは、非常に高い対
称性または正確に規定された分子式を有しないことがあ
り、好ましいデンドリマーでそういう場合がある。
ホモポリマーのデンドリマーの場合において、繰り返し
単位、X1Yi(Zi)Ni、のすべては同一である。すべてのNi
の値は等しい（Nrとして定義して）ので、繰り返し単位
の数を表わする積の関数は簡単な指数の形になる。した
がって、分子式は次のようにいっそう簡単な式で表わす
ことができる： 式中、ｉ＝１〜ｔ−１である。
この形は、なお、各々がNcNr(i-1)繰り返し単位、XiY
i(Zi)Ni、から成る、異なる世代ｉの間の区別を示す。
世代を１つ項に結合すると、次が得られる： または 式中、XrYr(Zr)Nrはすべての世代ｉにおいて使用する繰
り返し単位である。
結局、ポリマー化合物がこれらの上の式に適合する場
合、ポリマーはスターバーストポリマーである。逆に、
ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しない場合、ポ
リマーはスターバーストポリマーではない。また、ポリ
マーがスターバーストポリマーであるか否かを決定する
ため、それを調製するために用いた方法を知る必要はな
く、それが上の式に合致するかどうかのみを知ればよ
い。これらの式は、また、デンドリマーの世代（Ｇ）ま
たは列形成（tiiring）を立証している。
明らかなように、Ｐ＊Ｍの結合が起こる方法および場所
に依存する、因子（Ｍ）対デンドリマー（Ｐ）の比を決
定するためにいくつかの方法が存在する。内部のカプセ
ル化が存在するとき、M:Pの重量比は通常10:1、好まし
くは8:1、より好ましくは5:1、最も好ましくは3:1であ
る。この比は0.5:1〜0.1:1程度に低いことができる。内
部の化学量論を用いるとき、M:Pの重量比は内部にカプ
セル化についてと同一である。外部の化学量論を用いる
とき、M:Pのモル／モルの比は次の式によって与えられ
る： ここでNcはコアの官能数を意味し、Ntは繰り返し倍率を
意味し、そしてNrは枝の接合の多重度を意味する。NcNt
NrG-1の項はＺ基の数を生ずるであろう。こうして、例
えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素または高度に帯電した
分子が表面上に存在するとき、生ずることができ、上の
（Ｂ）はそれが2,4-Dまたはオクタン酸であるとき、生
ずることができ、そして上の（Ｃ）は表面のエステル基
をカルボキシレートのイオンまたは基に転化するとき、
生ずることができる。
もちろん、種々のデンドリマーの他の構造体は、当業者
によれば、使用するデンドリマーの成分および世代の数
を適当に変化させることによって容易に調製できる。匹
敵する分子量の線状のポリマーは、旋回の半径（その完
全に延長した形態で）を有し、それは同一分子量のデン
ドリマーよりも非常に大きいであろう。
標的ディレクター（target director）をデンドリマー
へ連結することは、本発明の他の面である。本発明の好
ましい実施態様において、とくに抗体を標的ディレクタ
ーとして使用する場合、反応性官能基、例えば、カルボ
キシル、スルフヒドリル、反応性アルデヒド、反応性オ
レフィン系誘導体、イソチオシアナト、イソシアナト、
アミノ、反応性アリールハライド、または反応性アルキ
ルハライドをデンドリマーについて便利に用いることが
できる。反応性官能基は、既知の技術、例えば、次の技
術を使用してデンドリマーに導入することができる： （１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘ
テロ官能性開始剤（デンドリマーを合成するための出発
物質として）の使用。このようなヘテロ官能性開始剤に
おいて、官能基の少なくとも１つはデンドリマーの形成
のための開始部位として働き、そして他の官能基の少な
くとも１つは標的ディレクターへの連結に利用可能であ
るが、デンドリマーの合成を開始するために使用可能で
ある。例えば、保護されたアニリンの使用は、アニリン
のHN2を反応させないで、分子内のHN2基のそれ以上の修
飾を可能とする。
標的ディレクターへの連結に利用可能である官能基は、
３つの形態の１つにおいて開始剤分子の一部であること
ができる；すなわち： （ａ）それを標的ディレクターとの連結において使用す
る形態において。これは、デンドリマーの合成に含まれ
る合成の工程のいずれもこの中心において反応を生じる
ことができないとき、可能である。
（ｂ）ターゲティングディレクターへの連結のために使
用した官能基がデンドリマーの合成に含まれる合成工程
において反応性であるとき、それは保護基を使用するこ
とによって保護することができ、その保護基は含まれる
合成の手順に対してその基を非反応性とするが、それ自
体高分子の残部の一体性を変更しない方法で容易に除去
できる。
（ｃ）ターゲティングディレクターとの連結のために使
用すべき反応性の官能性のために簡単な保護基を形成で
きない場合、デンドリマーの合成において使用する合成
手順のすべてにおいて非反応性である合成の前駆体を使
用することができる。合成が完結したとき、この官能基
は、この分子の残部の一体性を変更しない方法で、所望
の連結基に容易に転化することができなくてはならな
い。
（ｄ）所望の反応性官能基を前もって形成したデンドリ
マー上にカップリング（共有的に）するとき、使用する
試薬はデンドリマーの末端官能基と容易に反応する官能
性を含有しなくてはならない。ターゲティング因子と連
結するために究極的に使用すべき官能基は、その最終の
形態において、保護された官能性として、あるいは合成
の前駆体として存在することができる。この連結官能性
を使用する形態は、利用すべき合成手順の間のその一体
性、およびこの基を連結のために利用可能とするために
必要な条件に最終の高分子が耐えることのできる能力に
依存する。例えば、PEIについて好ましいルートは、 を使用する。
上の（１）において使用するためのヘテロ官能性開始剤
の例は、次の例示的例を包含する： とくに重要ないくつかの化学が存在する： １）スターバーストポリアミドアミン（「PAMAM」）の
化学； ２）スターバーストポリエチレンイミン（「PEI」）の
化学； ３）PAMAMの表面をもつスターバーストPEI化合物； ４）スターバーストポリエーテル（「PE」）の化学。
デンドリマーの表面の官能性の修飾は、他の有用な官能
基、例えば、次のものを提供できる： −OPO3H2、−PO3H2、−PO3H-1、−PO3 -2、−CO2 -1、−S
O2H、−SO2 -1、−SO3H、−SO3 -1、−NR1R2、−R5、−O
H、−OR1、−NH2、パーフルオロアルキル、 式中、 Ｒはアルキル、アリールまたは水素を表わし、 R1はアルキル、アリール、水素、または を表わし、 R2はアルキル、アリール、または を表わし、 R3は−OH、−SH、−CO2H、−SO2H、または−SO3Hを表わ
し、 R4はアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、
メルカプト、カルボキシ、ニトロ、水素、ブロモ、クロ
ロ、ヨード、またはフルオロを表わし、 R4はアルキルを表わし、 ＸはNR、ＯまたはＳを表わし、そして ｎは１、２または３の整数を表わす； ポリエーテル；または他のイムノ不感受性部分。
官能基の選択は、デンドリマーを設計するための特定の
最終用途に依存する。
次の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明
の範囲を限定するものと解釈すべきではない。文字の実
施例は出発物質の調製に関し、そして数字の実施例は生
成物の調製に関する。
実施例Ａ ２−カルボキシアミド−３−（４′−ニトロフェニル）
−プロパンアミドの調製 ｐ−ニトロベンジルマロネートジエチルエステル（2.4
g、8.13ミリモル）を35mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を50〜55℃に撹拌しながら加熱し、そして無水
アンモニアの流れをこの溶液を通して64時間泡立てて通
入した。この溶液を冷却し、白色の凝集した生成物をろ
過し、そして225mlの沸騰するメタノールから再結晶化
すると、1.85g（7.80ミリモル）のビスアミドが96％の
収率で得られた（融点＝235.6℃（分解）。
構造はMS、1Hおよび13C NMR分光分析によって確証され
た。
分析：C10H11O4N3について計算 C H N 理論値： 50.63 4.69 17.72 計算値： 50.75 4.81 17.94 実施例Ｂ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−ニト
ロフェニル）プロパンの調製 ２−カルボキシアミド−３−（４′−ニトロフェニル）
プロパンアミド（2.0g、8.43ミリモル）を、35mlの乾燥
テトラヒドロフラン中で窒素の雰囲気下に撹拌しながら
スラリー化した。この混合物にボラン／テトラヒドロフ
ラン錯体（106ml、106ミリモル）を注射器で添加した。
次いで、この反応混合物を48時間還流加熱し、その間懸
濁したアミドは溶解した。この溶液を真空冷却し、そし
てテトラヒドロフランを回転蒸発器で真空除去した。粗
生成物およびボランの残留物を無水塩化水素ガスでパー
ジした。この溶液を１時間還流し、そして溶媒を真空除
去した。粗製の塩酸塩を15mlの脱イオン水中に溶解し、
２×50ml部分の塩化メチレンで抽出した。水性相を氷浴
中でアルゴンのブランケットの下で冷却し、そして50％
の水酸化ナトリウムを塩基性pH＝11.7となるまでゆっく
り添加した。塩基性の水相を４×25mlの部分の塩化メチ
レンで抽出し、そしてこれらの一緒にした抽出液を蒸発
（回転）すると、1.45gの琥珀色の油が得られた。こお
油をジエチルエーテル（50ml）で粉砕し、そして短いシ
リカゲル（等級62アルドリッヒ）カラムを通して加圧下
にろ過した。このカラムを100mlのエーテルで洗浄し、
そして一緒にしたろ過を真空蒸発すると、1.05g（5.02
ミリモル）の標題ジアミンが透明な油として得られた
（融点＝275〜278℃（分解）ビスHCl塩）。
構造はMS、1Hおよび13C NMR分光分析によって確証され
た。
分析：C10H17N3O2Cl2について計算 C H N 理論値： 42.57 6.07 14.89 計算値： 43.00 6.14 15.31 実施例Ｃ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−アミ
ノフェニル）プロパンの調製 ボラン／テトラヒドロフラン溶液（70ml、70ミリモル）
を、４−アミノ−ベンジルマロンアミド（1.5g、7.24ミ
リモル）を含有するフラスコに撹拌しながらカニューレ
で窒素下に添加した。この溶液を40時間還流させた。無
色の溶液を冷却し、そして過剰のテトラヒドロフランを
回転蒸発によって除去すると、透明なゼラチン様油が得
られた。メタノール（50ml）をこの油に注意して添加
し、ガスの発生が認められた。乾燥塩化水素をこの懸濁
液中に泡立てて通入して溶解を実施し、次いでこの溶液
を１分間還流した。メタノール/HClを回転蒸発し、そし
て溶離られる塩酸塩を同一の溶解／還流手順に再び通し
た。得られた塩酸塩を10mlの水中に溶解し、そして氷浴
中でアルゴン下に冷却した。濃水酸化ナトリウム（50
％）を撹拌しながらゆっくり添加してpH＝11にした。次
いで、この水溶液を２×100mlの部分のクロロホルムで
抽出し、これらを一緒にし、そして乾燥せずに短いシリ
カゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を真空（回転）
除去すると、標題化合物（0.90g、5.02ミリモル）が70
％の収率で得られた（Rf＝0.65-CHCl3/MeOH/NH4OH濃−2
/2/1）。この構造はMS、1Hおよび13C NMRによって確証
され、そしてそれ以上精製しないで使用した。
実施例Ｄ ６−（４−アミノベンジル）−1,4,8,11−テトラアザ−
5,7−ジオキソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（2.03
g、8,43ミリモル）を10mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を10mlのメタノール中の新しく蒸留したエチレ
ンジアミン（6.00g、103.4ミリモル）の撹拌した溶液
に、窒素下に２時間かけて滴々添加した。この透明溶液
を４日間撹拌し、そして薄層クロマトグラフィー（TL
C）分析はジエステル（Rf＝0.91）がビスアミド（Rf＝
0.42-20％の濃NH4OH/80％のエタノール）に完全に転化
したことを示した。この物質は強くニンヒドリン陽性で
あった。メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器
で除去し、そして得られた白色固体を一夜真空（10-2m
m、50℃）乾燥すると、粗生成物（2.45g、8.36ミリモ
ル））が99％の収率で得られた。分析試料をクロロホル
ム／ヘキサンから再結晶化した、融点160-161℃。質量
分析、1Hおよび13C NMRのデータは提案する構造と一致
した。
実施例Ｅ メシルアジリジンと１−アミノ−２−（アミノメチル）
−３−（４−ニトロフェニル）プロパンとの反応 １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン（400mg、1.91ミリモル、＞96％の
純度）を、10.5mlの無水エタノール中に窒素下に溶解し
た。メシルアジリジン（950mg、7.85ミリモル）を撹拌
したジアミン溶液に固体として添加した。得られた反応
混合物を25℃で14時間磁気撹拌機を使用して撹拌し、そ
してこの期間の間に白色のゴム状反応溶液がフラスコの
側面に形成した。エタノールをデカンテーションし、そ
して残留物を他の15mlの部分のエタノールで粉砕して未
反応のアジリジンを除去した。ゴム状生成物を真空（10
-2mm、25℃）乾燥すると、テトラキスメチルスルホンア
ミド（1.0g、1.44ミリモル）が75％の収率（Rf＝0.74-N
H4OH／エタノール−20/80）で得られた。構造はMS、1H
および13Cの核磁気共鳴NMR分光分析によって確証され
た。
実施例Ｆ ２−（４−ニトロベンジル）−1,3−（ビス−N,N−アミ
ノエチル）ジアミノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（650mg,0.94ミリモル）を5m
lの窒素でパージした濃硫酸（98％）中に溶解した。こ
の溶液を窒素下に維持し、そして143〜146℃に27分間激
しく撹拌しながら加熱した。わずかの暗色化が認めら
れ、そして冷却した溶液をエーテル（60ml）の撹拌した
溶液中に注いだ。沈殿した白色塩ケークをろ過し、そし
て10mlの脱イオン水中に直ちに溶解した。この溶液のpH
を50％のNaOHでアルゴン下に冷却しながらpH＝11に調節
した。得られる溶液を90mlのエタノールと混合し、そし
て沈殿した無機塩をろ過した。溶媒を粗製アミンから減
圧下に除去し、そしてこの得られた淡褐色の油に190ml
のトルエンを窒素下に添加した。この混合物を激しく撹
拌し、そして残留するトルエンが淡黄色を獲得するまで
（ポット中に30〜40mlが残留する）水を共沸蒸留（ディ
ーン−スタークのトラップ）により除去した。トルエン
を冷却し、そして暗色の取扱いにくい残留物および塩か
らデカンテーションした。この溶液から溶媒を真空スト
リッピングし、そして得られる淡黄色の油を一夜真空乾
燥（0.2mm、35℃）すると、210mgの生成物（60％）が得
られ、これをMS、1Hおよび13C NMRによって特性づけ
た。
実施例Ｇ 次の反応式によって表わされる0.5世代のスターバース
トポリマー（アニリン誘導体を含有する）の調製 メチルアクリレート（2.09g、24ミリモル）をメタノー
ル（15ml）中に溶解した。化合物６−（４−アミノベン
ジル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデ
カン（1.1g、3.8ミリモル）（すなわち、化合物＃１）
をメタノール（10ml）中に溶解し、そして激しく撹拌し
ながらメチルアクリレートの溶液に２時間かけてゆっく
り添加した。この反応混合物を48時間周囲温度において
撹拌した。溶媒を40℃以下の温度に維持した回転蒸発器
で除去した。エステル（化合物＃２）が黄色油（2.6g）
として得られた。アニリン官能のカルボエトキシル化は
観測されなかった。
実施例Ｈ 次の反応式によって表わされる１世代のスターバースト
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃２）（2.6g、3.7ミリモル）をエタ
ノール（100ml）中に溶解した。これをエチレンジアミ
ン（250g、4.18ミリモル）およびメタノール（100ml）
の激しく撹拌した溶液に、温度が40℃を越えないような
速度で、注意した添加した。添加の完結後、この反応混
合物を35〜40℃（加熱マントル）で28時間撹拌した。28
時間後、赤外分光分析によってエステル基は検出できな
かった。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去した。ト
ルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸
留によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後
にすべての残留するトルエンをメタノールとともに共沸
蒸留した。すべてのメタノールを除去すると、3.01gの
生成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス状固体とし
て得られた。
実施例Ｉ 次の反応式によって表わされる1.5世代のスターバース
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃３）（2.7g、3.6ミリモル）をメタノ
ール（7ml）中に溶解し、そしてメタノール（15ml）中
のメチルアクリレート（3.8g、44ミリモル）の撹拌した
溶液に周囲温度において１時間かけてゆっくり添加し
た。この溶液のわずかの加温が添加の間に観測された。
この溶液を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を回転蒸発
器で40℃において除去した。すべての溶媒および過剰の
メチルアクリレートの除去後、エステル（化合物＃４）
が4.5gの収量でオレンジ油として得られた。
実施例Ｊ 次の反応式によって表わされる0.5世代のスターバース
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 トリアミン（化合物＃５、この化合物の調製は実施例Ｃ
に示されている）（0.42g、2.3ミリモル）をメタノール
（10ml）中に溶解し、そしてメタノール（10ml）中のメ
チルアクリレート（1.98g、23ミリモル）に１時間かけ
て滴々添加した。この混合物を周囲温度で48時間撹拌し
た。溶媒を40℃より高くない温度に維持した回転蒸発器
で除去した。過剰のメチルアクリレートを繰り返しした
メタノールとの共沸蒸留によって除去した。エステル
（化合物＃６）はオレンジ色油（1.24g）として単離さ
れた。
実施例Ｋ 次の反応式によって表わされる１世代のスターバースト
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃６）（1.24g、2.3ミリモル）をメタ
ノール（50ml）中に溶解し、そしてメタノール（100m
l）中のエチレンジアミン（73.4g、1.22モル）に２時間
かけて滴々添加した。わずかの発熱が認められ、激しい
撹拌を維持した。この溶液を周囲温度で72時間撹拌した
まま放置した。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去し
た。トルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分
共沸蒸留によって、過剰のエチレンジアミンを除去し
た。最後に、すべての残留するトルエンをメタノールと
ともに除去し、次いで真空ポンプで48時間でポンピング
すると、アミン（化合物＃７）（1.86g）が黄色／オレ
ンジ色の油として得られた。
実施例Ｌ 次の反応式によって表わされる1.5世代のスターバース
トポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃７）（1.45g、微量のメタノールが残
留した）をメタノール（100ml）中に溶解し、そしてメ
タノール（20ml）中のメチルアクリレート（5.80g）の
撹拌した溶液に1.5時間かけてゆっくり添加した。この
溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、次いでメ
タノールとの共沸蒸留を繰り返しすると、すべての過剰
のメチルアクリレートを除去できた。真空ポンプで48時
間ポンピングすると、エステル（化合物＃８）がオレン
ジ色油（2.58g、1.8ミリモル）として単離された。
実施例Ｍ 4.5世代のデンドリマーの加水分解およびカルシウム塩
の調製 4.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3で開始された）
（2.11g、10.92ミリ当量）を25mlのメタノール中に溶解
し、そしてこれに10％のNaOH（4.37ml、10.92ミリ当
量）（pH＝11.5〜12）を添加した。室温で24時間後、pH
は約9.5であった。さらに20時間後、この溶液を回転蒸
発し、50mlのトルエンを添加し、そして再び回転蒸発し
た。
得られる油を25mlのメタノール中に溶解し、そして75ml
のジエチルエーテルを添加すると、白色ガムとして沈殿
した。液体をデカンテーションし、そしてガムを回転蒸
発すると、非常に微細な灰色の粉末が得られ、これをさ
らに乾燥すると、2.16gの生成物（98％の収率）が得ら
れた。エステル基はNMRおよび赤外分析で発見されなか
った。
4.5世代のPAMAMのナトリウム塩（エステル末端、NH3で
開始された）をカルシウム塩の代わりに使用した。この
ナトリウム塩（1.03g）を100mlの水中に溶解し、そして
中空繊維の透析チュウーブ（カットオフ＝5000）に3ml/
分で通過させた。チューブの外側は５％のCaCl2溶液中
に浸漬した。次いで、この手順を反復した。
得られた溶液を再び透析し、この時は水に対してして透
析し、次いでさらに２回反復した。
蒸発する0.6gの湿った固体が得られ、これをメタノール
中に対してり（完全には可溶性でない）そして乾燥する
と、0.45gの灰色結晶が得られた。
C369H592O141N90Ca24 計算値 − 10.10％のCa++ 不織＝9526.3 計算値＝C-4432.1、H-601.8、O-2255.9 理論値:C-46.5、H-6.32、N-13.38、Ca-10.10 実測値:C-47.3、H-7.00、N-13.55、Ca-8.83 実施例Ｎ 末端カルボキシレート基をもつデンドリマーの調製 0.5世代のスターバーストポリアミドアミンを加水分解
して、それらの末端メチルエステル基をカルボキシレー
トの転化した。これにより、周辺上に分散した陰性の電
荷をもつ、回転楕円形の分子が発生した。加水分解した
デンドリマーは0.5世代（３カルボキシレート）ないし
6.5世代（192カルボキシレート）の範囲であった。
生成物はNa+、K+、Cs+またはRb+として発生させること
ができた。
実施例Ｏ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル ４−アミノマロネートジメチルエステル（11.62g、49ミ
リモル）を、50mlのｔ−ブタノール：水（60:40）中に
撹拌しながら溶解した。ジ−ｔ−ブトキシジカーボネー
ト（19.79g、90ミリモル）を添加し、そしてこの反応混
合物を一夜撹拌した。ブタノールを回転蒸発器で除去す
ると、水中の生成物の黄色懸濁液が得られた。塩化メチ
レン中に抽出し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発すると、
黄色油（21.5g、ジ−ｔ−ブトキシジカーボネートで汚
染されている）が得られた。２−プロパノール：水（7
5:25）から再結晶化すると、淡黄色結晶（11.1g、33ミ
リモル、67％）が得られた。この13C NMRによって確証
され、そして純度はHPLC分析［スフェリソーブ（Spheri
sorb）ODS-1、0.05モルのH3PO4 pH3:CH3CN 55:45］によ
り検査した。この材料をそれ以上精製しないで使用し
た。
実施例Ｐ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル（8.82g、25ミリモル）、実施
例Ｏにおけるように調製した、を50mlのメタノール中に
溶解した。この溶液を、新しく蒸留したエチレンジアミ
ン（188g、3.13ミリモル）および20mlのメタノールの溶
液、窒素雰囲気下に滴々（２時間）滴々添加した。この
溶液を24時間撹拌した。エチレンジアミン／メタノール
溶液を回転蒸発器で除去した。生成物をメタノール中に
溶解し、そしてトルエンを添加した。溶媒を回転蒸発器
で除去すると、素生成物が白色固体（10.70g）、エチレ
ンジアミンで汚染されている）が白色固体として得られ
た。この試料を２つの試料に精製のために分割した。ト
ルエンとともにエチレンジアミンを共沸蒸留除去し、シ
ルブル中にスルホン化イオン交換ビーズを含むソクスレ
ー抽出器を使用してエチレンジアミンを除去すると、生
成物は部分的に分解して褐色油が得られた。残留する生
成物はトルエンから冷却すると白色固体として単離され
た（2.3g、ほぼ50％）。メタノール中の10％溶液をガス
クロマトグラフィー（カラム、テナクス60/80）により
分析すると、試料中にエチレンジアミンは検出顔使用で
あった（＜0.1％）。第２分画をメタノール中に溶解し
て10重量％の溶液を形成し、そしてエチレンジアミンか
ら溶媒としてメタノールして逆浸透することによって精
製した。［使用した膜はフィムテク（Filmtec）FT-30、
アミコン（Amicon）TC1Rの薄いチャンネルのセパレータ
ー、エチレンジアミンはこの膜を横切る。］生製物は白
色固体（2.7g）として単離され、この中に検出可能な量
のエチレジアミンはガスクロマトグラフィーによって発
見できなかった。13C NMRのデータおよびHPLC分析（ス
フェリソーブODS-1、0.05モルのH3PO4 pH3:CH3CN 55:4
5）は提案した構造と一致した。この生成物をそれ以上
精製しないで使用した。
実施例Ｑ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの0.5世代のスターバーストデンドリマーの調製 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン（5.0g、13ミリモル）、実施例Ｐにおけるように調製
した、を100mlのメタノール中に溶解した。メチルアク
リレート（6.12g、68ミリモル）を添加し、そしてこの
溶液を周囲温度で72時間撹拌した。この反応をHPLC（ス
フェリソーブODS-1、アセトニトリル:0.04モルの酢酸ア
ンモニウム 60:40）によって監視して、所望生成物へ
の転化を最適化した。この溶液を30％の固体に濃縮し、
そしてメチルアクリレートＡ（3.0g、32ミリモル）を添
加した。この反応混合物を周囲温度で、アルキル化生成
物がHPLCによって検出できなくなるまで（24時間）、撹
拌した。溶媒を30℃で回転蒸発によって除去し、そして
1mmHgで24時間ポンピングすると、生成物が黄色粘性油
として得られた、収量7.81g。13C NMRデータは提案する
構造と一致した。生成物はそれ以上精製しないで使用し
た。
実施例Ｒ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの１世代のスターバーストデンドリマーの調製 0.5世代の生成物（実施例Ｑ）（7.70g、10.45ミリモ
ル）を75mlのメタノール中に溶解し、そしてエチレンジ
アミン（400ml、7.41モル）およびメタノール（50ml）
の撹拌した溶液に２時間かけて滴々添加した。この反応
混合物を周囲温度で48時間撹拌した。エチレンジアミン
およびメタノールを回転蒸発によって除去すると、黄色
油（11.8g、エチレンジアミンで汚染されている）が得
られた。生成物を90mlのメタノール中に溶解し、そして
逆浸透（フィルムテクFT-30膜およびアミコンTC1R薄い
チャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノール）に
よってエチレンジアミンから精製した。48時間後、エチ
レンジアミンはガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス60/80）によって検出できなかった。溶媒を回転蒸
発器によって除去し、真空ラインで24時間ポンピングす
ると、生成物は黄色ガラス状固体として得られた（6.72
g）。HPLC（PLRP-Sカラム、アセトニトリル:0.015モル
のNaOH、10〜20％の勾配、20分）による分析および13C
NMR分析は、提案した構造と一致した。
実施例Ｓ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの1.5世代のスターバーストポリマーの調製 １世代の生成物（実施例Ｒ）（2.14g、25ミリモル）を1
2.5mlのメタノール中に溶解し、そして5mlのメタノール
中のエチレンジアミン（3.5g、39ミリモル）を添加し
た。この溶液を周囲温度で48時間撹拌し、反応の進行を
HPLC（スフェリソーブODS-1、アセトニトリル:0.04モル
の酢酸アンモニウム60:40）によって監視した。メチル
アクリレートの第２アリコート （3.5g、39ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物
を周囲温度で72時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去
すると、生成物が黄色油（3.9g）として、真空ポンプに
よる一夜のポンピング後、得られた。この生成物をそれ
以上精製しないで使用した。
実施例Ｔ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの２完全世代のスターバーストポリマーの調製 1.5世代の生成物（実施例Ｓ）（3.9g、2.5ミリモル）を
50mlのメタノール中に溶解し、エチレンジアミン（600
g、10モル）およびメタノール（50ml）の撹拌した溶液
に２時間かけて滴々添加した。この溶液を周囲温度で窒
素の雰囲気中で９時間撹拌した。エチレンジアミン／メ
タノールを回転蒸発器で除去すると、黄色のガラス状固
体（4.4g、エチレンジアミンで汚染されている）が得ら
れた。この生成物の10％の溶液をメタノール中でつく
り、そしてエチレンジアミンがガスクロマトグラフィー
（カラム、テナクス60/80）によって検出されなくなる
まで、逆浸透（フィルムテクFT-30として使用した膜、
アミコンTC1R薄いチャンネルのセパレーター中）によっ
てエチレンジアミンから精製した。溶媒を除去すると、
生成物は黄色のガラス状固体（3.52g）として得られ
た。13C NMRデータおよびHPLC（PLRP-S、カラム、アセ
トニトリル:0.015NaOH、10〜20％の勾配、20分）は、提
案した構造と一致した。
実施例Ｕ ２世代のスターバーストとブロモ酢酸とのメチレンカル
ボキシレート末端スターバーストデンドリマーを製造す
る反応 第２世代の生成物（実施例Ｔ）（0.22g、0.133ミリモ
ル）wo15mlの脱イオン水中に溶解し、そして温度を40.5
℃に平衡化した。ブロモ酢酸（0.48g、3.5ミリモル）お
よび水酸化リチウム（0.13g、3.3ミリモル）を5mlの脱
イオン水中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反
応のpHは、pHスタト（stat）（0.1NのNaOHで滴定を使用
して、40.5℃で一夜注意して９に維持した。逆相HPLC
（スフェリソーブODS-1、溶離剤0.025モルのH3PO4［NaO
H］：アセトニトリル 85:15）の監視は、主として単一
の成分の合成を確証した。
実施例Ｖ イソチオシアナト官能化第２世代のメチレン−カルボキ
シレート末端スターバーストデンドリマーの調製 5mlの2.8ミリモルの第２世代のメチレンカルボキシレー
ト末端スターバーストデンドリマー（実施例Ｕ）を20ml
の水で希釈し、そしてpHを濃塩酸で0.5に調節した。室
温において１時間後、この混合物をHPLCにより分析し
て、ブトキシシカルボニル基の除去を評価し、次いで50
％の水酸化ナトリウムで処理してpHを７にした。pHスタ
ト（stat）（0.1NのNaOHによう滴定）を使用してpH7に
維持し、そして225μｌのチオホスゲンを添加した。室
温において15分後、この混合物のpHを1NのHClで５に調
節した。この混合物をクロロホルム（20ml×２）で洗浄
し、次いで減圧下に回転蒸発器で濃縮した。0.91gの回
収された残留物はイソチオシアネートと塩類との混合物
である。
実施例Ｗ 第２世代のスターバーストポリエチレンイミン−メタン
スルホンアミドの調製 50mlのエタノール中の125gのＮ−メタンスルホニルアジ
リジンの溶液に、25.0gのトリス（２−アミノエチル）
アミンを添加した。この溶液を室温で４日間撹拌した。
水を反応混合物に必要に応じて添加して、溶液の均質性
を維持した。溶媒を真空蒸留により除去すると、第２世
代のスターバーストPEI−メタンスルホンアミドが黄色
ガラス（161g）として得られた。
実施例Ｘ 第２世代のスターバーストポリエチレンイミンを形成す
るためのメタンスルホンアミドの切離し 20mlの38％のHCl中の5.0gの第２世代のスターバーストP
EI−メタンスルホンアミド、実施例Ｗから、の溶液をガ
ラスアンプル中に密閉した。このアンプルを160℃に16
時間加熱し、次いで氷浴中で冷却し、そして開いた。溶
媒を真空蒸発によって除去し、そして残留物を水中に溶
解した。この溶液のpHを10より大または10に50％のNaOH
で調節した後、溶媒を真空蒸留によって除去した。トル
エン（150ml）を残留物に添加し、そしてこの混合物を
ディー−スタークトラップの下に、水がもはや除去され
なくなるまで、還流加熱した。この溶液をろ過して塩類
を除去し、そしてろ液を真空除去すると、1.9gの第２世
代のスターバーストPEIが黄色油として得られた。
実施例Ｙ 第３世代のスターバーストポリエチレンイミン−メタン
スルホンアミドの調製 100mlのエタノール中の10.1gのスターバーストPEI、実
施例Ｘから、の溶液に、36.6gのＮ−メタンスルホニル
アジリジンを添加した。この溶液を室温で１週間撹拌し
た。水を必要に応じて添加して、この溶液の均一性を維
持した。溶媒を真空蒸留によって除去すると、第３世代
のスターバーストPEI−メタンスルホンアミドが黄色ガ
ラス（45.3g）として得られた。
実施例Ｚ 第３世代のスターバーストポリエチレンイミンを形成す
るためのメタンスルホンアミドの切離し 第３世代のスターバーストPEI−メタンスルホンアミド
（5.0g）、実施例Ｙから、メタンスルホンアミド基を、
実施例Ｘにおける第２世代の物質について記載したのと
同一の手順によって除去して、2.3gの第３世代のスター
バーストPEIを黄色油として得られた。
実施例AA メチレンカルボキシレート末端第２世代のスターバース
トポリアミドアミンの調製 第２世代のスターバーストポリアミドアミン（2.71g、
2.6ミリモル）およびブロモ酢酸（4.39g、31.5ミリモ
ル）を30mlの脱イオン水中に溶解し、そしてpHを5NのNa
OHでpHスタトを使用して9.7に調節した。この反応をこ
のpHに30分刊維持し、そして温度を60℃にゆっくり上昇
させ、60℃に３時間一定のpHにおいて維持した。pHは1
0.3に上昇し、そしてこの反応混合物をpHスタトの制御
下に周囲温度において一夜維持した。反応混合物をさら
に４時間還流させた後処理した。溶媒を除去し、そして
最後の微量の水をメタノールとともに共沸蒸留すると、
生成物が淡黄色粉末（8.7g、臭化ナトリウムで汚染され
ている）として得られた。133C NMRスペクトルは提案し
た構造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果と
して、少量の欠陥物質のために多少の汚染を伴ってい
た）。
実施例BB メチレンカルボキシレート末端第２世代のスターバース
トポリエチレンイミンの調製（アンモニアから開始し
た） 第２世代のスターバーストポリエチレンイミン（2.73
g、6.7ミリモル）、実施例Ｘから、およびブロモ酢酸
（11.29g、81ミリモル）を30mlの脱イオン水中に溶解し
た。pHをpH9.5にゆっくり上昇させ、温度を30℃以下に
維持した。温度を55℃にゆっくり上昇させ、そして反応
のpHをpHスタト（5NのNaOHで滴定）の助けにより9.5に
６時間維持した。pHを10.2に上昇させ、そのpHに一夜維
持した。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして最後の微量
の水をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生成物は
黄色粉末（17.9g、臭化ナトリウムで汚染されていた）
として得られた。133C NMRスペクトルは提案した構造と
一致していた（多少のモノアルキル化の結果として、少
量の欠陥物質のために多少の汚染を伴っていた）。
実施例CC 3.5、4.5、5.5および6.5世代のスターバーストPAMAMの
調製 2.46gの３世代のスターバーストPAMAMの10重量％のメタ
ノール溶液に、2.32gのメチルアクリレートを添加し
た。この混合物を室温に64時間放置した。溶媒および過
剰のメチルアクリレートを除去した後、4.82gの生成物
が回収された（理論量の105％）。より高い1/2世代のス
ターバーストPAMAMの調製：世代4.5、5.5および6.5は、
記載するように、反応成分の濃度、反応成分のモル比ま
たは反応時間を有意に変化させないで調製した。
実施例DD ４、５および６世代のスターバーストPAMAMの調製 2000gの前もって蒸留したエチレンジアミンに、5.4gの
4.5世代のスターバーストPAMAMをメタノール中の15重量
％の溶液として添加した。これを室温において48時間放
置した。メタノールおよび過剰のエチレンジアミンの大
部分を回転蒸発器によって水の吸引減圧下に60℃以下の
温度で除去した。回収された生成物の合計重量は8.07g
であった。ガスクロマトグラフィーは、生成物が、な
お、この時点で34重量％のエチレンジアミンを含有する
ことを示した。この生成物の5.94gを100mlのメタノール
中に溶解し、そして限外ろ過して残留エチレンジアミン
を除去した。ろ過はアミコンTC1Rの薄いチャンネル循環
セパレーター、アミコンYM2膜を装備する、を使用して
実施した。インライン圧力解放弁を使用して、膜を横切
って55psig（38OkPa）の圧力を維持した。溶媒をもっぱ
ら膜に通して強制的に流すことによって、100mlをまず1
5mlに濃縮した。この最初の濃縮後、流れを体積レテン
テイト（retentate）再循環モードに18時間変換した。
この時間後、60mlのメタノールを膜に上に通して、この
モジュールおよび関連するチューブになお存在する生成
物を回収した。生成物から溶媒をストリッピングし、そ
して2.35gの５世代のスターバーストPAMAMを回収した。
ガスクロマトグラフィーによる分析は、0.3％のエチレ
ンジアミンが生成物中に残留することを示した。
世代４および６の調製は、エチレンジアミン対出発物質
の重量比をわずかに変更して、上のようにして実施し
た。第４世代を調製するため、この比は200:1であり、
そして第６世代を調製するため、この比は730:1であっ
た。
実施例１ スターバーストポリマー当り１ロジウム原子より多くを
含有する生成物の調製 2.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3から開始した）
（0.18g、0.087ミリモル）およびRhCl3・3H2O（0.09g、
0.3ミリモル）をジメチルホルムアミド（DMF）（15ml）
中で混合し、そして70℃に４時間加熱した。深紅色に変
わり、そしてロジウムの大部分は吸収された。未反応の
ロジウムをろ過によって除去し、そして溶媒を回転蒸発
器で除去した。形成した油はクロロホルムに可溶性であ
った。これをウェルで洗浄し、乾燥（MgSO4）した後、
溶媒を除去すると、赤色油（0.18g）が得られた。NMRス
ペクトルをCDC13中で記録し、キレート化スターバース
トと非キレート化スターバーストとの間にほんのわずか
の差が認められた。このCDCl3の一部をエタノールで希
釈し、次いでNaBH4を添加すると、ロジウムの沈殿が生
じた。RhCl3・3H2Oはクロロホルム中およびクロロホルム
のスターバースト溶液中に不溶性であり、こうしてキレ
ート化が確認される。
実施例２ スターバーストポリマーに対してキレート化したPdを含
有する生成物の調製 3.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3から開始した）
（1.1g、0.24ミリモル）を、撹拌しながらアセトニトリ
ル（50ml）中に溶解した。塩化パラジウム（0.24g、1.4
ミリモル）を添加し、そしてこの溶液を70〜75℃（水
浴）に一夜加熱した。PdCl2はスターバースト中に吸収
された。溶媒を除去した後、CDC13中のNMRは、キレート
化が起こったことを確証した。CDCl3溶液をエタノール
で希釈し、そしてNaBH4を添加すると、パラジウムが沈
殿した。キレート化生成物（1.23g）は褐色油として単
離された。
実施例３ 除草剤分子（2,4-D）のスターバーストデンドリマーの
表面への取り付け 第３世代のPAMAM（開始コア−NH3）（2.0g、0.8ミリモ
ル）をH2O（10ml）中に溶解し、そしてトルエン（20m
l）と一緒にした。次いで、この２相系撹拌し、そして
氷浴中で冷却し、その時トルエン（10ml）中に溶解した
2,4-D［2,4−ジクロロフェノキシ酢酸］の酸塩化物（2.
4g、12当量）を30分かけて滴々添加した。添加がほぼ完
結したとき、NaOH（0.5g、12.5ミリモル、50％w/w溶
液）を添加し、この溶液をさらに２時間撹拌した。次い
で、この反応混合物を蒸発乾固し、そして選られる固体
残留物を反復してCHCl3/MeOH（1:1）中に取り、そして
ろ過した。黄褐色の固体はCHCl3中に完全には可溶性で
なく、そして水中に不溶性であるように見えた；しかし
ながら、アセトンの添加は溶解を促進した。黄褐色の固
体をCHCl3中で24時間撹拌し、そしてこの溶液を希釈し
た（粘性の黄褐色の固体が得られた）。MgSO4で乾燥し
た後、ろ液を濃縮すると、粘性のオレンジ色油が得ら
れ、これは放置すると固化した。2,4-Dによる表面にお
ける133C NMRの部分的アミド化は、2,4-Dのスターバー
ストデンドリマーへの結合と一致する。
実施例４ 2,4−ジクロロフェノキシ酢酸（2,4-D）のスターバース
トデンドリマー中への組込み 「プローブ分子」がミセルの内部に含まれているかどう
かを確認するための広く受入れられている方法は、非ミ
セル化媒質中の対ミセル化媒質中のその炭素−13−スピ
ン格子緩和時間（T1）を比較することである。ミセル化
媒質中のT1の実質的な減少は、ミセル中に「プローブ分
子」が含まれていることを示す。スターバーストデンド
リマーはミセルの「共有的に固定された」類似体である
ので、このT1緩和時間の技術を使用して、種々の除草剤
のタイプの分子がスターバーストポリアミドアミンと結
合する度合／程度を確認した。以下の実施例において、
2,4−ジクロロフェノキシ酢酸（Ｉ）（2,4-D）について
のT1値は、溶媒（CDCl3）中で決定し、次いで種々の
［I:デンドリマー］のモル比においてCDCl3中のT1値と
比較した。
2,4-Dを種々のスターバーストポリアミドアミンデンド
リマー中に世代の関数として含めること。
種々の0.5デンドリマー（エステル末端、NH3から開始し
た）スターバーストポリアミドアミンデンドリマー（世
代（Ｇ）＝0.5、1.5、2.5、3.5、4.5および5.5）を、CD
Cl3中において2,4−ジクロロフェノキシ酢酸（Ｉ）と一
緒にして、表IIIに示すような1:3.5の酸：第三アミンの
比および1.:86の酸：デンドリマーのモル比を得た。2,4
−ジクロロフェノキシ酢酸中のの種々の炭素原子および
世代＝3.5のスターバーストPAMAMデンドリマーについ
て、1:1酸／アミン経および2,4-Dの飽和溶液の両者の溶
液について、得られた緩和時間（T1）を表IVに記載す
る。
これらのデータが示すように、化学量論的量より多い量
の2,4−ジクロロフェノキシ酢酸（すなわち、［（Ｉ）:
G＝3.5デンドリマー）］＝67を、飽和状態でいずれの場
合においてもT1を増加させないで、使用することができ
る（参照、表IVにおける欄（Ａ）および（Ｂ））。事
実、緩和時間T1（欄（Ｂ））はわずかに減少し、こうし
て化学量論的量より多い量の2,4−ジクロロフェノキシ
酢酸をデンドリマー内部に含めることのできることが示
される。例えば、モル比は ［（Ｉ）:G＝2.5デンドリマー］＝24、これに対して
［（Ｉ）:G＝3.5デンドリマー］＝67、 である（表IIIの欄Ｄ参照）。
第３図は、2,4−ジクロロフェノキシ酢酸中の炭素−
３、５および６についてのT1の値をデンドリマーの世代
（すなわち、0.5→5.5）の関数としてプロットしたもの
である。T1における最小は世代0.5→5.5のすべての場合
において到達され、こうしてそのデンドリマーの世代の
範囲において組込みが起こることが示される。第３図
は、また、トリエチルアミン［N(Et)3］およびN(Et)3＋
Ｎ−メチルアセタミドの存在下の2,4-DについてのT1値
を含む。理解できるように、これらのあたいはデンドリ
マーＧ＝0.5→5.5についてよりも非常に大きく、こうし
てデンドリマー分子中への分子の組込みをさらに支持し
ている。
実施例５ 酢酸イットリウムからのトランスキレート化（trans ch
elation）によるメチレンカルボキシレート末端第２世
代のスターバーストポリエチレンイミンによる、イット
リウムの多重キレート化の立証 スターバーストポリエチレンイミンメチレンカルボキシ
レート末端物質（0.46g、52.5％活性、残部臭化ナトリ
ウム、0.18ミリモルの活性スターバーストデンドリマ
ー）、実施例FFから、を4.5mlの酸化ジュウテリウム中
に溶解した。生じたpHは11.5〜12であった。酢酸イット
リウムの溶液は、塩化イットリウム（0.15g、0.5ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム（0.41g、0.5ミリモル）を1.
5mlの酸化ジュウテリウム中に溶解することによって調
製した（デンドリマーの１モルにつき2.9モルのイット
リウム）。酢酸イットリウムの0.5mlのアリコートをデ
ンドリマー溶液に添加し、そして133C NMRスペクトルを
75.5MHzにおいて記録した。
酢酸イットリウムの133C NMRスペクトルは、２つの共
鳴、カルボキシル炭素について184.7ppmおよびメチル炭
素について23.7ppmを示し、これに比較して酢酸ナリト
ウムついて182.1および24.1ppmおよび酢酸について177.
7および20.7ppmを示す［サトラー（Sadtler）133C NMR
標準スペクトラ］。これらのバンドの位置を監視する
と、スターバーストデンドリマーとのキレート化の程度
が示される。キレート化を指示するスターバーストデン
ドリマーについての最も有益なシグナルはα‐CH2（キ
レート化に酸化するメチレンカルボキシレート基の）で
あり、これはキレート化しないデンドリマーにおいて5
8.4ppmに現われ、そしてキレート化したデンドリマーに
おいて63.8に現われる。イットリウムとキレート化する
と、時間α‐CH2のスピン格子緩和時間は、期待するよ
うに、0.24±0.01秒から0.14±0.01秒に短縮し、キレー
ト化を指示する。
0.5mlの酢酸イットリウム溶液をスターバーストデンド
リマーに添加した後、すべてのイットリウムはデンドリ
マーによってキレート化されるように思われ、酢酸ナト
リウムのそれである酢酸イットリウムのシグナルによっ
て確証される。同一の観測は、酢酸イットリウム溶液の
第２の0.5mlのアリコートの添加によって認められた。
酢酸イットリウムの第３のアリコートを添加すると、イ
ットリウムのすべてはスターバーストのキレートとして
吸収されることが観測されず、アセテートカルボキシル
共鳴が183.8ppmにシフトすることが観測され、イットリ
ウムの一部が酢酸塩と結合することが示された。デンド
リマー上のキレート化−CH2基の積分した面積は増加
し、添加したイットリウムの第３モル当量の一部が事実
デンドリマーとキレート化したことが示された。この結
果が示すように、デンドリマーはデンドリマー分子の１
つにつき２〜３個のイットリウムイオンとキレート化す
ることができる。
実施例６ 酢酸イットリウムからのトランスキレート化（trans ch
el ation）によるメチレンカルボキシレート末端第２世
代のスターバーストポリアミドアミンによる、イットリ
ウムの多重キレート化の立証 実施例８において使用し
たのと同一の実験方法を、この研究に使用した。スター
バーストポリアミドアミンメチレンカルボキシレート末
端物質（0.40g、62.5％活性、残部臭化ナトリウム、0.1
2ミリモル）を、４〜5mlの酸化ジュウテリウム中に溶解
した。生ずる pH11.5-12であり、これを実験前に6NのH
Clで9.4に低下させた。酢酸イットリウムの溶液は、塩
化イットリウム（0.1125g、0.37ミリモル）および酢酸
ナリトウム（0.0915g、1.1ミリモル）を1.5mlの酸化ジ
ュウテリウム中に溶解することによって調製し、こうし
て各0.5mlの溶液は１モル当量の金属を含有した。
最初の２モル当量の添加した酢酸イットリウムを、スタ
ーバーストポリアミドアミンで完全にキレート化した。
第３モル当量のイットリウムを添加したとき、生成物が
沈殿し、そしてそれままではNMRのデータを得ることが
できなかった。スターバーストデンドリマーによるキレ
ート化について最良の有益な情報を与えるシグナルは、
キレート化する窒素に隣接する２つの炭素のものであっ
た。キレート化しないデンドリマーにおけるこれらの炭
素の化学的シフトは、α‐CH2について59.1ppm、および
主鎖の最初のメチレン炭素について53.7ppmにおいて起
こった。キレート化すると、これらの２つの共鳴は、そ
れぞれ、60.8および55.1ppmにダウンフィールドにシフ
トすることが観測された。トランスキレート化は、デン
ドリマー分子につき２つの金属イオンが容易にキレート
化されうることを示すが、第３モル当量のある未知の分
画がキレート化すると、生成物は溶液から沈殿する。
実施例７ メチレンカルボキシレート末端第２世代のスターバース
トポリエチレンイミンによる90Yの多重キレート化の立
証 塩化イットリウムの標準の溶液（３×10-2モル、坦体を
添加しない90Yを加えた）およびメチレンカルボキシレ
ート末端第２世代のスターバーストポリエチレンイミン
の標準の溶液（６×10-2モル）を調製した。これらをHE
PES緩衝液中で種々の金属：スターバースト比で一緒に
反応させた。錯体の収率は、イオン交換クロマトグラフ
ィーにより、セファデックス（Sephadex）G50イオン交
換ビーズを使用し、10％のNaCl:NH4OH、4:1、pH10、で
溶離することによって決定した。錯化しない金属はこの
カラム上に除去され、錯化した金属は溶離する。収率
は、ウェルカウンター（well counter）使用して、溶離
された放射能をカラム上のそれと比較することによって
得た。
実験の精度の範囲内で、これらの結果が示すように、2.
5世代のスターバーストPEIアセテートはポリマー当り２
〜３金属をキレート化して可溶性の錯体を形成する。
実施例８ ナトリウムプロピオネート末端第６世代のスターバース
トポリアミドアミンによる鉄の多重キレート化の立証 ナトリウムプロピオネート末端第６世代ポリアミドアミ
ン（アンモニアから開始した）（97.1mg、2.45モル）
を、1.5mlの脱イオン水中に溶解した。0.5mlの0.5NのHC
lを添加して、pHを6.3に減少した。塩化第二鉄を（0.5m
lの0.1.2モルの溶液、0.051ミリモル）を添加すると、
淡褐色のゼラチン状沈殿を生成した。60℃に0.5時間加
熱すると、ゼラチン状沈殿は可溶性となり、均質なオレ
ンジ色の溶液が形成した。この溶液をバイオゲル（Biog
el）P2アクルアミドゲル（10g、２回）でろ過し、オレ
ンジ色帯を単離した（ハロゲン化物を含有しない）。溶
媒を真空除去すると、生成物はオレンジ色フィルム（30
mg）として得られた。分析はスターバーストデンドリマ
ーの１モルにつきほぼ20モルの第二鉄イオンのキエート
化と一致した。
これらの結果は、スターバーストデンドリマーの１モル
当り20±２モルの第二鉄イオンのキレート化を確証す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 51/00 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ Ａ １１０ Ｂ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ｉ）（ａ）開始コア、 （ｂ）開始コアに半径方向に対称的に結合している繰り
    返し単位から構成された少なくとも３世代の内部の層、
    および （ｃ）最も外側の世代に結合している末端の官能性原子
    又は原子団（末端官能基）の外側表面を有する樹木状重
    合体と、 （ii）該樹木状重合体と緊密に組合わされている少なく
    とも１種の担持された農芸用物質 とからなることを特徴とする樹木状重合体の複合体。
  2. 【請求項２】前記（ｉ）の樹木状重合体は、１価又はそ
    れ以上の原子価又は官能基数（ｓ）を有するコア（Ｃ）
    を有し、このコア（Ｃ）の少くとも１個の原子価は１個
    の基（Ａ）を介して基（Ｂ）と結合しており、基（Ｂ）
    は基（Ａ）と結合後少くとも２官能性（r1、r2・・・・
    ・rG）を有しており、そして基（Ａ）と基（Ｂ）とが結
    合して形成される単位（AB）は１個の枝を構成し、該枝
    （AB）は少くとも３以上の所望の世代数（Ｇ）繰り返さ
    れており、そして最後の枝（AB）の基（Ｂ）の官能性は
    少くとも２個（rG）の原子又は原子団（Ｘ）で封鎖され
    ている、実質的に下記式（１）、 C[AB(AB(AB・・・・・(AB(ABXrG)rG-1)rG-2・・・・・)r2)r1]s
    （１） 式中、 r1、r2・・・・・rG-1およびrGの各サフイツクスの数
    １、２・・・・・Ｇ−１およびＧはそれぞれ、コア
    （Ｃ）に結合する最初の枝（AB）を第１世代、すなわち
    Ｇ＝１として数えて、枝（AB）が増加する各世代の数を
    示し、 r1、r2・・・・・及びrGの各々は、それに対応する世代
    の枝（AB）の基（Ｂ）が、その次の世代の枝（AB）の基
    （Ａ）と結合しうる官能基数を示し、 ｓは少くとも１であって、コア（Ｃ）の原子価又は官能
    基数を越えない整数であり、 基（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、各世代間で同一でも
    異なってもよく、 Ｘは最後の枝（AB）の官能基（Ｂ）の官能性を封鎖する
    原子又は原子団であり、Ｘは同一でも異なっていてもよ
    い、 で表わされる規則性分枝構造を有する、 特許請求の範囲第１項記載の樹木状重合体の複合体
  3. 【請求項３】前記樹木状重合体は、式 式中、コアは樹木状の分枝に結合しており、 末端基の数＃／樹木状の分枝＝NrG-1 であり、Ｇは世代の数であり、Nrは少なくとも２である
    繰り返し単位の繰り返し倍率であり、Ncはコア化合物の
    原子価であり、末端部分は次式 末端部分の数／樹木状重合体＝NcNrG-1 式中、Nr、ＧおよびNcは上に定義した通りであり、そし
    て繰り返し単位はNr＋１の原子価又は官能価を有し、こ
    こでNrは上に定義した通りである、 によって決定される： を有する特許請求の範囲第２項記載の複合体。
  4. 【請求項４】前記（ii）の少なくとも１種の担持された
    農芸用物質は、有害生物防除剤、放射性核種、キレート
    剤、トキシン、シグナル発生因子、シグナル反射因子、
    またはシグナル吸収因子である特許請求の範囲第１項記
    載の複合体。
  5. 【請求項５】少なくとも２種の異なる担持された物質が
    存在し、それらの少なくとも１種は標的デイレクターで
    あり、そしてそれらの少なくとも１種は生物活性因子で
    ある特許請求の範囲第１項記載の複合体。
  6. 【請求項６】前記標的デイレクターは１種または２種以
    上の標的レセプターに対して特異的である実在因子であ
    り、そして前記生物活性因子は放射性核種、有害生物防
    除剤またはトキシンである特許請求の範囲第５項記載の
    複合体。
  7. 【請求項７】式： (P)x＊(M)y （Ｉ） 式中、各Ｐは樹木状重合体を表わし、 ｘは１又はそれより大きい整数を表わし、 各Ｍは担持された農芸用物質の単位を表わし、 前記担持された農芸用物質は同一の担持された農芸用物
    質又は異なる担持された農芸用物質であることができ、 ｙは１又はそれより大きい整数を表わし、 そして ＊は前記担持された農芸用物質が前記樹木状重合体と結
    合していることを示す、 の特許請求の範囲第１項記載の樹木状重合体の複合体。
  8. 【請求項８】Ｍは、有害生物防除剤、放射性核種、キレ
    ート剤、キレート化金属、トキシン、シグナル発生因
    子、シグナル反射因子、またはシグナル吸収因子である
    特許請求の範囲第７項記載の複合体。
  9. 【請求項９】ｘ＝１でありかつｙ＝２又はそれより大で
    ある特許請求の範囲第７項記載の複合体。
  10. 【請求項１０】イオンのＭ対Ｐのモル比は0.1〜1,000:1
    である特許請求の範囲第７項記載の樹木状重合体の複合
    体。
  11. 【請求項１１】有害生物防除剤またはトキシンのＭ対Ｐ
    の重量比は0.1〜5:1である特許請求の範囲第９項記載の
    樹木状重合体の複合体。
  12. 【請求項１２】（ｉ）（ａ）開始コア、 （ｂ）開始コアに半径方向に対称的に結合している繰り
    返し単位から構成された少なくとも３世代の内部の層、
    および （ｃ）最も外側の世代に結合している末端の官能性原子
    又は原子団（末端官能基）の外側表面を有する樹木状重
    合体と、 （ii）該樹木状重合体と緊密に組合わされている少なく
    とも１種の担持された農芸用物質 とからなることを特徴とする樹木状重合体の複合体およ
    び少なくとも１種の農芸用に許容されうる希釈剤又は担
    体を含んでなる樹木状重合体の複合体組成物。
  13. 【請求項１３】また、他の活性成分を含有する特許請求
    の範囲第12項記載の樹木状重合体の複合体組成物。
  14. 【請求項１４】（ｉ）（ａ）開始コア、 （ｂ）開始コアに半径方向に対称的に結合している繰り
    返し単位から構成された少なくとも３世代の内部の層、
    および （ｃ）最も外側の世代に結合している末端の可能性原子
    又は原子団（末端官能基）の外側表面を有する樹木状重
    合体と、 （ii）該樹木状重合体と緊密に組合わされている生体内
    また生体外の診断用化合物として使用するための、少な
    くとも１種の担持された農芸用物質 とからなることを特徴とする樹木状重合体の複合体。
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