JPH0625063B2 - 抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は新規なセフェム誘導体からなる抗菌剤に関する
ものである。

従来，セフェム骨格の７位に置換チアジアゾリルアセト
アミド基または置換チアゾリルアセトアミド基を有する
化合物としては多くの化合物が知られている。例えば，
特開昭55−11600号，特開昭55−105689号，特開昭57−2
4389号，特開昭57−81493号，特開昭58−4789号，特開
昭58−41887号，特開昭58−59992号，特開昭51−149296
号，特開昭52−102293号，特開昭52−116492号，特開昭
52−125190号，特開昭54−154786号，特開昭57−192394
号，特開昭59−219292号，特開昭60−97982号，特開昭6
0−197693号，特開昭60−231683号等の公報記載の化合
物があげられる。特に，特開昭59−219292号，特開昭60
−197693号，特開昭60−231683号公報には，７β−
〔(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−(１−キヌクリジ
ニオ)メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートが
記載されているが，この化合物は急性毒性値〔ＬＤ
₅₀(マウス，静注)〕が100mg/kg以下と極めて毒性が高
く，臨床的には実質的に使用できない化合物である。

本発明者等は，７β−〔(Ｚ)−２−(５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−(４−カルバモイル−１−キ
ヌクリジニオ)メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイトおよびその非毒性塩が高い安全性と優れた抗菌力
を有することを見い出し，本発明を完成したものであ
る。

したがって本発明の目的は新規な抗菌剤を提供すること
にある。

〔発明の構成〕

本発明は，７β−〔(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−(４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ)メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト またはその非毒性塩からなる抗菌剤である。

上記の非毒性塩としては，医薬上許容される塩類，例え
ばナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩；カ
ルシウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩；塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，硫酸塩，炭
酸塩，重炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩，乳酸
塩，酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン
酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩な
どの有機スルホン酸塩；アルギニン塩，リジン塩，セリ
ン塩，アスパラギン酸塩，グルタミン酸塩などのアミノ
酸塩；トリメチルアミン塩，トリエチルアミン塩，ピリ
ジン塩，プロカイン塩，ピコリン塩，ジシクロヘキシル
アミン塩，Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩，
Ｎ−メチルグルカミン塩，ジエタノールアミン塩，トリ
エタノールアミン塩，トリス（ヒドロキシメチルアミ
ノ）メタン塩，フェネチルベンジルアミン塩などのアミ
ン塩などがあげられる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

製造方法Ｉ 一般式： 〔式中，Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合
物，そのアミノ基およびまたはカルボキシル基が保護基
で保護された化合物，またはその塩に式： で表わされる化合物またはその塩を反応させ，必要によ
り保護基を脱離して前記式(Ｉ)の化合物およびその非毒
性塩を得ることができる。

上記一般式(II)のＸのハロゲン原子としては，沃素原
子，臭素原子，塩素原子があげられるが，特に沃素原
子，臭素原子が望ましい。

上記反応は反応温度−10℃〜60℃，好ましくは０℃〜40
℃で行うことができる。また，反応溶媒としては，無水
の有機溶媒が望ましい。この使用することができる有機
溶媒としては，アセトニトリル，プロピオニトリル等の
低級アルキルニトリル；クロルメタン，塩化メチレン，
クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル；テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル；Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド；酢酸エチル等のエステ
ル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等の炭化水素ある
いはこれらの混合溶媒があげられる。

一般式(II)および式(III)の化合物の塩，一般式(II)の
化合物のアミノ基およびカルボキシル基における保護基
としては，上記反応を妨げないものであれば，通常用い
られているものを使用することができる。

例えば，アミノ基の保護基としてはホルミル基，アセチ
ル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基，ｔ−ブ
トキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ト
リチル基，ｐ−メトキシベンジル基，ジフェニルメチル
基など；カルボキシル基の保護基としては，ｐ−メトキ
シベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ｔ−ブチル基，
メチル基，2,2,2−トリクロロエチル基，ジフェニルメ
チル基，ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。
また，ビス(トリメチルシリル)アセトアミド，Ｎ−メチ
ル−Ｎ−(トリメチルシリル)アセトアミド，Ｎ−メチル
−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミドな
どのシリル化剤を使用すれば，アミノ基およびカルボキ
基を同時に保護できるので便利である。

一般式(II)および式(III)の化合物の塩としては，例え
ばナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩；カル
シウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ア
ンモニウム塩；塩酸塩；臭化水素酸塩，硫酸塩，炭酸
塩，沃化水素酸塩，重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩，マ
レイン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；
メタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエン
スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチルアミン
塩，トリエチルアミン塩，ピリジン塩，プロカイン塩，
ピコリン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，Ｎ,Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩，Ｎ−メチルグルカミン
塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノールアミン塩，
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩，フェネチ
ルベンジルアミン塩等のアミン塩；アルギニン塩，アス
パラギン酸塩，リジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩等
のアミノ酸塩などの塩の中より適宜選択することができ
る。

保護基の脱離は使用した保護基の種類に応じて，加水分
解，還元など通常の方法により行うことができる。

製造方法II 式： で表わされる化合物，その−COO^-が保護基で保護された
化合物，またはその塩に式： で表わされる化合物，そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物，そのカルボキシル基における反応性誘導体ま
たはそれらの化合物の塩を反応させ，必要により保護基
を脱離して前記式(Ｉ)の化合物およびその非毒性塩を得
ることができる。

本方法は通常のＮ−アシル化反応条件に従って行うこと
ができる。例えば不活性溶媒中，塩基の存在下または非
存在下に−50℃〜50℃，好ましくは−20℃〜30℃で反応
を行うことができる。不活性溶媒としては，アセトン，
テトラヒドロフラン，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド，ジオキサン，ジクロル
メタン，クロロホルム，ベンゼン，トルエン，アセトニ
トリル，あるいはこれらの混合溶媒があげられる。塩基
としては，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン，トリエチルアミ
ン，ピリジン，Ｎ−メチルモルホリンなどがあげられ
る。

本発明方法において式(Ｖ)で表わされるカルボン酸(-CO
OH)を用いる場合には，例えば，Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド，Ｎ,Ｎ′−ジエチルカルボジイミ
ド，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカル
ボジイミド，亜リン酸トリアルキルエステル，ポリリン
酸エチルエステル，ｐ−トルエンスルホン酸クロライド
などの縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。また
式(Ｖ)のカルボキシル基における反応性誘導体を用いる
場合には、反応性誘導体としては酸塩化物，酸臭化物な
どの酸ハロゲン化物；対称酸無水物；クロル炭酸エチ
ル，トリメチル酢酸，チオ酢酸，ジフェニル酢酸などの
カルボン酸との混合酸無水物；２−メルカプトピリジ
ン，シアノメタノール，ｐ−ニトロフェノール，２,４
−ジニトロフェノール，ペンタクロロフェノールなどと
の活性エステル；サッカリンなどとの活性酸アミドなど
が用いられる。

式(VI)の化合物の−COO^-の保護基としては前記一般式(I
I)の化合物のカルボキシル基の保護基としてあげた基を
使用することができる。また式(Ｖ)の化合物のアミノ基
の保護基としては前記一般式(II)の化合物のアミノ基の
保護基としてあげた基を使用することができる。これら
の保護基は用いた保護基の種類に応じ，加水分解，還元
など常法により脱離することができる。

式(IV)および(Ｖ)の化合物の塩としては，例えば前記の
一般式(II)および式(III)の塩としてあげたものの中よ
り適宜選択して使用することができる。

本発明化合物は，グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対
し，強い抗菌力を有し，抗菌剤として有用である。

本発明化合物を注射剤として使用する際には，通常１日
100mg〜10gを１〜４回にわけて静脈内または筋肉内に投
与することができる。なお，その投与量は年齢，症状に
より増減される。

注射剤は常法により製造することができる。例えば，本
発明化合物を，必要により等張化剤，溶解補助剤等の存
在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。ま
た，粉末状態でバイアル等に充填し，用時溶解型の注射
剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用蒸
留水，生理食塩水，ブドウ糖注射液，アミノ酸輸液等に
溶解して用いられる。

次に本発明化合物である７β−〔(Ｚ)−２−(５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−(４−カルバモイル−１−
キヌクリジニオ)メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレイトの安全性および薬理効果のデータを示す。

(1)マウス急性毒性 ICR系雄性，６週齢マウス５匹に本化合物を生理食塩水
に溶解して静脈内投与した。その結果，10ｇ/kgの投与
量においても，死亡例は認められなかった。

(2)抗菌力〔MIC(μｇ/ml)〕 スタフィロコッカス・アウレウス 209-P 3.13 スタフィロコッカス・アウレウス E31106^* 25 エシェリヒア・コリ NIHJ 0.1 シトロバクター・フロインディ EC-34^* 0.1 セラチア・マルセッセンス ES-75 0.2 シュードモナス・アエルギノーザ EP-01 0.4 シュードモナス・マルトフィリア E04004 3.13 ＊β−ラクタマーゼ産生菌 (3)腹腔内感染マウスに対する治療効果 ICR系，雄性，４週齢マウス(体重18〜24g)の１群10匹と
して使用した。シュードモナス・アエルギノーザE0323
5，シュードモナス・アエルギノーザE03284およびアシ
ネトバクター・カルコアセティカスE13024を，0.4％硝
酸カリウムを添加したトリプチカーゼソイブロスに37℃
で20時間培養した。滅菌した生理食塩水に希釈したのち
10％ガストリックムチンと等量混合し，その0.5mlをマ
ウスの腹腔内へ接種した。接種１時間後に各薬剤溶液0.
2mlをマウス腹部皮下へ１回投与した。ED₅₀(mg/kg)は感
染７日後の生残マウス数よりリッチフィールドーウィル
コキソン法により求めた。

対照薬としてCAZ（セフタジジム），CFS(セフスロジ
ン)，CMX（セフメノキシム），CTX（セフォタキシム）
を用いた。

本発明薬剤は，他剤に比べて，ブドウ糖非醗酵菌である
シュードモナス・アエルギノーザおよびアシネトバクタ
ー・カルコアセティカスに対して優れた治療効果を示し
た。

次に実施例および実験例を示し，本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１（原料化合物の製造） ７β−ホルムアミド−３−（４−カルバモイル−１−キ
ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト ７β−ホルムアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸1.2ｇを塩化メチレン12mlに懸濁
し，Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド815μｌを加えて30分間攪拌した。氷冷
後，ヨードトリメチルシラン1.25mlを加え，５分間攪拌
後，室温にもどし，さらに15分間攪拌した。溶媒を減圧
留去し，残渣をアセトニトリル12mlに溶解し，氷冷下，
４−カルバモイルキヌクリジン616mgを加え１時間攪拌
した。反応液にメタノール３mlにさらにエチルエーテル
300ml加え生じた沈澱を取した。

この沈澱をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒：アセトン−水（７：１）および（５：１）〕で
精製し，目的物140mgを得た。

赤外線吸収スペクトル（cm^-1，ヌジョール）：1770 NMRスペクトル（δ，D₂O）： 2.30（６Ｈ，ｍ），3.2−5.0（ｍ），5.39(1H,d，Ｊ＝
６Hz)，5.89(1H，ｄ，Ｊ＝６Hz)，8.35（１Ｈ，ｓ） 実験例２（原料化合物の製造） ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 実験例１で得られた化合物130mgをメタノール５mlに懸
濁し，室温で濃塩酸0.25ml加え，４時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し，ジエチルエーテル−メタノールで結晶
化し，目的物115mgを得た。

赤外線吸収スペクトル（cm^-1，ヌジョール）：1780 NMRスペクトル（δ，D₂O）： 2.30（６Ｈ，ｍ），3.3−4.9（ｍ）， 5.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 5.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz） 実施例１（目的化合物の製造） ７β−〔(Ｚ)−２−(５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−(４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ)メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト ２−(５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール)−(Ｚ)−２
−メトキシイミノ酢酸46mg，１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール水和物35mg，Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド52mgおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド１mlよりなる混合物を室温で３時間攪拌した後，
過し，液を０℃に冷却した。この溶液を，７β−ア
ミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 塩酸塩100m
g，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlおよびＮ,Ｎ−ジ
メチルアニリン72μｌの氷冷溶液に添加した。室温で14
時間攪拌後，反応後を過し，液をエチルエーテル10
0ml中に攪拌しながら滴下した。析出した沈澱を取
し，エチルエーテルで洗浄した。これに水10mlを加えて
不溶物を去し，液を逆相シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して目的物３mgを得た。

赤外線吸収スペクトル（cm^-1，ヌジョール）：1775 NMRスペクトル（δ，D₂O）： 2.30（６Ｈ，ｍ），3.1〜4.0（ｍ）， 4.16（３Ｈ，ｓ），5.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 5.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz） 実施例２（目的化合物の製造） ７β−〔(Ｚ)−２−(５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−(４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ)メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔(７)−２−(５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
790mgを塩化メチレン10mlに懸濁し，Ｎ−メチル−Ｎ−
(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド2.1mlを
加えて室温で１時間攪拌した。氷冷後，ヨードトリメチ
ルシラン660μｌを加えて15分間攪拌後，反応液を減圧
濃縮し，７β−〔(Ｚ)−２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル９mlに溶解し，４−カルバモイル
キヌクリジン240mgを加え，氷冷下，１時間攪拌した。
反応液にメタノール0.6mlを加え，15分間攪拌した。生
じた沈澱を取し，アセトニトリルで洗浄した。これを
30％エタノールに溶解し，減圧濃縮した後，残渣をアセ
トン−水（７：１）に溶解した。この溶液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：アセトン−水
７：１および５：１）により精製し，目的物326mgを得
た。この化合物の水に対する溶解度は30％以上であっ
た。その他の物性値は実施例１のそれと一致した。

実施例３（注射剤の製造） ７β−〔(Ｚ)−２−(５−アミノ−1,2,4−チアヂアゾー
ル−３−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−(４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト100ｇを蒸留水5
00mlに溶解し，その溶液を１バイアルに５mlに注入し
た。これを凍結乾燥して注射剤とした。

フロントページの続き (72)発明者 佐藤 勝 茨城県新治郡桜村梅園２−33−24 審査官 鶴見 秀紀 (56)参考文献 特開 昭62−123189（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】７β−〔(Ｚ)−２−(５−アミノ−１，
   ２，４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシイ
   ミノアセトアミド〕−３−(４−カルバモイル−１−キ
   ヌクリジニオ)メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
   レイトまたはその非毒性塩からなる抗菌剤。