JPH0625230A - セフエム誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 Ｒ＝エステル残基、Ｘ＝ＣＨ₂又はＯの化合物。 【効果】 上記化合物は安定で高収率で製造することが
でき、セフアクロルの製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なセフエム誘導体に
関し、さらに詳しくは、セフエム系抗生物質、殊にセフ
アクロルの製造中間体として有用な式

【０００２】

【化６】

【０００３】式中、Ｒはエステル残基を表わし、ＸはＣ
Ｈ₂またはＯを表わす、で示される２−〔３−（２,２−
ジメチル−３−ニトロソ−４−フエニル−５−オキソ−
１−イミダゾリジニル）−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メ
チレンまたはオキソ−酪酸エステル誘導体及びその溶媒
和物並びにその製造法に関する。

【０００４】

【従来技術及び課題】抗生物質セフアクロルは、セフエ
ム系抗生剤として全世界的に販売されており、日本国内
でも有用な経口剤として１０年以上も長きに亘り利用さ
れてきている。

【０００５】セフアクロルは従来下記式（ａ）のペニシ
リン−Ｖを出発原料として下記反応式１に示す８段階の
工程を経て製造されている（特公昭６１−３９３１３号
公報及び特公平１−２７０７５号公報参照）。

【０００６】

【化７】

【０００７】しかしながら、この製造法には少なくとも
２つの問題点があり、その１つは、化合物（ｆ）より化
合物（ｇ）を製造するアシル化工程は、収率が悪く、最
終製品セフアクロルに着色を生じさせることである。通
常、セフエム系化合物のアシル化は定量的に進行するの
に対し、上記特公昭６１−３９３１３号公報の実施例３
によれば高々６３％に過ぎない。もう１つの点は、化合
物（ｃ）より化合物（ｄ）を製造する環拡大反応工程で
ある。この工程は例えば特公平１−２７０７５号公報に
記載されているように反応溶媒として１８〜３６倍の多
量のトルエンを必須とし、さらに収率向上には危険なエ
ーテルを必要とするなど工場的規模の生産には不向きで
あり、また、Ｎ−クロロフタルイミド、塩化第二スズ等
を使用する環拡大反応では、その出発原料として安価な
ペニシリン−Ｇを使用することが困難で、高価なペニシ
リン−Ｖを使用せざるを得ないという経済的困難さを伴
う。

【０００８】

【発明の開示】本発明の目的は、上記の如き問題点を解
消したセフアクロルの製造法を開発することであり、前
記式（Ｉ）で示される安定で結晶性良好な新規化合物を
提供することにより、上記の目的を達成することができ
た。

【０００９】前記式（Ｉ）において、Ｒによつて表わさ
れる「エステル残基」は、ペニシリン及びセフアロスポ
リン化学の分野で既知の任意のカルボン酸エステル残基
であることができ、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフエニルメチル、トリ
フエニルメチルなどの置換もしくは未置換のアラルキル
基；ｔｅｒｔ−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルな
どの低級アルキルもしくは低級ハロアルキル基；トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、イソプロピルジメチルシリル、フエニルジメチル
シリルなどの有機シリル基等が挙げられる。

【００１０】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
は、例えば、特開昭４９−１１７４８８号公報の記載さ
れた方法に準じて製造することができるそれ自体既知の
下記式（ＩＩ）で示されるＮ−ニトロソ−１−オキシド
−ヘタシリンエステル誘導体を用いて、下記反応式２に
示すルートにより製造することができる。

【００１１】

【化８】

【００１２】式（ＩＩ）の化合物とｐ−トルエンスルホ
ン酸との反応は、通常、有機溶媒中で室温ないし用いた
溶媒の沸点間の温度で行なうことができる。ここで使用
しうる有機溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼンなどのハ
ロゲン化されていてもよい炭化水素類；メタノール、エ
タノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、
プロピレングリコールなどのアルコール類；アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。

【００１３】上記反応は有利には、塩基、例えば、Ｎ,
Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、トリエチルアミンな
どの有機塩基の存在下に行なうことができ、また、場合
によつては窒素ガスなどの不活性ガス雰囲気中で実施し
てもよい。上記塩基の使用量は特に制限されないが、通
常、式（ＩＩ）の化合物１モルに対して１〜１０モル、
特に４〜６モルの割合で使用するのが適当である。

【００１４】また、式（ＩＩ）の化合物に対するｐ−ト
ルエンスルフイン酸の使用量も厳密に制限されるもので
はないが、一般には、式（ＩＩ）の化合物１モルあたり
ｐ−トルエンスルフイン酸を１〜５モル、好ましくは２
〜３モルの範囲内で使用するのが好都合である。

【００１５】上記反応により、ＸがＣＨ₂である式
（Ｉ）の化合物、すなわち上記式（Ｉ−１）の化合物が
高収率で得られ、この化合物はオゾン酸化することによ
り、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物、すなわち上記式
（Ｉ−２）の化合物にほぼ定量的に変えることができ
る。

【００１６】式（Ｉ−１）の化合物のオゾン酸化は、例
えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類；ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化されていて
もよい炭化水素類等の有機溶媒に溶解した式（Ｉ−１）
の化合物にオゾンを吹き込むことにより行なうことがで
きる。

【００１７】該オゾン酸化は一般に冷却下ないし僅かな
加温化に行なうことができ、例えば、約−９０℃〜約＋
４０℃の範囲内の温度を用いることができる。

【００１８】反応の終点は、例えば反応液の青紫色が約
１０分間程度放置しても消失しないこと、或いは薄層ク
ロマトグラフイー等による原料化合物の消失により確認
することができ、また、過剰に溶存しているオゾンガス
は、例えば酸素、空気、窒素、アルゴンガス等のガスを
吹き込むことにより追い出すことができる。

【００１９】上記のオゾン酸化により得られる式（Ｉ−
２）の化合物はケト−エノール互変異性によりエノール
型で存在することもできる。

【００２０】以上で述べた反応により生成する式（Ｉ−
１）及び（Ｉ−２）の化合物の反応混合物からの単離・
精製はそれ自体既知の方法、例えば、抽出、クロマトグ
ラフイー、再結晶等により行なうことができる。

【００２１】式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）の化合物は、
結晶化に際して使用する有機溶媒の種類により、各種の
溶媒和物として単離することができる。

【００２２】本発明により提供される式（Ｉ−２）の化
合物は、例えば、下記反応式３に示すルートにより、抗
菌剤として臨床的に広く使用されている抗生物質セフア
クロルに高純度かつ高収率で導くことができる。

【００２３】

【化９】

【００２４】式（Ｉ−２）の化合物から式（ＩＩＩ）の
化合物に至る工程は、例えば、特公昭６１−４５６２７
号公報に記載の方法に準じて式（Ｉ−２）の化合物を環
化することにより行なうことができ（後記参考例４参
照）、また、式（ＩＩＩ）の化合物からセフアクロルに
至る工程は、例えば、特開平３−９５１８６号公報に記
載に準じて、式（ＩＩＩ）の化合物をクロル化、脱エス
テル化及び酸処理することにより行なうことができる。

【００２５】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。

【００２６】

【実施例】参考例１ Ｎ−ニトロソ−１−オキシド−ヘタシリンベンズヒドリ
ルエステル（式ＩＩ：Ｒ＝ベンズヒドリル）の製造 ヘタシリン２２.０ｇを水１７６ｍｌに懸濁し酢酸エチ
ル１７６ｍｌを積層する。１０℃以下に冷却し撹はん下
６規定塩酸水２８.６ｍｌを加える。ついで亜硝酸ソー
ダ４.３ｇを水３４.４ｍｌに溶かした溶液を滴下する。
２０分間撹はん後有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し
た後に溶媒を減圧で留去する。得られた微黄色結晶の残
渣をメタノール１３２ｍｌに溶解し、水４００ｍｌ中に
あけ１５分間撹はんし、析出物を濾取する。

【００２７】濾取物を水洗後、水４４０ｍｌ中に懸濁し
過よう素酸ナトリウム１２.１ｇを加える。撹はん下２
規定苛生ソーダ水溶液でｐＨ５とする。２時間撹はん後
に濾過する。濾液に酢酸エチル１７６ｍｌを積層し、４
０％燐酸水溶液を用いてｐＨ２とする。有機層を分取し
飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濾過す
る。濾液に、ジフエニルジアゾメタンの酢酸エチル溶液
を撹はん下アルゴン雰囲気中で滴下する。反応後に液を
５％重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム乾燥後に溶媒を留去する。残渣にジイソプロピルエ
ーテルを加え結晶化させ濾過する。ジイソプロピルエー
テル洗浄後に減圧乾燥して、標記化合物の結晶２２.１
ｇが得られた。

【００２８】実施例１ ２−〔３−（２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フ
エニル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−メチレン−酪酸ベンズヒドリルエ
ステル（式Ｉ−１：Ｒ＝ベンズヒドリル）の製造 上記参考例１で製造されたＮ−ニトロソ−１−オキシド
−ヘタシリンベンズヒドリルエステル４５.０ｇをベン
ゼン６７５ｍｌに溶解しｐ−トルエンスルフイン酸２
９.２５ｇとＮ,Ｎ−ジエチルアニリン５９ｍｌを加え
る。アルゴン雰囲気中１時間還流し、放冷の後、１５％
リン酸水溶液、水、５％重曹水および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去する。
残渣の黄色油状物質にジイソプロピルエーテルを加え結
晶化させる。結晶物を濾別し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄することにより標記物質５５.１ｇが得られた。

【００２９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値ｐｐｍ；１.６９
（３Ｈ，ｓ）、１.９９（３Ｈ，ｓ）、２.０３（３Ｈ，
ｓ）、２.３０（３Ｈ，ｓ）、３.９９（１Ｈ，ｓ）、
４.４６（１Ｈ，ｓ）、４.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.４
Ｈｚ）、５.００（１Ｈ，ｓ）、５.４２（１Ｈ，ｓ）、
６.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、６.８９（１
Ｈ，ｓ）、７,１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.
２−７.４（１５Ｈ，ｍ）、７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.０Ｈｚ）実施例２ ２−〔３−（２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フ
エニル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−オキソ−酪酸ベンズヒドリルエス
テル（式Ｉ−２：Ｒ＝ベンズヒドリル）の製造 上記実施例１で製造された化合物５０.０ｇを塩化メチ
レン１８００ｍｌとメタノール２００ｍｌとの混合溶媒
に溶解し、−５０℃に冷却する。溶液にオゾンガスを通
じると液の色が青色を呈してくる、青色が消失しなくな
るまでオゾンガスを通じる。次いで酸素ガスを反応液の
青色が消失するまで通じる。反応後ジメチルスルフイド
１５０ｍｌを加え室温で一夜撹はんする。過酸化物が存
在しない事を確認した後、溶媒を留去する。残渣の黄色
オイル状物質にジイソプロピルエーテルを加え結晶化さ
せ、これを濾取し乾燥して標記物質４６.０ｇを得た。

【００３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値ｐｐｍ；１.９３
（３Ｈ，ｓ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、２.０５（３Ｈ，
ｓ）、２.３６（３Ｈ，ｓ）、４.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５.４Ｈｚ）、５.４４（１Ｈ，ｓ）、５.８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ）、６.８８（１Ｈ，ｓ）、６.９６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.２−７.７（１７
Ｈ，ｍ）、１１.８（１Ｈ，ｂｒｓ）参考例２ Ｎ−ニトロソ−１−オキシド−ヘタシリン−パラメトキ
シベンジルエステル（式ＩＩ：Ｒ＝ｐ−メトキシベンジ
ル）の製造 ヘタシリン２６.０ｇを水３５０ｍｌに懸濁し酢酸エチ
ル３５０ｍｌを積層する。５℃以下に冷却し６規定塩酸
水３５ｍｌを加える。ついで撹はん下、亜硝酸ソーダ
５.２ｇを水５２ｍｌに溶かした溶液を滴下する。３０
分間撹はん後有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後
に溶媒を留去する。得られた微黄色残渣をメタノール３
００ｍｌに溶解し、氷水６００ｍｌ中にあけ３０分間撹
はんし、析出物を濾取する。濾取物を水洗後、減圧乾燥
しＮ−ニトロソ−ヘタシリン２５.０ｇを得た。

【００３１】上記で得たＮ−ニトロソ−ヘタシリン２
０.０ｇをジメチルホルムアミド２００ｍｌに懸濁し、
これに予めアニスアルコール１３.２ｇと４７％臭化水
素水２５ｍｌで調整して置いたｐ−メトキシベンジルブ
ロマイド液を加える。室温撹はん下、ジイソプロピルエ
チルアミン８.２ｍｌを滴下し２時間反応させる。反応
液を水３００ｍｌに酢酸エチル３００ｍｌを積層した液
中にあける。有機層を分取し５％重曹水、ついで飽和食
塩水で洗浄した後に溶媒を減圧下留去する。黄色残渣に
ジイソプロピルエーテルを加え冷却下で結晶化させ濾過
し、Ｎ−ニトロソヘタシリン−ｐ−メトキシベンジルエ
ステル１９.３ｇが得られた。

【００３２】上記で得られたＮ−ニトロソヘタシリン−
ｐ−メトキシベンジルエステル１９.０ｇを酢酸エチル
２８５ｍｌに溶解し、５℃以下に冷却し、ｍ−クロロ過
安息香酸６.７ｇを酢酸エチル２７ｍｌに溶解した溶液
を滴下する。さらに３０分間撹はんした後、反応液を５
％重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去す
る。黄色残さにジイソプロピルエーテルを加え冷却下で
結晶化させ濾過する。標記化合物の結晶１７.３ｇが得
られた。

【００３３】実施例３ ２−〔３−（２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フ
エニル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−メチレン−酪酸パラメトキシベン
ジルエステル（式Ｉ−１：Ｒ＝ｐ−メトキシベンジル）
の製造 上記参考例２で製造されたＮ−ニトロソ−１−オキシド
−ヘタシリン−ｐ−メトキシベンジルエステル１３.０
ｇをベンゼン１９５ｍｌに溶解しｐ−トルエンスルフイ
ン酸８.７ｇとＮ,Ｎ−ジエチルアニリン１８.７ｍｌを
加える。アルゴン雰囲気中１時間還流し、放冷の後、１
５％リン酸水溶液、水、５％重曹水および飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去す
る。残渣の黄色油状物質にジイソプロピルエーテルを加
え冷却下結晶化させる。結晶物を濾別し、減圧乾燥して
標記物質１２.８ｇを得た。

【００３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値ｐｐｍ；１.６７
（３Ｈ，ｓ）、１.９７（３Ｈ，ｓ）、２.０４（３Ｈ，
ｓ）、２.４１（３Ｈ，ｓ）、３.８２（３Ｈ，ｓ）、
４.１９（１Ｈ，ｓ）、４.５３（１Ｈ，ｓ）、４.８６
（１Ｈ，ｓ）、４.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ）、
５.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ）、５.１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ）、５.４２（１Ｈ，ｓ）、
６.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ）、６.９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.２−７.４（９Ｈ，
ｍ）、７.６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）実施例４ ２−〔３−（２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フ
エニル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−オキソ−酪酸パラメトキシベンジ
ルエステル（式Ｉ−２：Ｒ＝ｐ−メトキシベンジル）の
製造 上記実施例３で製造された化合物２.５ｇを塩化メチレ
ン８０ｍｌとメタノール２０ｍｌとの混合溶媒に溶解
し、−５０℃に冷却する。溶液にオゾンガスを通じると
液の色が青色を呈してくる、青色が消失しなくなるまで
オゾンガスを通じる。次いで酸素ガスを反応液の青色が
消失するまで通じる。反応後ジメチルスルフイド８ｍｌ
を加え室温で一夜撹はんする。過酸化物が存在しないこ
とを確認した後、溶媒を留去する。残渣の黄色オイル状
物質にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、これ
を濾取し乾燥して標記物質２.３ｇを得た。

【００３５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値ｐｐｍ；１.９７
（３Ｈ，ｓ）、２.０１（３Ｈ，ｓ）、２.０５（３Ｈ，
ｓ）、２.４１（３Ｈ，ｓ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、
４.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、５.１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ）、５.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１１.９Ｈｚ）、５.４２（１Ｈ，ｓ）、５.８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、６.９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８.９Ｈｚ）、７.１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、
７.２−７.５（９Ｈ，ｍ）、１２.０（１Ｈ，ｂｒｓ）参考例３ Ｎ−ニトロソ−１−オキシド−ヘタシリン−パラニトロ
ベンジルエステル（式ＩＩ：Ｒ＝ｐ−ニトロベンジル）
の製造 ヘタシリン２６.０ｇを水３５０ｍｌに懸濁し酢酸エチ
ル３５０ｍｌを積層する。５℃以下に冷却し６規定塩酸
水３５ｍｌを加える。ついで撹はん下、亜硝酸ソーダ
５.２ｇを水５２ｍｌに溶かした溶液を滴下する。３０
分間撹はん後有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後
に溶媒を留去する。得られた微黄色残渣をメタノール３
００ｍｌに溶解し、氷水６００ｍｌ中にあけ３０分間撹
はんし、析出物を濾取する。濾取物を水洗後、減圧乾燥
しＮ−ニトロソ−ヘタシリン２５.０ｇを得た。

【００３６】上記で得たＮ−ニトロソ−ヘタシリン２
５.０ｇをジメチルホルムアミド２５０ｍｌに懸濁し、
これにｐ−ニトロベンジルブロマイド１３.０ｇを加え
る。室温撹はん下、ジイソプロピルエチルアミン１０.
２ｍｌを滴下し、更に３０分間撹はんさせる。反応液を
水３５０ｍｌと塩化メチレン３５０ｍｌとの混液中にあ
ける。有機層を分取し５％重曹水、ついで飽和食塩水で
洗浄した後に溶媒を留去する。微黄色結晶残渣をジイソ
プロピルエーテルで洗浄し減圧乾燥することによりＮ−
ニトロソヘタシリン−ｐ−ニトロベンジルエステル２
１.０ｇが得られた。

【００３７】上記で得られたＮ−ニトロソヘタシリン−
ｐ−ニトロベンジルエステル２０.０ｇを塩化メチレン
２００ｍｌに溶解し、５℃以下に冷却し、ｍ−クロロ過
安息香酸６.９ｇを塩化メチレン８３ｍｌに溶解した溶
液を滴下する。さらに１時間撹はんした後、反応液を５
％重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄し、溶媒を約１００
ｍｌまで留去し、ジイソプロピルエーテル２００ｍｌを
加え、さらに１００ｍｌまで濃縮する。析出物を濾取し
ジイソプロピルエーテルで洗浄後に減圧乾燥して標記化
合物の結晶１８.４ｇが得られた。

【００３８】実施例５ ２−〔３−（２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フ
エニル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−メチレン−酪酸パラニトロベンジ
ルエステル（式Ｉ−１：Ｒ＝ｐ−ニトロベンジル）の製
造 上記参考例３で製造されたＮ−ニトロソ−１−オキシド
−ヘタシリン−ｐ−ニトロベンジルエステル１７.０ｇ
をベンゼン２５５ｍｌ中に加え、ｐ−トルエンスルフイ
ン酸１１.７ｇとＮ,Ｎ−ジエチルアニリン２３.８ｍｌ
を加える。アルゴン雰囲気中１時間還流し、放冷の後、
１５％リン酸水溶液、水、５％重曹水および飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去
する。残渣の黄色油状物質にジイソプロピルエーテルを
加え冷却下結晶化させる。結晶物を濾別し、ジイソプロ
ピルエーテル洗浄後に減圧乾燥して標記物質１８.２ｇ
を得た。

【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値ｐｐｍ；１.７５
（３Ｈ，ｓ）、１.９２（３Ｈ，ｓ）、２.０５（３Ｈ，
ｓ）、２.４２（３Ｈ，ｓ）、４.３９（１Ｈ，ｓ）、
４.７２（１Ｈ，ｓ）、４.８５（１Ｈ，ｓ）、４.９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、５.２７（２Ｈ，ｓ）、
５.４３（１Ｈ，ｓ）、６.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８
Ｈｚ）、７.２−７.４（７Ｈ，ｍ）、７,５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３
Ｈｚ）、８.２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）実施例６ ２−〔３−（２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フ
エニル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−オキソ−酪酸パラニトロベンジル
エステル（式Ｉ−２：Ｒ＝ｐ−ニトロベンジル）の製造 上記実施例５で製造された化合物１５.０ｇを塩化メチ
レン５００ｍｌとメタノール１００ｍｌとの混合溶媒に
溶解し、−５０℃に冷却する。溶液にオゾンガスを通じ
ると液の色が青色を呈してくる、青色が消失しなくなる
までオゾンガスを通じる。次いで酸素ガスを反応液の青
色が消失するまで通じる。反応後ジメチルスルフイド４
５ｍｌを加え室温で一夜撹はんする。過酸化物が存在し
ないことを確認した後、溶媒を留去する。残渣の黄色オ
イル状物質にジイソプロピルエーテルを加え結晶化さ
せ、これを濾取しジイソプロピルエーテル洗浄後に減圧
乾燥して標記物質１３.８ｇを得た。

【００４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値ｐｐｍ；１.９７
（３Ｈ，ｓ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、２.０５（３Ｈ，
ｓ）、２.０６（３Ｈ，ｓ）、４.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５.５Ｈｚ）、５.３５（２Ｈ，ｓ）、５.４３（１Ｈ，
ｓ）、５.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）、７.１−
７.５（７Ｈ，ｍ）、７.５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈ
ｚ）、７.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、８.３１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、１１.９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）参考例４ ７−（Ｄ−２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フエ
ニル−５−オキソ−１−イミダゾリジニル）−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（式ＩＩＩ：Ｒ＝ベンズヒドリル）の製造 前記実施例２で得られた２−〔３−（２,２−ジメチル
−３−ニトロソ−４−フエニル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル）−４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）
−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−オキソ−酪
酸ベンズヒドリルエステル２.０ｇをジクロロメタン４
０ｍｌに溶解し、アルゴン気流下−５０℃に冷却する。
これにジイソプロピルアミン５２３ｍｇのジクロルメタ
ン溶液３ｍｌを加え、次いでメシル酸クロライド７７３
ｍｇのジクロルメタン溶液３ｍｌを加えた後に約３０分
間撹はんした。反応後、水５０ｍｌを注入し分液した。
ジクロルメタン層を５％クエン酸溶液および飽和食塩水
で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後に溶媒を
留去し析出する結晶を濾取した。この結晶をジクロルメ
タン８０ｍｌに溶解し−４５℃に冷却した後にジイソプ
ロピルアミン３４９ｍｇのジクロルメタン溶液５ｍｌを
加え、続いてピペリジン２２９ｍｇのジクロルメタン溶
液１０ｍｌを約２０分間かけて加え、約１時間撹はん反
応した。反応後、水、５％クエン酸溶液および飽和食塩
水での洗浄後に硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留
去した。残渣のオイル状物質にイソプロピルエーテルを
加え結晶化させ濾取した。これを脱水精製蒸留したアセ
トニトリル３１７ｍｌに溶解し、炭酸カルシウム１９７
ｍｇを添加した後アルゴン気流下１００℃のオイルバス
中にて約２２時間撹はん反応した。反応後放冷し濾過後
に反応液を約３０ｍｌまで濃縮した。氷冷後に水１ｍｌ
とｐ−トルエンスルホン酸３００ｍｇを添加して約２時
間反応した。反応後、水にて希釈し酢酸エチルで２回抽
出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水洗浄後に硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮することにより、淡
黄色無定晶物として標記化合物９０６ｍｇが得られた。

【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ値ｐｐｍ；２.０
（３Ｈ，ｓ）、２.１０（３Ｈ，ｓ）、２.６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ）、３.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５.１Ｈｚ）、４.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、
５.１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、５.５３（１
Ｈ，ｓ）、６.９４（１Ｈ，ｓ）、７.２５−７.５８
（１５Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩藤 裕一 神奈川県茅ヶ崎市東海岸南２−８−45 (72)発明者 中川 清 千葉県柏市柏762−Ｇ−304

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｒはエステル残基を表わし、ＸはＣＨ₂またはＯ
   を表わす、で示される２−〔３−（２,２−ジメチル−
   ３−ニトロソ−４−フエニル−５−オキソ−１−イミダ
   ゾリジニル）−４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−
   ２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレンまた
   はオキソ−酪酸エステル誘導体およびその溶媒和物。
2. 【請求項２】 式 【化２】 式中、Ｒはエステル残基を表わす、で示されるＮ−ニト
   ロソ−１−オキシド−ヘタシリンエステル誘導体をｐ−
   トルエンスルフイン酸と反応させることを特徴とする式 【化３】 式中、Ｒは上記の意味を有する、で示される２−〔３−
   （２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フエニル−５
   −オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−（ｐ−トルエ
   ンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イ
   ル〕−３−メチレン−酪酸エステル誘導体またはその溶
   媒和物の製造法。
3. 【請求項３】 式 【化４】 式中、Ｒはエステル残基を表わす、で示される２−〔３
   −（２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フエニル−
   ５−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−（ｐ−トル
   エンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イ
   ル〕−３−メチレン−酪酸エステル誘導体またはその溶
   媒和物をオゾン酸化することを特徴とする式 【化５】 式中、Ｒは上記の意味を有する、で示される２−〔３−
   （２,２−ジメチル−３−ニトロソ−４−フエニル−５
   −オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−（ｐ−トルエ
   ンスルホニルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イ
   ル〕−３−オキソ−酪酸エステル誘導体またはその溶媒
   和物の製造法。