JPH0631261B2 - 新規セファロスポリン誘導体及び抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （産業上の利用分野） 本発明は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、高い血中濃
度を保持する新規セファロスポリン誘導体に、さらに詳
しくは、セファロスポリン骨格の３位に（３，４−ジヒ
ドロ−４−置換−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，
２，４，６−チアトリアジン−５−イル）チオメチル基
を有する新規化合物に関するものである。この化合物
は、人並びに動物の病原菌による疾病に対して、優れた
治療効果を有し、医療用及び動物薬として有用である。

（従来の技術及び本発明が解決しようとする問題点） セファロスポリン系抗生物質は、病原性細菌による疾病
の治療に広く使用されているが、抗菌力や抗菌スペクト
ルまた臨床上の治療効果等充分とは言い難い。通常、セ
フェム系の注射剤は患者に対して１日数回の投与が必要
とされるが、注射による投与は患者にとって苦痛であ
り、また医療側においても人件費等の経費面で負担がか
かっている。

〔発明の概要〕

本発明者らは、これらの問題点を解決するべく研究を重
ねた結果、セファロスポリン骨格の３位に（３，４−ジ
ヒドロ−４−置換−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−
１，２，４，６−チアトリアジン−５−イル）チオメチ
ル基を有する新規セファロスポリン誘導体が、グラム陽
性菌及びグラム陰性菌に対して幅広い抗菌活性を有する
ことを見出した。特に、これら誘導体は、その強い抗菌
活性に加え、血中濃度の持続性が高く、そのために１日
の投与回数を減らすことが可能であることが判った。

要旨 従って、本発明は、先ず新規化合物に関するものであっ
て、この本発明による新規化合物は下式（Ｉ）を有する
セファロスポリン誘導体及びその塩、である。

本発明はまた、この新規セファロンポリン誘導体及びそ
の塩の用途に関するものであって、本発明による用途す
なわち抗菌剤は下式（Ｉ）を有するセファロスポリン誘
導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有
するもの、である。

たゞし、Ｒ^１およびＲ^２は下記の意味を持つ。

Ｒ^１は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝の
アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキルメチル基
〔これらの基は、ハロゲン原子を持っていても良い〕，
又は 〔ｍは０または１〜３の整数を示し、Ｙは基 （Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なっていてもよくて、水素
原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、又は基−
ＣＯＲ^７（Ｒ^７は、水酸基又は基 （Ｒ^５及びＲ^６は前記の意味を有する））、Ｒ^３及びＲ
^４は同一又は異なっていてもよくて、水素原子又は低級
アルキル基を示す。〕で表わされる基を示す。

Ｒ^２は、炭素数１〜５のアルキル基（ハロゲン原子を持
っていも良い）又はフェニル基を示す。

効果 上記のように、本発明によるセファロスポリン誘導体及
びその塩は抗菌活性が強いうえ血中濃度の持続性が高
く、そのために１日の投与回数を減らすことが可能であ
り、その結果、対象とする患者にもまた医療側にも利点
をもたらすものである。

本発明による化合物の抗菌活性及び血中濃度の詳細につ
いては、後記の実験例を参照されたい。

〔発明の具体的説明〕

化合物（その一） 本発明による化合物は、前記の式（Ｉ）で示されるもの
である。

式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体は、 −ＯＲ^１基の結合態様に応じてｓｙｎ−異性体、ａｎｔ
ｉ−異性体およびこれら２種の混合物として存在するこ
とができ、また本発明はこれらのいずれをも包含するも
のであるが、ｓｙｎ−異性体の方が一般に好ましい。

一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ^１の置換基として
は、例えば（イ）水素、（ロ）メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル等の直鎖又は分枝のアルキル基（Ｃ_１〜Ｃ_４）、
（ハ）シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルな
どのシクロアルキルメチル基、（ニ）２−フルオロエチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどのこれ
ら（ロ）〜（ハ）の基にハロゲン原子が置換した基、ア
ミノメチル、アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアルノエチル基、カルボキシメチル、
２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチル、１−メ
チル−１−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、Ｎ
−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルメチル基等が挙げられる。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^２としては、例えば（イ）メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等の直鎖又は分枝のア
ルキル基（Ｃ_１〜Ｃ_５）、これらのハロゲン置換体たと
えば２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル基等、及び（ハ）フェニル基、などが挙げら
れる。

式（Ｉ）の化合物はカルボキシル基を有するからその塩
がありうる。塩としては、その存在が可能なすべてのも
のがありうるが、この塩の用途を考えれば、薬理上許容
される塩が好ましいといえる。そのような塩としては、
医学上許容される塩類、特に慣用の非毒性塩が含まれ、
無機塩としては無機塩基との塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有
機塩としては有機塩基との塩、例えば、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン
塩及びリジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が
挙げられる。

本発明によるセファロスポリン化合物は前記の式（Ｉ）
を有するものすべてであるが、これらのうちで好ましい
具体例のいくつかを挙げれば下記の通りである。

化合物（その二） 本発明は合目的的な任意の方法によって合成することが
できるが、そのうちの一つとして後記式（III）の化合
物を中間体として使用する方法がある（詳細後記）。

この式（III）の化合物またはその塩も、文献未載と信
じられる化合物である。

Ｒ^８は水素原子又はカルボキシル基の保護基であって、
その詳細は後記した通りである。

Ｒ^８が水素の場合には、式（III）の化合物は塩として
存在する場合がある。塩の具体例としては、式（Ｉ）に
ついて説明したところがそのまゝあてはまる。

Ｒ^２の具体例も、式（Ｉ）について前記したところがそ
のまゝあてはまる。

化合物の製造 本発明による化合物（Ｉ）は、セファロスポリン骨格の
３位（３，４−ジヒドロ−４−置換−１，１，３−トリ
オキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−５−
イル）チオメチル基を有することを主要は特色とするも
のである。

本発明による化合物（Ｉ）は、このチアトリアジン環構
造の形成および導入ならびにセファロスポリン骨格の形
成および導入に関して合目的的な任意の方法によって合
成することができる。

好適な合成法の具体例を示せば、下記の通りである。

１）チアトリアジン環の形成 本発明の特徴であるセファロスポリン骨格の３位に導入
される式（II） の３，４，５，６−テトラヒドロ−４−置換−１，１，
３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジ
ン−５−チオン（Ｒ^２の定義は前記した通りである）
は、S.Karady等の方法(Heterocycles,Vol.12,No.9,1199
-1202,1979)に準じ、以下に示す方法で合成することが
できる。

（式中、Ｒ^２の定義は前記した通りである。Ｒ^９及びＲ
¹⁰は同一もしくは異なっていてもよくて、水素原子、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。）。１にお
ける硫黄原子の保護基はその簡便な脱離法を考慮して上
式に示したベンジル基が適当であるが、特にアルコキシ
ベンジル基（Ｒ^９およびＲ¹⁰の少なくとも一方が低級ア
ルコキシ基）が好ましい。また、脱保護は、酢酸、トリ
フルオロ酢酸等の酸性溶媒中で酢酸等二水銀等によって
行なわれる。

２）化合物（Ｉ）の合成 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下のＡ及びＢの方
法で製造することができる。Ａ）一般式（III） （式中、Ｒ^２およびＲ^８の定義は前記した通りである）
で表わされる化合物又はその塩ないしはシリル化物に、
一般式（IV） （式中、Ｒ¹¹は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ^１の定義は前記した通りである）で示される化合物又
はそのカルボン酸の反応性誘導体を反応させた後、必要
があれば保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）の
化合物を製造する。

Ｂ）一般式（Ｖ） （式中、Ｘはアセトキシ基又はハロゲン原子、Ｒ^１、Ｒ
^８およびＲ¹¹の定義は前記した通りである）で示される
化合物に、一般式（II）の３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−置換−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，
２，４，６−チアトリアジン−５−チオン又はその塩を
反応させた後、必要があれば保護基を除去することによ
り、一般式（Ｉ）の化合物を製造する。

本発明の一般式（III）の化合物は、一般式（VI） （式中、Ｒ¹²は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ^８およびＸの定義は前記した通りである）で示される
化合物又はその塩ないしはシリル化物に、一般式（II）
の３，４，５，６−テトラヒドロ−４−置換−１，１，
３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジ
ン−５−チオン又はその塩を反応させた後、必要があれ
ば保護基を除去することにより、製造する。

製造法Ａ及びＢにおける一般式（IV）、（Ｖ）及び（V
I）の化合物は、テトラヘドロン、３４巻、２２３３
頁、１９７８年や特開昭５５−１４９２８９号公報に記
載の方法に準じて製造することができる。

上記一般式におけるアミノ基及びカルボキシル基の保護
基としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこ
の目的に用いられるものが適宜に採用される。

アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、ベンズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシ
メチル、トリチル、トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、ジメチルシリル等が例示される。

製造法Ａにおける一般式（III）と（IV）との縮合反応
は、ペニシリン、セファロスポリンで用いられるアシル
化の一般的方法が適用される。

反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等との混合酸無水物、
ピラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベン
ズトリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニル
エステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリク
ロロフェニルエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との
活性エステルが挙げられる。

また、この反応において、一般式（IV）の化合物を遊離
酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行
なうのが好ましく、縮合剤の例としては、例えばＮ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ−メ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド化合物と塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲ
ンなどのハロゲン化物との反応によって生成する試薬
（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの存在下に行なう
ことができる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物及
び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須であ
る。酸結合剤としては、例えば、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン
等の有機塩基、ナトリウム、カリウム又はカルシウムの
水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等のアルカリ金属塩、並び
にエチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキ
シランが挙げられる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行
われ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒が使用され
る。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行われ、反応時間は３０分から１０時間で反応の完了に
至る。

このようにして得られたアシル化生成物の保護基を除去
する方法としては、その保護基の種類に応じて、酸によ
る方法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がと
られ、これらは、β−ラクタム及びペプチド合成の分野
で用いられる常法を適宜選択して行うことができる。

製造法Ｂにおける一般式（Ｖ）と（II）との反応は、通
常セファロスポリンの化学で常用される方法がとられ
る。すなわち、一般式（Ｖ）において、Ｘがアセトキシ
基である場合の反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセ
トン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール等の極性溶媒あるいは水との混合溶媒中
で行うことが好ましい。

反応は、中性付近で行うのが好ましく、反応温度は特に
限定されないが、通常は室温から７０℃前後が好適であ
る。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが、通
常１〜１０時間である。本反応は、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在下
で行うことにより促進される。

また、一般式（Ｖ）のＸがハロゲンの化物より目的とす
る化合物を生成させる場合は、ハロゲンとしては、塩
素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。

本反応は、通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶
媒中、非水条件下で反応させることが好ましい。反応は
通常０〜５０℃が好ましく、１〜６時間で反応は終了す
る。

以上のようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、反
応混合物中より常法により採取される。

例えば、アンバーライトＸＡＤ−２〔ローム・アンド・
ハース(Rohm and Haas)社製〕、ダイアイオンＨＰ−２
０〔三菱化成（株）製）等の吸着性樹脂による精製、沈
殿法、結晶化法等を適宜組合わせることにより達成され
る。

化合物の有用性／抗菌剤 一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は、主として静注、筋注等の注射剤、カ
プセル剤、錠剤、散剤等の経口剤、直腸投与剤、油脂性
座剤、水溶性座剤等の種々の剤形で使用される。これら
の各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、結
合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭
剤、無痛化剤等を用いて常法により製造することができ
る。製剤法の具体例は後記の実施例に示した通りであ
る。

投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり２５０〜
３０００mgであり、これを１日１〜４回に分けて投与す
る。

実験例 本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。

なお、実施例中のＮＭＲデータは４００MHzＮＭＲによ
る測定データを用い、重水中の場合には、水のピークを
δ値４．８２とした場合のδ値を示し、ほかの重水素溶
媒中の場合には、ＴＭＳを基準としたδ値を示した。

参考例１ ３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チ
アトリアジン−５−チオンの合成 （ａ）１−メチルチオウレア９ｇをアセトン１００mlに
溶解し、ｐ−メトキシベンジルクロライド１５．８ｇを
添加し、６時間加熱還流する。室温にもどし、析出した
１−メチル−２−ｐ−メトキシベンジルプソイドチオウ
ロニウムクロライドの結晶を取する。これを水１００
mlに溶解し、炭酸カリウムでpH９．５とし、酢酸エチル
２００mlにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮乾固して、１−メチル−２−ｐ−メトキシ
ベンジルプソイドチオウレア１９ｇを得る。

（ｂ）(a)で得られた１−メチル−２−ｐ−メトキシベ
ンジルプソイドチオウレア１８．５ｇをアセトニトリル
１５０mlとテトラヒドロフラン１５０mlの混液に溶解
し、０〜５℃にてクロロスルホニルイソシアネート１
２．７ｇを滴加する。同温にて３０分攪拌後、さらにこ
の反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１．
７ｇを滴加する。０〜５℃にて２時間、ついで室温にて
１０時間、攪拌下に反応させる。反応終了後、反応液を
約５０mlに減圧濃縮し、酢酸エチル３００mlに溶解し、
pH１．５の酸性水及び水にて洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムにて脱水後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
酢酸エチル（５：１）にて展開し、副生成物を除去し
て、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−５−
ｐ−メトキシベンジルチオ−１，１，３−トリオキソ−
２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン５．８ｇを得
る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、４．３
２（２Ｈ，ｓ）、６．８８（２Ｈ，ｄ）、７．３５（２
Ｈ，ｄ）。

（ｃ）(b)で得られた３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチル−５−ｐ−メトキシベンジルチオ−１，１，
３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジ
ン２．９ｇをトリフルオロ酢酸２５ml＋アニソール３ml
に溶解後、０〜５℃にて酢酸第二水銀３．２ｇを加える
と直ちに沈殿が析出する。同温にて３０分攪拌後、反応
液にエーテル３０mlを加え、沈殿物を取して、水銀塩
４．３ｇを得る。このものをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド７０mlに溶解し、氷冷下に硫化水素ガスを通じ、５
分後、生じた沈殿を去する。液をそのまま濃縮乾固
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（５：１）にて展開し、精製し
て、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−１，
１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリ
アジン−５−チオン１．５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ＝４：１） δ_Ｈ：３．５９（３Ｈ，Ｓ） δ_Ｃ：３５．０５（Ｎ−Ｍｅ）、１４８．９９（Ｃ＝
Ｓ）、１７５．４６（Ｃ＝Ｏ） 元素分析値Ｃ_３Ｈ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２に対する理論値： Ｃ：１８．４６％、Ｈ：２．５９％、 Ｎ：２１．５４％、Ｓ：３２．８１％ 実験値： Ｃ：１８．９９％、Ｈ：２．８５％、 Ｎ：２１．７１％、Ｓ：３１．３％。

ＥＩ−ＭＳ Ｍ^＋：１９５ 実施例１（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）「２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−１，
１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリ
アジン−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸 セフォタキシムナトリウム塩２４０mgを水１mlに溶解
し、これに３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チ
アトリアジン−５−チオン１０５mgをアセトニトリル１
mlに溶解したものとヨウ化ナトリウム７５０mgを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７〜７．５に調整
し、６５−７０℃にて４時間反応させる。

反応終了後、反応液を減圧濃縮してアセトニトリルを留
去後、水１mlを加えて希釈して、「ダイアイオンＨＰ−
２０」４０ml（Ｈ_２Ｏ〜５％アセトン水）及び「セファ
デックスＬＨ−２−」２７０ml（５０％ＭｅＯＨ水）に
て精製する。目的物を含有するフラクションを採取し、
凍結乾燥後、ナトリウム塩として標記化合物５２mgを得
る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ： ３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ）、
４．０３（３Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ＡＢｑ）、
５．２６（１Ｈ，ｄ）、５．８５（１Ｈ，ｄ）、７．０
７（１Ｈ，ｓ）。

実施例２（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−
チアトリアジン−５−イル）−チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸ナトリウム２０５mgを水１mlに溶解し、こ
れに、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−
１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チア
トリアジン１１０mgをアセトニトリル１mlに溶解したも
のとヨウ化ナトリウム６１０mgを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液にてpH７．５に調整し、６５℃にて４時
間反応させる。反応終了後、実施例１と同様に後処理し
て精製後、凍結乾燥して、ナトリウム塩として標記化合
物８１mgを得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ： ３．３９（３Ｈ，ｓ）、３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ）、
４．１５（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．２８（１Ｈ，ｄ）、
５．８７（１Ｈ，ｄ）、６．９４（１Ｈ，ｔ）、７．３
３（１Ｈ，ｓ）。

実施例３（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−フルオロエトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（３，４−ジヒドロ−４−メチル
−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チ
アトリアジン−５−イル）−チオメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−フルオロエトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム２０７mgを水１mlに溶解し、これ
に３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−１，
１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリ
アジン−５−チオン１０８mgをアセトニトリル１mlに溶
解したものとヨウ化ナトリウム６１０mgを加え、pH７．
５付近で６５℃にて、４．５時間反応させる。反応終了
後、実施例１と同様に処理し、精製後、凍結乾燥して、
ナトリウム塩として標記化合物７０mgを得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ： ３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．７１（２Ｈ，ＡＢｑ）、
４．１７（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．５０（１Ｈ，ｔ）、
４．５７（１Ｈ，ｑ）、４．７７（１Ｈ，ｔ）、４．８
８（１Ｈ，ｔ）、５．２９（１Ｈ，ｄ）、５．８８（１
Ｈ，ｄ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）。

実施例４（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（３，４−ジヒドロ−４−
メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，
６−チアトリアジン−５−イル）チオメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ナトリウム２１５mgを水１mlに溶解
し、これに３，４−ジヒドロ−４−メチル−１，１，３
−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン
−５−チオン１１０mgをアセトニトリル１mlに溶解した
ものとヨウ化ナトリウム６００mgを加え、pH７．５付近
で６５〜７０℃にて、４時間反応させる。反応終了後、
実施例１と同様に処理し、精製後、凍結乾燥して、ナト
リウム塩として標記化合物５８mgを得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ： ０．３６（２Ｈ，ｍ）、０．６２（２Ｈ，ｍ）、１．２
７（１Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．０８
（２Ｈ，ｄ）、４．１６（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．２５
（１Ｈ，ｄ）、５．８５（１Ｈ，ｄ）、７．０６（１
Ｈ，ｓ）。

実施例５（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−カルバモイルメトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（３，４−ジヒドロ−４−メ
チル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６
−チアトリアジン−５−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルバモイルメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸ナトリウム２４０mgを水１mlに溶解し、
これに３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−
１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チア
トリアジン−５−チオン１２３mgをアセトニトリル１ml
に溶解したものとヨウ化ナトリウム６７５mgを加えて、
pH７．５付近で６５℃にて、４．５時間反応させる。反
応終了後、実施例１と同様に処理し、精製後、凍結乾燥
して、ナトリウム塩として標記化合物７５mgを得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ： ３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ）、
４．１７（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．７７（２Ｈ，ｓ）、
５．２７（１Ｈ，ｄ）、５．８７（１Ｈ，ｄ）、７．１
１（１Ｈ，ｓ）。

実施例６（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１，１−ジメチル−１
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−３−
（３，４−ジヒドロ−４−メチル−１，１，３−トリオ
キソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸 （６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１，１−ジメチル−１−カルボ
キシメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム２３
０mgを水に溶解し、これに３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，
２，４，６−チアトリアジン−５−チオン１１３mgをア
セトニトリル１mlに溶解したものとヨウ化ナトリウム６
００mgを加え、pH７〜７．５付近にて６５℃にて、４時
間反応させる。反応終了後、実施例１と同様に処理し、
精製後、凍結乾燥して、ナトリウム塩として標記化合物
４８mgを得る。

ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ： １．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）、３．３
９（３Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ）、４．１７
（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．２７（１Ｈ，ｄ）、５．８６
（１Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）。

実施例７（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−１，
１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリ
アジン−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸 （ａ）３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−
１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チア
トリアジン−５−チオン１５９mgをメタノール２mlに溶
解し、氷冷下ナトリウムメトキサイド５９mgを加え、１
時間攪拌後、そのまま濃縮乾固し、室温にて、五酸化リ
ン存在下、一晩減圧乾燥して、ナトリウム塩として２２
０mgを得る。これをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド１．
６mlに溶解し、（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−クロロメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル６
３５mgを加え、室温にて５時間反応させる。

反応終了後、塩化メチレン３０mlを加え、１５％食塩水
２０mlにて２回洗浄し、塩化メチレン層を無水硫酸マグ
ネシウムにて脱水後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（５０：１）にて展開して、（６Ｒ，７Ｒ）−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（３，４−ジヒドロ−４−メチル−１，１，３−トリオ
キソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−５−イ
ル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル３８０mgを得る。

（ｂ）(a)で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（３，４−ジヒドロ
−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，
２，４，６−チアトリアジン−５−イル）チオメチル−
セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル３８０mgをアニソール０．５４mlに懸濁させ、
氷冷下にトリフルオロ酢酸１．６２mlを滴加し、同温で
約１時間反応させる。反応終了後、氷冷下にイソプロピ
ルエーテル３０mlに注ぎ、上澄を除去し、残渣をイソプ
ロピルエーテルでよく洗浄後、取し、乾燥させる。こ
れを水３mlに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH７．５にて溶解し、「ダイアイオンＨＰ−２０」
（Ｈ_２Ｏ〜５％アセトン水）及び「セファデックスＬＨ
−２０」（５０％ＭｅＯＨ水）にて精製する。目的物を
含有するフラクションを採取し、凍結乾燥後、ナトリウ
ム塩として、標記化合物１１４mgを得る。本化合物は、
実施例１で得られた化合物とそのスペクトルデータが一
致した。

実施例８（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（３，４−ジヒドロ−４−メチル−１，
１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，２，４，６−チアトリ
アジン−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸 （ａ）７−アミノ−３−クロロメチル−セフ−３−エム
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルｐ−トルエ
ンスルホン酸塩１．０８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１１mlに溶解し、氷冷下に、３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ
−１，２，４，６−チアトリアジン−５−チオン６００
mg及びヨウ化ナトリウム６００mgを加え、３．５時間反
応させる。反応終了後、塩化メチレン８０ml及び水６０
mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてpH７．５
〜８．０に調整する。水層を分離し、１Ｎ−ＨＣｌでpH
１．５〜２．０に調整後、飽和食塩水３０mlを加え、塩
化メチレン１００mlにて抽出する。無水硫酸マグネシウ
ムで塩化メチレン層を脱水後、濃縮乾固し、残渣をジエ
チルエーテルで洗浄し、７−アミノ−３−（３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−
１，２，４，６−チアトリアジン−５−イル）チオメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル塩酸塩６２０mgを得る。

（ｂ）(a)で得られた７−アミノ−３−（３，４−ジヒ
ドロ−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−
１，２，４，６−チアトリアジン−５−イル）チオメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル塩酸塩４５５mg及び２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
３５５mgを塩化メチレン１０mlに溶解し、−１５℃に冷
却下、ピリジン３２４μｌ及びオキシ塩化リン８２μｌ
を加え、同温にて約１時間反応させる。反応終了後、酢
酸エチル８０mlにて抽出し、冷却下１５％食塩水６０ml
にて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて脱水後、減
圧下濃縮乾固して、（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（３，４−ジヒドロ
−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，
２，４，６−チアトリアジン−５−イル）チオメチル−
セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル７２０mgを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７
８（ＡＢｑ，２Ｈ）、４．１１（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．
１６（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，４Ｈ）、６．９１
（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）。

（ｃ）(b)で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（３，４−ジヒドロ
−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２Ｈ−１，
２，４，６−チアトリアジン−５−イル）チオメチル−
セフ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル７２０mgを実施例７の(b)と同様に処理するこ
とにより、ナトリウム塩として標記化合物を得る。本化
合物のスペクトルデータは、実施例１で得られた化合物
のデータと一致した。

実施例９注射用製剤 １バイアル中、実施例１の化合物１０００mg（力価）を
含有するよう無菌的に分注した。

実施例１０カプセル剤 実施例１の化合物 ２５０部（力価） 乳糖 ６０部（力価） ステアリン酸マグネシウム ５部（力価） これらを均一に混合し、２５０mg（力価）／カプセルに
なるようカプセルに充填した。

実施例１１ 直腸投与用ソフトカプセル剤 オリーブ油 １６０部 ポリオキシエチレンラウリルエーテル １０部 ヘキサメタリン酸ナトリウム ５部 からなる均一な基剤に実施例１の化合物２５０部（力
価）を加え、均一に混合し、２５０mg（力価）／カプセ
ルになるように直腸投与用ソフトカプセルに充填した。

参考例２抗菌活性及びマウスにおける血中濃度 本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は新規化合物
であり、グラム陽性菌及びグラム陰性菌を含む広範囲の
病原性微生物の発育を抑制する高い抗菌活性を示し、β
−ラクタマーゼにも安定である。目的化合物（Ｉ）の有
用性を示すために、この発明の化合物（Ｉ）の中の代表
的なものについて測定した抗菌活性は、第１表に示す通
りである。

また、本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、水
溶性に優れ、生体内において高い血中濃度を保持する。
このことは、この発明の化合物（Ｉ）の中の代表的なも
のについてマウスにおける血中濃度を測定した結果を示
している第２表によって説明される。この試験は、マウ
スを１群３匹として用い、供試化合物を２５mg／kg皮下
投与し、半減期（Ｔ 1/2）および血清中濃度−時間曲
線下面積（ＡＵＣ）を測定したものである。

単回投与による毒性試験 ＩＣＲ系４週令雄マウスに対して実施例１〜３の化合物
を静脈投与（1g/kg/0.3ml）したが、何等特別の症状を
示さず全例生存した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩松 勝義 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 中林 暁 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 吉田 隆 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式を有するセファロスポリン誘導体及び
   その薬理上許容される塩。 たゞし、Ｒ^１およびＲ^２は下記の意味を持つ。 Ｒ^１は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝の
   アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキルメチル基
   〔これらの基は、ハロゲン原子を持っていても良い〕、
   又は 〔ｍは０または１〜３の整数を示し、Ｙは基 （Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なっていてもよくて、水素
   原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、又は基−
   ＣＯＲ^７（Ｒ^７は、水酸基又は基 （Ｒ^５及びＲ^６は前記の意味を有する））、Ｒ^３及びＲ
   ^４は同一又は異なっていてもよくて、水素原子又は低級
   アルキル基を示す。〕で表わされる基を示す。 Ｒ^２は、炭素数１〜５のアルキル基（ハロゲン原子を持
   っていも良い）又はフェニル基を示す。
2. 【請求項２】Ｒ^１がＣＨ_３、Ｒ^２がＣＨ_３である、特許
   請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体（シン
   異性体）及びその薬理上許容される塩。
3. 【請求項３】Ｒ^１がＣＨＦ_２、Ｒ^２がＣＨ_３である、特
   許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導体（シ
   ン異性体）及びその薬理上許容される塩。
4. 【請求項４】Ｒ^１がＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、Ｒ^２がＣＨ_３であ
   る、特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘導
   体（シン異性体）及びその薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】Ｒ^１がＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２がＣＨ_３で
   ある、特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン誘
   導体（シン異性体）及びその薬理上許容される塩。
6. 【請求項６】下式を有するセファロスポリン誘導体又は
   その薬理上許容される塩を有効成分として含有する抗菌
   剤。 たゞし、Ｒ^１およびＲ^２は下記の意味を持つ。 Ｒ^１は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝の
   アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキルメチル基
   〔これらの基は、ハロゲン原子を持っていても良い〕、
   又は 〔ｍは０または１〜３の整数を示し、Ｙは基 （Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なっていてもよくて、水素
   原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、又は基−
   ＣＯＲ^７（Ｒ^７は、水酸基、又は基 （Ｒ^５及びＲ^６は前記の意味を有する））、Ｒ^３及びＲ
   ^４は同一又は異なっていてもよくて、水素原子又は低級
   アルキル基を示す。〕で表わされる基を示す。 Ｒ^２は、炭素数１〜５のアルキル基（ハロゲン原子を持
   っていも良い）又はフェニル基を示す。