JPH0645639B2 - ペプチド誘導体 - Google Patents
ペプチド誘導体Info
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- JPH0645639B2 JPH0645639B2 JP62257047A JP25704787A JPH0645639B2 JP H0645639 B2 JPH0645639 B2 JP H0645639B2 JP 62257047 A JP62257047 A JP 62257047A JP 25704787 A JP25704787 A JP 25704787A JP H0645639 B2 JPH0645639 B2 JP H0645639B2
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- peptide
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- resin
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- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
- C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、ペプチド誘導体に関する。
この発明は、 に関する。
以後この化合物を「本発明化合物」と称す。
本発明化合物は、例えば後述するように特に興味深い驚
くべき薬理特性、特に長い作用持続性を示すことが判っ
た。
くべき薬理特性、特に長い作用持続性を示すことが判っ
た。
前記および後記の式において、糖残基はピラノース、フ
ラノースおよび開鎖構造の何れもまたこの発明に含まれ
る。
ラノースおよび開鎖構造の何れもまたこの発明に含まれ
る。
この発明は前記の式で示される化合物の製造方法も含
む。それはこの種の化合物の合成に関して一般に知られ
ている方法により製造され得る。
む。それはこの種の化合物の合成に関して一般に知られ
ている方法により製造され得る。
本発明化合物は例えば次の方法により製造され得る。
a)糖誘導体化ペプチドに存在する少なくとも１個の保護
基を除去するか、または b)各々少なくとも１個のアミノ酸またはアミノアルコー
ルの保護または非保護形を含み一方のペプチド単位が糖
基を有する２個のペプチド単位をアミド結合により結合
子（ただし、ペプチド結合は所望のアミノ酸配列が得ら
れるような形を取る）、次いで所望によりこの方法のa)
段階を実施するか、または c)少なくとも１個の所望により保護されていてもよい糖
残基を保護または非保護ペプチドに導入し、次いで所望
によりこの方法のa)段階を実施するか、または d)非保護または保護糖誘導体化ペプチドの官能基を別の
官能基に変換するかまたは除去することにより、非保護
または保護グリコシル化ペプチドを得、さらに後者の場
合この方法のa)段階を実施するか、または e)Cys基のメルカプト基が遊離形で存在している糖誘導
体化ペプチドを酸化して２個のCys基がＳ−Ｓ架橋によ
り連結されているペプチドを生成する。
基を除去するか、または b)各々少なくとも１個のアミノ酸またはアミノアルコー
ルの保護または非保護形を含み一方のペプチド単位が糖
基を有する２個のペプチド単位をアミド結合により結合
子（ただし、ペプチド結合は所望のアミノ酸配列が得ら
れるような形を取る）、次いで所望によりこの方法のa)
段階を実施するか、または c)少なくとも１個の所望により保護されていてもよい糖
残基を保護または非保護ペプチドに導入し、次いで所望
によりこの方法のa)段階を実施するか、または d)非保護または保護糖誘導体化ペプチドの官能基を別の
官能基に変換するかまたは除去することにより、非保護
または保護グリコシル化ペプチドを得、さらに後者の場
合この方法のa)段階を実施するか、または e)Cys基のメルカプト基が遊離形で存在している糖誘導
体化ペプチドを酸化して２個のCys基がＳ−Ｓ架橋によ
り連結されているペプチドを生成する。
前記の反応は後記実施例に記載された方法と似た常法に
より実施され得、特にa)およびb)段階は後記の本発明に
よる合成法に従い実施され得る。所望により、これらの
反応において、ペプチド類または糖類において用いられ
るのに適した保護基を反応に関与しない官能基に用いる
ことができる。保護基の語は、官能基を有するポリマー
樹脂を包含する。
より実施され得、特にa)およびb)段階は後記の本発明に
よる合成法に従い実施され得る。所望により、これらの
反応において、ペプチド類または糖類において用いられ
るのに適した保護基を反応に関与しない官能基に用いる
ことができる。保護基の語は、官能基を有するポリマー
樹脂を包含する。
本発明化合物は、遊離アミノ基を有する保護ペプチドを
弱酸性媒質中で還元糖と反応させ（アマドリ転位）、続
いて保護基を除去することにより製造され得る。
弱酸性媒質中で還元糖と反応させ（アマドリ転位）、続
いて保護基を除去することにより製造され得る。
この反応はアマドリ転位に関する常法により行なうこと
ができる。加えられる酸は例えば氷酢酸であり得る。過
剰の炭水化物例えばペプチド化合物１当量に対して１０
当量を用いるのが好ましい。反応は、極性溶媒例えばメ
タノール中、好ましくは約６０−７０℃の温度で実施さ
れ得る。
ができる。加えられる酸は例えば氷酢酸であり得る。過
剰の炭水化物例えばペプチド化合物１当量に対して１０
当量を用いるのが好ましい。反応は、極性溶媒例えばメ
タノール中、好ましくは約６０−７０℃の温度で実施さ
れ得る。
明細書中出発材料の製法を特記しない場合、公知の方法
であるかまたは常法、例えば類似化合物に関して文献で
知られているかまたは明細書中に記載された方法、また
は後述の本発明の合成法により製造され得る。
であるかまたは常法、例えば類似化合物に関して文献で
知られているかまたは明細書中に記載された方法、また
は後述の本発明の合成法により製造され得る。
この発明の出発原料および化合物は、液相または固相合
成法により製造され得る。本発明化合物は固相合成法に
より好都合に製造され得る。
成法により製造され得る。本発明化合物は固相合成法に
より好都合に製造され得る。
ペプチド類のＣ−末端に１個のアルコール基を有するペ
プチドアルコール類の特に好都合な製法が発見された。
特にこの方法は、Ｃ−末端トレオニノールを含むペプチ
ドアルコール類の製造に適している。
プチドアルコール類の特に好都合な製法が発見された。
特にこの方法は、Ｃ−末端トレオニノールを含むペプチ
ドアルコール類の製造に適している。
固相ペプチド合成はペプチド類の特に速く好ましい製法
であることが判明したため、一般的に常用される方法と
なった。
であることが判明したため、一般的に常用される方法と
なった。
公知のように、まずエステルまたはアミド基を形成する
ことによつてカルボキシル基によりアミノ酸を不溶性合
成樹脂のヒドロキシル基またはアミノ基と結合させる。
次いで、さらに別のアミノ酸を所望の配列の箇所に加
え、最後に完全なポリペプチドを担体樹脂から開裂させ
る。
ことによつてカルボキシル基によりアミノ酸を不溶性合
成樹脂のヒドロキシル基またはアミノ基と結合させる。
次いで、さらに別のアミノ酸を所望の配列の箇所に加
え、最後に完全なポリペプチドを担体樹脂から開裂させ
る。
この合成法はＣ−末端アミノ酸を有する通常のポリペプ
チド類においては問題点を伴わずに行なわれる。しかし
ながら、Ｃ−末端にアミノ酸ではなくアミノアルコール
を有するポリペプチドアルコール類は、ＯＨ−またはＮ
Ｈ−基を有する担体樹脂との結合を容易には形成せず、
そして／または合成終了時に再び容易には開裂しない。
チド類においては問題点を伴わずに行なわれる。しかし
ながら、Ｃ−末端にアミノ酸ではなくアミノアルコール
を有するポリペプチドアルコール類は、ＯＨ−またはＮ
Ｈ−基を有する担体樹脂との結合を容易には形成せず、
そして／または合成終了時に再び容易には開裂しない。
下記の方法は、以前にペプチドアルコール類の可能な固
相製法として提案されたものである。
相製法として提案されたものである。
a)Ｃ−末端にアミノ酸を含む対応するポリペプチド（Ｏ
Ｈ基を有する樹脂のエステルとして）を慣用法により製
造し、続いて水素化ホウ素化合物を用いて還元により開
裂し、カルボキシル基は同時にアルコール官能基に変換
される（米国特許第４２５４０２３／４号）。
Ｈ基を有する樹脂のエステルとして）を慣用法により製
造し、続いて水素化ホウ素化合物を用いて還元により開
裂し、カルボキシル基は同時にアルコール官能基に変換
される（米国特許第４２５４０２３／４号）。
b)カルボニルジイミダゾールを用いてエーテルとして末
端アミノアルコールをヒドロキシメチル樹脂に付加し、
そして最後にペプチドの合成後ＨＣ／ＴＦＡまたはＨ
Ｂｒ／ＴＦＡを用いて開裂する（クン−ホワ・ヒシーお
よびマーシャル、エーシーエス・ナショナル・ミーティ
ング、ニューオルレアンズ、２１−２５．３．１９７７
年）。
端アミノアルコールをヒドロキシメチル樹脂に付加し、
そして最後にペプチドの合成後ＨＣ／ＴＦＡまたはＨ
Ｂｒ／ＴＦＡを用いて開裂する（クン−ホワ・ヒシーお
よびマーシャル、エーシーエス・ナショナル・ミーティ
ング、ニューオルレアンズ、２１−２５．３．１９７７
年）。
しかしながら、これらの方法は共に激しい開裂条件を必
要とする。
要とする。
樹脂からのペプチドの開裂およびこれと同時のＣ−末端
ペプチドアルコールの形成は、Ｃ−末端アルコールがア
セタール結合により樹脂と連結している場合、穏やかな
条件下で行なわれることが判った。
ペプチドアルコールの形成は、Ｃ−末端アルコールがア
セタール結合により樹脂と連結している場合、穏やかな
条件下で行なわれることが判った。
この発明によると、ペプチド類のＣ−末端に１個のアル
コール基を有するペプチドアルコールは、ペプチドアル
コールおよびホルミルフェニル基を有するポリマー樹脂
からなるアセタールの酸加水分解により製造される。こ
れを本発明の合成法と称す。
コール基を有するペプチドアルコールは、ペプチドアル
コールおよびホルミルフェニル基を有するポリマー樹脂
からなるアセタールの酸加水分解により製造される。こ
れを本発明の合成法と称す。
反応の流れを示すと次のようになる。
［式中、 は、不溶性合成樹脂の基であり、 Ｚは、直接結合たは（アセタール化された）ホルミルフ
ェニル基と樹脂を連結する基であり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 Ｙは、保護基を有し得るペプチドアルコールの基であ
り、ただし、 所望によりアセタール化されていてもよいＣＨＯ−基
は、基Ｚに対してｍ−またはｐ−位に位置する］ 簡潔にするために、上記反応式の式(Ir)および(IIr)に
おいて、１個の置換基のみを樹脂のところに示した。し
かしながら、幾つかの置換基が樹脂ポリマーの分子に結
合していることは明らかである。アセタール基の加水分
解による樹脂からのペプチドアルコールの開裂は、前述
のように酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸により行
なわれる。加水分解は室温で行なわれ得る。
ェニル基と樹脂を連結する基であり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 Ｙは、保護基を有し得るペプチドアルコールの基であ
り、ただし、 所望によりアセタール化されていてもよいＣＨＯ−基
は、基Ｚに対してｍ−またはｐ−位に位置する］ 簡潔にするために、上記反応式の式(Ir)および(IIr)に
おいて、１個の置換基のみを樹脂のところに示した。し
かしながら、幾つかの置換基が樹脂ポリマーの分子に結
合していることは明らかである。アセタール基の加水分
解による樹脂からのペプチドアルコールの開裂は、前述
のように酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸により行
なわれる。加水分解は室温で行なわれ得る。
式(Ir)におけるＺが直接結合である場合、アセタール基
を含むフェニル基はポリマー基と直接結合し、ポリマー
に属する。式(Ir)で示されるそのような化合物の例に
は、ホルミル化ポリスチレン樹脂のアセタール類がある
［式(Ir)において、（Ｐ）はポリエチレン鎖である］。
を含むフェニル基はポリマー基と直接結合し、ポリマー
に属する。式(Ir)で示されるそのような化合物の例に
は、ホルミル化ポリスチレン樹脂のアセタール類がある
［式(Ir)において、（Ｐ）はポリエチレン鎖である］。
Ｚが基である場合、この基は反応基の反応の結果である
基を含む、すなわち、別の反応基により直接的または間
接的にポリマーと結合している、すなわち直接的または
間接的に（アセタール化）ホルミルフェニル基と結合し
ている。Ｚ基は例えば下式(IIIr) −（Ｄ）ｐ−Ｑ１−Ｑ２−（Ｅ）ｑ− (IIIr) （式中、 Ｑ１＝ポリマーに結合している反応基の基、 Ｑ２＝（アセタール化）ホルミルフェニル基に結合して
いる反応基の基、 Ｄ＝基Ｑ１とポリマーを連結する基、 Ｅ＝基Ｑ２と（アセタール化）ホルミルフェニル基を連
結している基、 ｐおよびｑは、互いに独立して０または１である）で示
され得る。
基を含む、すなわち、別の反応基により直接的または間
接的にポリマーと結合している、すなわち直接的または
間接的に（アセタール化）ホルミルフェニル基と結合し
ている。Ｚ基は例えば下式(IIIr) −（Ｄ）ｐ−Ｑ１−Ｑ２−（Ｅ）ｑ− (IIIr) （式中、 Ｑ１＝ポリマーに結合している反応基の基、 Ｑ２＝（アセタール化）ホルミルフェニル基に結合して
いる反応基の基、 Ｄ＝基Ｑ１とポリマーを連結する基、 Ｅ＝基Ｑ２と（アセタール化）ホルミルフェニル基を連
結している基、 ｐおよびｑは、互いに独立して０または１である）で示
され得る。
Ｑ１−Ｑ２基は、好ましくはエステルまたはアミド基、
特に炭素アミド基である。Ｑ１は好ましくはＮＨおよび
Ｑ２は好ましくはＣＯである。
特に炭素アミド基である。Ｑ１は好ましくはＮＨおよび
Ｑ２は好ましくはＣＯである。
ＤおよびＥは、互いに独立して例えば１〜５個のＣ−原
子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基であ
る。式(Ir)（ただし、Ｚは式(IIIr)で示される基であ
る）で示されるそのような化合物の例には、−Ｄ−Ｑ
１がアミノメチル化ポリスチレン樹脂の基であり、基 が式(IVr) （式中、 Ｒ＝水素またはメチルおよび ｍ＝０または１、 ここでも、アセタール基はｍ−またはｐ−位に位置す
る） で示される基である化合物がある。
子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基であ
る。式(Ir)（ただし、Ｚは式(IIIr)で示される基であ
る）で示されるそのような化合物の例には、−Ｄ−Ｑ
１がアミノメチル化ポリスチレン樹脂の基であり、基 が式(IVr) （式中、 Ｒ＝水素またはメチルおよび ｍ＝０または１、 ここでも、アセタール基はｍ−またはｐ−位に位置す
る） で示される基である化合物がある。
この場合、Ｚは、すなわち は、ポリスチレンである。
基IVｒは、好ましくは である。
アミノメチル化ポリスチレンの代わりに、他のポリマ
ー、特に遊離ＮＨ２基を有するポリマー、例えばアミノ
エチル基を有するポリアクリルアミドを使用することも
できる。
ー、特に遊離ＮＨ２基を有するポリマー、例えばアミノ
エチル基を有するポリアクリルアミドを使用することも
できる。
前述のように、アセタール化ホルミルフェニル基は好ま
しくはアミド結合によりポリマーと結合している。これ
により確実に、ポリペプチドの合成中および開裂中のア
セタール化ホルミルフェニル基と樹脂の結合が安定し、
開裂が望み通りアセタール結合で起こるため、一方では
ペプチドアルコールが生成し、他方ではホルミルフェニ
ル基が樹脂に残ることになる。
しくはアミド結合によりポリマーと結合している。これ
により確実に、ポリペプチドの合成中および開裂中のア
セタール化ホルミルフェニル基と樹脂の結合が安定し、
開裂が望み通りアセタール結合で起こるため、一方では
ペプチドアルコールが生成し、他方ではホルミルフェニ
ル基が樹脂に残ることになる。
所望により、ポリマーの反応基（特にアミノ基）および
アセタール化ホルミルフェニル誘導体の反応基（特にカ
ルボキシル基）間にいわゆるスペイサーを組み入れるこ
とにより、ペプチドアルコールは樹脂からさらに距離を
おいて結合され得る。ポリペプチドアルコールのある種
の反応では、このことは開裂前（例、システイン基の酸
化）に有利となり得る。この場合、式(IIr)における基
ＤまたはＥはさらにスペイサーを含み、Ｑ１またはＱ２
はスペイサーの反応基である。
アセタール化ホルミルフェニル誘導体の反応基（特にカ
ルボキシル基）間にいわゆるスペイサーを組み入れるこ
とにより、ペプチドアルコールは樹脂からさらに距離を
おいて結合され得る。ポリペプチドアルコールのある種
の反応では、このことは開裂前（例、システイン基の酸
化）に有利となり得る。この場合、式(IIr)における基
ＤまたはＥはさらにスペイサーを含み、Ｑ１またはＱ２
はスペイサーの反応基である。
用いられるスペイサーは、例えばω−アミノカルボン
酸、例えばε−アミノカプロン酸であり得る。
酸、例えばε−アミノカプロン酸であり得る。
具体例において、アミノメチル化ポリスチレン、式(IV
r)で示される基およびスペイサーとしてのε−アミノカ
プロン酸を用いる場合、Ｚは、 である。
r)で示される基およびスペイサーとしてのε−アミノカ
プロン酸を用いる場合、Ｚは、 である。
式(Ir)で示される化合物は、固相技術において常用の方
法により下式(V)で示される化合物から出発して製造さ
れ得る。
法により下式(V)で示される化合物から出発して製造さ
れ得る。
（式中、Ａはアミノ官能基の保護基およびアセタール基
はＺ基に対してｍ−またはｐ−位に位置する）この目的
のため、まず保護基Ａを開裂し、次いで全部のアミノ酸
が所望のペプチドアルコールに対応する配列が樹脂に付
加されるまで遊離アミノ基を次のＮ−保護アミノ酸等と
反応させる。
はＺ基に対してｍ−またはｐ−位に位置する）この目的
のため、まず保護基Ａを開裂し、次いで全部のアミノ酸
が所望のペプチドアルコールに対応する配列が樹脂に付
加されるまで遊離アミノ基を次のＮ−保護アミノ酸等と
反応させる。
アセタール基の加水分解は酸性条件下で行なわれるた
め、用いられるアミノ酸またはアミノアルコールに対し
て選択されるアミノ保護基は、非酸性条件下で開裂する
ものでなくてはならない。ＣＦ３ＣＯ−またはＦＭＯＣ
−基（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）は例
えばアミノ保護基として用いられ得る。これらの保護基
の開裂はペプチド化学における常法により塩基性媒質中
で行なわれる。
め、用いられるアミノ酸またはアミノアルコールに対し
て選択されるアミノ保護基は、非酸性条件下で開裂する
ものでなくてはならない。ＣＦ３ＣＯ−またはＦＭＯＣ
−基（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）は例
えばアミノ保護基として用いられ得る。これらの保護基
の開裂はペプチド化学における常法により塩基性媒質中
で行なわれる。
側鎖の保護基および最後に処理されたアミノ酸のアミノ
保護基のみは不安定であり得、ペプチドアルコールを再
構成すると同時に樹脂から脱離する。
保護基のみは不安定であり得、ペプチドアルコールを再
構成すると同時に樹脂から脱離する。
好ましくはＢｏｃ基が保護基として存在する。
塩基として好ましくはＫＯＨまたはピペリジンまたはＮ
ａＢＨ４を用いる。
ａＢＨ４を用いる。
ペプチド鎖の形成は、遊離アミノ基を有するペプチド部
分および遊離または活性化カルボキシル基を有するアミ
ノ酸から常法により行なわれ得る。
分および遊離または活性化カルボキシル基を有するアミ
ノ酸から常法により行なわれ得る。
反応は、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジ
シクロヘキシルカルボジイミドを加えることにより行な
われ得る。
シクロヘキシルカルボジイミドを加えることにより行な
われ得る。
式(Vr)で示される化合物は例えば a)式(IIr) （式中、ＣＨＯ基はＺ置換基に対してｍ−またはｐ−位
に位置する） て示されるアルデヒド基を有する樹脂を、式 ＨＸ−ＣＨＲ１−ＣＨ（ＮＨＡ）−ＣＨ２ＯＨ （所望により活性形でもよい）で示されるＮ−保護アミ
ノアルコールと反応させるか、また b)式 を有する樹脂を、式(VIr) ［式中、アセタール基はＱ１′−（Ｅ）ｑ−基に対して
ｍ−またはｐ−位に位置し、Ｑ１′およびＱ２′は共に
反応してＱ１−Ｑ２架橋を形成する２個の反応基であ
る］ で示される化合物と反応させる ことにより製造され得る。
に位置する） て示されるアルデヒド基を有する樹脂を、式 ＨＸ−ＣＨＲ１−ＣＨ（ＮＨＡ）−ＣＨ２ＯＨ （所望により活性形でもよい）で示されるＮ−保護アミ
ノアルコールと反応させるか、また b)式 を有する樹脂を、式(VIr) ［式中、アセタール基はＱ１′−（Ｅ）ｑ−基に対して
ｍ−またはｐ−位に位置し、Ｑ１′およびＱ２′は共に
反応してＱ１−Ｑ２架橋を形成する２個の反応基であ
る］ で示される化合物と反応させる ことにより製造され得る。
方法a)のアセタール化は、触媒として酸の存在下に行な
われ得る。適当な酸には、ｐ−トルエンスルホン酸およ
びｐ−トリフルオロメチルスルホン酸がある。
われ得る。適当な酸には、ｐ−トルエンスルホン酸およ
びｐ−トリフルオロメチルスルホン酸がある。
所望によりトリメチルシリル基を遊離アルコールの保護
基として用いることができる。
基として用いることができる。
エステル化方法b)は、非常に穏やかな条件下に例えばカ
ルボン酸誘導体をＯＨまたはＮＨ２基担体ポリマーと反
応させることにより行なわれ得る。
ルボン酸誘導体をＯＨまたはＮＨ２基担体ポリマーと反
応させることにより行なわれ得る。
式(VIr)で示される化合物は、式 ＨＸ−ＣＨＲ１−ＣＨ（ＮＨＡ）−ＣＨ２ＯＨ で示される化合物を用いて、式 で示される化合物をアセチル化することにより製造され
得る。
得る。
アセタール化についても方法a)と同様に行なうことがで
きる。
きる。
ペプチド形成および樹脂からのペプチドアルコールの脱
離中、さらに別の反応、例えば保護基例えばＳ−保護基
の除去、またはシステイン基の酸化が行なわれ得る。
離中、さらに別の反応、例えば保護基例えばＳ−保護基
の除去、またはシステイン基の酸化が行なわれ得る。
そのような反応は液相中ペプチドアルコールの脱離後行
なわれ得る。
なわれ得る。
後記実施例において、温度はすべて摂氏で与えられてお
り、▲［α］２０ Ｄ値は未補正である。次の省略語を使
用する。
り、▲［α］２０ Ｄ値は未補正である。次の省略語を使
用する。
ＡＣＯＨ＝酢酸、 Ｂｏｃ＝Ｔ−ブチルオキシカルボニル、 ＤＣＣＩ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、 Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、 ＭｅＯＨ＝メタノール、 ＮＥｔ３＝トリエチルアミン、 Ｔｈｒ−オール＝トレオニノール基＝ＣＨ３−ＣＨＯＨ
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ−、 ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール。
−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ−、 ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール。
ペプチド類はすべて７０〜９０％のペプチド含有量を有
するポリアセテート−ポリヒドレートとして得られる。
するポリアセテート−ポリヒドレートとして得られる。
ＨＰＬＣ分析は、ペプチドが他のペプチドを５％未満し
か含まないことを示す。
か含まないことを示す。
後記実施例に記載された「Ｆ」は、得られた生成物中の
ペプチド含有量を示す（Ｆ＝１は１００％のペプチド含
有量を意味する）。１００％から差し引いた値［（１−
Ｆ）×１００］は酢酸および水で構成される。
ペプチド含有量を示す（Ｆ＝１は１００％のペプチド含
有量を意味する）。１００％から差し引いた値［（１−
Ｆ）×１００］は酢酸および水で構成される。
特記しない限り糖はすべてα−配置を有する。デオキシ
＝デスオキシ。
＝デスオキシ。
参考例１ ３ｍのトリフルオロ酢酸（１００％）を４００mgの に加え、出発材料が全部溶解するまで（５分間）室温に
保つ。２０ｍのジイソプロピルエーテルを加えると、
標記化合物が沈澱し、続いてこれを濾過し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。標記化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣ３／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ／Ｈ２Ｏ ７／３／０．５／０．５）により精製
し、白色凍結乾燥物として単離する。▲［α］２０ Ｄ：
−３１．３°（ｃ＝０．５２、ＨＯＡｃ９５％）Ｆ：
０．８８。
保つ。２０ｍのジイソプロピルエーテルを加えると、
標記化合物が沈澱し、続いてこれを濾過し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。標記化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣ３／ＭｅＯＨ／ＨＯ
Ａｃ／Ｈ２Ｏ ７／３／０．５／０．５）により精製
し、白色凍結乾燥物として単離する。▲［α］２０ Ｄ：
−３１．３°（ｃ＝０．５２、ＨＯＡｃ９５％）Ｆ：
０．８８。
出発生成物は次のようにして製造され得る。
a) ３０ｍのＤＭＦに溶かした２．２５ｇのジ−ｔ−ブチ
ル過炭酸を１０ｇの を１００ｍのＤＭＦに溶かした溶液に室温でゆっくり
と滴下する。室温で２時間後、溶媒を減圧留去し、２０
０ｍのジイソプロピルエーテルを残留物に加える。生
成している沈澱を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄し、乾燥する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃ２／ＭｅＯＨ ９／１）によ
り精製し、白色無定形粉末として単離する。▲［α］
２０ Ｄ：２９．８°（ｃ＝１．２８、ＤＭＦ中）。
ル過炭酸を１０ｇの を１００ｍのＤＭＦに溶かした溶液に室温でゆっくり
と滴下する。室温で２時間後、溶媒を減圧留去し、２０
０ｍのジイソプロピルエーテルを残留物に加える。生
成している沈澱を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄し、乾燥する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃ２／ＭｅＯＨ ９／１）によ
り精製し、白色無定形粉末として単離する。▲［α］
２０ Ｄ：２９．８°（ｃ＝１．２８、ＤＭＦ中）。
b) ２ｇのＤ−（＋）−グルコースおよびa)段階の最終生成
物０．５ｇを２０ｍのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９／１
（ｖ／ｖ）に溶かし、３時間６０−７０℃に保つ。蒸発
により濃縮後、生成物を少量のメタノールに吸収させ、
標記化合物をジイソプロピルエーテルにより沈澱する。
それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２
Ｃ２／ＭｅＯＨ ９／１）により精製する。無定形粉
末が得られる。▲［α］２０ Ｄ＝１２．０°（ｃ＝１．
０４、ＤＭＦ中）。参考例１と同様の方法により下記の
化合物（アセテート）が製造された（この化合物におい
て、ＳＭＳはポリペプチド基 を示す）。
物０．５ｇを２０ｍのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ９／１
（ｖ／ｖ）に溶かし、３時間６０−７０℃に保つ。蒸発
により濃縮後、生成物を少量のメタノールに吸収させ、
標記化合物をジイソプロピルエーテルにより沈澱する。
それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２
Ｃ２／ＭｅＯＨ ９／１）により精製する。無定形粉
末が得られる。▲［α］２０ Ｄ＝１２．０°（ｃ＝１．
０４、ＤＭＦ中）。参考例１と同様の方法により下記の
化合物（アセテート）が製造された（この化合物におい
て、ＳＭＳはポリペプチド基 を示す）。
実施例１ Ｎα−［α−グリコシル（１−４）−デオキシフルクト
シル）−ＳＭＳ。
シル）−ＳＭＳ。
Ｄ−グルコースの代わりにＤ（＋）−マルトースを用い
て出発。▲［α］２０ Ｄ＝−７．９°（ｃ＝０．７１、
ＡｃＯＨ９５％）。Ｆ：０．９１。
て出発。▲［α］２０ Ｄ＝−７．９°（ｃ＝０．７１、
ＡｃＯＨ９５％）。Ｆ：０．９１。
この発明の合成法は次のようにして行なわれ得る。
参考例２ オクトレオチドの製造（＝ＳＭＳ） 1)アセタールアンカーの製造（ｐ−ホルミルフェノキシ
−酢酸のＮ−ＣＦ３ＣＯ−トレオニノールアセター
ル）。
−酢酸のＮ−ＣＦ３ＣＯ−トレオニノールアセター
ル）。
１０５ｇ（１．０ミリモル）のＬ−トレオニノールを２
００ｍのメタノールに加え、窒素気流により攪拌す
る。透明な溶液が生成する。２００ｍのトリフルオロ
酢酸メチルエステルおよび２５０ｍのメタノールから
なる溶液を０°で混合物に加える。氷浴で冷却すること
により混合物を約１０℃の温度に保つ。
００ｍのメタノールに加え、窒素気流により攪拌す
る。透明な溶液が生成する。２００ｍのトリフルオロ
酢酸メチルエステルおよび２５０ｍのメタノールから
なる溶液を０°で混合物に加える。氷浴で冷却すること
により混合物を約１０℃の温度に保つ。
１．５時間後遊離トレオニノールが混合物中に検出され
なくなる。４０℃で濃縮すると白色結晶残留物が生成す
る。
なくなる。４０℃で濃縮すると白色結晶残留物が生成す
る。
残留物を７０℃で２００ｍの酢酸エチルに溶かし、ヘ
キサンを加えると沈澱が生ずる。混合物を０℃に冷却
し、ヘキサンで洗浄し、室温で乾燥する。Ｎ−トリフル
オロアセチルトレオニノールが生成する。
キサンを加えると沈澱が生ずる。混合物を０℃に冷却
し、ヘキサンで洗浄し、室温で乾燥する。Ｎ−トリフル
オロアセチルトレオニノールが生成する。
生成物５０．３ｇ（０．２５モル）を１．２５リットル
のテトラヒドロフランに溶かし、７５ｍのトリメチル
クロロシランを滴下する。その直後７０ｍのトルエチ
ルアミンおよび２５０ｍのテトラヒドロフランからな
る混合物を加える。生成した白色懸濁液を４時間攪拌す
る。混合物を濾過し、濾液を４０℃で蒸発させると油状
物が生成する。
のテトラヒドロフランに溶かし、７５ｍのトリメチル
クロロシランを滴下する。その直後７０ｍのトルエチ
ルアミンおよび２５０ｍのテトラヒドロフランからな
る混合物を加える。生成した白色懸濁液を４時間攪拌す
る。混合物を濾過し、濾液を４０℃で蒸発させると油状
物が生成する。
油状物を１．５リットルのメチレンクロリドに溶かし、
室温で９０．４ｇのｐ−ホルミルフェノキシ酢酸を分割
して処理を行う。９ｍのトリフルオロメタン−スルホ
ン酸トリメチルシリルエステルを分割して加える。混合
物を室温で２４時間攪拌し、濾過し、残留物をメチレン
クロリドで充分洗浄する。
室温で９０．４ｇのｐ−ホルミルフェノキシ酢酸を分割
して処理を行う。９ｍのトリフルオロメタン−スルホ
ン酸トリメチルシリルエステルを分割して加える。混合
物を室温で２４時間攪拌し、濾過し、残留物をメチレン
クロリドで充分洗浄する。
濾液を４０℃で濃縮すると、オレンジレッドの樹脂生成
物が生ずる。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかける。酢酸エチルにより溶離する。このフラクシ
ョンを濃縮後、標記化合物が純度９７％（ＨＰＬＣ）で
得られる。
物が生ずる。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかける。酢酸エチルにより溶離する。このフラクシ
ョンを濃縮後、標記化合物が純度９７％（ＨＰＬＣ）で
得られる。
2)保護オクタ−ペプチドの形成。
１７．２ｍのアミノメチル化ポリスチレン（商標ダウ
０．７重量％のＮ、樹脂１ｇ当たりアミノメチル基０．
５ミリモルに相当）を８０ｍのメチレンクロリド／Ｄ
ＭＦ（４：１）に懸濁する。続いて1)段階の最終生成物
４．１７ｇ、ＨＯＢＴ１．６ｇおよびＤＣＣＩ４．０ｇ
を加える。混合物を室温で２時間攪拌後、カイザー試験
は陰性となる。混合物を濾過し、洗浄する。洗浄した樹
脂を１００ｍのテトラヒドロフランおよびメタノール
（３：１）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム１０．４
ｇを分割して処理を行う。混合物を室温で６時間攪拌
し、濾過し、樹脂を洗浄する。樹脂をメチレンクロリド
／ＤＭＦ（４：１）に懸濁する。５．５ｇのＦｍｏｃ−
Ｃｙｓ（Ｓ−ｔ−Ｂｕ）ＯＨ、１．７４ｇのＨＯＢＴお
よび３．６ｇのＤＣＣＩを加える。Ｆｍｏｃ保護基をピ
ペリジンにより脱離する（２×２０分接触時間）。
０．７重量％のＮ、樹脂１ｇ当たりアミノメチル基０．
５ミリモルに相当）を８０ｍのメチレンクロリド／Ｄ
ＭＦ（４：１）に懸濁する。続いて1)段階の最終生成物
４．１７ｇ、ＨＯＢＴ１．６ｇおよびＤＣＣＩ４．０ｇ
を加える。混合物を室温で２時間攪拌後、カイザー試験
は陰性となる。混合物を濾過し、洗浄する。洗浄した樹
脂を１００ｍのテトラヒドロフランおよびメタノール
（３：１）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム１０．４
ｇを分割して処理を行う。混合物を室温で６時間攪拌
し、濾過し、樹脂を洗浄する。樹脂をメチレンクロリド
／ＤＭＦ（４：１）に懸濁する。５．５ｇのＦｍｏｃ−
Ｃｙｓ（Ｓ−ｔ−Ｂｕ）ＯＨ、１．７４ｇのＨＯＢＴお
よび３．６ｇのＤＣＣＩを加える。Ｆｍｏｃ保護基をピ
ペリジンにより脱離する（２×２０分接触時間）。
同様に、連続サイクルで次のＮ−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸
をＨＯＢＴ／ＤＣＣＩ−ＴｈｒＯＨ、Ｌｙｓ（ＢＯＣ）
−ＯＨ、Ｄ−ＴｒｐＯＨ、Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｃｙｓ（Ｓ−
ｔ−Ｂｕ）ＯＨおよびＤ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いてカップ
リングすると、Ｆｍｏｃ保護オクタペプチド樹脂が生成
する。最終ローディング０．２６ミリモル／ｇ。
をＨＯＢＴ／ＤＣＣＩ−ＴｈｒＯＨ、Ｌｙｓ（ＢＯＣ）
−ＯＨ、Ｄ−ＴｒｐＯＨ、Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｃｙｓ（Ｓ−
ｔ−Ｂｕ）ＯＨおよびＤ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いてカップ
リングすると、Ｆｍｏｃ保護オクタペプチド樹脂が生成
する。最終ローディング０．２６ミリモル／ｇ。
3)酸化および脱離。
生成した樹脂を１００ｍのトルフルオロエタノール／
メチレンクロリド（１：１）に懸濁し、５０ｍのトリ
ブチルホスフィンで処理する。混合物を室温で７０時間
攪拌する。混合物を濾過し、洗浄し、テトラヒドロフラ
ンおよびＩＮアミノアセテート溶液の１：１混合物１０
０ｍにより処理する。３０％過酸化水素水溶液１．１
ｍを加える。混合物を室温で２４時間攪拌する。樹脂
を洗浄する。混合物を２０ｍのトリフルオロ酢酸、８
０ｍのメチレンクロリド、１０ｍの水および２ｍ
のチオアニソールにより処理する。混合物を２時間攪拌
し、次いで濾過し、トリフルオロ酢酸およびメチレンク
ロリドで洗浄する。２００ｍのジエチルエーテルを濾
液に加える。生成した沈澱を濾過する。残留物を水性緩
衝液に溶かし、例えばデュオライトを用いて脱塩する。
溶液をアセテートとして凍結乾燥すると、標記化合物が
アセテートとして生成する。
メチレンクロリド（１：１）に懸濁し、５０ｍのトリ
ブチルホスフィンで処理する。混合物を室温で７０時間
攪拌する。混合物を濾過し、洗浄し、テトラヒドロフラ
ンおよびＩＮアミノアセテート溶液の１：１混合物１０
０ｍにより処理する。３０％過酸化水素水溶液１．１
ｍを加える。混合物を室温で２４時間攪拌する。樹脂
を洗浄する。混合物を２０ｍのトリフルオロ酢酸、８
０ｍのメチレンクロリド、１０ｍの水および２ｍ
のチオアニソールにより処理する。混合物を２時間攪拌
し、次いで濾過し、トリフルオロ酢酸およびメチレンク
ロリドで洗浄する。２００ｍのジエチルエーテルを濾
液に加える。生成した沈澱を濾過する。残留物を水性緩
衝液に溶かし、例えばデュオライトを用いて脱塩する。
溶液をアセテートとして凍結乾燥すると、標記化合物が
アセテートとして生成する。
例えば実施例１の化合物も同様にして製造することがで
きる。
きる。
実施例２ Ｎα−［α−グルコシル（１−４）−デオキシ−フルク
トシル）−ＳＭＳ（実施例１参照）の製造。
トシル）−ＳＭＳ（実施例１参照）の製造。
樹脂に結合したオクタペプチド３９３ｇは上記参考例２
に従い製造される。システイン保護基を還元除去する。
樹脂に結合したペプチドをテトラヒドロフラン／水の混
合物中過酸化水素により酸化して環状オクタペプチドを
得る。
に従い製造される。システイン保護基を還元除去する。
樹脂に結合したペプチドをテトラヒドロフラン／水の混
合物中過酸化水素により酸化して環状オクタペプチドを
得る。
テトラヒドロフランおよびＤＭＦ中で洗浄後、ペプチド
樹脂をＤＭＦ／ＡＣＯＨ（８：１）の混合物３６００ｍ
中で振り混ぜる。懸濁液を５２６ｇのＤ（＋）マルト
ース１水和物で処理する。混合物を６０°に暖め、この
温度で１８時間攪拌する。
樹脂をＤＭＦ／ＡＣＯＨ（８：１）の混合物３６００ｍ
中で振り混ぜる。懸濁液を５２６ｇのＤ（＋）マルト
ース１水和物で処理する。混合物を６０°に暖め、この
温度で１８時間攪拌する。
混合物を冷却し、ペプチド樹脂を濾過し、ＤＭＦおよび
メタノールにより続いて洗浄する。次いでこれをメチレ
ンクロリドで洗浄する。次いで２９００ｍのメチレン
クロリドおよび７１６ｍのトリフルオロ酢酸および痕
跡量の水からなる混合物によりペプチドを１時間にわた
って樹脂から脱離する。
メタノールにより続いて洗浄する。次いでこれをメチレ
ンクロリドで洗浄する。次いで２９００ｍのメチレン
クロリドおよび７１６ｍのトリフルオロ酢酸および痕
跡量の水からなる混合物によりペプチドを１時間にわた
って樹脂から脱離する。
次いで濾液を攪拌し、５９７ｇの炭酸ナトリウムを分割
して処理を行い、３０分間攪拌して濾過する。残留物を
メチレンクロリドおよびメタノールで洗浄する。
して処理を行い、３０分間攪拌して濾過する。残留物を
メチレンクロリドおよびメタノールで洗浄する。
濾液を濃縮乾固する。
これをデュオライトのような非官能性ポリスチレンカラ
ム、またはシリコーン処理され長鎖脂肪族アルコール基
を有するシリカゲルのような逆相ＨＰＬＣ材料（例、ラ
ボマティック、スイス国、商標ＨＢ−ＳＩＬ−１８−２
０−１００）を用いて脱塩する。純粋な標記化合物が得
られる。
ム、またはシリコーン処理され長鎖脂肪族アルコール基
を有するシリカゲルのような逆相ＨＰＬＣ材料（例、ラ
ボマティック、スイス国、商標ＨＢ−ＳＩＬ−１８−２
０−１００）を用いて脱塩する。純粋な標記化合物が得
られる。
本発明化合物は薬理活性を呈するため、治療用医薬とし
ての使用に適している。
ての使用に適している。
標準的医薬および生物薬剤試験において本発明化合物の
活性を観察することができる。これらの化合物は、一般
に注射または経口投与した場合少なくとも非修飾ペプチ
ド（すなわち、対応する糖不含有ペプチド）に劣らない
効果を示す。それらは一般にこれまでより吸収されやす
く、水に溶けやすく、作用の持続時間も長い。
活性を観察することができる。これらの化合物は、一般
に注射または経口投与した場合少なくとも非修飾ペプチ
ド（すなわち、対応する糖不含有ペプチド）に劣らない
効果を示す。それらは一般にこれまでより吸収されやす
く、水に溶けやすく、作用の持続時間も長い。
従って、本発明化合物は非修飾ペプチド類の場合と同じ
適応症での使用に適している。
適応症での使用に適している。
本発明化合物は、標準生物学的利用能試験において非修
飾ペプチド類に匹敵し得るものである。
飾ペプチド類に匹敵し得るものである。
例えば本発明化合物は、標準生物学的利用能実験から明
らかなように、投与後非修飾ペプチド類よりも長い期間
血漿中で検出され得る。
らかなように、投与後非修飾ペプチド類よりも長い期間
血漿中で検出され得る。
本発明化合物および非修飾ペプチドの充分な単一用量を
例えばイヌに経口または静脈内投与すると、治療効果を
達成することができる。
例えばイヌに経口または静脈内投与すると、治療効果を
達成することができる。
用量は、ペプチドまたはその中間代謝物が血液中で検出
され得るような量である。常法例えばラジオイムノアッ
セイにより検出を行うことができる。
され得るような量である。常法例えばラジオイムノアッ
セイにより検出を行うことができる。
前記の試験において、例えば実施例１の化合物が経口投
与時にオクトレオチドと比べて１０倍高い血中濃度をも
たらすことが測定された。
与時にオクトレオチドと比べて１０倍高い血中濃度をも
たらすことが測定された。
経口および静脈内投与された実施例１の化合物の絶対的
生物学的利用能をＡＵＣ（曲線下領域）に基づいて測定
すると、オクトレオチドの場合よりも５倍高い。静脈内
投与を行うと、排出半減期はオクトレオチドの約0.5時
間と比べて約２．３時間である。
生物学的利用能をＡＵＣ（曲線下領域）に基づいて測定
すると、オクトレオチドの場合よりも５倍高い。静脈内
投与を行うと、排出半減期はオクトレオチドの約0.5時
間と比べて約２．３時間である。
さらに、本発明化合物はかなりの程度腎臓を通って有利
に排出される。これは標準試験で観察され得る。
に排出される。これは標準試験で観察され得る。
絶食させた雄ラット（２２５−３７５ｇ）に水（５０ｍ
／kg）を用いて経口投与を行う。３０分後、例えばイ
ナクチン（１００mg／kg、腹腔内投与）により動物に麻
酔をかける。胆管および曩にカニューレを挿入する。両
頚静脈を切開する。一方の静脈においてグルコースおよ
びエタノールの注入を行うと（５ｍ／時）、利尿が刺
激される。他方の静脈を用いて４時間にわたって毎時血
液試料（０．５ｍ）を採取する。
／kg）を用いて経口投与を行う。３０分後、例えばイ
ナクチン（１００mg／kg、腹腔内投与）により動物に麻
酔をかける。胆管および曩にカニューレを挿入する。両
頚静脈を切開する。一方の静脈においてグルコースおよ
びエタノールの注入を行うと（５ｍ／時）、利尿が刺
激される。他方の静脈を用いて４時間にわたって毎時血
液試料（０．５ｍ）を採取する。
本発明化合物および非修飾ペプチドを約１０〜約１００
０マイクログラム／kgの用量で皮下投与する。化合物の
濃度を常法、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）に
より測定する。
０マイクログラム／kgの用量で皮下投与する。化合物の
濃度を常法、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）に
より測定する。
前記の試験では、例えば１０マイクログラム／kgの用量
で実施例１の化合物およびオクトレオチドにより得られ
た下記の結果がもたらされる。
で実施例１の化合物およびオクトレオチドにより得られ
た下記の結果がもたらされる。
オクトレオチドは胆汁および尿の両方で排出されるが、
実施例１の化合物は優先的に尿中に排出される。
実施例１の化合物は優先的に尿中に排出される。
本発明化合物の場合、経口投与における吸収性の改善が
次のようにして検出され得る。
次のようにして検出され得る。
本発明化合物および非修飾類似体をＯＦＡラット（例、
１０mg／kg）に経口投与する。一定期間、例えば１５、
３０および６０分後、血液試料を集める。これらを薬剤
含有量について例えばＲＩＡにより分析する。
１０mg／kg）に経口投与する。一定期間、例えば１５、
３０および６０分後、血液試料を集める。これらを薬剤
含有量について例えばＲＩＡにより分析する。
本発明化合物の薬理活性を例えば注射後、および所望に
より非修飾ペプチド類の場合と比較しながら、例えば効
力および作用の持続性について標準薬理試験において研
究することができる。
より非修飾ペプチド類の場合と比較しながら、例えば効
力および作用の持続性について標準薬理試験において研
究することができる。
例えば薬理試験を実施することにより、動物におけるホ
ルモンについての本発明化合物の効果を調べることがで
きる。すなわち、ホルモンの血中濃度の低下を測定する
ことによりホルモンの分泌を抑制する化合物を試験する
ことができる。
ルモンについての本発明化合物の効果を調べることがで
きる。すなわち、ホルモンの血中濃度の低下を測定する
ことによりホルモンの分泌を抑制する化合物を試験する
ことができる。
ＧＨ（成長ホルモン）分泌を抑制し（特に式(VIII)で示
される化合物およびさらに限定すれば式(VIIIa〜f)で示
される化合物）、ＧＨの血中濃度を低下させる本発明化
合物は次のようにして試験され得る。
される化合物およびさらに限定すれば式(VIIIa〜f)で示
される化合物）、ＧＨの血中濃度を低下させる本発明化
合物は次のようにして試験され得る。
霊長類のチェアで絶食させたアカゲザル（少なくとも５
匹のサル）に担体としてバナナ片を用いて本発明化合物
を与える。化合物を約０．１mg／kg〜約１０mg／kg（経
口）の用量で投与する。
匹のサル）に担体としてバナナ片を用いて本発明化合物
を与える。化合物を約０．１mg／kg〜約１０mg／kg（経
口）の用量で投与する。
カテーテルにより伏在静脈から血液を採取する。ＲＩＡ
により血中濃度を測定する。
により血中濃度を測定する。
アカゲザルによるこの試験において、例えば０．１ｍ
／kgの用量で実施例１の化合物は、５時間の低下持続作
用を示す非修飾ペプチド、オクトレオチドの場合と比べ
て、１０時間以上の間少なくとも５０パーセントの率で
ＧＨ分泌を低下させることが測定された。
／kgの用量で実施例１の化合物は、５時間の低下持続作
用を示す非修飾ペプチド、オクトレオチドの場合と比べ
て、１０時間以上の間少なくとも５０パーセントの率で
ＧＨ分泌を低下させることが測定された。
さらに別の試験が次のように行なわれる。
幾つかの対数的間隔をおいた用量でＧＨ分泌抑制化合物
を投与した１時間後、雄ラットを断頭し、血液を採取す
る。血清中のＧＨ濃度をＲＩＡにより測定する。この試
験において、これらの本発明化合物は約０．０２〜約３
０マイクログラム／kg（皮下投与）の用量で活性を示
す。
を投与した１時間後、雄ラットを断頭し、血液を採取す
る。血清中のＧＨ濃度をＲＩＡにより測定する。この試
験において、これらの本発明化合物は約０．０２〜約３
０マイクログラム／kg（皮下投与）の用量で活性を示
す。
この試験において、例えば実施例１の化合物がそれぞれ
０．１９０マイクログラム／kg（皮下投与）のＩＤ５０
を示し、同じ試験で比較した場合天然ソマトスタチンの
ＩＤ５０は９３マイクログラム／kg（皮下投与）である
ことが測定された（ＩＤ５０は非処理対照動物の場合と
比較してＧＨ含有量を５０％低下させるのに必要な化合
物の量を示す）。
０．１９０マイクログラム／kg（皮下投与）のＩＤ５０
を示し、同じ試験で比較した場合天然ソマトスタチンの
ＩＤ５０は９３マイクログラム／kg（皮下投与）である
ことが測定された（ＩＤ５０は非処理対照動物の場合と
比較してＧＨ含有量を５０％低下させるのに必要な化合
物の量を示す）。
天然ソマトスタチンとは異なり、本発明のＧＨ分泌抑制
化合物はこの試験において長い期間（例、６時間）高い
活性を示す。
化合物はこの試験において長い期間（例、６時間）高い
活性を示す。
またこれらの化合物のＧＨ−低下活性は、エストラジオ
ールインプラントを有する雄ラットに経口適用後にも観
察される。この試験において、ＧＨ濃度の比較的小さい
変化が生ずる。試験は次のようにした行なわれる。
ールインプラントを有する雄ラットに経口適用後にも観
察される。この試験において、ＧＨ濃度の比較的小さい
変化が生ずる。試験は次のようにした行なわれる。
５０mgのエストラジオールを含むシラスティックのルー
プ（長さ５０mmφ３mm）をエーテル麻酔下約３００ｇの
体重を有する雄ラットの背面の皮膚に移植する。様々な
時期に（１〜６箇月後）、これらの動物を繰り返し用い
て試験を行う。試験物質を皮下または経口投与する。
プ（長さ５０mmφ３mm）をエーテル麻酔下約３００ｇの
体重を有する雄ラットの背面の皮膚に移植する。様々な
時期に（１〜６箇月後）、これらの動物を繰り返し用い
て試験を行う。試験物質を皮下または経口投与する。
物質投与の前および様々な時間をおいた後、直接的に後
眼部の血管叢から約０．８ｍの血液を採取する。それ
を遠心分離にかけ、血清中のＧＨ濃度をＲＩＡにより測
定する。
眼部の血管叢から約０．８ｍの血液を採取する。それ
を遠心分離にかけ、血清中のＧＨ濃度をＲＩＡにより測
定する。
経口投与後、本発明化合物は数時間後でも対応する非修
飾ペプチド類よりも優れた活性を示す。２時間後の実施
例１の各々の化合物におけるＩＤ５０値は、非修飾ペプ
チド、オクトレオチドの場合の約１７〜４０倍低い値で
ある。
飾ペプチド類よりも優れた活性を示す。２時間後の実施
例１の各々の化合物におけるＩＤ５０値は、非修飾ペプ
チド、オクトレオチドの場合の約１７〜４０倍低い値で
ある。
したがって、本発明化合物は、ＧＨ分泌の抑制が望まれ
る適応症が適応となる。適応症には、真性糖尿病、脈管
障害および増殖性網膜症の予防および処置並びに先端巨
大症がある。
る適応症が適応となる。適応症には、真性糖尿病、脈管
障害および増殖性網膜症の予防および処置並びに先端巨
大症がある。
また本発明のＧＨ分泌抑制化合物はすい臓における分泌
も阻害する。
も阻害する。
この阻害は動物試験で検出され得る。
コンツレック等による「スキャンド・ジェイ・ガストロ
イント」(Scand.J.Gastroint.)６巻４２３（１９７５
年）記載の方法を用いることができる。
イント」(Scand.J.Gastroint.)６巻４２３（１９７５
年）記載の方法を用いることができる。
また本発明のＧＨ分泌抑制化合物は胃酸分泌を阻害し、
胃液のpHを高いpH単位に高める。
胃液のpHを高いpH単位に高める。
れらの化合物の活性は例えば次の試験により観察され
る。
る。
胃にフィステルを移植された絶食ラットの胃管に本発明
のＧＨ分泌抑制化合物を約０．０５mg／kg〜約５mg／kg
の用量で投与する。１時間後、フィステルを開く。３０
分間で胃液を集める。集められた容量を記録し、酸濃度
を測定する。
のＧＨ分泌抑制化合物を約０．０５mg／kg〜約５mg／kg
の用量で投与する。１時間後、フィステルを開く。３０
分間で胃液を集める。集められた容量を記録し、酸濃度
を測定する。
前述の試験において、実施例１の化合物は３．５時間で
pHを６−８に高めた。オクトレオチドは２時間だけでpH
単位を６−７に高めた。実施例１の化合物はこの試験方
法においてシメチジンよりも少なくとも６０倍高い活性
を示す。
pHを６−８に高めた。オクトレオチドは２時間だけでpH
単位を６−７に高めた。実施例１の化合物はこの試験方
法においてシメチジンよりも少なくとも６０倍高い活性
を示す。
したがって、本発明のＧＨ分泌抑制化合物は、胃腸疾患
の処置、例えば消化性潰瘍、胃腸内出血、急性すい炎お
よび胃腸すい臓癌（例、ビポーマ、インスリノーマ、グ
ルカゴノーマ等）の処置における使用に適している。
の処置、例えば消化性潰瘍、胃腸内出血、急性すい炎お
よび胃腸すい臓癌（例、ビポーマ、インスリノーマ、グ
ルカゴノーマ等）の処置における使用に適している。
また本発明のＧＨ分泌抑制化合物は表皮細胞の増殖およ
び／または角質化を阻害するため、表皮細胞の病的増殖
および／または角質化と関連した皮膚疾患の処置、特に
乾癬の処置における使用に適している。
び／または角質化を阻害するため、表皮細胞の病的増殖
および／または角質化と関連した皮膚疾患の処置、特に
乾癬の処置における使用に適している。
さらに、これらの化合物は退行性老人性痴呆症、またア
ルツハイマー型（ＳＤＡＴ）老人性痴呆症の処置、また
は群発性頭痛（頭痛の繰り返し）の処置における使用に
適している。
ルツハイマー型（ＳＤＡＴ）老人性痴呆症の処置、また
は群発性頭痛（頭痛の繰り返し）の処置における使用に
適している。
これらの全適応症において、本発明のＧＨ分泌抑制化合
物の指示１日用量は約２マイクログラム〜２０ミリグラ
ムである。所望により、単位用量形態の１日２〜４回の
分割用量で、または所望により持効性形態で化合物を投
与することができる。このような単位用量形態は約０．
５マイクログラム〜１０mgを含有し得る。
物の指示１日用量は約２マイクログラム〜２０ミリグラ
ムである。所望により、単位用量形態の１日２〜４回の
分割用量で、または所望により持効性形態で化合物を投
与することができる。このような単位用量形態は約０．
５マイクログラム〜１０mgを含有し得る。
本発明化合物は常用の経路、例えば腸溶経路、例えば経
口経路、例えば飲用液、錠剤またはカプセル形態、経鼻
的、例えば液体もしくは粉末スプレーおよび軟膏または
非経口的、例えば注射可能溶液もしくは懸濁液形態で投
与され得る。
口経路、例えば飲用液、錠剤またはカプセル形態、経鼻
的、例えば液体もしくは粉末スプレーおよび軟膏または
非経口的、例えば注射可能溶液もしくは懸濁液形態で投
与され得る。
例えば鼻もしくは口による特定の投与経路における本発
明化合物の適当な用量は、同じ物質の静脈内、筋肉内ま
たは皮下注射を用いる標準生物学的利用能試験により確
認され得る。一般に経口投与の場合、筋肉内または皮下
注射の場合と比較して１日用量は約１０〜約１００倍高
い。
明化合物の適当な用量は、同じ物質の静脈内、筋肉内ま
たは皮下注射を用いる標準生物学的利用能試験により確
認され得る。一般に経口投与の場合、筋肉内または皮下
注射の場合と比較して１日用量は約１０〜約１００倍高
い。
実施例１の化合物の指示用量は、経口投与で糖尿病、潰
瘍または先端巨大症の場合１日３回３〜１０mgである。
瘍または先端巨大症の場合１日３回３〜１０mgである。
本発明化合物は、医薬的に許容し得る形態、例えば遊離
形、例えば遊離塩基形、または化合物が酸である場合遊
離酸形、または医薬的に許容し得る塩形で投与され得
る。塩形は例えば酸付加塩形または化合物が酸である場
合医薬的に許容し得るカチオン性塩形であり得る。また
化合物は錯体形態でも投与され得る。さらにまたは別法
として化合物は溶媒和物、例えば水和物形態で投与され
得る。
形、例えば遊離塩基形、または化合物が酸である場合遊
離酸形、または医薬的に許容し得る塩形で投与され得
る。塩形は例えば酸付加塩形または化合物が酸である場
合医薬的に許容し得るカチオン性塩形であり得る。また
化合物は錯体形態でも投与され得る。さらにまたは別法
として化合物は溶媒和物、例えば水和物形態で投与され
得る。
本発明化合物はこれらの各形態において同じオーダーの
活性を呈する。
活性を呈する。
またこの発明は医薬的に許容し得る形態の本発明化合物
は少なくとも１種の医薬用担体または希釈剤と組み合わ
せてなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は常法に
より製造され得る。
は少なくとも１種の医薬用担体または希釈剤と組み合わ
せてなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は常法に
より製造され得る。
飲用アンプルまたは注射可能溶液は、１ｍ当たり例え
ば実施例１の化合物の酢酸塩形０．５mg、くえん酸１
１．４５mg、ＮａＯＨ６．３２mg、ＮａＣ４．５mgを
含有し得る。
ば実施例１の化合物の酢酸塩形０．５mg、くえん酸１
１．４５mg、ＮａＯＨ６．３２mg、ＮａＣ４．５mgを
含有し得る。
またこの発明は、ＧＨ分泌低下、真性糖尿病、胃液分泌
抑制および先端巨大症を含む、この発明のソマトスタチ
ン様化合物に対する前記適応症において使用される本発
明化合物を提供する。
抑制および先端巨大症を含む、この発明のソマトスタチ
ン様化合物に対する前記適応症において使用される本発
明化合物を提供する。
またこの発明は、ＧＨ分泌低下、真性糖尿病、胃液分泌
抑制および先端巨大症を含む、この発明のソマトスタチ
ン様化合物に対する前記適応症の処置における使用に適
した医薬の製造における本発明化合物の用途を提供す
る。
抑制および先端巨大症を含む、この発明のソマトスタチ
ン様化合物に対する前記適応症の処置における使用に適
した医薬の製造における本発明化合物の用途を提供す
る。
なお、本明細書においては、式 で示されるペプチド誘導体の遊離形を本発明化合物と称
して説明を行ったが、一般に生体内において上記ペプチ
ド誘導体の遊離形と実質的に同一の挙動を示し、同様の
生理活性あるいは薬理活性を発揮するもの、例えば上記
ペプチド誘導体の塩、錯体、水和物などは、本発明の技
術的範囲に属するものと理解されるべきである。
して説明を行ったが、一般に生体内において上記ペプチ
ド誘導体の遊離形と実質的に同一の挙動を示し、同様の
生理活性あるいは薬理活性を発揮するもの、例えば上記
ペプチド誘導体の塩、錯体、水和物などは、本発明の技
術的範囲に属するものと理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＥＦ 8314−4Ｃ 37/36 ＡＥＥ 8314−4Ｃ (31)優先権主張番号 ３１５３／８７−６ (32)優先日 1987年８月17日 (33)優先権主張国 スイス（ＣＨ） (72)発明者 モニカ・メルグレル スイス国ツェハー‐4410 リースタ、フラ ウマットストラッセ ２番 (72)発明者 ジャノ・プレズ スイス国ツェハー‐4054 バーゼル、クル ゼールストラッセ 24番 (72)発明者 ワルター・プリコスゾビッチ スイス国ツェハー‐4123 アルシュビル、 グラベンマットベーグ 61番
Claims (1)
- 【請求項１】
Applications Claiming Priority (14)
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| DE3634825.2 | 1986-10-13 | ||
| DE3634826.0 | 1986-10-13 | ||
| DE3634797 | 1986-10-13 | ||
| DE3634825 | 1986-10-13 | ||
| DE3634826 | 1986-10-13 | ||
| DE3634797.3 | 1986-10-13 | ||
| DE3712626 | 1987-04-14 | ||
| DE3712626.1 | 1987-04-14 | ||
| CH3712626.1 | 1987-08-17 | ||
| CH3634797.3 | 1987-08-17 | ||
| CH3153/87-6 | 1987-08-17 | ||
| CH3634826.0 | 1987-08-17 | ||
| CH315387 | 1987-08-17 | ||
| CH3634825.2 | 1987-08-17 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
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| JP2147161A Expired - Lifetime JP2744910B2 (ja) | 1986-10-13 | 1990-06-04 | ペプチド誘導体類 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2147161A Expired - Lifetime JP2744910B2 (ja) | 1986-10-13 | 1990-06-04 | ペプチド誘導体類 |
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| DE3822557C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine |
| EP0329295A1 (en) * | 1988-02-01 | 1989-08-23 | The Upjohn Company | Renin inhibiting peptides with polar end groups |
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| DE3910667A1 (de) * | 1988-04-11 | 1989-10-19 | Sandoz Ag | Peptidderivate |
| GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| FR2638968B1 (fr) * | 1988-11-11 | 1994-10-07 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la somatostatine et de ses analogues et derives |
| MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
| US5753627A (en) * | 1988-12-05 | 1998-05-19 | Novartis Ag | Use of certain complexed somatostatin peptides for the invivo imaging of somatostatin receptor-positive tumors and metastasis |
| US5776894A (en) * | 1988-12-05 | 1998-07-07 | Novartis Ag | Chelated somatostatin peptides and complexes thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors |
| IT1229514B (it) * | 1989-01-30 | 1991-09-03 | Farmhispania S A A Montme | Glicoconiugati anfifilici sintetici per impiego neurologico. |
| DK111489D0 (da) * | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Novo Nordisk As | Peptider |
| DE4206858A1 (de) * | 1992-03-05 | 1993-09-09 | Behringwerke Ag | Glycopeptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| IT1260156B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-28 | Fidia Spa | Derivati dell'acido neuraminico |
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| US5632969A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | N3 S2 chelating ligands optionally radiolabelled with Tc or Re, useful for diagnostic or therapeutic applications |
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