JPH06500107A - オリゴ（α―アラビノフラノシル・ヌクレオチド）およびそれらのα―アラビノフラノシル前駆体 - Google Patents

オリゴ（α―アラビノフラノシル・ヌクレオチド）およびそれらのα―アラビノフラノシル前駆体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドお よび診断並びに化学療法の目的のためのこれら新規の組成物の用途に関する。
従来の技術 オリゴヌクレオチドは標的のＤＮＡあるいはＲＮＡ配列を検出するためのプロー ブとして有用である。プローブは、一般に標的の配列に相補的なリポ核酸または デオキシリボ核酸の配列と検出手段を含む。ある種のプローブは、ヌクレオチド 配列としてリボースよりもむしろ天然のβ−アラビノースを含んでいるが、この プローブは、検出手段として抗アラビノース抗体を利用する方法と共に、Ｒ９Ｍ 、　Ｍｅ　Ｃｏｒｍｉｃｈ（Ｕ　Ｓ特許Ｎｏ、４，７６０．０１７．１９８５． １１．２３出願、１９８８．７．２６発行）によって提案されている。
オリゴヌクレオチドはまた、ウィルス、菌類またはバクテリアのような侵入微生 物に特有な遺伝子配列の発現を制御するために、化学療法剤としても用いられ自 然界では、バクテリアにおけるある種のＲＮＡ発現はアンチセンスＲＮＡによっ て制御されているが、これは、相補的な標的ＲＮＡとＲＮＡ−ＲＮＡハイブリッ ドを形成し、それらの生物活性を変性または不活性化することによって作用を発 揮している。真核細胞内にアンチセンスＲＮＡを導入するためのプラスミドベク ターを用いる最近の研究の多くは、そのアンチセンスＲＮＡがイン・ビポ（ｉｎ ｖｉｖｏ）でｍＲＮＡ標的の発現を効果的に制御することを示した（Ｐ、Ｊ、Ｇ ｒｅｅｎらＡｎｎ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃｈｅｔ　５５．５６９〜５９７（１９８６ ）参照）。さらに、数多くのｍＲＮＡのうち、特殊なａＲＮＡは、当該ｍＲＮＡ との結合によりリポソーム上で蛋白質への翻訳を妨げるような相補的なりＮＡ制 限断片とのハイブリッド形成によって蛋白質合成に対して選択的に不活性化され る（　Ｂ、　Ｍ、　Ｐ　ａｔｅｎｓｏｎら、Ｐ　ｒｏｅ。
Ｎａｔｌ、、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　７４．４３７０〜４３７４（１９７７）＋ Ｎ、　Ｄ、Ｈａｓｔｉｃら、Ｐｒｏｃによって報告されたように、ある適当な小 さなアンチセンスオリゴヌクレオチドプローブが細胞培養におけるラウス肉腫ウ ィルス（Ｒ８Ｖ）の複製を抑制したり、またＳ　ｔｅｐｈｅｎｓｏｎら（Ｐｒｏ ｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ　ヱ５．２８５〜２８８ （１９７８））によって報告されたように、Ｒ８ｖのウィルス性のＲＮＡ翻訳が これらの条件下では阻止されることも明らかとなって来た。また、ＨＩＶウィル スゲノム（エイズの原図物質）におけるｃＲＮＡ接合受容体部位に相補的なオリ ゴヌクレオチドは細胞培養における発現や複製を抑制することができると云うこ とも分かつ９８８）参照）。
Ｋ、ＲＢｌａｋｅら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２４．６１３８〜６１４５（１ ９８５））によって報告されたように、兎のグロブリンｍＲＮＡの開始コドン領 域に相補的な配列をもった未荷電のメチルホスホネートオリゴヌクレオチドは二 つの無細胞組織や兎の網（状）赤血球におけるｌｌｌＲＮＡの翻訳を阻害した。
別な未荷電のメチルホスホネートオリゴヌクレオチド類似体、ヘルペスンンブレ ックスウイルス、■型のｔａＲＮＡの受容体接合部に相補的な８−ヌクレオチド 配列は自然のままのベロ（ｖｅｒｏ）細胞におけるウィルスの複製を抑えること ができる。しかしながら、この阻害には、この非イオン性プローブのかなり高い 濃度（〉２５μＭ）が必要とされた。
天然のβ−デオキシヌクレオシドのα−デオキシ−アノマーから成るオリゴマー の性質の研究では、Ｎ、　Ｔ、　Ｔ　ｈｕｏｎｇら（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ／、Ａｃ ａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　８４゜５１２９〜５１３３（１９８７））によって報告 されたように、オリゴ−（α−チミジレート）は天然のβ−オリゴマーよりずっ と強固にポリアデニレートに結合することが分かって来た。このα−デオキシオ リゴマーは、Ｃ，Ｃａｚｅｎａｖｅら（Ｎｕｃｌたように、ヌクレアーゼ抵抗性 が高い。別のα−オリゴマー、α−デオキシ（Ｇ２Ｔ１２Ｇ２）はＴｍ５３°で （ｄＡ）１２と結合するが、他方、対応するオリゴ−（β−アノマー）はＴｍ２ ７℃で結合することも分かった。（Ｃ，Ｇ　ａｇｎｏｒら、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａ ｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、１５．１０４１９〜１０４３６（１９８７）参照）。更に、 アンチセンスα−オリゴチオキンヌクレオチドはセンス鎖に平行に結合する（Ｊ 、Ｓｕｍら、Ｎｕｃα−デオキシリボフラノシドはヌクレアーゼ抵抗性を与え、 相当するβ−オリゴマーに比し、より大きなハイブリッド安定性をもった反面、 デオキシヌクレオシドのα−アノマーが天然に単離できず、合成的に造るのがむ づかしく、高価であるために非常に得られにくい。
それ故、合成が容易でヌクレアーゼ抵抗性でハイブリッド安定性を示しかつ改善 されたハイブリッド形成効率をもったオリゴヌクレオチドを見出すための難点が 残されていた。
発明の概要 本発明は官能化（機能化）されたα−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオシドおよ びヌクレオチドを提供し、また、α−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオシドのそ ツマ−（単量体）単位から生成したオリゴヌクレオチドを提供し、さらに一つま たはそれ以上の単位が機能化されているα−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオシ ドの単量体単位から生成したオリゴヌクレオチドを提供する。さらに、本発明は 診断および化学療法の目的のためのこれら新規組成物の用途に関する。
本発明のα−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオシドおよびヌクレオチドは式（Ｉ ａ）で表わされる。
本発明のオリゴマーは以下の式（Ｉｂ）で表わされる。
これらの式中の記号は次のように定義される。
Ｂはヌクレオチド塩基で、式Ｉｂのオリゴマーの場合ではオリゴマーのすべての 単位で同じ塩基であるか、単位ごとに異なるかのいづれかである。
Ｒ１は水素またはヌクレオチド間の結合形成に適当な反応性基のいづれかである 。
Ｒｚ、Ｒｓは水素か保護基のいづれかである。
Ｒはホスフェート、ホスホロチオエート、ホスホロアミデートまたはアルカンホ スホネートで、オリゴマーのすべての単位で同一か、単位ごとに異なるかのいづ れかであるが、好ましくはモノポスフェートである。
ｔは０か１で、オリゴマーのすべての単位で同一が単位ごとに異なるかのいづれ かである。ただし、単位の少なくとも一つでｔが１である。すべての単位でｔが １であるオリゴヌクレオチド並びに少なくとも一つの単位でｔが０であるオリゴ ヌクレオチドを含む。
Ｗは化学結合手、 Ａはインターカレーター、架橋試薬、二本鎖ＤＮＡと結合可能な基、１またはそ れ以上のレポーター基と結合可能な基、ｎは１以上の整数で、オリゴマーにおけ る単位の数を示し、５〜２０００が好ましく、１０〜１００がもっとも好ましい 。
ヌクレオチド間の結合形成に適当な反応性基の好ましい例は、ホスフェート、ジ ホスフェート、トリホスフェート、ホスホロチオエート、アルキルホスホルアミ ダイト、アルキルホスホロアミダイト、アルカンホスホネート、および活性ホス フェートジエステルのようなリン含有基である。保護基の例はトリチル、メトキ シトリチル、ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンチン−９−イル、ベンゾ イル、イソブチリルおよびアセチルである。これらの定義に挙げられた他の基の 例は以下に与えられる。
本発明者によれば、α−Ｄ−アラビノフラノシメチの２′位と３′位の両者が保 護されていない場合に、当該モノマーが２′位において非常に高い選択的なキヤ ・ソピング反応を示すことを見いだし、かかる知見は、オリゴヌクレオチド合成 への利用について、モノマー単位の適切な誘導化を容易にさせる。
オリゴヌクレオチドは、無細胞または細胞系で関心のある相補的な核酸配列の同 定、単離、局在および／または検出に有用である。従って、本発明はさらに、標 的の核酸配列を同定するための方法を提供する。その方法は、少なくとも１つの 標識α−アラビノフラノシルヌクレオチド基を含むオリゴヌクレオチドプローブ を利用することを包含する。
本発明のオリゴヌクレオチドは、遺伝子配列の発現を制御し、またはｍＲＮＡ翻 訳を抑制するために化学療法剤としても有用である。
発明の詳細な説明 本発明の単量体単位およびオリゴマーは、ＲＮＡおよびＤＮＡ夫々に存在する天 然のβ−Ｄ−リポヌクレオシドまたは２′−デオキシ−β−Ｄ−リボヌクレオシ ドの変えて、α−Ｄ−アラビノフラノシル構造体を含む。それらはまた、ヌクレ オシドの糖とへテロ環塩基間にα−結合も含み、ヌクレアーゼ抵抗性およびオリ ゴヌクレオチドに結合する強固な相補的鎖が得られる。
式ＩａおよびＩｂ中、Ｂで示された適当なヌクレオチド塩基はノ＼イブリ・ラド 形成を受け易い塩基である。これらのヌクレオチド塩基は従って、プリンやピリ ミジンの誘導体および３−７７〜デアザプリンやピラゾロ［３，４−α］ピリミ ジンのようなプリン、ピリミジンの類似体でもよい。しかし、他のヌクレオチド 塩基を用いてもよい。特に、ＤＮＡまたはＲＮＡとのハイブリッド化に適合でき るどんな塩基でも用いられる。この記載に合致するヌクレオチドの例はアデニン −９−イル、グアニン−９−イル、７位置換−７−デアザアデニン−９−イル、 ７位置換−７−デアザグアニン−グアニン−９−イル、８位置換−アデニンー９ −イル、８位置換−グアニン−９−イル、チミン−１−イル、ウランルー１−イ ル、シトシン−１−イル、５位置換−ウラシルー１−イル、５位置換−シトシン −１−イル、３位置換−４−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１− イルおよび３位置換−６−アミノ−４−オキソ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ ジン−１−イルである。好ましい塩基はアデニン、グアニン、チミン、シトシン およびウラシルである。
上に指摘したように、式Ｉａ中のＲ１の定義にはヌクレオチド間の結合形成に適 当な反応性基が含まれる。これらの反応性基は、オリゴヌクレオチドの合成の際 の鎖伸長反応に有用な基である。この点で特に有用な反応性基はリン含有基であ る。例としてはアルキルホスホルアミダイト、アルキルホスホルアミダイト、お よび活性リン酸ジエステルである。
Ｒ２およびＲ３の定義には保護基が含まれる。保護基はそれらの基を除去するの に用いられる以外の反応から結合している酸素原子を遮断する基である。実例は 以下に挙げられる。
式ＩａおよびＩｂ中の官能基Ａはインターカレーター（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔ。
ｒ）、架橋試薬、レポーター基、一つまたはそれ以上のレポーター基に結合可能 な基および二本鎖ＤＮＡと結合可能な基である。
インターカレーターとは、平面的な芳香族系の二環式、三環式または多環式分子 でその大きさはプリン−ピリミジン対と大体同じであり、核酸の二重鎖らせんに おける二つの隣接する塩基対間にそれら自体を挿入することができる。インター カレーターは、ＤＮ、ＡおよびＲＮＡにおいてフレームシフト（ｆｒａｍｅＳｈ ｉｆｔ）変異をひき起こすのに用いられている。インターカレーターがデオキシ オリゴヌクレオチドの末端に結合手を介して共有結合している（つながれている ）場合は、インターカレーターは標的配列に対するオリゴヌクレオチドの結合親 和性を増加し、相補的配列複合体の安定度を大いに高める効果を生ずることも分 かつて来た。また、ある種の結合インターカレーターはエキソヌクレアーゼに対 しオリゴヌクレオチドを保護するが、エンドヌクレアーゼに対しては保護しない （Ｊ。
インターカレーター薬剤の実例にはオキサゾロピリドカルバゾール、アクリジン オレンジ、プロフラビン、アクリフラビン、プロフラビンおよびアクリジンの誘 導体、たとえば３−アジド−６−（３−ブロモプロピルアミノ）−アクリジン、 ３−アミノ−６−（３−ブロモペンチルアミノ）アクリジン、および３−メトキ シ−６−クロロ−９−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）アクリジンがある。
架橋剤となる官能基は、本発明の化学種における種々の機能に役立つ。化学療法 的応用では、例えば本発明のオリゴヌクレオチドはｍＲＮＡ翻訳の抑制または遺 伝子発現制御の効率を高めるのに用いられる。オリゴヌクレオチドは標的の相補 的配列に不可逆的損傷を誘起することによってこれを、成し遂げる、このことは 、オリゴヌクレオチドに共有結合した、相補的配列に鎖切断を誘導可能な架橋試 薬によって達成される。その配列鎖の切断はなお他の官能基、特にヒドロキシ、 ラジカルを発生する金属錯体を生成することができる基によっても引き起こされ る。
種々の架橋剤も用いられる。鎖切断をひこ起こす架橋結合の一例はピリミジンで の処理によるようなアルカリ条件下にさらした時にそうなるようなものである。
実例にはα−ハロカルボニル化合物、２−クロロエチルアミンおよびエポキシド が含まれる。同じような働きをする架橋試薬はこれらおよび他の実例はり、　Ｇ 、　Ｋｎｏｒｒｅら（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇ）’３２．２８ １〜３２０（１９８５））およびＣ，Ｈｅ１ｉｎｅら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍ ｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ　ａｎｄ　Ａｎｔｉｔｕｍ ｏｒ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｃｈａｇａｓ　ａｎｄ　Ｐｕ１ｌｉａｎ、　Ｅｄｓ、 　、　Ａｄｅｒ＋ｉｎｅ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｐ　２０　Ｓ〜２２２）によって明ら かにされている。
官能基Ａとしてレポーター基または一つまたはそれ以上のレポーター基に結合可 能な基の使用は、本発明のα−アラビノフラノシルオリゴヌクレオチドが核酸分 析においてプローブとして役立つ際に有用となる。これらの基はハイブリッド化 可能なポリヌクレオチドの存在を検出するために効果的である。
レポーター基は測定または検出できる物理的または化学的特長をもつ基である。
検出能力は色の変化、発光、蛍光または放射能のような特徴によって、或いはそ のレポーター基がリガンド認識部位として働く能力によって与える。
放射能を利用するレポーター基の例には３Ｈ，１２ＢＩ、３４Ｓ、１４（または ！！ｐ原子を持つ基があり、さらに蛍光団、化学発光剤、酵素または酵素基賀の 例もある。
なおさら、抗体のようなアンチリガンドまたはりガント−アンチリガンド複合体 を生成することのできる他種のものに結合するリガンドを含む別なタイプのレポ ーター基の例もある。この際、アンチリガンドはそれ自体本質的に検出できるも のか、蛍光団、化学発光剤、または酵素など検出可能なシグナルを発達できる標 識に共有結合したものかいづれかである。リガンドおよびアンチリガンドは広く 変化させることができる。一つのリガンドが天然の“アンチリガンド”すなわち 。
ビオチン、チロキシンおよびコルチゾールのようなリガンドをもつ場合には、そ の標識した天然に存在するアンチリガンドと共に用いられる。換言すれば、どん なハプテンまたは抗原となるような化合物でも適当に標識した抗体と共同で用い ることが出来る。Ｐ　、Ｌ　ａｎｇｅｒら（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ７．Ａｃａｄ、Ｓ ｃｉ、ＵＳＡ　７８．６６３３〜６６３７（１９８１）参考文献によりこの中に 加えられている）によって発表されたように、好ましい標識法はオリゴヌクレオ チドのビオチン標識の物質を用いる。どんな特別な応用に対してもレポーター基 の最適の選択やその直接的または間接的な取り付は方法は要求された感度、プロ ーブとの連結の容易さ、安定性条件および利用可能な機器化と云ったような考慮 すべき事柄に依存する。
酵素のレポーター基の主要例には、ヒドロラーゼ特には、ホスファターゼ、エス テラーゼ、ウレアーゼおよびグリコシダーゼまたはオキシドレダクターゼ、特に はパーオキシダーゼがある。蛍光性化合物の例にはフルオレスセインとその誘導 体、ローダミンとその誘導体、ダンシルおよびウンベリフェロンがある。化学発 光体の例としては、ルシフェリン、およびルミノールのような２．３−ジヒドロ フタラジンジオンがある。
一つまたはそれ以上のレポーター基と結合可能な基の主要例には核性を示す基が ある。このような基の実例には脂肪族または芳香族アミン、カルボン酸、ヒドロ キシルなどを含む基がある。
二本鎖ＤＮＡと結合可能な基の例として二本鎖ＤＮＡに特有な抗体結合部位をも つ抗体がある。これらは当該分野で知られており、種々の目的に役立つ。
ハイブリッド化溶液に存在する標識プローブの量は、標識の性質、細胞−１的核 酸に適度に結合可能な標識プローブの量およびハイブリッド化媒体および／また は洗浄媒体の厳正さによって大きく変化し得る。一般に、標的の化学量論的な量 を超えたかなりのプローブの過剰は、標的核酸に対するプローブの結合率を高め るのに用いられよう。
式１ａおよびＩｂのＷで表わされた化学結合手は、機能を果すために相互作用し なければならない色々な化学種のどれとも相互作用するように官能基Ａの能力を 高めるものである。上で指摘したように、これらの種類のものは抗体、検出用蛋 白質、または化学試薬を包含する。結合手は塩基が二本鎖形成の際に他と対にな っている場合にはその塩基から適当な距離に官能基を保持する。結合手は１〜１ ２個の炭素原子のアルキレン基、２〜１２個の炭素原子と１または２個のオレフ ィン結合のアルケニレン基、２〜１２個の炭素原子と１または２個のアセチレン 結合のアルキニレン基またはオキシ、チオ、アミノ、カルボニル、アミドまたは エポキシのような核性基で末端が置換されたこれらの基を含んでもよい。脂肪酸 または芳香族アミンを含むこのような機能は核性を示し、官能基Ａの結合点とし て役立つことができる。マロンアミドのような基はまた、本発明における結合手 として用いることも考えられる。
好ましい結合手は長さで少なくとも３個の炭素原子のところに炭素原子鎖を含む 。末端の核性基は好ましくはアミノまたはアミドである。
結合手は、好ましくはＢがプリンである場合には８位で、Ｂがピリミジンである 場合には５位で、Ｂが３−デアザプリンの場合には３位で、Ｂが７−デアザプリ ンの場合には７位で、またはＢがピラゾロ［３，４−α］ピリミジンである場合 には３位で、ヌクレオチド塩基に結合する。かくして、５個の共通塩基を用いる 構造体では、Ｂがアデニンまたはグアニンでｔが１であるヌクレオチドに対して はＷはＢの８位に結合し、Ｂがシトシンまたはウラシルでｔが１であるヌクレオ チドに対してはＷはＢの８位に結合する。Ｂがチミンであるヌクレオチドは一般 に結合手も官能基Ａも含まない。
式Ｉｂに従って、本発明の好ましいオリゴヌクレオチドは少なくとも一つの単量 体のヌクレオチド単位でｔが１であるもので、そのオリゴマーはさらにｔが０の 単量体単位を含む。好ましいオリゴヌクレオチドはｔが１の１〜２０単位を含む ものであり、ｔが０の付加的な単位には残部が包含される。
式１ａの化学種は技術上知られた方法によって、知られた出発原料から製造する ことができる。加えて、出発原料自体は文献の方法で製造される。例えば、９− （α−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンはＢｒｔｓｔｏｖおよびＬ　ｙｔｈｇ ｏｅ（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、２３０６〜２３０９（１９４９））によって記載された方法によって合 成することができる。９−（α−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニンおよび一イ ソグアニンの製造はＷ、　Ｗ、　Ｌ　ｅｅら（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ１４．８１ ９〜８２３（１９７１））によって記載されている。１−（α−Ｄ−アラビノフ ラノシル）ウラシルおよび−チミンの製造はＮｉｓｈＮ１５ｈｉおよびＳｈｉｍ ｉｚｕ（Ｃｈｅｍ、ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　１３．８０３〜８１０（１９６ ５））によって記載されており、１−（α−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン の製造はＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙおよびＴｈｏａ＋ａｓ（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ ｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、１旦、３５３〜３５７（１９７９））によって記載されてい る。
保護基はこれらの出発原料に常法によって導入され、生成する中間体はオリゴヌ クレオチド合成の使用に際し活性化される。中間体の保護された、活性型化合物 への変換は、いくつかの文献の中で２°−デオキシヌクレオシドに対して詳述さ れたと同じような方法に従って、達成される。（例えば、Ｓ　ｏｎｖｅａｎｘ、 　Ｂ　ｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１４．２７４〜３２５（１９８ ６）；Ｒ，Ａ、　Ｊａｎ、ｅｓ、○ｌｉｇｏｎｕｃｌｅｓｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ、ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍ、Ｊ、Ｇａ１ｔ、Ｅ ｄ、、ＩＲＬ　Ｐｒｅｓｓ。
Ｐ２３〜３４（１９８４）参照）。チミンが塩基Ｂである場合の反応工程が工程 １として以下に示される。出発のヌクレオチド■は分子の反応性部分を示すのに 便宜ために式１ａの逆の図であることに注意すべきである。
工程１： 工程１に略図したように、ヌクレオシド（ｎ）を１，３−ジクロロ−１，１，３ ，３−テトライソプロピルジシロキサン（ＴＩＰＳＹＬ　Ｃ１）で処理すると、 ３’、５′−環状ジシロキサン（ＩＩＩ）を得、これを次に塩化ベンゾイル（８ ２Ｃ７りで処理するとその２°−○−ベンゾエート（ＩＶ）を得る。フッ化物イ オンで処理すると脱シリル化合物（ｖ）を得、その５’−ＯＨ基をトリチル化す ると２’、　５’位を保護したヌクレオシド（ＶＩ）を得る。Ｂがアデニンまた はシトシンの場合には、ヌクレオシドは同様に塩基上のアミン部分を保護する必 要がある。それゆえ、このようなヌクレオチドはさらにベンゾイル化される。グ アニンはイソブチリル保護基を必要とする。か（して、βがグアニンのときには 、そのベンゾイル誘導体を塩化イソブチリルと反応させる。工程１に示した最終 段階で、その３’−ＯＨ基をホスフィチル化すると、自動ＤＮＡ合成機で直接使 用できる試薬（■）を得る。
本発明の一態様を構成する新規反応は、３’、５’−環状ジシロキサン中間体の 調製を伴わず、それによって２段階省ける別な工程によって同じ生成物を得るこ とを可能にする。この新規反応は２°位と３°位に露出した水酸基を持つα−Ｄ −アラビノフラノシルヌクレオチドのキャッピング反応で、その反応は２′位に 選択的に起こることが見出されている。式のヌクレオチド（Ｂはヌクレオチド塩 基、Ｗは結合基、Ａはインターカレーター、架橋試薬、二本鎖ＤＮＡに結合可能 な基、レポーター基、一つまたはそれ以上のレポーター基に結合可能な基、ｔは ０または１、Ｒｒ’は保護基）を、水酸基の酸素原子にＰｒ”基（保護基でもあ る）を結合できるＰｒ”含有化合物であるキャッピング試薬と反応させると、そ の結果は次の生成物が選択的に生成する。
本明細書では、“キャッピングと“プロチクティングなる語（ま同じ意味で用Ｌ Ｎられていて、化学種の永久的な結合および常法に従Ｌ）その後の処理１こよっ て容易に除（ことができる化学種の結合を含む。そのように保護された水酸基酸 素を他の反応から防ぐ働きをするどんな原子や基もキヤ・ンビング基また（−１ プロチクテイング（保護）基である。従って、例えば２′位のキヤ・ソビングカ く３°位の未保護の水酸基に対するホスフィチル化やオリゴヌクレオチド合成１ こおける鎖イ申長のような反応を抑止するのに役立つ。
水酸基酸素への結合に適当な形で含まれている種々の保護基や反応試薬が知られ ている。この発明で、上式と式Ｉａ（その中で保護基はＲ２およびＲ３の定義； 二含まれる）の両式に対して、特に興味のある実例としては、トリチル、メトキ シドイソブチリルおよびアセチルがある。Ｐｒ’に対する好ましＧ１保護基（嘘 ト＋Ｊチル、メトキシトリチル（特に４−メトキシトリチル）、ジメトキシトリ チル（特に４，４°−ジメトキシトリチル）、９−フェニルキサンチン−９−イ ル、ベンゾイルおよびイソブチリルであり、Ｐｒ”に対する好まし基はベンゾイ ルおよびイソブチ１ノルである。Ｐｒ’に対し最も好ましいのは４．４′−ジメ トキシトリチルと９−フェニルキサンチン−９−イルで、Ｐｒ”に対して最も好 ましＬＮの（まベン・ジイルとイソブチリルである。
これらの基に対して、もつとも便利で、広（用いられる反応性前駆体１よ、アセ チル以外のすべての基には、アシルノ＼ライド、好ましく（マクロライドで、ア セチル基には無水酢酸である。これらの反応は、キヤ・７ピング反応：こ関し当 業者１こよく知られた条件、方法の下で行うことができる。ヌクレオシドとキャ ッピング試薬のは望等モル量を反応条件下、一般には溶液中で接触させる。種々 の不活性有機溶媒が使用されるが、代表的には乾燥ピリジンである。アセチル保 護基に対しては、反応は一般に、触媒として働（４−ジメチルアミノピリジンの 存在下、溶媒としてテトラヒドロフランを用いて行われる。これらの反応で圧力 や温度は限定的ではな（、変えられる。しかしながら、温度や圧力の大気条件で 一般的に十分である。反応を終えると溶媒は除去され、生成物は常法により精製 される。
この反応を含む反応工程の説明は工程２として以下に示される。ニーでまた説明 のために、塩基はチミン、また出発のヌクレオシド■は式Ｉａの逆の図である。
（■）　（■） 工程２において、ヌクレオシド（ＩＩ）と直接トリチル化すると、期待通り、５ °位で選択的に起こる。これにより、２°位と３°位にそれぞれ１個づつ２個の 水酸基をもつ中間体（■）を生ずる。次にベンゾイル化を行うと、反応は予期せ ぬ程の選択性で２°位で進行し、２°位、３°位のベンゾイル化混合物を生成す るよりむしろ、２’＋５’位が保護されたヌクレオシド（ＶＩ）を得る。このも のは工程１に用いたと同じ反応によって、容易に３°位がホスフィチル化された 試薬（■）に変換される。
Ｒ１またはＲ２がモノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェート である場合の本発明化合物は常法で製造することができる。
工程１もしくは工程２または他の反応工程のいづれかによって製造した活性化ヌ クレオチド■は、ＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチドに対して用いられたと同様の 方法でアラビノオリゴヌクレオチドを合成するのに用いられる。ヌクレオチドは 標的ＤＮＡまたはＲＮＡにおけるヌクレオチドの配列に相補的なヌクレオチド鎖 を形成するために予め選択された配列で連結される。好ましい実施例では、活性 化ヌクレオチド■は使用した特定の合成機の方法と指図に従って、自動ＤＮＡ合 成機にかけて直接用いられる。オリゴヌクレオチドは標準的な市販のホスホルア ミダイト（Ｍ、Ｊ、Ｇａ１ｔ、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅ ｎ’ｓ、Ａ　ＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ、に記載された上述）または Ｈ−ホスホネート化学的方法を用いて合成機で製造することが出来る。か＼る製 造では、好ましい配列の３°位末端に用いられるべきヌクレオチドを無水コハク 酸で処理し、Ｔ、　Ａ　ｔｋｉｎｓｏｎら（Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　 ５ｙｎｔｈｅｎ’ｓ、Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ、上述）の方 法を用い、標準的な市販のＣＰＧビーズに連結される。
オリゴヌクレオチドは逆相ＨＰＬＣによって好適に精製することが出来る。
本発明のオリゴヌクレオチドは相補的鎖にパラレルセンス（ｐａｒａｌｌｅｌ　 ５ｅｎｓｅ）で結合する。例えば、化学療法的応用で配列が標的のｍＲＮＡまた はＤＮＡに対してアンチセンスであるように設計される場合には、それらは、標 的配列の３゛末端に対応する所望のオリゴヌクレオチドの３°末端でコード化さ れる。
標的の核酸配列は上述のように、少な（とも一つの標識したα−アラビノフラノ シルヌクレオチド部分を含むオリゴヌクレオチドプローブを用いて本発明に従っ て同定することができる。代表的方法は次の通りである。
（ａ）　試験される試料中の核酸を先ず始めに変性する。
（ｂ）　標識α−アラビノフラノシルオリゴヌクレオチドプローブを次いで標的 の核酸に対しハイブリッド化する。そのプローブは標的の核酸配列に相補的な配 列を含む。
（Ｃ）　次いで未結合のプローブを除去するために試料を洗浄する。
（ｄ）　次いで試料を検出試薬とインキュベートする。
（ｅ）　最後に、試料をプローブによるハイブリッド形成を指示するシグナルに ついて調べる。
これらの各段階は常法で行うことができる。例えば、ハイブリッド形成の手法は 両方の相補的な核酸が溶液中に遊離している場合は均一なハイブリッド形成を含 み、一方の核酸がスロットプロットのような固形の支持体またはサザントランス ファーアッセイに用いられるような支持体に結合している場合には不均一なハイ ブリッド形成を含む。用い得るハイブリッド形成の方法の例はＮｕｃｌｅｉｃ　 Ａｃ１ｄ　Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏ ａｃｈ、Ｂ、Ｄ、Ｈａｍｅｓ　＆　Ｓ、Ｊ、Ｈｉｇｇｉｎｓ、　Ｅｄｓ、　、　 Ｉ　ＲＬ　Ｐｒｅｓｓ（１９ｇ　５）に記載されている。
このタイプの分析を遂行するためのキットは代表的には次のような成分を含む。
・標的核酸の配列に相補的な配列をもつ標識したα−アラビノフラノシルオリゴ ヌクレオチドを含むプローブ試薬成分。
・二本鎖の核酸を一本鎖の核酸に変換するための変性試薬および・ハイブリッド 形成反応混合物。
場合により、このようなキットはまた例えば酵素および酵素基質のようなシグナ ルを発生する系を含むこともできる。
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらに限定されるもの ではない。
実施例１〜３は化合物■までの工程１を、式に示した塩基としてチミンを用ＬＡ 説明する。
実施例１ ｌ−（３’、　５°−〇−テトライソプロピルシソロキサン−１”、３”−イル ーα−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（化合物■）１−ａ−Ｄ−アラビノフラ ノシルチミン（化合物ｌｌＸ３００ｍｑ、０．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（ １，５ｍＬ）の溶液に１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピル ジシロキサン（０，３８＋ｅＬ、　０．８５ｍｍｏｌ）を加え、生成する溶液を １８時間攪拌した。その後、ピリジンを溶液から蒸発させ、残留物を酢酸エチル と水の間で分配した。有機層を順次冷却したＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。５％アセトン −塩酸メチレンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけると下記により同 定された化合物ＤＩ２３０＋＋９（５４％）、＋１．ｐ、８０°〜９６℃、を得 た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：９．１（ＬＨｌｂｒｓ、ＮＨ）、７．３５（ＩＨ，ｓ 、Ｈ−６）、５゜５５（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１’、Ｊ＝４．８）、４．５　３．８（ ６Ｈ，ｍ、他の糖プロトン）、１．９５（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ）、１．２−０． ９（２６Ｈ，ｍ、１−Ｐｒ）。
元素分析値（Ｃ２ｘＨｓｏＮ２０ｙＳｉ２として）計算値　Ｃ，５２，８８：Ｈ ，７，８７；Ｎ、５．６１；実測値　Ｃ，５２，５０：Ｈ，７，９３；Ｎ、　５ ．３７実施例２ ｌ−（２−〇−ベンゾイルーα−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（化合物Ｖ） １−［３°、５°−０−（テトライソプロピルジシロキサン−１”、３−ジイル ）−α−Ｄ−アラビノフラノシル］チミン（化合物ｍＸ０．９ｇ、ｌ　、　３　 ｍｍｏｌ）の乾燥ビリノン（１０ｍＬ）の冷溶液に塩化ベンゾイル（０，２ｍＬ 、　１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した後、反応混合物を氷−水中 に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、蒸発し、残留物（化合物■）は さらに、精製することなく用いた。この生成物（化合物ｒＶ）（６００籾、ｌ、 　２　ｍｍｏｌ）にＩＮテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド／テトラ ヒドロフラン溶液（１０ｃＬ）を添加し、２時間攪拌を続けた。その後、溶媒を 蒸発し、残留物を１０％アセトン−ヘキサンを用いて、シリカゲルでフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集め、溶媒を 蒸発させると下記により同定された化合物Ｖ１００１９（１２％）を得た。
ＨＮＭＲ（ｄ　６　ＤＭＳ○）＋１１．３４（ＬＨ，ｓ、ＮＨ）、８．１−７． ５（５Ｈ，ｍ。
ＡｒＨ）、７．７３（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１’、Ｊ ＝４．８０）、５゜８９（ＩＨ，ｄ、３’−ＯＨ，Ｊ＝４．８０）、５．５１（ ＩＨ，ｔ、Ｈ−２’、Ｊ＝４．９５）、４．９９（ＩＨ，ｔ、５’−ＯＨ，Ｊ＝ ５．７０）、４．４５　４．２５（２Ｈ，ｍ、Ｈ−３’ａｎｄＨ−４’）、３． ７−３．５（２Ｈ，ｍ、Ｈ−５’）、１．８２（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ）。
実施例３ １−［２°−〇−ベンゾイルー５゛−（ジメトキシトリチル）−α−Ｄ−アラビ ノフラノジルコチミン（化合物■） １−（２’−０−ベンゾイル−α−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（化合物ｖ ）（６（ｂｙ、　０．１３ｍｌｌ１ｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に４，４ °−ジメトキシトリチルクロライド（８０ｍｑ、　０．２３ｍｍｏｌ）を加え、 混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、生成物を３０％アセト ン−ヘキサン中に展開し、プレパラテイブＴＬＣで単離すると、下記により同定 された化合物ＶＩ３０ｕ（２８％収率）を得た。
ＨＮＭＲ：８．１　６．７（１９Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｈ− １’、　Ｊ＝４゜５Ｈｚ）、５．３９（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’）、４．５５（２Ｈ ４，Ｈ−３’ａｎｄ　Ｈ−４’）、３゜７８（６Ｈ，ｓ、０ｃＨｓ）、３．６７ （２Ｈ，ｍ、Ｈ−５’）、２．００（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ，）。
元素分析値ＣＣ５ａＨｓｓＮ２０．として）計算値　Ｃ，６８，４６：Ｈ，５， ７４；Ｎ、４．２０：実測値　Ｃ，６８，２５；Ｈ，５，５２；Ｎ、４．０１゜ 実施例４〜８は再び塩基としてチミンを用い工程２を説明するが、ヌクレオシド 出発原料の製造および最終化合物■への処理を含む。
実施例４ ｌ−（２’、　３’、　５’　−トリー〇−ベンゾイルーα−Ｄ−アラビノフラ ノシル）チミン 乾燥チミン（０，５ｇ、　３．９６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（３０ ａＬ）、硫酸アンモニウム（５０１９）および乾燥ピリジン（１，０ＩｌｌＬ） の混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、生ずる残留物を１−〇 −アセチルー２’、　３’、５゛−トリーＯ−ベンゾイル−ａ−Ｄ−アラビノフ ラノース（２，０ｇ、　３．９６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ａＬ） の溶液に加えた。次いで、トリメチルシリル・トリフルオロメタンスルフォネー ト（０，７６５ｍＬ、　３．９６ｍａ＋ｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌し た。溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナト リウム溶液、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。
段階傾斜法により１０％アセトン−ヘキサ２〜５０％アセトン−ヘキサンを用い 、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行うと下記のように同定確認さ れた標記生成物１．０ｇ（４４，３％収率）、ｍ、　ｐ、　９０℃を得た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．８３（ＩＨ，Ｓ、ＮＨ）、８．２−７．４（１５ Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．３０（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、６．２９（ＩＨ，ｄ、Ｈ− １’、Ｊ＝３．２９Ｈｚ）、５．９５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．８５）、５．７７（ ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３．０）、４．９８（ＬＨ，ａ＋、Ｈ−４°）、４．７３（２Ｈ 劃、Ｈ−５’）、１．９５（３Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３）。
元素分析値（Ｃｓ　ｒ　８２６　Ｎ　２０９　トシテ）計算値　Ｃ，６５，２６ ；Ｈ，４，５９：Ｎ、４．９１；実測値　Ｃ，６４，８７：Ｈ，４，７５：Ｎ、 ４．５１：実施例５ １−α−Ｄ−アラビノフラノシルチミン（化合物■）１−（２’、３′、５’　 −トリー〇−ベンゾイルーα−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１８，６ｇ、 　３２．６ｍｍｏｌ）を乾燥メタノールに溶解し、新たに製したナトリウムメト キシドを加え、ｐＨ１１（湿ったｐＨ試験紙で指示されるように）に調整した。
−夜攪拌後、溶液をｐｏｗｅｘ−５０強酸性カチオン交換樹脂で処理し、濾過し 、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると粗生成物８．０ｇ（ ６９％）を得た。このものはさらに精製することな（用いられたが、下記により 化合物■として同定確認された。
ＵＶニラムダ　ｍａｘ（ｐ）ｉ７　）、　２６７ｎｉＨＮＭＲ＋１１．２７（Ｉ Ｈ，ｓ、ＮＨ）、７．６０（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、５．７２（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１ ’、Ｊ＝４．８０）、５．６４，５．４４．４．８９（３Ｈ，ｂｒｓ、２°、３ °、５゜−〇Ｈ）、１．９０（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ）、および他の糖プロトン。
実施例６ ｌ−（５’−０−ジメトキシトリチル−α−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ 化合物■） ｌ−α−Ｄ−アラビノフラノシルチミン（化合物ｌｌＸ０．５ｇ、　１．４ｍｍ ｏｌ）を乾燥ピリジン（２０ａＬ）に溶かした中に４，４゛−ジメトキシトリチ ルクロライド（０゜６５６ｇ、　１．９ｕ＋ｏｌ）を加え、混合物を室温で２０ 時間攪拌した後蒸発乾固した。
残留物を酢酸エチル（１００ｓＬ）に溶かしてから炭酸水素ナトリウム飽和溶液 に注いだ。
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発乾固した。酢酸エ チル−へキサン（１：１〜２：１）を段階傾斜法で用い、残留物をシリカゲルで フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を集め、乾燥すると下記 により同定された化合物■０．４ｇ（４９％収率）、ｒａ、　ｐ、　ｇ　０℃が 得られた。
元素分析値（Ｃｓ　＋　Ｈ３２Ｎ　２０　ｇ・０．７５Ｈ２０として）計算値　 Ｃ，６４，８；Ｈ，５，８８；Ｎ、４．８８：実測値　Ｃ，６５，２３：Ｈ，６ ，０４＋Ｎ、４．４５゜実施例７ １−（２’−０−ベンゾイル−５゛−０−ジメトキントリチルーα−Ｄ−アラビ ノフラノシル）チミン（化合物■） １−（５’−〇−ンメトキントリチルーα−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ 化合物■Ｘ３３０富ｇ、　０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１５ａＬ）の冷 溶液に塩化ベンゾイル（０，’０６８ｍＬ、　０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合 物を室温で４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にあけ、酢酸エチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒蒸 発後、段階傾斜式に２０％酢酸エチル−ヘキサ２〜６０％酢酸エチル−ヘキサン を用い、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフイーにより精製した。
生成物をさらにＣ１１ｌカラム（８０％アセトニトリル−水）を用い高速液体ク ロマトグラフィーにかけると標記化合物１８５ｍｖ（５１％収率）を得た。その 同定は実施例３により生成した化合物で行ったと同一の分析によって確認され同 じ結果を得た。このことは、３°位に利用できる水酸基が存在するにもかかわら ず、異常に高い選択性をもって反応が２°位で起こることが確認された。
実施例８ １−［２’−０−ベンゾイル−５′−〇−ジメトキシトリチルーα−Ｄ−アラビ ノフラメチル］チミン３’−０−（２”−シアノエトキシ−Ｎ、　Ｎ’−ジイソ プロピル）−ホスホロアミダイト（化合物■） １−（２’−０−ベンゾイル−５°−〇−ジメトキシトリチルーα−Ｄ−アラビ ノフラノシル）チミン（化合物ＶＩＸ４６０■９．０．７２ｍｍｏｌ）、ジイソ プロピルエチルアミン（０，５ＩＩＬ）およびジクロロメタン（４０ａＬ）の溶 液に２−シアノエチルＮ、　Ｎ’−ジイソプロピルクロロホスホルアミダイト（ ０，４４８ｍＬ、　１．８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、その溶液を２時間攪 拌した。メタノール（０，１ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（１００ ａ＋Ｌ）とトリエチルアミン（１０ａＬ）の混液にあけ、この溶液を１０％炭酸 ナトリウム水溶液で次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、溶媒蒸発した。残留物をアセトニトリルで共沸蒸留した後キシレ ン（１０ａＬ）にとかし、ヘキサン（３００ｍＬ）の中に注いだ。析出する固体 を濾過し、乾燥すると化合物■２６０１９（４３％収率）を得た。
このものはさらに精製することなく、オリゴヌクレオチド合成に用いられた。
実施例９ ペンタデカ［（１−α−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン３°−ホスフェート］ この実施例は化合物■のヌクレオチドからオリゴマーの製造を説明する。
オリゴマー合或はＭｉｌｌｉＧｅｎ　７５００自動ＤＮＡ合成器（Ｍｉｌｌｉ　 Ｇｅｎ／　Ｂ　１ｓｓｅａｒｃｈ、ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒ ｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔ ｔｓ、t。
Ｓ９、へ）で行われた。ホスホルアミダイト試薬の循環を除き、正規の循環時間 をすべての試薬や洗液に用い、５分間に調整した。合成はＧｌｅｎ　Ｒｅ５ｅａ ｒｃｈ　Ｃｏｒｐ。
ｒａｔｉｏｎ、　Ｈｅｒｎｄｏｎ、　Ｖｉｒｇｉｎｉａ、Ｕ、　Ｓ、　Ａ、から 提供の“３゛−アミノ末端１カラムで始め、１マイクロモルスケールで行われた 。オリゴマーの脱保護および精製は、０１ｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｓ　ｙ ｎｔｈｅｓｉｓ、　Ａ　Ｐ　ｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ、　Ｍ、　Ｊ 　、　Ｇａ１ｔ、　■пA　、に記 載のように常法により遂行された。そのオリゴマーは、固形担体カラムによって ３’位にＨＯ（ＣＨｚＣＨＣＮＨｘ）ＣＨ２０ＰＯｓ（Ｈ）−Ｍ’Ｅ有Ｌｆ、が １．、のＭはハイブリッド形成を妨害しなかった。
本発明は、内容の明確化と理解のために実施例によってやや詳しく説明したが、 他の変形例および改良例も、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り使用でき ることはめいはくである。従って、本明細書の記載や説明は、添付の請求の範囲 に記載の本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
国際調査報告 フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＧＯＩＮ　３３１５０　Ｐ 　７０５５−２Ｊ３３１５８　Ａ　７０５５−２Ｊ （７２）発明者　アダムズ、エイ・ディピッドアメリカ合衆国、９８２９０ワシ ントン州、スノホミッシュ、ニス・イー、ワンハンドレッドアンドサーティセブ ンス　アベニュー７８２潜 Ｉ （７２）発明者　ピートリー、チャールズ・ロバートアメリカ合衆国、９８０７ ２ワシントン州、ウッドインヴイル、エヌ・イー　ワンハンドレッドアンドナイ ンティ　シックススブレイス　１８４５９番

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ヌクレオチド単位の鎖からなるオリゴヌクレオチドであって、かかるヌクレ オチド単位が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはホスフェート、ホスホロチオエート、ホスホロアミデートおよびア ルカンホスホネートからなる群から選ばれる基であって、全てのヌクレオチド単 位において同じであるかまたは当該ヌクレオチドごとに変化してもよい、Ｂはヌ クレオチド塩基、 Ｗは連結基、 Ａはインターカルター、架橋剤、二本鎖ＤＮＡに結合可能な基、レポーター基、 および１またはそれ以上のレポーター基に結合可能な基からなる群から選ばれる 基であって、ｔが１である場合の全てのヌクレオチド単位において同じであるか または当該ヌクレオチド単位ごとに変化してもよい、ｔは０または１であって、 全てのヌクレオチド単位において同じであるかまたは当該ヌクレオチド単位ごと に変化してもよい、ただし、ｔは、少なくとも１つの当該ヌクレオチド単位につ いて１である。〕で示されることを特徴とするオリゴヌクレオチド。
  2. ２．Ｂがプリン、ピリミジン、３−デアザプリン、７−デアザプリンおよびピラ ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンからなる群から選ばれる基である請求項１記載の オリゴヌクレオチド。
  3. ３．Ａがインターカルター、信号発生型レポーター基および信号発生型抗リガン ドに結合可能なリガンドからなる群から選ばれる基である請求項１記載のオリゴ ヌクレオチド。
  4. ４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１は水素およびヌクレオチド相互結合形成可能な反応基からなる群から選ばれ る基、 Ｒ２は水素および保護基からなる群から選ばれる基、Ｒ３は水素および保護基か らなる群から選ばれる基、Ｂはヌクレオチド塩基、 Ｗは連結基、および Ａはインターカルター、架橋剤、二本鎖ＤＮＡに結合可能な基、レポーター基、 および１またはそれ以上のレポーター基に結合可能な基からなる群から選ばれる 基を意味する。〕 で示される化合物。
  5. ５．Ｂがプリン、ピリミジン、３−デアザブリン、７−デアザプリンおよびピラ ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンからなる群から選ばれる基である請求項４記載の 化合物。
  6. ６．Ａがインターカルター、信号発生型レポーター基および信号発生型抗リガン ドに結合可能なリガンドからなる群から選ばれる基である請求項４記載の化合物 。
  7. ７．後記式（ｉ）で示されるα−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオチドを製造す るにあたり、 式（ｉｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂ、Ｗ、Ａ、ｔ、Ｐｒ１は後記と同じ。〕で示されるα−Ｄ−アラビノ フラノシルヌクレオチドを、ヒドロキシの酸素原子に結合可能なＰｒ２を含有す る試薬と反応させることを特徴とする式（ｉ）：▲数式、化学式、表等がありま す▼ 〔式中、 Ｂはヌクレオチド塩基、 Ｗは連結基、 Ａはインターカルター、架橋剤、二本鎖ＤＮＡに結合可能な基、レポーター基、 および１またはそれ以上のレポーター基に結合可能な基からなる群から選ばれる 基、 ｔは０または１、 Ｐｒ１は保護基、および Ｐｒ２は保護基を意味する。〕 で示されるα−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオチドの製法。
  8. ８．試料混合物中の標的である核酸配列の存在を検出するにあたり、（ａ）試料 混合物を、標的・核酸配列と相補的な塩基配列を有する前記請求項１記載のα− Ｄ−アラビノフラノシル・オリゴヌクレオチド（それらのヌクレオチド単位の少 なくとも１つについてｔが１である。）からなるブローべと接触させ、 （ｂ）未ハイブリッド化ブローべを試料混合物から除去し、次いで（ｃ）試料混 合物中のＡの存在を当該標的・核酸配列の表示として検出することからなること を特徴とする方法。
  9. ９．試料混合物中の標的である核酸配列の存在を検出するための分析用キットで あって、 標的・核酸配列と相補的な塩基配列を有する前記請求項１記載のα−Ｄ−アラビ ノフラノシル・オリゴヌクレオチドである標識ブローべ、二本鎖核酸を一本鎖核 酸ヘ変化させるための変性剤、およびハイブリッド化反応混合物 からなることを特徴とする分析用キット。
  10. １０．試料混合物中の標的である核酸配列の存在を検出するための分析用キット であって、 標的・核酸配列と相補的な塩基配列を有する前記請求項１記載のα−Ｄ−アラビ ノフラノシル・オリゴヌクレオチドである標識ブローべ、および容器からなるこ とを特徴とする分析用キット。
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