JPH06500734A - 脂質小胞存在の下での、極微粒子の調製方法とそれに対応する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 脂質小胞存在の下での、極微粒子の調製方法とそれに対応する組成物 本発明は、壁が、少くとも１つの脂質２重層（ｌｉｐｉｄｉｃ　ｂｉ−１ａｙｅ ｒ）から構成される葉状物（１ｅａｖｅｓ）である層状構造（ｌａｍｅｌｌａｒ 　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ）を持つ脂質小胞（ｌｉｐｉｄｉｃ　ｖｅｓｉｃｌｅｓ） 　、並に拳法により得られる組成物と組合せた、顔料またはポリマーの極微粒子 （ｓｕｂｍｉｃｒｏｎｉｃ　ｐａｒｔｉｃｌｅｓ　）の調製方法に関する。

その様な粒子は主として顔料、半導体、触媒、セラミックまたは写真乳剤の調製 に非常に望まれている。顔料の分野においては、粒子寸法の減少は主として、沈 降現象に対する顔料分散液の安定とその顔料の隠蔽力の増大とを改善するのを可 能にする。

極微粒子調製に現在用いられている方法の１つは粒子の前駆物質を脂質小胞中に 閉じ込め、通常ゲル濾過によりその小胞の外部にある過剰の前駆物質を除去し、 それからその場所で粒子を形成することより成っている。

Ｓ、　ＭａｎｎとＪ、　Ｐ、　Ｈａｍｍｉｎｇｔｏｎは、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ Ｃｏｌｌｏｉｄ　ａｎｄ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、第１２２巻、 第２号。

１９８８年４月、３２６〜３３５頁において、寸法５〜１２ｎｍの酸化鉄の金属 粒子の調製を述べている。この趣旨では、Ｆｅ　（ＩＩＩ）および／またはＦｅ （ＩＩ）の水性溶液をホスファチジルコリンから形成された小胞中に閉じ込め、 その小胞の外側の鉄塩はイオン交換カラム上でのクロマトグラフィーにより除去 している。その顔料はソーダまたはアンモニアの添加により小胞の内部で沈殿さ れる。

その沈殿物を捕捉している小胞溶液は４°Ｃの暗所で８〜１０日間貯蔵できる。

Ｍａｋｒｏｍｏｌ、Ｃｈｅｍ、Ｒａｐｉｄ　Ｃｏｍｍｕｎ、、　８　、４　５　 ７　−　４　６０頁（１９８７）において、Ｖ、　Ｐ、　Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ等 は水性単量体溶液中のイオン性脂質小胞の分散液中における、寸法５００〜７０ ０ｎｍのポリマー粒子の調製を記述した。

小胞の外の単量体はゲル排除クロマトグラフィー（ｇｅｌｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　 ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈＹ）により除去される。最終的に重合はその場所で 、紫外線照射によりリポソームの内部で行われる。

第９０　１０５８２７および９０　０５８２６号の下に公開された日本特許出願 においては、水溶性単量体溶液中の脂質分散によるポリマー粒子の調製を記載し ている。その単量体は小胞中に閉じ込められている。第１の特許出願においては 、過剰の単量体は既知の方法例えばゲル濾過またはイオン交換樹脂濾過によって 除去されている。第２の特許出願においては、過剰の単量体は、小胞分散液に重 合防止剤を添加することにより不活性にされる。

また硫化カドミウムの極微粒子の調製も記述された（　Ｒａｆａｌｌｏｆｆ等、 Ｊ、Ｐｈｙｓ、Ｃｈｅｍ、、１９８５．　８９．　５３３−５３７頁）。カドミ ウム／ＥＤＴＡ錯体（ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸）の水性溶液を臭化（ または塩化）ジメチルジオクタデシルアンモニウムにより形成された小胞内部に 閉じ込められている。過剰の錯体、即ち小胞の外部にあるそれは除去しない。し かし、小胞を形成する脂質と錯体とは、小胞膜の内部および外部面に錯体の収着 があるように選択される。硫酸カドミウムの沈殿はＨｔＳの吹込みにより得られ る。

同様な方法で、Ｙ、　Ｍ、　ＴｒｉｃｏｔとＪ、　Ｍ、　Ｆｅｎｄｌｅｒ　（Ｊ 。

Ｐｈｙｓ、Ｃｈｅｍ、、１９８６．９０．３３６９〜３３７４頁）はリン酸ジヘ キサデシルから形成した小胞中に塩化カドミウムを閉じ込めることにより小胞膜 の表面の内部および外部におけるカドミウムの収着を確実にする方法を記述した 。ガドミウムイオンの収着を行えば、小胞外部にある、これらのイオンを含有す る過剰の水性溶液の除去は必要がない。硫化カドミウムの沈殿はまたＨ、Ｓの吹 込みによる。

それから、先行技術の方法例えば前記の方法は、それどころか、顔料またはポリ マー形成前に小胞と外部媒質との間の分離を行うこと、あるいは小胞上の前駆物 質（顔料またはポリマー）の収着の存在することを要求することが注目される。

本発明は脂質小胞と組合せて、顔料またはポリマー型の極微粒子の調製方法の簡 単化の目的を持っている。

篤くべきことに、極微粒子の形の顔料またはポリマーを得る目的で、小胞の内部 のみならずその外部でも起る化学反応、主として重合と沈殿とを、極微小構造媒 質中で行うことができることか発見された。このことは前記の要求を避けること を可能とし、先行技術に対し非常に重大な育利さである。

本発明に従うと、ポリマーまたは顔料の前駆物質の、小胞の内部媒質および／ま たは分散媒質への溶解と、前駆物質の、期待される顔料またはポリマーへの変換 を可能にする薬剤の添加とを含む方法を提案している。

それから、本発明は、前記粒子の少くとも１つの前駆物質を小胞相調製の前およ び／または間および／または後に相Ｅと／またはＤ中に溶解し、その前駆物質を める粒子に変換できる少くとも１つの薬剤を、その調製媒質に導入後に前駆物質 と反応するように導入することを特徴とする、粒子の少くとも１つの前駆物質を もって出発し、小胞分散液を、小胞を形成できる少くとも１つの脂質と小胞中に 閉じ込められるつもりの水性相Ｅと、場合によっては、小胞のための分散媒質を 形成するつもりの水性相りとを用いて出発して調製する、脂質小胞存在の下での 極微粒子調製方法を目的に持っている。

水に溶解されている前駆物質は小胞分散液調製のどんな段階ででも導入すること ができる。そのことから、極微粒子は本質的に小胞の内部、または本質的に小胞 の外部またはその内部並に外部の何れかに存在するようになる。

それ故、本発明の目的である方法は調製方法に関係なく、どんな小胞分散液にも 適用できる。

種種な調製方法の開示はＬｅｓ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　ｅｎｂｉｏｌｏｇｉｅ　 ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ　ｅｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ’、Ｅｄｉｔｉｏｎ ｓｔＮｓＥＲＭ／Ｊｏｈｎ　Ｌｉｂｂｅｙ　Ｅｕｒｏｔｅｘｔ、　１９８７．６ −１８頁に見出すことができる。

本発明の第１の態様に従うと、少くとも１つの沈殿剤存在の下で、極微粒子に沈 殿することができる少くとも１つの前駆物質を使用する。本発明の第２の態様に 従えば、前駆物質として、少くとも１つの重合剤と反応する、少くとも１つの重 合し得る単量体を用いる。

好ましくは前駆物質の変換は小胞形成後に実施する。

脂質は非イオン性両親媒性脂質、イオン性両親媒性脂質並に非イオン性脂質とイ オン性脂質との混合物との中から選択される。

有用な非イオン性両親媒性脂質には、次の非イオン性両親媒性脂質が挙げられる 。

（１）構造式 ％式％（１） （この式で、−Ｃ，Ｈ，（ＯＨ）０−は混合または個別に次の構造 をとり、五は１〜６の統計的平均値であり、Ｒｏは（ａ）炭素原子１２〜３０個 を含有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族鎖またはラノリンアル コールの炭化水素残基または長鎖α−ジオールの残基（ｂ）　Ｒ’が炭素原子１ １〜２９個を含有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基である残基Ｒ’Ｃ０ （ｃ）　Ｒ”がＲＯについて与えた意味（ａ）または（ｂ）で、０ＣＪ２（Ｒ’ ）が混合または個別に次の構造で表わされ、Ｒ３はＲｏについて与えた意味（ａ ）をもつ）で表わされる直鎖または分枝鎖のポリグリセロール誘導体、 （２）２つの脂肪鎖をもつ直鎖または分枝鎖のポリグリセロールエーテル、 （３）ポリオキシエチレン化脂肪アルコールとポリオキシエチレン化ステロール およびフィトステロール、（４）ポリオールエーテル、 （５）オキシエチレン化されているまたはされていないポリオールエステル、 （６）天然または合成由来の糖脂質および主としてグルコースのエーテルとエス テル、 （７）構造式（ｍ （この式で、Ｒ４はＣｙ−Ｃｚ　Ｉアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ５ は飽和または不飽和Ｃ，−Ｃ，，炭化水素残基であり、ＣＯＡは次の２つの基 （この式で、Ｂは第一または第二、モノ−またはポリ−ヒドロキシル化アミンか ら誘導されるアルキル基であり、Ｒ６は水素原子、メチル基、エチル基またはヒ ドロキシエチル基である） および、ＺがＣ＝−Ｃ７ボリオールの残基である一〇〇〇Ｚ基から選択される基 である） で表わされるヒドロキシアミド、 （８）ＰＣＴ特許出願第９２１０８６８５号に記載され、構造式 （この式で、Ｒ７は直鎖Ｃｌ４−Ｃｌ３アルキル基またはＡがＯＲ１４である一 ＣＨ，Ａ基であり、Ｒ１４は鈷。−Ｃ＋＊　、好ましくはＣｐｓ直鎖アルキル基 であり、ｍは１より大きい統計的平均値であって多くても３に等しく、そしてそ の上、Ｒ７が−ＣＨ２Ａに等しい場合は、ｍは２に等しい実際の値（非−統計的 ）である） で表わされるグリセロール誘導体、 （９）構造式 （この式で、Ｒ”は炭素原子９〜１７個を含有する、直鎖で、飽和または不飽和 の炭化水素鎖である）で表わされ、ヨーロッパ特許出願第４８５．２５１号に記 載のグルコースエステル。

有用なイオン性両親媒性脂質には、 天然リン脂質例えば卵または大豆レシチンおよびスフィンゴミエリン、 合成リン脂質例えばジパルミトイルホスファチジルコリンまたは水素化レシチン 、 アニオン性化合物例えばジアルキルリン酸またはその塩例えばリン酸ジセチル、 構造式（Ｖ） （この式で、Ｒ１とＲＩＧとは互に独立してＣ１２−Ｃ２゜アルキル基であり、 Ｒ１１とＲ１１とは互に独立してＣｌ−Ｃ４アルキル基である） で表わされる４級アンモニウムカチオン誘導体、重合できる脂質例えばＲｉｎｇ ｄｏｌｆ等、　’ｌｎｇｅｗａｎａｔｅＣｈｅｍｉｅ”、第２７巻、第１号、１ 月、１９８８年　１２９頁および１３７頁に記載のもの を挙げることができる。

その上、脂質に、 長鎖アルコールとジオール、 ステロール例えばコレステロール、 長鎖アミンとその４級アンモニウム誘導体、ジヒドロキシアルキルアミン、 ポリオキシエチレン化脂肪アミン、 長鎖アミノアルコールのエステルおよびその塩と４級アンモニウム誘導体、 脂肪アルコールのリン酸エステル、 アルキルスルフアート例えば硫酸セチルナトリウム、および 幾つかのポリマー例えばポリペプチドと蛋白質から選択された添加物を組合せる ことができる。

また小胞の脂質相に、アシル基Ｒ＋ｓＣＯが炭素原子１３〜１９個を含有するＲ ＋ｓ炭化水素鎖を持ち、ポリペプチド鎖またはアミノ酸残基を親油性績に結合さ せる官能基の少くとも１つがアミド官能基であり、ポリペプチド鎖またはアミノ 酸残基のカルボキシル官能基は１つまたはそれ以上のアルカリ性カチオン、アン モニウムイオンまたはアミンから誘導された、置換されたアンモニウムにより部 分的にまたは全部中和されることができる、モノ−またはポリ−アシル誘導体か ら選択される、スルフヒドリル官能基のない、少くとも１つのりボブロチドを組 合すことができ、そのリボブロチドは脂質相の全重量に対し１−１５ｗｔ％存在 し、そして／またはアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類カチオンを持つ コレステロールスルフアートは前記脂質相の重量に対して１〜５０ｗｔ％存在す る。

最後に、非イオン性脂質の脂質相に、遊離酸の形の、またはアンモニウム、アル カリまたはアルカリ土類カチオンで中和されている、少くとも１つのコレステロ ールスルアート、脂質相の全重量に対し１〜４０ｗｔ％の量を組合せることがで きる。

水性ＥまたはＤ相としては、水あるいは、水と、有利にはＣｌ−Ｃｔアルコール とＣ，−Ｃ，アルキルポリオールとから選択された少くとも１つの水に混合でき る溶剤との混合物を用いることができる。

本発明に従えば、顔料またはポリマーで構成される極微粒子は、化学的または物 理化学的水準で、小胞と相溶性あり、主として酸化剤と遊離基開始剤と酵素と放 射と酸と塩基とから選択される沈殿剤または重合剤を用いることにより有利に調 製され、顔料の沈殿は主として、有機媒質または水性媒質中での加水分解反応、 キレートをもって出発する反応、分解または複分解反応、レドックス反応、反応 媒質に可溶である２つの有機前駆物質間の反応でこの媒質中で不溶の種になる化 学反応、あるいは考慮されている顔料の前駆物質への貧弱な溶剤の作用から生じ させることができる。

従って、本発明の方法は次の反応に従う鉱物性顔料の調製に適用できる： 有機媒質（アルコール）中での加水分解反応、例えば金属アルコキシド　−＊　 Ｔｉ１ｔ　、　ＢａＴｉＯｓ　、　ＺｎＯ水性媒質中での加水分解反応、例えば 金属塩　＋　Ｃｒ（ＯＨ）＊、　Ａｌ（ＯＨ）ｉ、　ＴｔＯｔ、　Ｐｅｔ（ＳＯ ａ）ｉ。

ｇ２０ キレートで出発する反応、例えば Ｈ，Ｓ 錯体Ｍｎ”／εＤＴＡ　ＭＳ　（トＰｂ、　Ｃｕ、　Ｚｎで１≦ｎ≦４） 分解反応、例えば Ｈ＋ チオ硫酸塩　→　Ｓ レドックス反応、例えば 複分解反応、例えば ＮＨ４Ｃｌ　＋　Ａｇ　ＮＯｘ　→　ＡｇＣ１＋　ＮＨ，ＮＯｘＫＩＯ，＋　Ｐ ｂ（ＮＯｘ）２→　Ｐｂ（１０ｚ）ｚＫｎｏｔ　＋　Ｌａ（ＮＯｘ）ｚ　−’＄ 　Ｌａ（１０ｉ）２過塩素酸鉄（１）＋リン酸　→ＦｅＰＯａ貧弱な溶剤による 沈殿。

好ましい態様においては、顔料の極微粒子は少くとも１つのインドール化合物お よび／または少くとも１つのインドリン化合物の酸化により、あるいは酸化重合 または酵素重合により得られる。

インドール化合物は主として、構造式 （この式で、ＲＩ４とＲ目とは互に独立して水素原子またはＣ１−Ｃ＜アルキル 基であり、Ｒ１″は水素原子、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、カルボキシル基またはＣ ，−Ｃ，アルコキシカルボニル基であり、Ｒ１７とＲ２°とは互に独立して水素 原子、水酸基、Ｃ３−〇＜アルキル基、アミノ基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、（ Ｃ，−Ｃ，アルコキシ）オキシ基、（Ｃ２−Ｃ４アシル）アミノ基であり、Ｒ′ ′は水素原子、水酸基、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、ハロ ゲン原子、アミノ基、（Ｃ２−Ｃ４）アシルオキシ基、（Ｃｍ−Ｃ：４アシル） アミノ基、トリメチルシリルオキシ基であり、Ｒ１１は水素原子、水酸基、Ｃ＋ −Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ２−Ｃ４アシル）オキシ基、（Ｃｔ−Ｃ４ アシル）アミノ基、トリメチルシリルオキシ基、（Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシアルキ ル）アミン基であり、ＲｍｌとＲＩＧとはそれらが結合している炭素原子と一緒 になって、場合によってはＣｌ−Ｃ４アルキル基またはＣｌ−Ｃ４アルコキシ基 により置換されているメチレンジオキシ環あるいはカルボニルジオキシ環さえも 形成でき、Ｒ１７〜Ｒ２０の牛歩くとも１つはＯＺまたはＮＨＲ２１であると云 う前提の下に、Ｒ１７〜Ｒ２０基の中多くて１つがＮＨＲ”であり、そして、Ｒ １？〜Ｒ１基の中多くて２つはＯＺであって、Ｚが水素原子である場合は、２つ のＯＨ基が５−および６−位にあり、そしてＲ１７〜Ｒ２０基の少くとも１つは 水素原子であって、これらの基の唯一つが水素原子である場合は、Ｒ＋ｖ〜Ｒ１ ０の中の単一の基がＮ１（ｌ？”　またはＯＺであって他の基はＣ１−Ｃ４アル キル基であり、ｌｐｌ　は水素原子、Ｃ２−Ｃ，アシル基、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキ シアルキル基であって、Ｚは水素原子、Ｃ，−Ｃ，、アシル、Ｃ，−Ｃ，アルキ ル基またはトリメチルシリル基である） て表わされるインドール化合物およびそのアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア ンモニウムまたはアミン塩ならびに相応する塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩お よびメタンスルホン酸塩の中から選択される。

これらインドール化合物は好ましくは、４−ヒドロキシインドールと ５−ヒドロキシインドールと ６−ヒドロキシインドールと ７−ヒドロキシインドールと ４−ヒドロキシ−５−メトキシインドールと４−ヒドロキシ−５−エトキシイン ドールと２−カルボキシ−５−ヒドロキシインドールと５−ヒドロキシ−６−エ トキシインドールと６−ヒトロキシー７−メトキシインドールと５−メトキシ− ６−ヒドロキシインドールと５．６−シヒドロキシインドールと Ｎ−メチル−５，６−シヒドロキシインドールと２−メチル−５，６−シヒドロ キシインドールと３−メチル−５，６−シヒドロキシインドールと２．３−ジメ チル−５，６−シヒドロキシインドールと ２−カルボキシル−５，６−シヒドロキシインドールと ４−ヒドロキシ−５−メチルインドールと２−カルボキシル−６−ヒドロキシイ ンドールと６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルインドールと２−エトキシカルボニル− ５，６−シヒドロキシインドールと ４−ヒドロキシ−７−メドキシー２，３−ジメチルインドールと ４−ヒドロキシ−５−エトキシ−Ｎ−メチルインドールと ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルインドールと ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジメチルインドールと ６−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルインドールと ７−ヒドロキシ−３−メチルインドールと５−ヒドロキシ−６−メドキシー２， ３−ジメチルインドールと ５−ヒドロキシ−３−メチルインドールと５−アセトキシ−６−ヒドロキシイン ドールと５−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルインドールと ６−ヒドロキシ−２−カルボキシル−５−メチルインドールと ６−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニル−５−メトキシインドールと ６−Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミノインドールと４−アミノインドールと ５−アミノインドールと Ｎ−メチル−６−β−ヒドロキシエチルアミノインドールと ６−アミノ−２，３−ジメチルインドールと６−アミノ−２，３，４，５−テト ラメチルインドールと ６−アミノ−２，３，４−トリメチルインドールと６−アミノ−２’、３．５− ）−ジメチルインドールと６−アミノ−２，３，６−トリメチルインドールと５ ．６−ジアセドキシインドールと ５−メトキシ−６−アセトキシインドールと５．６−ジメチルインドール、なら びにこれらの化合物の付加塩と より成る群から選択される。

５．６−シヒドロキシインドールと６−ヒドロキシインドールとは特に好ましい 。

インドリン化合物は好ましくは、構造式（この式で、ＲｔｔとＲ２４とは互に独 立して水素原子またはＣｌ−Ｃ−アルキル基であり、Ｒ１は水素原子、Ｃｌ−Ｃ ４アルキル基、カルボキシル基またはＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニル基であり 、Ｒｔｓは水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基 、アミノ基、Ｃｌ−Ｃｌ。アルキルアミノ基またはハロゲン原子であり、Ｒｔｓ は水素原子、水酸基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基またはアミノ基であり、Ｒ２Ｓま たはＲ２６の牛歩くとも１つは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基であると云 う条件で、そしてＲ″＠がアミノ基である場合はＲｔｓはアルキルアミノ基では ないと云う条件で、ＲｚｓとＲ２１とは、それらが５−位と６−位とにある場合 はＣｌ−Ｃｚアルキレンジオキシ環を形成できもする） で表わされるインドリン化合物並にその相応する塩の中から選択される。

構造式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の中で、本発明に従って使用される、好ま しい化合物は ５．６−ジヒドロキシインドリンと ６−ヒトロキシインドリンと ５．６−メチレンシオキシインドリンと７−ノドキシ−６−ヒドロキシインドリ ンと６．７−ジヒドロキシインドリンと ５−ジヒドロキシ−４−メトキシインドリンと４．５−ジヒドロキシインドリン と ５−メトキシ−６−ヒトロキシインドリンと４−ヒドロキシ−５−メトキシイン ドリンと５−ヒドロキシ−６−メトキシインドリンと４．７−シヒドロキシイン ドリンと ６−アミノインドリンと Ｎ−エチル−４−ヒドロキシインドリンと１−エチル−６−アミノインドリンと ５．６−ジアミツインドリンと ｌ−メチル−６−アミノインドリンと ２−メチル−６−アミノインドリンと ３−メチル−６−アミノインドリンと ２−メチル−５，６−ジアミツインドリンと５−クロロ−７−アミノインドリン と ３−メチル−５，７−ジアミツインドリンと５．７−ジアミツインドリンと ２−メチル−５，７−ジアミツインドリンと７−アミノインドリンと ２−メチル−７−アミノインドリンと ４−アミノインドリンと ４−アミノ−６−クロロインドリンと ４−アミノ−６−ヨートインドリンと ４−アミノ−５−ブロモインドリンと ４−アミノ−５−ヒドロキシインドリンと４−アミノ−７−ヒドロキシインドリ ンと４−アミノ−５−メトキシインドリンと４−アミノ−７−メトキシインドリ ンと５−アミノインドリンと ２．３−ジメチル−５−アミノインドリンと１−メチル−５−アミノインドリン と ２−メチル−５−アミノインドリンと ５−Ｎ−（１−メチルヘキシル）アミノインドリンと５．６−シメトキシインド リンと ５．６−シヒドロキシー２−カルボキシインドリンとより成る群から選択される 。

構造式Ｖｌｌで表わされる化合物において、Ｃｌ−Ｃ４アルキル基は好ましくは メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基およびイソブチル 基であり、Ｃ，−Ｃ，。アルキル基は好ましくはメチル基、エチル基、プロピル 基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｌ−メチルベキシル基、ｌ−メ チルへブチル基、１−メチルオクチル基であり、アルコキシ基は好ましくはメト キシ基、ニドキシ基、プロポキシ基並にブトキシ基であり、ハロゲン原子は好ま しくは臭素原子、塩素原子または沃素原子である。

構造式ＶＩＩで表わされる化合物の塩は特に、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩 、メタンスルホン酸塩あるいはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム またはアミンの塩である。構造式Ｖ［Ｉで表わされる化合物の臭化水素塩は特に 好ましい。

構造式Ｖｌで表わされるインドール化合物または構造式Ｖｉｌで表わされるイン ドリン化合物の酸化はアルカリ性薬剤および／または金属酸化触媒の存在または 不存在の下に水性あるいは溶剤−水媒質の中、空気中で行うことかできる。好ま しい金属酸化触媒は第２銅イオンで構成されている。

反応媒質は好ましくは水で構成されていて、場合によっては、水と、構造式Ｖｔ で表わされるインドール化合物または構造式Ｖ目で表わされるインドリン化合物 を速に溶解するように、選択される少くとも１つの溶剤との混合物で構成される 。これらの溶剤では、例えばＣ，−Ｃｔ低級アルコール例えばエチルアルコール 、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコ ールと、アルキレングリコール例えばエチレングリコール、プロピレングリコー ルと、アルキレングリコールのアルキルエーテル例えばエチレングリコールのモ ノメチル、モノエチルおよびモノ−ブチルエーテル、プロピレングリコールとジ プロピレングリコールのモノメチル　。

エーテルと、酪酸メチルとを挙げることができる。

酸化はまたアルカリ性薬剤例えば好ましくはアンモニア存在の下、あるいは状変 イオン存在下過酸化水素を用いて行うことができ、沃化物は好ましくはアルカリ 金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの沃化物である。

酸化はまた過沃素酸とその水溶性の塩並に誘導体と、例えばナトリウムまたはカ リウムの過マンガン酸塩並に重クロム酸塩と、次亜塩素酸ナトリウムと、フェリ シアン化カリウムと、過硫酸アンモニウムと、酸化銀と、酸化鉛と、塩化鉄（Ｉ ＩＩ）と、亜硝酸ナトリウムと、希土類塩、主としてセリウムの塩と、〇−並に ｐ−ベンゾキノン、〇−並にｐ−ベンゾキノンモノ−またはジ−イミン、１．２ −並に１．４−ナフトキノン、ｌ、２−並に１゜４−ナフトキノンモノ−または ジ−イミンから選択された有機酸化物を用いても行える。好ましい過沃素酸塩は 過沃素酸ナトリウムである。

ｐＨ１１節剤により酸化剤を活性化することができる。例えば、沃化物／過酸化 水素システムの使用の間、好ましくはその反応を活性化し得るアルカリ性媒質を 用いることができる。

酵素酸化をもくろむこともある。

本発明に従う顔料はまた前駆物質例えばＬ−チロシン、Ｌ−ドーパ、カテコール 並にそれらの誘導体の酸化重合または酵素重合により得ることもできる。

本発明に従えば、アクリルアミドおよびビスアクリルアミドの粒子も調製できる 。

またｐＨ変化の影響化で、溶解しているポリマーの沈殿によりポリマーの粒子を 調製できる。

本発明の特別な態様に従えば、小胞の壁形成前に脂質を溶剤中に溶解し、減圧の 下にその溶剤を蒸発させ、それから、そうして形成した脂質組合せ物を水性相Ｅ と混合し、均一化し、その混合物を温度ｌＯ〜１５０℃、好ましくは４０〜８０ °Ｃに０．２５時間加熱し、そして温度を雰囲気温度に戻して層状相を１１１１ ！する。そのサイクル：均−化−加熱一雰囲気温度への復帰を少くとも１回繰返 えす。有利には溶剤として、ジクロロメタンとクロロホルムと酢酸エチルと酢酸 ブチルとギ酸エチルとへキサンとシクロヘキサンとトルエンと石油エーテルとメ タノールとエタノールとプロパツールとメチルエーテルとエチルエーテルとそれ らの少くとも２つの混合物とを用いる。

本発明の操作の特別な方法に従えば、脂質濃度が１０〜９０ｗｔ％、好ましくは ２０〜８０冑ｔ％である層状相が有利に調製される。小胞相はその層状相と相り との混合物を、振盪型および／または超音波型の少くとも１つの機械的手段で均 一化することにより調製される。小胞相は温度１０〜１５０℃、好ましくは４０ 〜８０℃で調製される。脂質濃度が１〜９０１Ｆｔ％、好ましくは５〜２０ｗｔ ％にある小胞相が調製される。そして、小胞は寸法２０〜３，０００ｎｍ、好ま しくは２０〜５００ｎｍを持っている。

脂質小胞と極微粒子とを分散している媒質が有利に得られ、その粒子はその小胞 中並に／またはそれとは独立して含有され、その小胞並に、場合によっては、そ れに独立した粒子の体積は媒質の体積の５〜９０％、好ましくは１０〜７０％で ある。

本発明はまた目的として前記の方法で得られる組成物を持つ。

特別な態様に従えば、本発明に従う組成物は水性媒質中に、組成物の全重量に対 して、寸法２０〜５００ｎａ＋をもつ顔料粒子０．１〜２０ｗｔ％、好ましくは ０．１〜Ｓｗｔ％を含む。

本発明の目的のよりよい理解のために、純粋に説明で、限定しない実施例として 、操作の幾つかの方法を記載する。これらの実施例中、そうでない場合を除き、 示した百分率は重量によって与えられる。

実施例　１ 第１段階： 次に示すように処方された脂質相を使用する。

構造式Ｖ［ＩＩ Ｃ＋、ＨｓｓＯ−巳Ｃｕｂ（ＯＨ）Ｏ−１−７−Ｈ（ＶＩＩＤ（この式で、−Ｃ ＩＨＩ（ＯＨ）０−は、混合してまたは個別でとられる次の構造 であり、ｉは３に等しい統計的平均値である）で表わされる非イオン性両親媒性 脂質　１．４３ｇコレステロール　１．４３　ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．１４ｇこれらの成分を５０ｍ１丸底フラ スコ中に入れ、ジクロロメタン１０ｍ１に溶解する。最後に、その溶剤を回転蒸 発器を用い、雰囲気圧力から約５００Ｐａに亘る順次の段階の減圧の下、４０℃ で蒸発させる。

第２段階： 第１段階が終って形成された脂質膜をとり、６０ｍ１フラスコ中に入れる。その 脂質に水３．ＯＯｇを加える。得られた混合物を、次のサイクル：へらを用いる 均−化一７５°Ｃ１１時間の乾燥器加熱−空中自然冷却による雰囲気温度への復 帰、にかけ、それを４回繰返す。

第３段階・ 第２段階の終りの層状相に、水中、５，６−シヒドロキシインドール１．２１％ と沃化カリウム０．５１％とを含有する溶液２２．４０ｇを加える。こうして得 られた混合物を雰囲気温度で１５分間、振盪により攪拌する。

第４段階： 第３段階の終りで得られた分散液に、緩かにに攪拌し乍ら、水中、水酸化ナトリ ウムの０．１Ｍ溶液ｏ、　ｓ　ｏ　ｇを加える。分散液のｐＨは７．４７である 。

第５段階： 第４段階の終りに得られる分散液に、水中２２．４容量の過酸化水素溶液１．４ ０ｇを加える。温度３０℃にしたその混合物を８分間超音波ホモジナイザーで処 理する。

それから得られた小胞分散液を雰囲気温度に放置する。

この様にして行った調製物の重量組成は次の如くである。

構造式Ｖ［［［て表わされる非イオン性脂質　４．７３％コレステロール　４． ７３％ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．４６％重合された５、６−ジヒドロキシ インドール　０．９０％水性賦形剤　充分量　１００％ この調製物中に分散されている粒子（重合された５゜６−ジヒドロキシインドー ルに基く小胞並に顔料）の容量画分は、雰囲気温度で１日貯蔵後で３８％である 。

雰囲気温度で７日貯蔵後に測定した分散された粒子（小胞並に顔料）の平均寸法 は２８１±３ｎｍであり、雰囲気温度１４日貯蔵後に測定した顔料の平均寸法は ２０２±７０ｍである。

実施例　２ 第１段階： 次の如く処方された脂質相を用いる。

構造式ＶＩ［Ｉで表わされる非イオン性脂質　０．７１　ｇコレステロール　０ ．７１　ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．０８ｇ実施例１の第１段階でのべたやり 方に従う。

第２段階： 水１．５０　ｇを加えるのを除き実施例１の第２段階で与えられたやり方に従う 。

第３段階： 第２段階の終りで得られる層状相に、水中、５，６−シヒドロキシインドール１ ．１３％と沃化カリウム０．４８％とを含有する溶液２５．３０ｇを加える。こ うして得られた混合物を雰囲気温度で１５分間振盪して攪拌する。

第４段階 第３段階の終りで得られた分散液に、水中の水酸化ナトリウム０．１　Ｍ溶液０ ．７０　ｇを緩かに攪拌して添加する。

分散液のｐＨは７．５０である。

第５段階： 水中２２．４容量の過酸化水素溶液１．５０ｇ用いることを除き実施例１の第５ 段階のやり方に従う。

製造された調製物の重量組成は次の通りである。

構造式ＶＩ［Ｉで表わされる非イオン性脂質　２．３２％コレステロール　２． ３２％ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．２６％重合した５、６−ジヒドロキシイ ンドール　０．９４％水性賦形剤　充分量　１００％ この調製物中に分散されている粒子（重合された５゜６−ジヒドロキシインドー ルに基（小胞および粒子）の体積画分は雰囲気温度での１日貯蔵後で２９％であ る。

雰囲気温度での１日貯蔵後に測定した分散された粒子（小胞並に顔料）の平均寸 法は３２６±８ｎｍであり、雰囲気温度で１日貯蔵後に測定した顔料の平均寸法 は１８８±３ｎｍである。

実施例　３ 第１段階： 次の如く処方されている脂質相を用いる。

構造式ｖｍで表わされる非イオン性脂質　１．１６ｇコレステロール　１．２６ ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．１２ｇ実施例１の第１段階で与えられた 手順に従う。

第２段階： 水２．４５　ｇを用いるほかは、実施例１の第２段階で与えられた手順に従う。

第３段階： 第２段階の終りで得られる層状槽に、水中５．６−シヒドロキシインドール１． ００％含有する溶液１９．２１ｇを加える。こうして得られる混合物を雰囲気温 度で１５分間振盪して攪拌する。

第４段階： 第３段階の終りで得られる分散液に、水中１７．５容量の過酸化水素溶液０．５ ４　ｇを加える。こうして得られる混合物を超音波ホモジナイザーで８分間処理 する。

第５段階： 第４段階の終りで得られる小胞分散液を緩かな機械的攪拌の下に保持し、４時間 温度８０℃にする。

こうして製造した調製物の重量組成は次の通りである。

構造式Ｖ［Ｉ［で表わされる非イオン性脂質　４．６４％コレステロール　４． ６４％ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．４９％重合された５、６−ジヒドロキシ インドール　０．７８％水性賦形剤　充分量　１００％ この調製物中に分散されている粒子（重合されている５、６−ジヒドロキシイン ドールに基く小胞と顔料）の容量画分は雰囲気温度で１日貯蔵後４９％である。

雰囲気温度での１日貯蔵後に測定した、分散している粒子（小胞と顔料）の平均 寸法は２３２±６ｒ＋ｍであり、雰囲気温度での１日貯蔵後測定した顔料の平均 寸法は１８３±２ｎｍである。

実施例　４ 第１段ｌｖ： 次の如く処方された脂質を用いる。

構造式Ｖ［［Ｉで表わされる非イオン性脂質　１．２５ｇ２−ドエイコサノイル アミノー１．３−オクタデカンジオール　０．２６　ｇ コレステロール　０．９９ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．１３ｇ実施例１の第１段階で与えた手順 に従う。

第２段階： 水２．４６　ｇ用いたのを除き、実施例１の第２段階について与えた手順に従う 。

第３段階： 水中５，６−シヒドロキシインドール１．００％と沃化カリウム０．４２％とを 含有する溶液１９．３０　ｇを加えるのを除き、実施例１の第３段階について与 えた手順に従う。

第４段階： 第３段階の終りで得られた分散液に、緩かな攪拌の下に、水中水酸化ナトリウム の０．１Ｍ溶液０．２０　ｇを加える。分散液のｐＨは７．５８である。

第５段階： 実施例１の第５段階について与えた手順に従う。

こうして製造された調製物の重量組成は次の通りである。

構造式Ｖ目ｒで表わされる非イオン性脂質　４．８３％２−ドエイコサノイルア ミノー１，３−オクタデカンジオール　１．０２％ コレステロール　３．８１％ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．５１％重合された５、６−ジヒドロキシ インドール　０．７５％水性賦形剤　充分量　１００％ この調製物中に分散している粒子（重合された５、６−ジヒドロキシインドール に基く小胞と顔料）の容量画分は、雰囲気温度での貯蔵１２日後で３５％である 。

この調製物中に分散されている粒子（小胞並に顔料）の、雰囲気温度で１日貯蔵 後に測定した平均寸法は２４３±４ｎｏ＋であり、雰囲気温度で２１日貯蔵後測 定した顔料の平均寸法は１９２±３ｎｍである。

実施例　５ 第１段階： 次の通り処方された脂質相を用いる。

構造式 （この式で、−ＣＪｓ（ＯＨ）０−は基の混合物により構成され、−０ＣｔＨ＊ （Ｒ゛）は基ＮＭＲ’Ｈにより測定されたように２．７に等しい統計的平均値で あり、Ｒ′はＣ＋Ｊｔｉ基とＣ＋Ｊｓｘ基との混合物である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質　１．６１．ｇコレステロール　０．４０ ｇ 実施例１での第１段階について与えた手順に従う。

第２段階： 第１段階の終りに製造された脂質膜を取り出し、６０ＩＩｌｌフラスコ中に入れ る。その脂質に水２．０３　ｇを加える。

得られる混合物を、次のサイクル：へらを用いる均−化一７５℃、１時間の乾燥 器加熱−空中での自然冷却による雰囲気温度への復帰にかけ、２回繰返えす。

第３段階： 水中５．６−シヒドロキシインドール１．００％と沃化カリウム０．４２％とを 含存する溶液１４．９０ｇを用いるのを除き、実施例１の第３段階について与え た手順に従う。

第４段階： 第３段階の終りに得られる分散液に、緩かな攪拌の下で、水中水酸化ナトリウム の０．１　Ｍ溶液０．２０　ｇを添加する。分散液のｐＨは７．５５である。

第５段階： 水中１９．１容量の過酸化水素溶液０．９０　ｇを加えることを除き、実施例１ の第５段階について与えた手順に従う。

こうして製造された調製物の重量組成は次の通りである。

構造式ｔＸで表わされる非イオン性脂質　８．０４％コレステロール　２．Ｏ１ ％ 重合された５、６−ジヒドロキシインドール　０．７４％水性賦形剤　充分量　 １００％ 雰囲気温度で１日貯蔵後に測定された分散された粒子（小胞並に顔料）の平均寸 法は２８５±４ｎｍであり、雰囲気温度で８日貯蔵後測定された顔料の平均寸法 は１９３±２ｎｍである。

実施例　６ 第１段階： 次の如く処方された脂質相を用いる。

商品名“ＬＨＣＩＮＯＬ　ＳＩＯ”の下にｑｕｅｓｔＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ ｌにより販売されている水素化レシチン　２．１５ｇ コレステロール　０．５７ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．１４ｇ前記の脂質成分を１００ｍ１丸底 フラスコ中に導入し、それから５０℃でクロロホルム２０ｍ１とメタノール５ｍ ｌとの中に溶解する。それからその溶剤を、回椰蒸発器を用い、雰囲気圧から約 ５００Ｐａまで順次の段階による減圧の下、４０°Ｃで蒸発する。

第２段階： 水２．８９　ｇを用いることを除き実施例Ｉの第２段階について与えられた手順 に従う。

第３段階： 水中５．６−シヒドロキシインドール１．００％と沃化カリウム０．４２％とを 含存する溶液２０．８５ｇを用いることを除き、実施例１の第３段階について与 えた手順に従う。

第４段階： 第３段階の終りに得られる分散液に、緩かな攪拌の下、水中の水酸化ナトリウム の０．１Ｍ溶液１．５０ｇを加える。

分散液のｐＨは７．６０である。

第５段階： 水中１９．１容量の過酸化水素溶液１２６　ｇを使用することを除き、実施例Ｉ の第５段階について与えられた手順に従う。

こうして得られた調製物の重量組成は次の通りである。

水素化レシチン（“ＬＥＣＩＮＯＬ　ＳＩＯ”　’）　７．３２％コレステロー ル　１．９５％ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．４９％重合された５、６−ジヒドロキシ インドール　０．７１％水性賦形剤　充分量　１００％ この調製物中に分散されている粒子（重合された５゜６−ジヒドロキシインドー ルに基く、小胞と顔料）の体積画分は雰囲気温度での貯蔵１０日後で５９％であ る。

分散されている粒子（小胞並に顔料）の、雰囲気温度での貯蔵１０日後に測定し た平均寸法は３７９±ｌｌｎｍであり、雰囲気温度での貯蔵２１日後に測定した 顔料の平均寸法は２９１±４ｎｍである。

実施例　７ 第１段階： 次のように処方された脂質相を用いる。

構造式ＶＩ［［で表わされる非イオン性脂質　０．５８ｇポリオキシエチレン化 ヘキサデシル アルコール（平均してエチレンオ キシド（８０）２０単位）商品名　“ＢＲＩＪ　５８″の下にＩｃＩ　ＡＴＬＡ Ｓにより販売　０．５５　ｇコレステロール　１．１３ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．１２ｇ実施例Ｉの第１段階について与え た手順に従う。

第２段階： 水２．３７　ｇ用いるのを除いて、実施例工の第２段階について与えた手順に従 う。

第３段階： 第２段階の終りに得られる層状相に、水中５，６−ジヒドロキシインドール１． ００％と沃化カリウム０．２％とを含有する溶液１８．９５ｇを加える。こうし て得られる混合物を雰囲気温度で１５分間振盪して攪拌し、それから３０°Ｃに 加熱する。そしてその混合物を超音波ホモジナイザーを用い８分間処理する。

第４段階： 第３段階の終りで得られる小胞分散液に、水中の２０容量過酸化水素溶液０．９ ５　ｇを添加し、全体を、雰囲気温度で１５分間振盪して攪拌する。

こうして製造された調製物の重量組成は次の通りである。

構造式Ｖ［Ｉｒで表わされる非イオン性脂質　２．４３％ポリオキシエチレン化 ヘキサデシルアルコール２．３３％ コレステロール　４．７５％ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．５０％重合された５、６−ジヒドロキシ インドール　０．８０％水性賦形剤　充分量　１００％ 雰囲気温度での貯蔵１ケ月後に測定した、分散されている粒子（小胞並に顔料） の平均寸法は３０７±６ｎｍであり、雰囲気温度での貯蔵１ケ月後に測定した顔 料の平均寸法は１２２±ｉｎｍである。

実施例　８ 第１段階： 次のように処方された脂質相を用いる。

構造式Ｖ＋Ｕで表わされる非イオン性脂質　１．６６ｇコレステロール　１．６ ６ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．１７ｇ１００ｍｌ丸底フラスコ中に前記 の脂質成分を導入し、それからそれをジクロロメタン１５ｍ１中に溶解する。そ れからその溶剤を、固縛蒸発器を用い、雰囲気圧力から約４００Ｐａまで順次段 階の減圧下、４０℃で蒸発する。

第２段階： 第１段階の終りに形成した脂質膜を取り出し、６０ｍ１フラスコ中に入れる。そ の脂質にそれぞれの量７５／２５の水／９５度エタノール混合物３．５３ｇを加 える。得られる混合物を、次のサイクル：へらを用いる均一化−７５°Ｃ１１時 間の乾燥器加熱−空中における自然冷却による雰囲気温度への復帰にかけ、２回 繰返す。

第３段階： 水／（９５度）エタノール　７５／２５混合物中の、５．６−シヒドロキシイン ドール１．２１％と沃化カリウム０．５１％とを含有する溶液２２．２０ｇを添 加するのを除き、実施例１の第３段階について与えられた手順に従う。

第４段階： 水中水酸化ナトリウム０．１　Ｍ溶液０．５０　ｇ添加するのを除き、実施例１ の第４段階について与えられた手順に従う。分散液のｐＨは８．５０である。

第５段階： 水中１９．９容量過酸化水素溶液１．６０ｇを加えることを除き、実施例１の第 ４段階について与えられた手順に従う。

こうして製造された調製物の重量組成は次の通りである。

構造式ｖｕｒで表わされる非イオン性脂質　５．４４％コレステロール　５．４ ４％ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．５６％重合された５、６−ジヒドロキシ インドール　０，９８％エタノール　１９．４０％ 水性賦形剤　充分量　１００％ この調製物中に分散される粒子（重合された５、６−ジヒドロキシインドールに 基く、小胞並に顔料）の体積画分は雰囲気温度での貯蔵１日後で４１％である。

雰囲気温度での貯蔵１日後に測定した顔料の平均寸法は２９５±６ｎｍである。

実施例　９ 第１段階： 次のように処方されている脂質相を用いる。

商品名　”ＥＰＩＫＵＲＯＮ　２００”の下にＬｕｃａｓ　Ｍｅｙｅｒにより販 売されているレシチン　３．０４　ｇコレステロール　０．７６ｇ 実施例１の第１段階について与えられた手順に従う。

第２段階： 第１段階の終りに形成された脂質膜を取り出し、６０ｍ１のフラスコ中に入れる 。その脂質に水３．８０　ｇを加える。得られた混合物を、次のサイクル：へら を用いる均一化−７５℃、１時間の乾燥器加熱−空中自然冷却による雰囲気温度 への復帰に１回かける。

第３段階： 第２段階の終りで得られた層状槽に、水中硝酸銀０．０５Ｍ溶液２３．５８ｇを 加える。得られる混合物を雰囲気温度で３０分間、振盪により攪拌する。その混 合物を３０℃に加熱し、それから超音波ホモジナイザーを用い８分間処理する。

第４段階： 第３段階の終りに得られる小胞分散液に、水中水酸化ナトリウム１Ｍ溶液１．３ ０ｇを、３０秒に０．１　ｍｌの割合で添加する。前記水酸化ナトリウム溶液添 加終了時、その分散液のｐＨは１１に近接している。

こうして製造された分散液の重量組成は次の通りである。

レシチン　９．３６％ コレステロール　２．３３％ 酸化銀（ＡｇｚＯ）　０．４２％ 水性賦形剤　充分量　１００％ 雰囲気温度で貯蔵１日後に測定された、分散されている粒子（小胞並に酸化銀顔 料）の平均寸法は１９０±３ｎｍであり、雰囲気温度で貯蔵１日後に測定された 酸化銀顔料の平均寸法は１３３±ｌｎｍである。

実施例　１０ 第１段階： 次のように処方された脂質相を用いる。

構造式ＶＯｔで表わされる非イオン性脂質　１．．４３ｇコレステロール　１． ４３ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　ＯＪｌ・５ｇ前記成分を１００ｍｌ丸底フラ スコ中に導入し、ジクロロメタン５ｍｌに溶解する。最後に日韓蒸発器を用い、 雰囲気圧力から約４００Ｐａの順次の減圧の下に、その溶剤を４０℃で蒸発させ る。

第２段階： その形成された脂質膜を第１段階の終りに取り出し、１５ｍ１フラスコ中に入れ る。その脂質に水３．０２　ｇを添加する。得られた混合物を次のサイクル：へ らを用いる均一化−７５℃、３０分間の乾燥量加熱−空中自然冷却による雰囲気 温度への復帰にかけ、それを６回繰り返す。

第３段階： 第２段階の終りに得られる層状相に、水中５，６−シヒドロキシインドリン臭化 水素塩１．７３％を含有する溶液１７．１４ｇを加える。こうして得た混合物を 雰囲気温度で１５分間振盪して攪拌する。

第４段階： 第３段階の終りに得られる分散液に、緩かに攪拌し乍ら、水中水酸化ナトリウム １Ｍ溶液１．３　ｍｌを加える。その分散液のｐＨは７．５０である。

第５段階： 第４段階の終りに得られる分散液に、水中２０容量過酸化水素溶液１．４５ｇを 、そしてそれから水５′、２１ｇを添加する。混合物を超音波ホモジナイザーを 用い、９分間処理する。

第６段階： その分散液を緩かな攪拌の下、８０℃で４時間加熱し、それから雰囲気温度に放 置する。

雰囲気温度で貯蔵１８後測定された、分散されている粒子（小胞並に顔料）の平 均寸法は１１４０±１６０ｎｎ＋であり、雰囲気温度で貯蔵１日後に測定された 顔料の平均寸法は２５０±６ｎｍである。

実施例　１１ 第１段階： 次のように処方された脂質相を用いる。

構造式ｖｍで表わされる非イオン性脂質　０．７２ｇポリオキシエチレン化ヘキ サデシルアルコール（平均で８０２０単位）商品名 “ＢＲＩＪ　５８”の下にＩＣＩ　Ａｔ１ａｓで販売　０．７２ｇコレステロー ル　１．４５ｇ リン酸ジヘキサデシルナトリウム　０．１５ｇ前記の成分を１００ｍ１丸底フラ スコ中に導入し、それからジクロロメタン６ｍｌに溶解する。最後に、その溶剤 を、日韓蒸発器を用い、雰囲気圧力から約４００Ｐａまでの順次の段階の減圧の 下に、４０℃で蒸発する。

第２段階： 第１段階の終りに形成した脂質膜を取り出し、３０ｍ１フラスコ中に入れる。そ の脂質に水３．０５ｇを加える。

得られる混合物を、次のサイクル：へらでの均一化−７５°Ｃ１３０分間の乾燥 量加熱−空中自然冷却による雰囲気温度への復帰、にかけ、それを４回繰り返す 。

第３段階： 第２段階の終りに得られる層状相にインドリン臭化水素塩０．３０　ｇと水１７ ｇとを含有する溶液１７．３　ｇを加える。

こうして得られる混合物を、ヘリックス攪拌機を用いて雰囲気温度で１５分間攪 拌する。

第４段階： 第３段階の終りに得られる分散液を超音波ホモジナイザーを用いて６分間処理す る。

第５段階： その分散液のｐＨを、水中、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液１．３　ｍｌの添加に より１１．８に調節する。

水中２０容量過酸化水素溶液１．４５ｇを、そして水３゜８５ｇを、緩かな攪拌 の下に加える。

第６段階： その分散液を、振動アームを持った振盪機を用い、温度８０″Ｃで２時間攪拌し 、それから雰囲気温度に放置する。

雰囲気温度で貯蔵１８後測定された、分散された粒子（小胞並に顔料）の平均寸 法は２９４±２ｎｍであり、雰囲気温度で貯蔵１日後に測定された、顔料の平均 寸法は２３５±４０ｎｍである。

フロントページの続き （７２）発明者　ヴアンレベルゲ、ギーフランス国ヴイルヴオード７７４１０、 モンジェ・う・トウール、リュー・デュ・ジェネラル・ドウ・ゴール　４０番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．粒子の少くとも１つの前駆物質を、小胞相調製の前および／または間および ／または後に水性相Ｅおよび／またはＤ中に溶解し、その前駆物質を所望の粒子 に変換できる少くとも１つの薬剤を調製媒質中に導入した後に前駆物質とそれと を反応させる、小胞の分散液を、小胞形成できる少くとも１つの脂質と水性相Ｅ とを用いて出発し、それから小胞用の分散媒質を形成させるつもりの水性相Ｄを 結局加える、粒子の少くとも１つの前駆物質で出発する、脂質小胞存在の下での 極微粒子の調製方法。 ２．寸法２０〜３０００ｎｍを持つ小胞を得るように均一化と撹拌とを決める、 請求の範囲第１項の方法。 ３．脂質濃度が１０〜９０重量％である層状相を調製する、請求の範囲第１また は第２項の方法。 ４．脂質濃度が１〜９０重量％である小胞相を調製する、請求の範囲第１〜３項 の何れかに記載の方法。 ５．小胞相を温度１０〜１５０℃で調製する、請求の範囲第１〜４項の何れかに 記載の方法。 ６．少くとも１つの沈澱剤の作用の下で、極微粒子に沈澱できる少くとも１つの 前駆物質を用いる、請求の範囲第１〜５項の何れかに記載の方法。 ７．前駆物質として、少くとも１つの重合できる単量体を用い、それに少くとも １つの重合剤を反応させる、請求の範囲第１〜５項の何れかに記載の方法。 ８．前駆物質の変換を小胞形成の後で行う、請求の範囲第１〜７項の何れかに記 載の方法。 ９．脂質を非イオン性両親媒性脂質とイオン性両親媒性脂質と、非イオン性脂質 とイオン性脂質との混合物とから選択する、請求の範囲第１〜８項の何れかに記 載の方法。 １０．非イオン性両親媒性脂質を、 （１）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛この式で、−Ｃ３Ｈ６（ＯＨ）Ｏ−は混合してあるいは個別に次の構造 −ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２Ｏ−，▲数式、化学式、表等があります▼並に▲数式、 化学式、表等があります▼をとり、ｎは１〜６の統計的平均値であり、Ｒ０は（ ａ）炭素原子１２〜３０個を含有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂 肪族鎖、あるいはラノリンアルコールの炭化水素残基あるいは長鎖α−ジオール の残基、（ｂ）Ｒ１が直鎖または分枝鎖のＣ１１−Ｃ２０脂肪族基であるＲ１Ｃ Ｏ基 （ｃ）Ｒ２がＲ０について与えた（ａ）または（ｂ）の意味をもつ▲数式、化学 式、表等があります▼ を表わし、−ＯＣ２Ｈ２（Ｒ３）は混合してあるいは個別に次の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼で表 わされ、Ｒ３はＲ０について与えた意味（ａ）を持つ｝で表わされる直鎖または 分枝鎖のポリグリセロール誘導体と （２）２つの脂肪族鎖をもつ直鎖または分枝鎖のポリグリセロールエーテルと （３）ポリオキシエチレン化されている脂肪アルコールとポリオキシエチレン化 されているステロールおよびフィトステロールと （４）ポリオールエーテルと （５）オキシエチレン化されているまたはされていないポリオールエステルと （６）天然または合成由来の糖脂質および主としてグルコースのエーテルおよび エステルと （７）構造式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）｛この式で、Ｒ４はＣ７−Ｃ２１ア ルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ５は飽和または不飽和Ｃ１７−Ｃ３１炭 化水素残基であり、ＣＯＡは次の２つの基 ▲数式、化学式、表等があります▼基 （この式で、Ｂは第一または第二、モノ−またはポリーヒドロキシル化アミンか ら誘導されるアルキル基であり、Ｒ６は水素原子、メチル基、エチル基またはヒ ドロキシエチル基である） と、 ＺがＣ２−Ｃ７ポリオールの残基である−Ｃ００Ｚとから選択される基である｝ で表わされるヒドロキシアミドと （８）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）｛この式で、Ｒ７は直鎖Ｃ１４− Ｃ１８アルキル基またはＡがＯＲ１４であり、Ｒ１４が直鎖Ｃ１０−Ｃ１９アル キル基で、好ましくはＣ１６アルキル基であるＣＨ２Ａ基であり、ｍは１より大 きい統計的平均値で、多くて３に等しく、その上、Ｒ７＝−ＣＨ２Ａの場合は、 ｍは２に等しい実際の値（非統計的な）をとることができる｝ で表わされるグリセロール誘導体と （９）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（この式で、Ｒ５は炭素原子９〜１ ７個を含有する、直鎖の、飽和または不飽和炭化水素鎖である）で表わされるグ ルコースエステルと で形成される群から選択する、請求の範囲第９項の方法。 １１．イオン性両親媒性脂質を、天然リン脂質と合成リン脂質とアニオン性化合 物と構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（この式で、Ｒ９とＲ１０とは互に独 立してＣ１２−Ｃ２０アルキル基であり、Ｒ１１とＲ１２とは互に独立してＣ１ −Ｃ４アルキル基である） で表わされるカチオン性化合物４級アンモニウム誘導体と重合できる脂質とによ って形成される群から選択する、請求の範囲第９項の方法。 １２．脂質を、アルコールおよび長鎖ジオールと、ステロールと、長鎖アミンお よびその４級アンモニウム誘導体と、脂肪アルコールのリン酸エステルと、アル キルスルファートと、ポリペプチドおよび蛋白質とによって形成される群から選 択される添加物と組合せる、請求の範囲第９〜１１項の何れかに記載の方法。 １３．小胞の脂質相を、スルフヒドリル官能基を持たなくて、Ｒ１３ＣＯアシル 基がＣ１３−Ｃ１９Ｒ３炭化水素鎖を持ち、ポリペプチド鎖またはアミノ酸残基 を親油鎖と結合させる官能基の少くとも１つはアミド官能基であり、ポリペプチ ド鎖鎮またはアミノ酸残基のカルボキシル官能基は１つまたはそれ以上のアルカ リ性カチオン、アンモニウムイオンまたはアミンから誘導される置換されたアン モニウムと、部分的にあるいは全部中和されることが出来るアミノ酸またはポリ ペプチドのモノ−またはポリーアシル化誘導体の中から選択される少くとも１つ のリポプロチドと組合せ、前記リポプロチドが前記脂質相の全重量に対し１〜１ ５重量％の割合で仔在し、そして／またはアンモニウム、アルカリまたはアルカ リ土類カチオンを持つ、少くとも１つのコレステロールスルファートが前記脂質 相の重量に対し１〜５０重量％の割合で存在し、そして／または遊離酸の形のあ るいはアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類カチオンで中和されている少 くとも１つのコレステロールホスファートが脂質相の全重量に対して１〜４０重 量％の割合で存在する、請求の範囲第９〜１２項の何れかに記載の方法。 １４．水性相ＥまたはＤとして、水または、水と少くとも１つの水と混合できる 溶剤との混合物を用いる、請求の範囲第１〜１３項の何れかに記載の方法。 １５．水と混合できる溶剤をＣ１−Ｃ７アルコールとＣ１−Ｃ５アルキルポリオ ールとから選択する、請求の範囲第１４項の方法。 １６．化学的または物理化学的段階において小胞と相溶性の沈澱剤または重合剤 を用い、そしてそれを酸化剤と遊離基開始剤と酵素と放射と酸と塩基とで形成さ れる群がら選択する、顔料またはポリマーにより構成される極微粒子を調製する 、請求の範囲第１〜１５項の何れかに記載の方法。 １７．前駆物質として、少くとも１つのインドール化合物および／または少くと も１つのインドリン化合物を選択し、酸化または酸化重合あるいは酵素重合にか ける、請求の範囲第１６項の方法。 １８．前駆物質として、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（この式で、Ｒ１４とＲ１０とは互 に独立して水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１５は水素原子、Ｃ １−Ｃ４アルキル基、カルボキシル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基 であり、Ｒ１７とＲ２０とは互に独立して水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキ ル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシオキシ基、ま たはＣ２−Ｃ４アシルアミノ基であり、Ｒ１８は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ４ アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ２−Ｃ４ア シルオキシ基、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ基またはトリメチルシリルオキシ基であ り、Ｒ１９は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ２−Ｃ ４アシルオキシ基、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ基、トリメチルシリルオキシ基また はＣ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルアミノ基であり、Ｒ１８とＲ１９とはそれらが 付着している炭素原子と一緒になって、場合によってはＣ１−Ｃ４アルキル基ま たはＣ１−Ｃ４アルコキシ基と置換されているメチレンジオキシ環あるいはカル ボニルジオキシ環をも形成することもでき、Ｒ１７〜Ｒ２０基の中少くとも１つ はＯＺあるいはＮＨＲ２１である条件の下で、Ｒ１７〜Ｒ２０基の中多くて１つ がＮＨＲ２１であり、そしてＲ１７〜Ｒ２０基の中多くて２つがＯＺであって、 Ｚが水素原子である場合には、２つのＯＨ基は５−および６−位にあり、Ｒ１７ 〜Ｒ２０基の中少くとも１つが水素原子であって、これらの基の中の唯一つが水 素原子の場合にはＲ１７〜Ｒ２０の中の唯１つの基がＮＨＲ２１またはＯＺであ って、他の基はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２１は水素原子、Ｃ２−Ｃ４ア シル基、またはＣ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル基であり、Ｚは水素原子、Ｃ２− Ｃ１４アシル基、−Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはトリメチルシリル基である）で 表わされる少くとも１つのインドール化合物および／または少くとも１つのその アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはアミン塩およびその塩化 水素塩、臭化水素塩、硫酸塩およびメタンスルホン酸塩が選択される、請求の範 囲第１７項の方法。 １９．インドール化合物を ４−ヒドロキシインドールと ５−ヒドロキシインドールと ６−ヒドロキシインドールと ７−ヒドロキシインドールと ４−ヒドロキシ−５−メトキシインドールと４−ヒドロキシ−５−エトキシイン ドールと２−カルボキシ−５−ヒドロキシインドールと５−ヒドロキシ−６−メ トキシインドールと６−ヒドロキシ−７−メトキシインドールと５−メトキシ− ６−ヒドロキシインドールと５，６−ジヒドロキシインドールと Ｎ−メチル−５，６−ジヒドロキシインドールと２−メチル−５，６−ジヒドロ キシインドールと３−メチル−５，６−ジヒドロキシインドールと２，３−ジメ チル−５，６−ジヒドロキシインドールと ２−カルボキシ−５，６−ジヒドロキシインドールと４−ヒドロキシ−５−メチ ルインドールと２−カルボキシ−６−ヒドロキシインドールと６−ヒドロキシ− Ｎ−メチルインドールと２−エトキシカルボニル−５，６−ジヒドロキシインド ールと ４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジメチルインドールと ４−ヒドロキシ−５−エトキシ−Ｎ−メチルインドールと ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルインドールと ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジメチルインドールと ６−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルインドールと ７−ヒドロキシ−３−メチルインドールと５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２， ３−ジメチルインドールと ５−ヒドロキシ−３−メチルインドールと５−アセトキシ−６−ヒドロキシイン ドールと５−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルインドールと ６−ヒドロキシ−２−カルボキシル−５−メチルインドールと ６−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニル−５−メトキシインドールと ６−Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミノインドールと４−アミノインドールと ５−アミノインドールと ６−アミノインドールと ７−アミノインドールと Ｎ−メチル−６−β−ヒドロキシエチルアミノインドールと ６−アミノ−２，３−ジメチルインドールと６−アミノ−２，３，４，５−テト ラメチルインドールと ６−アミノ−２，３，４−トリメチルインドールと６−アミノ−２，３，５−ト リメチルインドールと６−アミノ−２，３，６−トリメチルインドールと５，６ −ジアセトキシインドールと ５−メトキシ−６−アセトキシインドールと５，６−ジメチルインドールと これらの化合物の付加塩と により形成される群から選択する、請求の範囲第１８項の方法。 ２０．前駆物質として、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（この式で、Ｒ２２とＲ２４とは 互に独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２３は水素原子 、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、カルボキシル基またはＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニ ル基であり、Ｒ２５は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ４ア ルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ基またはハロゲン原子であ り、Ｒ２０は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基またはアミノ基であり 、Ｒ２５またはＲ２６の中少くとも１つは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基 である条件、そしてＲ２６がアミノ基の場合には、Ｒ２５はアルキルアミノ基で は有り得ない条件で、Ｒ２５とＲ２６とは、それらが５−並に６−位にある場合 、Ｃ１−Ｃ２アルキレンジオキシ環を形成もできる）で表わされる少くとも１つ のインドリン化合物並に／または少くとも１つのそれらのアルカリ金属、アルカ リ土類金属、アンモニウムまたはアミン塩およびそれらの塩化水素塩、臭化水素 塩、硫酸塩、およびメタンスルホン酸塩を選択する、請求の範囲第１７項の方法 。 ２１．インドリン化合物を、 ５，６−ジヒドロキシインドリンと ６−ヒドロキシインドリンと ５，６−メチレンジオキシインドリンと７−メトキシ−６−ヒドロキシインドリ ンと６，７−ジヒドロキシインドリンと ５−ヒドロキシ−４−メトキシインドリンと４，５−ジヒドロキシインドリンと ５−メトキシ−６−ヒドロキシインドリンと４−ヒドロキシ−５−メトキシイン ドリンと５−ヒドロキシ−６−メトキシインドリンと４，７−ジヒドロキシイン ドリンと ６−アミノインドリンと Ｎ−エチル−４−ヒドロキシインドリンと１−エチル−６−アミノインドリンと ５，６−ジアミノインドリンと １−メチル−６−アミノインドリンと ２−メチル−６−アミノインドリンと ３−メチル−６−アミノインドリンと ２−メチル−５，６−ジアミノインドリンと５−クロロ−７−アミノインドリン と ３−メチル−５，７−ジアミノインドリンと５，７−ジアミノインドリンと ２−メチル−５，７−ジアミノインドリンと７−アミノインドリンと ２−メチル−７−アミノインドリンと ４−アミノインドリンと ４−アミノ−６−クロロインドリンと ４−アミノ−６−ヨードインドリンと ４−アミノ−５−ブロモインドリンと ４−アミノ−５−ヒドロキシインドリンと４−アミノ−７−ヒドロキシインドリ ンと４−アミノ−５−メトキシインドリンと４−アミノ−７−メトキシインドリ ンと５−アミノインドリンと ２，３−ジメチル−５−アミノインドリンと１−メチル−５−アミノインドリン と ２−メチル−５−アミノインドリンと ５−Ｎ−（１−メチルヘキシル）アミノインドリンと５，６−ジメトキシインド リンと ５，６−ジヒドロキシ−２−カルボキシインドリンとにより形成される群から選 択する、請求の範囲第２０項の方法。 ２２．アクリルアミドとビスアクリルアミドとのポリマー粒子を調製する、請求 の範囲第１６項の方法。 ２３．極微粒子が金属酸化物である、請求の範囲第１〜１６項の何れかに記載の 方法。 ２４．極微粒子が銀、鉄または亜鉛の酸化物である、請求の範囲第２３項の方法 。 ２５．極微粒子が金属硫化物である、請求の範囲第１〜１６項の何れかに記載の 方法。 ２６．極微粒子がカドミウム、亜鉛、船または銅の硫化物である、請求の範囲第 ２５項の方法。 ２７．層状相調製のために、脂質を小胞壁形成前に、溶剤中に溶解し、その溶剤 を減圧の下に蒸発させ、それからこうして形成した脂質組合せ物を水性相Ｅと混 合し、この混合物を、少くとも１回は均一化一加熱一雰囲気温度への復帰の循環 を壕返し乍ら、均一化、０．２５〜２時間、１０〜１５０℃の温度での加熱、そ して雰囲気温度への復帰を行う、請求の範囲第１〜２２項の何れかに記載の方法 。 ２８．溶剤として、ジクロロメタンとクロロホルムと酢酸エチルと酢酸ブチルと ギ酸エチルとヘキサンとシクロヘキサンとトルエンと石油エーテルとメタノール とエタノールとプロパノールとメチルエーテルとエチルエーテルと前記のものの 少くとも２つの混合物とが用いられる、請求の範囲第２７項の方法。 ２９．請求の範囲第１〜２８項の何れかに記載の方法により得られる組成物。 ３０．前記の小胞および、場合によっては、それとは独立した粒子の体積が媒質 の５〜９０％であり、小胞脂質が組成物の全体積に対し１〜９０容量％であり、 小胞が２０〜３，０００ｎｍの寸法を持っている、脂質小胞および極微粒子とを 分散している水性媒質を含み、その粒子は前記小胞中に含有されそして／または それとは独立している、請求の範囲第２９項の組成物。 ３１．水性媒質中に、寸法２０〜５００ｎｍの顔料粒子０．１〜２０重量％含有 する、請求の範囲第２９または３０項の何れかに記載の組成物。