JPH06502145A - チアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

チアゾリジンジオン誘導体

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JPH06502145A
JPH06502145A JP3516912A JP51691291A JPH06502145A JP H06502145 A JPH06502145 A JP H06502145A JP 3516912 A JP3516912 A JP 3516912A JP 51691291 A JP51691291 A JP 51691291A JP H06502145 A JPH06502145 A JP H06502145A
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ハイ，デイビッド
ベル，デイビッド
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ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリジンジオン誘導体 本発明は、ある種の新規な化合物、この化合物の製造方法、この化合物を含有す る医薬組成物およびこの化合物および組成物の医薬用途に関する。
欧州特許出願、公開番号０ＯＯ８２０３，０１３９４２１，０１５５８４５，０ １７７３５３，０１９３２５６，０２０７５８１および０２０８４２０はチアゾ リジンジオン誘導体に関しており、これらは血糖低下活性および低脂血活性（ｈ ｙｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有すると開示されている。
ケミカル・アンド・ファーマンニーティカル・ブリチ：、ｚ（ＣｈｅＩｌ、　Ｐ ｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、　）、３０（１０）、３５８０−３６００もまた血糖低下 活性および低脂血活性を有するチアゾリジンジオン誘導体に関する。
意外にも、ある種の新規なカルバメート置換チアゾリジンジオン誘導体が改良さ れた血糖低下活性を示し、したがって、高血糖症の治療および／または予防に有 用であり、■型糖尿病の治療に特に有用であることを見いだした。
これらの化合物は、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害 を含む他の疾患の治療および／または予防にも有用であることを示す。
したがって、本発明は、式（１）： ｃ式中、Ａ１はアルキル基、置換もしくは非置換アリール基またはアルキレン部 分もしくはアリール部分が置換されていても非置換であってもよいアラルキル基 を表し： Ａ２は所望により合計３個まで置換基を有するベンゼン環を表し：Ｒ＋は水素原 子、アルキル基、アンル基、アルキル部分もしくはアリール部分が１換されてい ても非置換であってもよいアラルキル基、または置換もしくは非置換アリール基 を表すか： あるいはＡ１はＲ１と一緒になって置換または非置換Ｃトコポリメチレン基を表 し、該ポリメチレン基の所望による置換基はアルキルもしくはアリールから選択 されるか、または隣接する置換基がそれらが結合するポリメチレン炭素原子と一 緒になって置換もしくは非直フェニレン基を形成し：Ｒ２およびＲ３は各々水素 を表すか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって結合を表し： Ｘは０またはＳを表し： ｎは２〜６の範囲の整数を表す］ で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容され る塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供する。
ＡＩがアリール基を表す場合、該アリール基は、非置換アリール基であるのが好 適である。
ＡＩがアラルキル基を表す場合、該アラルキル基は、式ニアリール（ＣＨｚ）− ［式中、ｍは１．２．３または４、好ましくは１または２であり：好ましくは了 り−ル部分は非置換である］で示されるアラルキル基であるのが好適である。
好適には、ＡＩはアルキル基、置換もしくは非置換アリール基またはアルキレン 部分もしくはアリール部分が置換されていても非置換であってもよいアラルキル 基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキル部分もしくはアリ ール部分が置換されていても非置換であってもよいアラルキル基、または置換も しくは非置換アリール基を表す。
好都合には、ＡＩはＲ１と一緒になって置換または非置換Ｃ２−３ポリメチレン 基を表し、該ポリメチレン基の所望による置換基はアルキルもしくはアリールか ら選択されるか、または隣接する置換基がそれらが結合するメチレン炭素原子と 一緒になって置換もしくは非置換フェニレン基を形成する。
好都合な１換または非置換Ｃ２−３ポリメチレン基としては、置換または非置換 エチレン基が挙げられる。
Ｃ２，３ポリメチレン基の好適な所望による置換基としては、Ｃ５−６アルキル 基および所望により買換されていてもよいフェニル基が挙げられるか、または隣 接する置換基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって所望により置換されて いてもよいフェニレン基を形成する。
フェニル基の所望による置換基はアリール基に関して後記するものである。
フェニレン基の所望による置換基は、ハロゲン、アルキル基、フェニル基、アル コキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、 ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカル ボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基およびアルキルカルボニル基か ら選択される。
フェニレン基は非置換であるのが好ましい。
Ａ１の例としては、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチルが挙げられる 。
Ｒ１の例としては、メチル、フェニルおよび２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ ルが挙げられる。
Ｒ１と一緒になってＡＩによって表される置換または非置換０２−３ポリメチレ ン基の例としては、１．２−フ二二しンおよび式：％式％（２ で示される基が挙げられる。
基Ａ２の好適な置換基としては、ハロゲン、置換または非置換のアルキルまたは アルコキシが挙げられる。
好都合には、Ａ２は式（ａ）゛ ［式中、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、ハロゲン、置換または非置換のア ルキルまたはアルコキシを表す］ で示される基を表す。
好適には、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、ｌ＼ロゲン、アルキルまたはア ルコキシを表す。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は各々水素を表す。
好適には、Ｒ１は水素、アルキル、アリール、特にフェニル、アンル、特にアセ チルまたはベンジルを表す。
好ましくは、Ｒ１はメチル基を表す。
好適には、Ｒ２およびＲ３は各々水素を表す。
１つの態様において、Ｘは硫黄を表す。好ましくは、Ｘは酸素を表す。
好適には、ｎは整数２．３または４、とりわけ２または３、特に２を表す。
前記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの互変異性体のうちの１ つの形態で存在し得、この全ては本発明によって包含される。本発明は、個々の 異性体であろうと異性体の混合物であろうとも、いずれの立体異性体形態をも含 む、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の異性体形態の 全てを包含すると解されるであろう。
本明細書で使用する場合、「アリール」なる語または例えば「アラルキル」で使 用されるような「アル」なる語としては、所望によりハロゲン、アルキル基、フ ェニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ 基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキン基、アルコキンカルボニル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基またはアルキル カルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されてい てもよい、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素、好ましくは塩素を意味する。
本明細書で使用する場合、「アルキル」（単独で、またはアラルキルのような他 の基の一部分として使用されるいずれの場合でも）または、「アルク」（例えば 、「アルコキシ」で使用される場合）なる語は、炭素原子１２個までを含有する 直鎖状炭素鎖または分枝鎖状炭素鎖を有するアルキル基を意味する。
好適なアルキル基は、Ｃｌ−１２アルキル基、特に０１−６アルキル基、例えば 、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
いずれのアルキル基にも関する好適な所望による置換基としては、アリールに関 して前記したものが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アシル」なる語はアルキルカルボニルまたはアリ ールカルボニル基を含む。
好適な医薬的に許容される塩としては、チアゾリジンジオン部分の塩、および適 当な場合にはカルボキン基の塩が挙げられる。
チアゾリジンジオン部分の好適な医薬的に許容される塩としては、金属塩、特に リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、例えばナ トリウム塩が挙げられる。
カルボキン基の好適な医薬的に許容される塩としては、例えばアルミニウムのよ うな金属塩、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムま たはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換ア ンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒ ドロキシエチルアミン、ビス＝（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリー （２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシク ロヘキシルアミンのようなノクロアルキルアミンによるもの、またはプロ力イン 、ジベンンルピベリンン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビ ニチルアミン、Ｎ、　Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ− メチルグルカミンまたはピリジン、コリジンもしくはキノリンのようなピリジン 型の塩基によるものが挙げられる。
好適な医薬的に許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。
さらに、本発明は、式（■）： ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡ２は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ“は式 （ｂ）＝Ａ’−０−Ｃｏ−ＮＲ’　（ＣＨｚ）、−Ｘ　（ｂ）（式中、ＡＩ、Ｒ １、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じである）で示される基に変換可能 な基である］ で示される化合物を、Ｒ”を基（ｂ）に変換させることができる適当な試薬と反 応させ、次いで、所望により、 （ｆ）　式（１’）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換す る工程＝（ｉｔ）　式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／ またはその医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１以上の工程を行 うことからなる、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、および／ またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される水和 物の製造方法を提供するものでもある。
Ａ１がＲ１と一緒になって置換または非置換Ｃ２−１ポリメチレン基を表すもの 以外の式（Ｄで示される化合物について、Ｒ“は好適にはＲｌｏＨＮ−（ＣＨ２ ）、−Ｘ−を表し、ここで、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、 Ｒｌｏは水素、アルキル、アシルまたはアルキル部分もしくはアリール部分が置 換されていても非置換であってもよいアラルキル、または置換もしくは非置換ア リールを表す。
好適ニハ、Ｒ’がＲ”ＨＮ−（ＣＨｚ）−Ｘ−である場合、Ｒ”を基（ｂ）１４ ｍさせることかできる適当な試薬は、式（■）：Ａ３−〇−ＣＯ−Ｌ　’　（Ｉ ｆｆ） ［式中、Ａ３はアルキル、置換もしくは非置換アリール、またはアリール部分に す］ で示される化合物である。
好適な離脱基Ｌ＋としては、ハロゲン原子、好ましくは塩素もしくは臭素原子ま たはアルコキン基が挙げられる。
式（Ｉｆ）で示される化合物および適当な試薬間の反応は、式（ＩＩ）で示され る特定の化合物および選択された試薬に好適な条件下で行われ得る。かくして、 例えば、Ｒ“がＲｌｏＨＮ−（ＣＨ２）、−Ｘ−を表す式（ＩＩ）で示される化 合物および式（ｆｆｌ）で示される化合物間の前記反応は、例えばジメチルホル ムアミドのようないずれの好適な溶媒中でも、０〜１００℃の範囲の高温、好ま しくは０〜８０℃、例えば８０℃て；所望により、トリエチルアミンのような好 適な塩基の存在下で行われ得る。
好ましくは、Ｒ“は、Ｘが式（Ｉ）に関する定義と同じである一ＸＨを表すユ別 法としては、Ｒｏは、離脱基または離脱原子、例えば、ハロゲン原子、好ましく はフッ素原子を表す。
Ｒｏが−ＸＨを表す場合、特に適当な試薬は式（■）：［式中、ＡＩ、ＲＩＳＸ およびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ２はメンル基またはトンル基 のような離脱基を表す］で示される化合物である。
式（ＩＩ）および（ＴＶ）で示される化合物間の反応は、例えばツメチルホルム アミドのようないずれの好適な非ブロトシ性溶媒中でも、所望の生成物の好適な 生成速度をもたらすいずれの温度でも、好都合には高温で、好適には６０℃〜１ ００℃の範囲で、例えば８０℃で行われる：好ましくは、該反応は、例えば窒素 のような不活性雰囲気中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行われる。
式（Ｕ）で示される化合物は、式（Ｖル［式中、Ａ２は式（Ｉ）に関する定義と 同じであり、ＲｏはＲｏまたはその保護形態を表す］ で示される化合物を２．４−チアゾリジンジオンまたはその保護形態と反応させ 、次いで、所望により、Ｒ２がＲ３と一緒になって結合を表す式（ｎ）で示され る化合物を還元して、Ｒ２およびＲ３が各々水素を表す式（ｆｆ）で示される化 合物を得、および／またはいずれの保護基も除去し、および／またはある基Ｒ° を別の基Ｒ°に変換することによって製造され得る。
式（Ｖ）で示される化合物および２，４−チアゾリジンジオン間の反応は、もち ろん、式（Ｖ）で示される化合物の性質に適している条件下で行われるであろう 。
一般に、該反応は、トルエンのような溶媒中、好適には該溶媒の還流温度のよう な高温で、好ましくはピペリジニウム＝アセタートまたはピペリジニウム＝ベン ゾアートのような好適な触媒の存在下で行われる。好都合には、式（ｖ）で示さ れる化合物および２，４−チアゾリジンジオン間の反応では、反応で生じた水は 、例えばディーン・アンド・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）装置に よって、反応混合物から除去される。ピペリジニウム＝アセタートまたはピペリ ジニウム＝ベンゾアートはピペリジンおよび酢酸または安息香酸から反応系内で 製造され得る。
ＲｏがＨＸ−である式（ｆｆ）で示される化合物について、ＲｈはＲｏの保護形 態、例えばＲｅがベンンル基である基ＲｃＸ−を表すのが好適である。
ある基Ｒ“の別の基への変換は、いずれの適当な方法によっても行われ得る。
例えば、Ｒ“がＲ”　ＨＮ　−（ＣＨ２）　−Ｘ−である式（Ｉ［）で示される 化合物は、Ｒｏが−ＸＨである式（Ｉｆ）で示される対応する化合物から製造さ れ得：かくして、適当な変換は、好適な結合剤の存在下、式（Ｉ［Ａ）：［式中 、Ｒ２、Ｒ３、Ａ２およびＸは式（１）に関する定義と同じであり、Ｒｏは水素 または窒素保護基である］ で示される化合物を式（■）： Ｒ”ＮＲ”（ＣＨｚ）−−ＯＨ（ＶＩ）［式中、Ｒ１”およびｎは前記定義と同 じであり、Ｒ１は水素または窒素保護基である〕 で示される化合物と結合させ；次いで、所望により、（ｆ）Ｒ”およびＲ３が一 緒になって結合を表す式（ＩＩ）で示される化合物をＲ２およびＲｊが各々水素 を表す式（］Ｔ）で示される化合物に還元する工程：（ｉｆ）　いずれの窒素保 護基も除去する工程のうち１以上の工程を行うことによって行われる。
式（ＩＩＡ）および（Ｖｌ）で示される化合物間の結合反応のための好適な結合 剤は、ジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンによって 提供される。この結合反応は、いずれの好適な溶媒中でも、低温〜中温で、例え ば、テトラヒドロフラン中、０〜６０℃の範囲の温度で行われ得る。
式（■）で示される化合物は、式（■）：Ａｌ−０−Ｃｏ−Ｎ−（ＣＨ２）、− ）：Ｆ（（ＶＴＩ）［式中、ＡＩ、ＲＩＳＸおよびｎは式（ｒ）に関する定義と 同じである］で示される化合物の好適な変換によって製造され得る：例えば、（ ｒＶ）におけるＬ２がメンルまたはトソル基を表す場合、好適な変換は、適当な 場合には、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、所望の生成物の好適な生成速 度をもたらすいずれの温度でも、好都合には室温以下、例えば０℃で、好ましく はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、メシル化またはトシル化によって 行われる：別法としては、該反応は、同様の反応条件下でピリジンのような塩基 性溶媒中で行われてもよい。
ＡＩがアルキル、置換もしくは非置換アリール、またはアリール部分もしくはア ルキル部分が置換されているかもしくは非置換のアラルキル基を表し　Ｒ１が前 記定義と同じＲ”を表す式（■）で示される化合物は、前記定義式（１１１）で 示される化合物を式（■）： １ａ ＨＮ（ＣＨ２）！１正　閏コ ［式中、Ｒ１１、Ｘおよびｎは前記定義と同じである］で示される化合物と反応 させることによって製造され得る。
式＜ｍ＞および（■）で示される化合物間の反応は、慣用のアシル化条件下で行 われ得る：該反応は、例えば水／クロロホルムのような二相溶媒系中または炭酸 ナトリウムのような塩基の存在下における水だけの中で行われ得る；別法として は、該反応は、ピリジンのような塩基の存在下、塩化メチレンのような不活性溶 媒中で行われ得る：該反応は、所望の生成物の好都合な性成速度をもたらす温度 、好適には室温以下、例えば０℃で行われる。
Ａ１がＲ１と一緒になって式（Ｉ）に関する定義と同じである置換または非置換 Ｃ２−３ポリメチレン基を表す式（■）で示される化合物は、式（■）：［式中 、Ｚは式（Ｉ）に関する定義と同じである置換または非置換ｃ２−３ポリメチレ ン基を表すコ で示される化合物を式（Ｘ）： Ｌ３−（ＣＨ，ン、−ＸＲ’　（Ｘ） ０式中、Ｘおよびｎは式（ｒ）に関する定義と同じであり、Ｌ３は離脱基、好ま しくは臭素原子を表し、Ｒ１は水素または保護基を表す］で示される化合物と反 応させることによって製造され得る。
式（ＩＸ）および（Ｘ）で示される化合物間の反応は、例えばジメチルポルムア ミドのようないずれの好適な非プロトン性溶媒中でも、所望の生成物の好適な生 成速度をもたらすいずれの温度でも、好適には、０６〜１ｏｏ℃の範囲の温度、 例えば８０℃で、好ましくは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基 の存在下で行われ得る。
ＡＩがＲ１と一緒になって置換または非Ｉｆ換Ｃ１−、ポリメチレン基を表す式 （■）で示される化合物は、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミスト リー（Ｊ　、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｌｌ、　）、１９８８．２５． １６０１に開示されている方法に従っても製造され得る。
式（ＤＩ）、（Ｖ）および（■）で示される化合物は、公知の市販の入手可能な 化合物であるか、または公知化合物を製造するために使用する方法、例えばアド バンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェイ・マーチ（Ｊ　、　Ｍａｒｃｈ）、マグロウ・ヒ ル（ＭｃＧｒａｖ　Ｈｉｌｌ）に開示されている方法、または特に式（Ｉｆｆ） で示される化合物に関しては、アンゲヮンドテ・ンエミイ、インターナショナル ・エディジョン・イン・イングリッシュＣＡｎｇｅｖ、　Ｃｈｅｒｓｉｅ、　Ｉ 　ｎｔＥｄ、　Ｅｎｇ、　）、１９８７、第８９４頁に開示されている方法と同 様の方法を使用して製造される。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬的 に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、式（Ｘ［） ０式中、Ｒ１，ＡＩ、Ａ２、Ｘおよびｎは式（１）に関する定義と同じであるっ て示される化合物を２，４−チアゾリジンジオンと反応させ；次いで、所望によ り、 （ｉ）　式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する 工程；（ｉｆ）　式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／ま たはその医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１以上の工程を行う ことによって製造されてもよい。
式（ＸＩ）で示される化合物および２，４−チアゾリジンジオン間の反応は、も ちろん、式（Ｘｒ）で示される化合物の性質に遺している条件下で行われるであ ろう。
一般に、該反応は、トルエンのような溶媒中で、好適には、溶媒の還流温度のよ うな高温で、好ましくはピペリジニウム＝アセタートまたはピペリジニウム＝ベ ンゾアートのような好適な触媒の存在下で行われる。好都合には、式ＣＭ）で示 される化合物および２．４−チアゾリジンジオン間の反応において、該反応で生 じた水を、例えばディーラ・アンド・スターク装置によって、反応混合物から除 去する。ピペリジニウム＝アセタートまたはピペリジニウム＝ベンゾアートは、 ピペリジンおよび酢酸または安息香酸から反応系内で製造され得る。
式（ＸＩ）で示される化合物は、Ｒ’を前記定義の基（ｂ）に変換させることが できる適当な試薬との反応によりて、ＲｏがＲ“を表す式（ｖ）で示される化合 物またはその保護形態から製造され得る。
式（Ｖ）におけるＲｏに関する好適な意義としては、式ＣｒＩ）で示される化合 物に関する前記定義のものが挙げられる。適当な試薬も、式（ｆｆ）に関して前 記されたものである。
式（Ｖ）で示される化合物および適当な試薬の反応に関する好適な反応条件とし ては、この適当な試薬による化合物（ＩＩ）の製造に関して前記されたものが挙 げられる。
式（Ｖ）で示される化合物の好適な保護形態としてはアルデヒド基を保護するも のが挙げられる。好適な保護基は当該技術分野で慣用のものである。ヒドロキシ メチル基への還元によってアルデヒド基を保護するのが好都合であり、脱保護は 、アルデヒドへの酸化によって行われるのが好都合であることが判明した。好適 な還元剤は、水素化アルミニウムリチウムの如き水素化複合金Ｒ還元剤のような 慣用の試薬である。好適な酸化剤は、Ｍｎ”０２のような慣用の酸化剤である。
式（ＸＩ）で示される化合物の製造に関する好ましい態様では、式（Ｖ）におけ るＲ１は離脱基または離脱原子、特にフッ素原子を表し得る。Ｒｂが離脱基また は離脱原子、特にフッ素原子を表す場合、特に適当な試薬は、前記定義の式（■ ）で示される化合物である。
式（Ｖ）および（■）で示される化合物間の反応は、いずれの好適な条件下でも 、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルホルホキンドのような溶媒中、 例えば６０−１５０℃の範囲のような高温で、好適には水素化ナトリウム、水酸 化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくは水素のよう な不活性雰囲気下で行われ得る。
ＲｂがＲｏの保護形態である式（■）で示される化合物は、ＲｏがＲｏである式 （Ｖ）で示される対応する化合物から製造され得る。
Ｒ’がヒドロキシルまたはフッ素である式（ｖ）で示される化合物は、公知化合 物または公知化合物を製造するために使用される方法と同様の方法によって製造 される化合物であり、例えば、４−フルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロ キシベンズアルデヒドは公知の市販の入手可能な化合物である。Ｒｂが一８Ｈで ある式（Ｖ）で示される化合物は、パイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）８ ．　Ｉ　、　５３３に開示されている方法に従って製造される。
式（１）で示される化合物の式（Ｉ）で示される別の化合物への前記変換として は、以下の変換が挙げられる− （ａ）Ｒ”およびＲ１が一緒になって結合を表す式ＣＩ）で示される化合物をＲ ２およびＲ３が各々水素を表す式（Ｉ）で示される化合物に還元すること；（ｂ ）　１つの基Ｒ１を別の基Ｒ１に変換すること：（ｃ）１つの基Ａ’−０，ＣＯ ，ＮＲ’−を別＋７）基Ａ’−０，Ｃｏ、　ＮＲ’　−１１ｍ変換すること。
式（１）で示される化合物の式（Ｉ）で示される別の化合物への変換はいずれの 適当な慣用手段を使用することによっても行われ得る。
前記変換（ａ）に関する好適な還元方法としては、接触還元または金属／溶媒還 元系の使用が挙げられる。
接触還元用の好適な触媒は、炭素上パラジウム触媒、好ましくは炊上１０％パラ ジウム触媒であり、該還元は、例えばジオキサンのような溶媒中、好適には室温 で、所望により、高圧下、例えば９０または９００ｐｓ　ｉで行われる。
好適な金属／溶媒還元系としてはメタノール中マグネシウムが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が一緒になって結合を表す式（ｎ）で示される化合物の、Ｒ２お よびＲ３が各々水素を表す式（ＩＩ）で示される化合物への前記還元は、式（Ｉ ）で示される化合物の変換（ａ）において前記で引用した条件と同様の条件下で 行われ得る。
前記変換（ｂ）において、１つの基Ｒ１の別の基Ｒ１への好適な変換としては、 水素を表す基Ｒ１をアルキル基を表す基Ｒ１に変換することが挙げられる。
Ｒｏが水素を表す式（１）で示される化合物のＲｏがアルキルを表す式（Ｉ）で 示される化合物への変換は、適当に保護された式（Ｉ）で示される化合物をハロ ゲン化アルキル、例えばヨウ化アルキルで処理することによるような、いずれの 適当な慣用のアルキル化法を使用しても行われ得る。
変換（Ｃ）の１つの例は、ＡＩが式（Ｉ）に関する定義と同じであるアルキル、 置換もしくは非置換アリールまたはアラルキルを表し、Ｒ１がアルキル部分にヒ ドロキシ置換基を有するアラルキル基である基Ａ’−０，Ｃｏ、ＮＲＩ−の場合 、該変換によってＡ１がＲ１と一緒になって置換Ｃｆｆ１−３ポリメチレン基を 表し、該置換基が式（１）に関する定義と同じであるアルキル、アリールまたは アラルキルから選択される式Ａ’−０，Ｃｏ、ＮＲ＋で示される基が得られる。
かくして、Ａ１がベンジルであり、Ｒ１がＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である場合 、当該変換によって５−フ二二ルー２−オキサゾリジノン−３−イルが得られる ：当該変換は、エタノールのような溶媒中、希塩酸のような酸の存在下、式（１ ）で示される適当な化合物を加熱することによって行われることである。
前記変換（ａ）、（ｂ）および（Ｃ）において、必要な場合には、慣用の化学的 方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物におけるいずれの反応基も保護される と解される。
前記反応のいずれにおける好適な保護基も当該技術分野において慣用的に使用さ れるものである。かくして、例えば、好適な窒素保護基は、ベンジル基またはペ ンジルオキシカルボニル基、特にチアゾリジンジオン窒素に関してはトリメチル ンリル基またはアリル基であり、好適なヒドロキシル保護基はベンジル基である 。
このような保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に対して適当な慣 用の方法である。かくして、例えば、Ｎ−ベンジル基は、適当なアミンの、臭化 ベンジルのようなハロゲン化ベンジルによる処理によって製造され、次いで、所 望によりベンジル基は接触水素添加を使用して除去され得るのが好都合である。
適当な場合には、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の 異性体形前は慣用の化学的方法を使用して個々の異性体として製造され得る。
式（ｒ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／または溶媒和物は、 慣用の方法に従って製造され得る。
前記のとおり、本発明の化合物は有用な治療特性を有することが示される。
したがって、本発明は、有効治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物 、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／また はその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。
かくして、本発明は、高血糖症の治療および／または予防に有用な、式（ｒ）で 示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される 塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものでもある。
また、本発明は、高脂血症の治療および／または予防に有用な、式（１）で示さ れる化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩お よび／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。
前記のとおり、本発明は、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治 療に有用な、式（Ｉ）で示される化合物またはその互変異性体および／またはそ の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供 するものでもある。
式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に 許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、それだけで投 与され得るか、または、好ましくは、医薬的に許容される担体からもなる医薬組 成物として投与され得る。
したがって、本発明は、一般式（１）で示される化合物、またはその互変異性体 、またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、 および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学 の両方に有用な化合物、組成物および成分を含む：例えば、「医薬的に許容され る塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を含む。
当該組成物は、所望により、使用のために記載または印刷された指示を伴うパッ ク形態であってもよい。
通常、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与に適しているが、注射お よび経皮吸収によるような他の経路による投与のための組成物も予想される。
特に好適な経口投与用組成物は、錠剤およびカプセル剤のような単位投与形態で ある。サンエ中に存在する粉末のような他の固定単位投与形態も使用され得る。
慣用のＶ薬実施に従って、該担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤 、着色剤、フレーバー剤または他の慣用のアジュバントからなってもよい。
典型的な担体としては、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、デンブングリ コール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステ アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびシュークロースが挙げら れる。
最も好適な組成物は単位投与形態で製剤化されるであろう。このような単位投与 は、通常、０．１〜１０００諺す、より一般的には０．１〜５００聰９、特に０ ．１〜２５０叩の範囲の量の有効成分を含有するであろう。
本発明は、また、一般的（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および ／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒 和物の非毒性有効量を、必要とする高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与 することからなる、ヒトまたは非ヒト＠礼動物における高血糖症の治療および／ または予防方法を提供するものでもある。
本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体およ び／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶 媒和物の非毒性有効量を、必要とする高脂血症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に投 与することからなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高脂血症、高血圧症、 心臓血管障害またはある種の摂食障害の治療方法を提供するものである。
好都合には、有効成分は、前記定義の医薬組成物として投与されてもよく、これ は、本発明の特定の態様をなす。
高血糖症のヒトの治療および／または予防、および／または高脂血症のヒトの治 療および／または予防において、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互 変異性体形態および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬 的に許容される溶媒和物は、前記のような投与量で、７０に９の成人に関する合 計日用量が一般に領１〜６０００．す、より一般的には約１〜１５００−９の範 囲であるような方法で１日に１〜６回投与されてよい。
高血糖症の非ヒト哺乳動物、特にイヌの治療および／または予防においては、有 効成分は、口によって、通常１日に１または２回、約０．０２５１９／７１９〜 ２５ｎ／ｋｑ、例えば、０　、１　＊ｑ／Ｊ１９−２０　ｍｑ／ｈｑの範囲の量 で投与すｉｔ　ｋ　ル。同様ノ投与計画は、非ヒト哺乳動物における高脂血症の 治療および／または予防に適している。
高血圧症、心臓血管疾患および摂食障害の治療用の投与計画は、一般に、高血糖 症に関する前記の計画であろう。
さらに本発明は、高血糖症の治療および／または予防用薬物の製剤化のための、 式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に 許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供する も本発明は、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の治療 および／または予防用薬物の製剤化のための、式（Ｉ）で示される化合物、また はその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはそ の医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供するものである。
以下の方法および実施例は本発明を説明するが、如何なる場合にも限定するも２ −（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール撹拌および水冷 しつつ、炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｊ／）に溶解した２−（Ｎ−メチルア ミノ）エタノール（１２，０９；１３諺りの混合物にクロロギ酸フェニル（２０ ，４ｇ；　１６．３−ｊりを添加した。さらなる水（１００璽ｌ）およびクロロ ホルム（１５０ｊ／）を添加し、二相系混合物を０℃で３時間撹拌した。層を分 離し、水層をクロロホルム（３００，７）で抽出した。合わせた有機層を水（３ Ｘ３００薦７りおよび食塩水（３００，１）で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４ ）、蒸発させた。溶媒としてジクロロメタン中１５％メタノールを用いてシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を油状物として得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ７！ａ） このスペクトルのピークはカルバメート基の＠転異性体の存在によって複雑にな る。
２、５０−３．００（Ｉ　Ｈ，ブロードな見掛は上のｄ、Ｄ２０と交換）＋３． １５（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）；　３．５０（２Ｈ，歪んだｔ）　：　３．７５（２Ｈ ，歪んだｔ）ニア、００−７゜６０（５Ｈ，？ｉ雑）。
方床旦 ２−（Ｎ−フェノキノカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタノールメタンスルホ ２−（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ−メチノげミノ）エタノール（４，８９ｖ ）およびトリエチルアミンＣ３，０５ｙ：４．２　ｍｌりのジクロロメタン（１ ００ｍｌ）中撹拌水冷混合物にメタンスルホニルクロリド（３，１５９；　２． ２ｍ／）を滴下した。
該混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（Ｌｏｏｍｌ）で 希釈し、水（３Ｘ　２００冨ｌ）、食塩水（２００，７）で洗浄し、乾燥しくＭ ｇ　Ｓ　ＯＯ１蒸発させた。標記化合物（油状物）をさらに精製せずに使用した 。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／、） このスペクトルのピークはカルバメート基の回転異性体の存在によって複雑にな る。
３、０５（３Ｈ，ｓ）　：　３．１７（３Ｈ，見掛は上のｄ）　；　３．７５（ ２Ｈ，複雑）、４４５（２Ｈ，Ｄ　：　７．１０−７．７０（５Ｈ，複雑）。
２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノール（１２，０ｇ；１３−ｆ）を炭酸ナトリウ ム飽和溶！＆（２００１７）中で強く撹拌した水冷混合物にクロロギ酸ベンジル （２２９；１８．４ｍ１）をゆっくりと添加した。該混合物を室温まで加温し、 次いで、さらに１６．５時間撹拌した後、水（５００冨Ｉ）で希釈し、ジクロロ メタン（３Ｘ２５０ｘＩ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄 し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させた。標記化合物（油状物）をさらに精 製せずに使用した。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／、） このスペクトルのいくつかのピークはカルバメート基の回転異性体の存在によっ て複雑になる。
２．００−２．９０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄ２０と交換）　；　３．　Ｏ０（３Ｈ ，ｓ）　：　３．４２（２Ｈ１歪んだｔ）；３．７５（２Ｈ，ｂｒ　ｔ）：５． ２０（２Ｈ，ｓ）：および７．４０（５２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｎ−メチルアミノ）エタノールメタンス２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｎ−メチルアミノ）エタノール（１９４７ｇ）のピリジン（２００，７’）中撹 拌水冷溶液にメタンスルホニルクロリド（１２、８Ｆｈ　；　８．７−１）をゆ っくりと添加した。該混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で一晩撹拌した後 、水（１１）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ３００．ｆ）で抽出した。合わせた酢 酸エチル層を水（３ｘ３００ｍ／）、食塩水（３００，７）で洗浄し、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発させた。標記化合物（油状物）をさらに精製せずに使用した 。
在によって複雑になる。
３、００−３．２０（６Ｈ，？ｊ雑）　；　３．６０（２Ｈ，複雑）；４．３０ （２Ｈ，歪んだｔ）：　５．１５（２Ｈ，ｓ）　：および７．４０（５Ｈ，ｓ） 。
−Ｎ−メチルアミノ）エタノールメタンスルホニルエステル（２２，８９）およ び４−ヒドロキノベンズアルデヒド（１０，１２９）を−緒に反応させた。溶媒 としてジクロロメタン中１５％メタノールを用いてシリカゲル上で粗製生成物を クロマトグラフィーに付して標記化合物（油状物）を得た。
３、　Ｏ０（３Ｈ，ｓ）　：　３．６５（２Ｈ，歪んだｔ）＋４．１５（２Ｈ， ｂｒ　ｔ）＋５．０５（２Ｈ，ｓ）＋　６．８５（２Ｈ，ｂｒ　ｄ）；　７．２ ２（５Ｈ，ｓ）；　７．７０（２Ｈ，ｄ）：および９．７５（ＩＨ，ｓ）。
（ｉ）：窒素雰囲気下、０℃で、ジクロロメタン（２００，７）に炭酸ニトリク ロロメチル（１０９）を溶解した。ピリジン（８，０７ｖ　：　８．２５＋＋ｌ ）をゆっ＜リド添加し、得られた溶液を０℃で撹拌しつつ、２−フェニルエタノ ール（１２，４８ｇ；１２．２ｍＡ’）のジクロロメタン中溶液（合計量２０ｙ ｓｌ）を注意して添加した。該）　混合物を室温まで加温し、さらに６４．５時 間撹拌し続けた（ｔｉｃは反応の完了を示した）。不純物クロロギ酸２−フェニ ルエチルを含有するこの反応混合物を工程（ｉｔ）でそのまま使用した。
（ｉｆ）　＋　２−（Ｎ−メチルアミン）エタノール（７，６７ｇ；８．２ａ＋ ７）およびピリジン（１６，１９；　１６．５＋＋／）のジクロロメタン（１０ ０１７）中撹拌水冷混合物にクロロホーメート溶液（前記（ｆ）から）をゆっく りと１５分間かけて添加した。得られた混合物を４時間かけて室温まで加温し、 次いで、希塩酸（４００，１）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３Ｘ　４ ００ｍＡ’）および食塩水（４００ｍＡ’）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ＯＪ、蒸 発させた。残留物を、溶媒としてジクロロメタン中２％メタノールを用いてシリ カゲル上でクロマトグラフィーに付して油状の標記化合物を得た。
宜ＨＮＭＲδ　（ＣＤ　Ｃ４） このスペクトルにおけるい（っかのピークはカルバメート基の回転異性体の存在 によりて複雑になる。
２．５０（ＬＨ，ｓ　ＤｚＯと交換）：２．９５（５Ｈ，＊雑）　；　３．３２ （２Ｈ，歪んだｔ）；３．６５（２Ｈ，ｂｒ　ｔ）；４．３０（２Ｈ，ｔ）；お よび７．３０（５Ｈ，ｓ）。
互生ヱ ２−（Ｎ−（２−フェニルエトキシ）カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタノー ルメタンスルホニルエステル 方法２に記載の方法と同様の方法によって、２−（Ｎ−（２−フェニルエトキシ ）カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール（５，５７ｑ）から標記化合物を 製造し、さらに精製せずに次工程で使用した。
’ＨＮＭＲｄ（ＣＤＣ１３） このスペクトルにおけるいくつかのピークはカルバメート基の回転異性体の存在 によって複雑になる。
２．８０−３．１０（８Ｈ，複雑）＋３．５５（２Ｈ，ｂｒ　ｔ）；４．２０（ ２Ｈ，見掛は上のｂｒ　ｓ）；４．３０（２Ｈ，ｔ）：および７．３３（５Ｈ， ｓ）。
方法８ ２−（２−ベンゾオキサシリノン−３−イル）エタノールメタンスルホニルニス 方法２に記載の方法と同様の方法によって、３−（２−ヒドロキシエチル）ベン ゾオキサゾリン−２−オン（１，７９９）から標記化合物（融点１００〜１０２ ℃）を製造し、さらに精製せずに次工程で使用した。
’ＨＮＭＲｄ　（ＣＤＣＡ’３） ３．０５（３Ｈ，ｓ）；　４．２５（２Ｈ，ｔ）；４．６２（２Ｈ，Ｄ；および ７．１０−７、５０（４Ｈ，複雑）。
方法９ ４−［２−（２−ベンゾオキサシリノン−３−イル）エトキシ］ベンズアルデヒ ド２−（２−ベンゾオキサシリノン−３−イル）エタノールメタンスルホニルエ ステル（２，３６ｇ）、炭酸カリウム（１，２７９）、４−ヒドロキシベンズア ルデヒド（１，１２９）および乾燥ジメチルホルムアミド（１００８１）の混合 物を、撹拌しつつ８０℃で１７時間加熱し、次いで、室温で４８時間放置した。
溶媒を蒸発させ、残留物を水（４００１７）に懸濁し、酢酸エチル（３Ｘ　２５ ０ｍｌ’）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４ ）、蒸発させた。ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶によって標記化合物（ 融点１２４〜６℃）を精製した。
５（２Ｈ，ｄ）　、および９．９５（ＩＨ，ｓ）。
（ｉ）：４−カルボキシメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ）のピリジン（６ｍ ｌ）含有乾燥ベンゼン（２００，Ａ’）中撹拌水冷懸濁液に塩化チオニル（７９ ，３９；４８．７ｄ）を滴下した。得られた混合物を還流下で１，５時間加熱し 、次いで、冷却し、溶媒を蒸発させた。不純物４−（ジクロロメチル）フェノキ シアセチル＝クロリドを含有する残留物をさらに精製せずに次工程で使用した。
（ｉｊ）：酸塩化物（前記（ｉ））のジクロロメタン（１０ｋ）中水冷撹拌溶液 に２−アミノ−１−フェニルエタノール（１５，２ｇ）のジクロロメタン（１０ ０ｇ７）中溶液を滴下した。水酸化ナトリウム溶液（１０％Ｗ／Ｖ、１５０ｍＡ ）を添加し、該混合物を室温で一晩強く撹拌した。該混合物を蒸発させ、残留物 を、希塩酸（２，５Ｍ、２００１ｆ）およびメタノール（５０＋＋ｊりの混合液 に溶解し、再蒸発させ、次いで、水酸化ナトリウム溶液（１０％ｗ／　ｖ、　２ ００＋ｗｌ）に再溶解した。
該溶液を酢酸エチル（３Ｘ２００ｍＡ）、食塩水（２００，１）で抽出し、乾燥 し（ＭｇＳＯ，）、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中２％メタノールを 用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣ４：ＤＭＳＯ−ｄａ、１　：　１）３、　ＯＯ−３，６０ （２Ｈ，複雑）：４．５５（２Ｈ，ｓ）：　４．７０（ＬＨ，ｄｄ）＋５゜３５ （ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄｚｏと交換）ニア、０２（２Ｈ，ｄ）；７．３５（５Ｈ， ｓ）；７８０（３Ｈ，ブロードなｄ、Ｄｚｏと一緒に振盪すると２Ｈ，ｄに低下 ）；および９゜４−［２−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ エトキシ］ベンジ窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（６，９４ｇ）の 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍ／）中機械撹拌水冷スラリーに４−［Ｎ−（ ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノカルボニルメトキシ］ベンズアル デヒド（１０，９９）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍ６）中溝液を注意し て添加した。得られた混合物を還流下で７時間加熱し、次いで、水中で冷却し、 水（７ｍｊ’）、水酸化ナトリウム溶液（１０％Ｗ／Ｖ、７　ｍｌンおよび水（ １４ｄ＞の添加によって注意してクエンチした。さらに３０分間還流した後、該 混合物をソックスレー円筒濾紙を介して濾過し、残渣を還流テトラヒドロフラン で３時間抽出した。溶媒を蒸発させて油状の標記化合物を得、これをさらに精製 せずに使用した。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ：ＤＭＳＯｄａ、１・１）３．００（４Ｉ（、複雑） ；３．００−４．５０（３Ｈ，ブロードなｓ、Ｄ、ｏと交換）：４、０７（２Ｈ ，ｔ）　＋　４．５５（２Ｈ，ｓ）　＋　４．７７（ＩＨ，ｄ　ｄ）　：　６． ９０（２Ｈ，ｄ）、および７．３５（７Ｈ，複雑）。
４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−］工 二ルエチル）アミノ）エトキシ］ベンジルアルコール４−［２−Ｎ−（２−ヒド ロキシ−２−フェニルエチル）アミノエトキシコベンジルアルコール（８，０９ ）、水酸化ナトリウム溶液（１０％Ｗ／Ｖ、１２５翼りおよびジクロロメタン（ ２００ｍＡ）の混合物を強く撹拌した混合物にクロロギ酸ベンジル（１４，３ｇ 、１２ｍ１）を滴下した。３０分間撹拌した後、相を分離し、水層をジクロロメ タン（１００ＩＪ）で抽出し、合わせた有機層を水（２Ｘ　１００ｍ１）、食塩 水（２Ｘ１００ｇＡ’）で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させた。残 留物を、溶媒としてジクロロメタン９４％メタノールを用いてシリカゲル上での クロマトグラフィーに付してゴム状の標記化合物を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２） このスペクトルはカルバメート基の回転異性体の存在によって複雑になる。
２、００（Ｌ　Ｈ，ｓ、　Ｄｚｏと交換）　；　３．２０−４．３０（７Ｈ，複 雑；Ｄｚｏと一緒に振盪すると６Ｈに低下）；　４．６１（２Ｈ，ｓ）；　５． ０５（ＩＨ，ブロードな見掛は上の１本線）；　５．２０（２Ｈ，ｓ）：および ６．７０−７．７０（１４Ｈ，複雑）。
方法１３ ４−［２−（Ｎ〜ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェ ニルエチル）アミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド室温で２４時間、４−［２− （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル ）アミノ）エトキシ］ベンジルアルコール（６，３９）、酸化マンガン（ｒＶ） 　（１３，０９）およびジクロロメタン（１５０ｍ６）の混合物を撹拌した。該 混合物をソックスレー円筒濾紙を介して濾過し、残渣を還流ジクロロメタンで３ 時間抽出した。溶媒を蒸発させ、得られたゴムをジクロロメタン中３％メタノー ルを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してゴム状の標記化合物を 得た。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ３） このスペクトルはカルバメート基の回転異性体の存在によって複雑になる。
３．００（１）（、ｂｒ　ｓ、Ｄｚｏと交換）：３．４０−４．３５（６Ｈ，ａ 雑）　：　５．０５（ＩＨ，Ｗ雑）　；　５．２０（２Ｈ，ｓ）　＋　７．　Ｏ ０Ｃ２Ｈ，複Ｍ）　；　７．４０（１０Ｈ，ｔ！［）：　７．８５（２Ｈ，ｄ） 　；および１０．００（ＩＨ，ｓ）。
方法１４ ２−（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノ）エタノール方法ｌに記 載の方法と同一の方法によって、クロロギ酸フェニル（１５，６６９，１２，５ 冨りおよび２−（Ｎ−フェニルアミノ）エタノール（１３，７２ｇ：１２．６寓 ｌ）から標記化合物（融点１２４〜６℃）を製造し、これをさらに精製せずに使 用した。
’ＨＮＭＲδ　（ＣＤ（Ｊ３） ２．４０（ＬＨ，ｂｒ　Ｓ、Ｄｚｏと交換）；３．６３−３．９５（４Ｈ，複雑 ）、および７．００−７．５５（ＩＯＨ，複雑）。
方法１５ ２−（Ｎ−フェノキンカルボニル−Ｎ−フェニルアミノ）エタノールメタンスル 方法２に記載の方法と同様の方法によって、２−（Ｎ−フェノキンカルボニル− Ｎ−フェニルアミノ）エタノール（５，１４ｇ）から標記化合物を製造し、溶媒 としてジクロロメタン中１，５％メタノールを用いてシリカゲル上でのクロマト グラフィーによって精製した。得られた油状物をそのまま次工程で使用した。
７．６５（ＩＯＨ，複雑）。
実施例１に記載の方法と同様の方法で、２−（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ− フェニルアミノ）エタノールメタンスルホニルエステル（５，８１９）および４ −ヒドロキシベンズアルデヒド（２，０８ｖ）を−緒に反応させた。粗製反応生 成物を、溶媒としてジクロロメタン中１５％メタノールを用いてシリカゲル上で クロマトグラフィーに付して濃いゴム状の標記化合物を得た。
Ｈ，ｄ）＋および９．９５（ＩＨ，ｓ）。
ンジル）−２，４−チアゾリジンジオン〜５０℃）として得た。
および１１．５５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ　：Ｄ、Ｏと交換）。
ディージ・アンド・スターク装置において、トルエン（４００，７り中、還流下 で、４−Ｃ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキン 〕ベンズアルデヒド（６，５７９）、２，４−チアゾリジンジオン（２，９５ｇ ）、ピペリジン（１０滴）および酢酸（５滴）の混合物を加熱した。還流下で５ 時間後、該混合物を一晩室温まで冷却し、次いで、蒸発乾固した。残留物をジエ チルエーテルで２４時開トリチュレートし、得られた固形の標記化合物を濾取し 、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。融点１６０−１６２℃。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯ−ｄａ；　１　：　１）このスペクトルに おけるいくつかのピークはカルバメート基の回転異性体の存在によって複雑にな る。
３．００（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）：３．６５（２Ｈ，ｔ）＋４．２０（２Ｈ，ｂｒ　 ｔ）＋５．１５（２Ｈ，ｓ）；　７．００（２Ｈ，ｂｒ　ｄ）：　７．２５−７ ．６５（７Ｈ，ｌｆ雑）ニア、８３（ＩＨ，ｓ）；および１２．００（ＩＨ，ｂ ｒ　ｓ　；Ｄ、Ｏと交換）。
実施例３ ５−（４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミハエトキシ ］−ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンジオキサン（２００厘／）ｌこ５ −（４−［２−（Ｎ−ペンジルオキシカルポニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ クーベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン（８゜８４９）を懸濁し、９ ０ｐｓ　ｉで一晩、１０％パラジウム−炭（８ｇ）で水素添加した。混合物を珪 藻土を介して濾過し、濾過ケーキをジオキサンで完全に洗浄し、合わせたジオキ サン溶液を蒸発させて低融点の泡状の標記化合物を得た。
３．１０（３Ｈ，ｓ）；３．００−３．８０（４Ｈ，複雑）；　４．１５（２Ｈ ，歪んだｔ）；　４．５２（ＬＨ，ｄｄ）；　５．２３（２Ｈ，ｓ）；　６．９ ０（２Ｈ，ｂｒ　ｄ）；　７．２５（２Ｈ，ｃり　；　７．５０（５Ｈ，ｓ）　 ：および９．８６（ＩＨ，ｂ　ｒ　ｓ）。
実施例４ ５−（４−［２−（Ｎ−（２−フェニルエトキン）カルボニル−Ｎ−メチルアミ ノ）−エトキン］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン実施例１に記載の方 法と同様の方法で、２−（Ｎ−（２−フェニルエトキシ）カルボニル−Ｎ−メチ ルアミノ）エタノールメタンスルホニルエステル（７，１６ｇ）および５−（４ −ヒドロキシベンジツリー２，４−チアゾリジンジオン（５，５９ｇ）を−緒に 反応させた。溶媒としてジクロロン２２９１．５％メタノールを用いてシリカゲ ル上でのクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を粘着性の泡状物として得 た。この物質を塩の形成にそのまま使用した。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／３） このスペクトルにおけるいくつかのピークはカルバメート基の回転異性体の存在 によって複雑になる。
２、８０−３．１０（６Ｈ，複雑）；３．３０−３．７０（３Ｈ，複雑）　：　 ３．９５（２Ｈ。
見掛は上のｂｒ　ｓ）：４．３３（２Ｈ，ｔ）：４．４５　（ＩＨ，ｄｄ）；６ ．７０−７゜４０（９Ｈ，複雑）：および９５０（ＬＨ，ｂｒ　Ｓ：Ｄ２０と交 換）。
実施例５ ５−（４−［２−（Ｎ−（２−フェニルエトキン）カルボニル−Ｎ−メチルアミ ノ）エトキン］ベンジル）−２，４−チアジンジンジオン・ナトリウム塩５−（ ４−［２−（Ｎ−（２−フェニルエトキシ）カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ トキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン（５，００９）のメタノール （５０ｚｌ）中撹拌水冷溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散体；０．４８ ｇ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、減圧下、室温で蒸発さ せた。残留物を乾燥ジエチルエーテル（２００１Ｚ）に懸濁し、室温で５分間撹 拌した後、濾過した。得られた固形の標記化合物を乾燥エーテルで完全に洗浄し 、真空下、７０℃で乾燥した。標記化合物は２３５℃で黒ずみ、２４６〜２４９ ℃で溶融した。
’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｇ：　１２０℃）スペクトルはカルバメートの回転 異性体の存在によって複雑になる。これらは１２０℃で１つになる。
２．７１（ＬＨ，ｄｄ）；　２．８０−３．００（５Ｈ，複雑）；３．３６（Ｉ Ｈ，ｄｄ）；３．５２（２Ｈ，ｔ）；４．０２（３Ｈ，複雑）；　４．２５（２ Ｈ，ｔ）；　６．７５（２Ｈ，ｄ）ニア、０５−７．４０（７Ｈ；複雑）。
ディージ・アンド・スターク装置において、トルエン（１２５ｍｌ）中、還流下 で、４−［２−（２−ベンゾオキサシリノン−３−イル）−エトキノコペンズア ルデヒド（１，８９９）、２，４−チアゾリジンジオン（０，９０ｇ）、安息香 酸（０，１９）およびピペリジン（０，１，７）の混合物を加熱した。還流下で ３５時間後、混合物を一晩冷却および結晶化した。標記化合物（融点２５５〜８ ℃）を濾取し、冷トルエンで洗浄し、真空下で乾燥した。
’ＨＮＭＲδＣＣＤＣｔｓ／ＤＭＳ○−ｄｓ＋１：１）４．２０−４．６０（４ Ｈ，複雑）：　７．００−８．００（９Ｈ，複雑）：および１２゜５０（ＬＨ， ｂｒ、Ｄ、Ｏと交換）。
実施例７ ５−（４−［２−（２−ベンゾオキサシリノン−３−イル）エトキシ］ベンジル ）＝２．４−チアゾリジンジオン １０％パラジウム−炭（２，７９）の存在下、室温および室圧で６，７５時間、 ５−（４−［２−（２−ベンゾオキサゾリジノン−３−イル）−エトキシ］ベン ジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン（２，２９ｇ）のジオキサン（２００ ｍｌ）ｌｌ：）懸濁液を水素添加した。さらなる触媒（２，１９）を添加し、合 計２３時間反応を続けた。
反応混合物を珪藻土を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られたゴムをジクロ ロメタン−ヘキサンから再結晶して標記化合物（１５７〜８℃）を得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ、／ＤＭＳＯ−ｄｇ＋　１　：　１）３．０３（ＬＨ， ｄｄ）；　３．４１（ＩＨ，ｄｄ）＋　４．２７（４Ｈ，複雑）＋４．４１（Ｉ Ｈ，ｄｄ）；６．７７（２Ｈ，ｄ）；　７．００−７．３０（６Ｈ，複雑）：お よび１１．６１（ＬＨ，ｂｒ、Ｄ２０と交換）。
フェニル−エチル）アミノ）−エトキン］ベンジリデン）−２，４−チアゾリジ ンジオン例６に記載の方法と同様の方法によって、４−［２−（Ｎ−ベンジルオ キ７カルポニルーＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）エトキ シ］ベンズアルデヒド（５，０９）から標記化合物（融点１５７〜８℃）を製造 した。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｈ／ＤＭＳＯｄｓ；　１　：　１）このスペクトルはカル バメート基の回転異性体の存在によって複雑になる。
３．３０−３．７０（４Ｈ，複雑）；　４．１０（２Ｈ，複雑）：４゜７５（Ｉ Ｈ，見掛は上のブロードな１本線）　＋　５．０５（２Ｈ，見掛は上のｄ）；５ ．３０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ。
ＤｉＯと交換）＋６．２０（ＬＨ，ブｏ　Ｆ、　Ｄ　ｔｏ　ト交換）；６．８０ −７．６０（１４Ｈ１複雑）；および７．６８（１）（、ｓ）。
実施例９ ５−（４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２ −フェニル−エチル）アミノ）−エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジン ジオンジオキサン（１００ｘｊ’）に５−（４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミノ）エトキシコ ペンジリデン）−２，４−チアゾリジンジオン（５，０９）を溶解し、７００ｐ ｓｉで６時間、１０％パラジウム−炭（１０９）で水素添加した。該混合物を珪 藻土を介して濾過し、濾過ケーキをジオキサン（１１）で洗浄し、合わせたジオ キサン層を蒸発させてゴム状の標記化合物を得、これを精製せずに次工程に使用 した。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／、） このスペクトルはカルバメート基の回転異性体の存在によって複雑になる。
２、８０−４．３０（９ＨＪＩ６１　；　Ｄ、Ｏト−緒１：振盪ｔルト８Ｈニ低 下）　；　４．３５（ＬＨ，ｄｄ）：４．９５（ＩＨ，見掛は上のブロードな１ 本線）　；　５．１５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）＋６．０Ｏ（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０ と交換）：および６．７０−７．４０（１４Ｈ１複雑）。
実施例１０ ５−（４−［２−（５−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル）エトキノ コベンジル）−２，４−チアゾリジンジオンエタノール（５０，１）および希塩 酸（６Ｍ、５０ｄ）の混合液に５−（４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ ル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−エトキシ］ベンジ ル）−２，４−チアゾリジンジオン（５ｇ）を溶解し、還流下で４時間加熱した 。溶媒を蒸発させ、残留物のｐＨを重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ６，５に調 節した。該混合物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍ／）で抽出し、合わせた酢酸エチル 層を乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させた。溶媒としてジクロロメタン中５％ メタノールを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって泡状の標記化 合物（融点７２〜６℃）を得た。
’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｊ７３） ３．１１（ＬＨ，ｄｄ）＋３．４３（ＩＨ，ｄｄ）；３．５５−３．８０および ４．１５（結合した６Ｈ，複雑）：４．４８（ＬＨ，ｄｄ）；５゜５０（Ｉ　Ｈ ，ｄ　ｄ）　；　６．８１（２Ｈ。
ｄ）＋　７．１４（２Ｈ，ｄ）：および７．３６Ｃ６Ｈ，複雑＋Ｄ２０と一緒に 振盪すると５Ｈに低下）。
実施例１１ ンジリデン］−２．４−チアゾリノンジオン実施例６に記載の方法と同様の方法 によって、４−［２−（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノ）エト キン〕ベンズアルデヒド（３，６７ｇ）から標記化合物（融点１８７〜９℃）を 得た。
ＩＨＮＭＲ６（ＣＤ（Ｊ’３／ＤＭＳＯ−ｄａ、１　：　１）４．２０（４Ｈ， 複雑）：６．９５−７．６０（１４Ｈ，複雑）；　７．７０（ＬＨ，ｓ）；およ び１２．２２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄ２０と交換）。
ベンジル］−２．４−チアゾリジンジオン実施例７に記載の方法と同様の方法で 、室温および室圧で合計９８時間、５−［４−［２−（Ｎ−フェノキンカルボニ ル−Ｎ−フェニルアミノ）エトキノコベンジリデン］−２，４−チアゾリジンジ オン（３，９３９）を水素添加した。溶媒としてジクロロメタン中１，５％メタ ノールを用いてシリカゲル上で粗製生成物をクロマトグラフィーに付した後、標 記化合物（泡状物、融点５５〜６０°Ｃ）を得た。
ｔ）；４．７５（ＩＨ，ｄｄ）：６．８１（２Ｈ，ｄ）；７．０５−７．４５（ １２Ｈ，複雑）および１１．５３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｄ２０と交換）。
化合物の効果の実証 曲線下面積における減少パーセントとして以下に示した。各処理について７匹の マウスを使用した。
なかった。
ｍ際調査報告 、−−１−一、□＋、、、ｗ、、　ＰＣＴ／閏９１１０１８３４国際調査報告 Ｐｃｒ／ＧＯ９１１０１８３４ フロントページの続き （７２）発明者　ベル、ディピッド イギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャ ム・ファ一マシューティカルズ内

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａ１はアルキル基、置換もし くは非置換アリール基またはアルキレン部分もしくはアリール部分が置換されて いても非置換であってもよいアラルキル基を表し； Ａ２は所望により合計３個まで置換基を有するベンゼン環を表し；Ｒ１は水素原 子、アルキル基、アシル基、アルキル部分もしくはアリール部分が置換されてい ても非置換であってもよいアラルキル基、または置換もしくは非置換アリール基 を表すか； あるいはＡ１はＲ１と一緒になって置換または非置換Ｃ２−３ポリメチレン基を 表し、該ポリメチレン基の所望による置換基はアルキルもしくはアリールから選 択されるか、または隣接する置換基がそれらが結合するポリメチレン炭素原子と 一緒になって置換もしくは非置フェニレン基を形成し；Ｒ２およびＲ３は各々水 素を表すか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって結合を表し； ＸはＯまたはＳを表し； ｎは２〜６の範囲の整数を表す］ で示される化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容され る塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
  2. ２．Ａ１がＲ１と一緒になって置換または非置換Ｃ２−３ポリメチレン基を表し 、ポリメチレン基の所望による置換基がアルキルもしくはアリールから選択され るかまたは隣接する置換基がそれらが結合するメチレン炭素原子と一緒になって 置換もしくは非置換フェニレン基を形成する請求項１記載の化合物。
  3. ３．置換または非置換Ｃ２−３ポリメチレン基が置換または非置換エチレン基を 含む請求項３記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１と一緒になってＡ１によって表される置換または非置換Ｃ２−３ポリメ チレン基が１，２−フェニレンおよび式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を含む請求項１〜３記載の化合物。
  5. ５．５−（４−［２−（Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキ シ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（Ｎ−ベンジ ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−ベンジリデン）−２，４ −チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ −メチルアミノ）エトキシ］−ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン；５− （４−［２−（Ｎ−（２−フェニルエトキシ）カルボニル−Ｎ−メチルアミノ） −エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン；５−（４−［２−（Ｎ −（２−フェニルエトキシ）カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］ベンジ ル）−２，４−チアゾリジンジオン・ナトリウム塩；５−（４−［２−（２−ベ ンゾオキサゾリノン−３−イル）エトキシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリ ジンジオン； ５−（４−［２−（２−ベンゾキサゾリノン−３−イル）エトキシ］ベンジル） −２，４−チアゾリジンジオン； ５−（４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２ −フェニル−エチル）アミノ）−エトキシ］ベンジリデン）−２，４−チアゾリ ジンジオン； ５−（４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２ −フェニル−エチル）アミノ）エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジ オン；５−（４−［２−（５−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル）エ トキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（Ｎ−フ ェノキシカルボニル−Ｎ−フェニルアミノ）エトキシ］ベンジリデン］−２，４ −チアゾリジンジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−フェノキシカルボニル− Ｎ−フェニルアミノ）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン；ま たはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩、および／または その医薬的に許容される溶媒和物からなる群から選択される請求項１記載の化合 物。
  6. ６．ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡ２は式 （Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒａは式（ｂ）：Ａ１−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１− （ＣＨ２）ｎ−Ｘ−　（ｂ）（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関す る定義と同じである）で示される基に変換可能な基である］ で示される化合物を、Ｒａを基（ｂ）に変換させることができる適当な試薬と反 応させ、 ｂ）式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ｘおよ びｎは式（Ｉ）に関する定義と同じである］で示される化合物を２，４−チアゾ リジンジオンと反応させ；次いで、所望により、 （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工 程；（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／または その医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１以上の工程を行うこと からなる、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、および／または その医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される水和物の製 造方法。
  7. ７．式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、またはその医薬的に許 容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、および医薬的に許容され る担体からなる医薬組成物。
  8. ８．有効治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異 性体および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容 される溶媒和物。
  9. ９．高血糖症、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治療および／ または予防に有用な、式（Ｉ）で示される化合物、その互変異性体および／また はその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
  10. １０．必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物、ま たはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／またはそ の医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有効量を投与することからなる、ヒトま たは非ヒト哺乳動物における高血糖症、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患およ びある種の摂食障害の治療および／または予防方法。
  11. １１．高血糖症、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の 治療および／または予防用薬物の製剤化のための、式（Ｉ）で示される化合物、 またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩および／または その医薬的に許容される溶媒和物の使用。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2139633T3 (es) * 1992-08-31 2000-02-16 Sankyo Co Derivados de oxazolidina con propiedades anti-diabetica y anti-obesidad, su preparacion y su utilizacion terapeutica.
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU668818B2 (en) * 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
NZ274346A (en) * 1993-09-15 1997-06-24 Sankyo Co Use of various thiazolidine-2,4-dione and oxazolidine-2,4-dione derivatives to prevent or delay onset of non-insulin dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
IL113084A (en) * 1994-03-23 1999-01-26 Sankyo Co Thiazolidine and oxazolidine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CZ261095A3 (en) * 1994-10-07 1996-04-17 Sankyo Co Oxime derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW399051B (en) * 1996-01-31 2000-07-21 Ssp Co Ltd A novel benzoazine thiazolidinedione derivative and pharmaceutical composition for reducing blood glucose
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Reddy-Cheminor, Inc. Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
JP2000514041A (ja) * 1996-07-26 2000-10-24 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗糖尿病、低脂血、抗高血圧特性を有するチアゾリジンジオン化合物、それらの調製法、及びその薬学的組成物
US5814647A (en) 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9723295D0 (en) * 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
US7091359B2 (en) 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
EP0971917B1 (en) * 1997-12-02 2002-02-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
ES2156574B1 (es) * 1999-11-18 2002-02-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos
EP1458374A2 (en) * 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
CA2678577A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011159760A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
WO2011161128A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB8820389D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU8734791A (en) 1992-05-26
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GB9023583D0 (en) 1990-12-12
EP0555251A1 (en) 1993-08-18

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