JPH06503583A

JPH06503583A - キノキサリン誘導体、その製造および医薬中での使用

Info

Publication number: JPH06503583A
Application number: JP5507353A
Authority: JP
Inventors: フート，　アンドレアス; シュミーヒェン，　ラルフ; ベーツ，　イルゼ; シューマン，　イングリット; トゥルスキー，　レコスラフ; レーシュマン，　ペーター　アンドレアス; シュテフェンス，　ダーヴィト　ノルマン; ザイデルマン，　ディーター; クリューガー，　マルティン; ラーツ，　ディーター; ヘルシャー，　ペーター
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1991-10-26
Filing date: 1992-10-25
Publication date: 1994-04-21
Anticipated expiration: 2017-02-18
Also published as: CZ286351B6; KR930703271A; WO1993008173A1; NO304693B1; SK281518B6; IL103538A0; AU2889492A; PT101004B; JP3258008B2; NO932344L; HU9301877D0; FI932959A0; IL103538A; FI932959A7; CA2099270A1; PL299929A1; CN1038840C; PT101004A; EP0565683A1; PL171125B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キノキサリン誘導体、その製造および医薬中での使用本発明は、キノキサリンジオン−カルボン酸−および−ホスホン酸誘導体、その製造および医薬中での使用に関する。

キノキサリン誘導体がキスカル酸塩受容体（Ｑｕｉｓｑｕａｌａｔ−Ｒｅｚｅｐｔｏｒｅｎ　）への親和力を有し、この親和力に基づいて、医薬として、中枢神経系の疾病の処置に適当であることは、公知である。

本発明による化合物が、欧州特許出願公開第３１５９５９号明細書および国際公開番号ＷＯ９１／１３８７８号明細書の記載から公知であるキノキサリンと比較して、キスカル酸塩受容体への該化合物の良好な結合能力によって顕著である。

本発明による化合物は、式■：Ｒ１は、Ｒ２で置換された０１〜Ｃ１１アルキル基、Ｒ１で置換されたＣ１〜Ｃ１，アルケニル基、Ｒ：で置換されたＣ２〜Ｃａｔアルキニル基、Ｒ１で置換されたＣ３〜Ｃ，シクロアルキル基を表すか、アリール基またはアルキル基中でＲ１で置換されているー（ＣＨｔ）ゎ−Ｃ６〜Ｃａｔアリール基あるいはへテロアリール基またはアルキル基中でＲ１で置換されているー（ＣＨり、−へテロアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子、Ｒ１で置換されたＣ３〜ｃＩ２アルキル基、Ｒ３で置換されたＣ３〜ｃ８．アルケニル基、Ｒｔで置換されたＣ３〜Ｃ目アルキニル基を表すか、アリール基またはアルキル基中でＲ１で置換されている−（ｃ）！、）、− Ｃ１〜ＣＯＸアリール基あるいはへテロアリール基またはアルキル基中でＲ１で置換されている−　（ＣＨｔ）、−ヘテロアリール基を表し、Ｒ”、　Ｒ“、Ｒ７およびＲ１は、同一かまたは異なるものを表し、水素原子、ハロゲン原子、窒素原子、ＮＲ’Ｒ”、ＮＨＣＯＲ”、Ｓ　Ｏｔ　Ｒ目、Ｃｓ　〜Ｃ？　シ’）　０　フルキルオキシ基、ＣＯＲ”、シアノ基、ＣＦ、、０１〜Ｃ６アルキル基、０１〜Ｃ４アルコキシ基を表すかまたはシアン、０１〜Ｃ４アルキルまたは−ｃｏｏ−ｃ、〜Ｃｓアルキルで置換されたかまたは非置換のイミダゾールを表すかあるいは、Ｒ″およびＲ“またはＲ１およびＲ”は、縮合したペンゾール環を表し、この場合、Ｒ′ハ、−Ｇｏ−Ｒ”；またｌ！−ＰＯ−ＸＹを表し、オヨびＲ１は、１〜２個が同一かまたは具なるものを表し、ｎは、０．１．２．３．４または５を表し、Ｒ３は、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ，アルコキシ基またはＮ　ＲＩ　ＲＩ　Ｏを表し、ＸおよびＹは、同一かまたは異なるものを表し、ヒドロキシ基、ＣＩ−Ｃａアルコキシ基、Ｃ８〜Ｃ４アルキル基またはＮ　Ｒ’　Ｒ′′を表し、Ｒ９およびＲ”は、同一かまたは異なるものを表し、水素原子、０１〜Ｃ４アルキル基を表すかまたは窒素原子と一緒になって、もう１つ酸素、硫黄または窒素原子を有していてもよい飽和した５員または６員のへテロ環式基を形成し、Ｒ”は、Ｃ４〜Ｃ，アルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ”は、水素原子、Ｃ４〜Ｃ４アルキル基、Ｎ　Ｈｔ、Ｎ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）、を表し、Ｒ”は、ヒドロキシ基、Ｃ４〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基またはＮ　Ｒ＠　Ｒｌ　Ｏを表す〕を有し並びに該化合物の異性体または塩も式Ｉを有し、この場合、Ｒ４、Ｒ″、Ｒ′、Ｒ７およびＲ１が、水素原子を表す場合には、Ｒ１は、カルバモイルメチル基、１−カルボキシ−１−フェニルメチル基または、１位で−ＣＯＯＨまたは一〇〇〇−Ｃ，〜Ｃ，アルキルで置換されている直鎖状Ｃ１〜Ｃ，アルキル基を表さず、Ｒ１力、１位−ｃ’　−ｃ　ｏ　ＯＨ＊　ｔ：　バー　ｃ　ｏ　ｏ　−ｃ　、　〜ｃ　。

アルキルで置換されている直鎖状０１〜Ｃ，アルキル基を表す場合には、Ｒ′および／またはＲ７もしくはＲ＠およびＲ８は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表さず、Ｒ４−Ｒ１は、それぞれ水素原子を表し、Ｒ１が、−ＣＨＩ−Ｃ ○ＯＨを表す場合には、ａ）Ｒ’およびＲ７は、同時にメチル基を表さないかまたはｂ）Ｒ’およびＲ７は、ＮＯ２を表さず、Ｒ４−Ｒ８は、それぞれ水素原子を表す。

一般式Ｉの化合物は、可能な互変異体形を含み、Ｅ−またはＺ−異性体を包含するかあるいはキラル中心が存在する場合には、ラセミ体またはエナンチオマーを包含する。

置換基は、有利に６位および／または７位に存在する。

置換基Ｒ２は、１〜２個が同一かまたは異なって、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはアリール基の任意の位置に存在する。

アルキル基とは、それぞれ直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第ニブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、インペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基のことであり、この場合、０１〜Ｃ６アルキル基が有利である。

アルケニル基は、殊に、Ｃ１〜Ｃ，アルケニル基を含み、例えば２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−プロペニル基１−ブテニル基およびビニル基のような直鎖状または分枝鎖状であってよい。

アルキニル基としては、殊に、炭素原子２〜４個を有するエチニル基、ｌ−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基が好適である。

Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキル基とは、それぞれシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基、殊に、Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキル基のことである。

アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびインデニル基、殊に、ｎ＝ｏ、１または２である（ＣＨｚ）−−フェニル基が記載される。

ヘテロアリール基としては、窒素原子１〜３個を有する５員または６員のへテロ芳沓族基、例えばピラゾール基、イミダゾール基、ピラジン基、ピリジン基、ピリミジン基およびトリアジン基が好適である。

ハロゲン原子とは、フン素、塩素、臭素およびヨウ素のことである。

Ｒ１とＲ１０が窒素原子と一緒になって飽和へテロ乾式基を形成する場合には、例えばピペリジン基、ピロリジン基、モルホリン基、チオモルボリン基またはピペラジン基である。

Ｒ’　カＣ＋　〜Ｃ＋　ｚを表し、Ｒ１がＣＯＲ”を表す場合には、Ｒ’〜Ｒ’ ｉ＊、殊に、置換基、例えばＮｏ１、ＮＲ’Ｒ１０，ＮＨＣＯＲ’ｌ、５ＯＩＲ ”、０１〜ｃ、シクロアルキル基、Ｃ０ＲＩｓ、　シフ）基、ＣＦ、、０１〜ｃ４アルコキシ基、置換または非置換のイミダゾール基または縮合したペンゾール環を表す、Ｒ”−−ＰＯ−ＸＹである式１の化合物は、極めて良好な水溶性によって顕著である。

生理学的に認容性の塩とは、有機および無機塩基の塩、例えば良好な可溶性のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩並びにＮ−メチル−グルタミン、次メチルーグルタミン、エチル−グルタミン、リジン、１゜６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコースアミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、ソバークの塩基（５ｏｖａｋ−Ｂａｓｅ　）　、ｌ−アミノ−２゜３．４−ブタントリオールのことである。

式１の化合物並びに該化合物の生理学的に認容性の塩は、キスカル酸塩受容体への親和力に基づいて、医薬として使用可能である。該化合物の作用条件に基づき、本発明による化合物は、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩のような興奮性アミノ酸の過剰活性によって惹起される疾病の治療に好適である。新規化合物が興奮性アミノ酸の拮抗質として作用し、該化合物がＡＭＰＡ受容体の放射線により標識された特殊な作用薬（Ｒ３）α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル −４−インキサゾールプロピオン酸塩（ＡＭＰＡ）を抑圧することによってＡＭＰＡ受容体に対する高い特殊な親和力を示すので、該化合物は、子とに、興奮性アミノ酸受容体、殊に、ＡＭＰＡ受容体に影響を及ぼされうるような疾病、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、癲痛、低血糖症、精神病、筋肉硬直（Ｍｕｓｋｅｌｓｔｅｉｆｉｇｋｅｉｔ）　、嘔吐、疼痛状態、無酸素症およびイシェミーによる欠乏症の治療に好適である。

また、本発明は、本発明による化合物と、例えばリスリッド（Ｌｉｓｕｒｉｄ）　、チルグリッド（Ｔｅｒｇｕｒｉｄ　）、ブロモクリプチン（Ｂｒｏｍｏｋｒｉｐｔｉｎ）　、アマンタジン（Ａｍａｎｔａｄｉｎ　）　Ｉｔ誘導体メマンチン（Ｍｓ＋＊ａｎｔｉｎ）およびその誘導体および欧州特許出願公開第３５１３５２号明細書に記載された化合物のようなドーパミン作用莱との組合せ物並びに、Ｌ−ＤＯＰＡとの組合せ物もしくはＬ−ＤＯＰＡおよびペンゼラジドを包含する。

組合せ物の場合、従来の医薬の投与すべき用量は減少され、かつ該医薬の作用は、相乗的に増大される。

中心ＡＭＰＡ受容体に対する本発明による化合物の親和力を、古典的な結合試験の場合に、試験管内で試験した０本発明による化合物は、高い親和力をもって’ Ｈ−ＡＭＰＡで標識された結合位置で結合している。

生体内での作用の貿および有効性の試験のために、化合物を、マウスでの静脈内投与により試験した０本発明による化合物を用いる前処理後に、ＡＭＰＡの脳室内注射によって惹起された痙撃は、用量に応じて拮抗される。

表化合物　ＡＭＰＡ化合物（Ｉｃ０　モル　）Ａ　−１−（トリフルオルメチル− ２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−■−イル）− 酢酸Ｂ　冨　３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１゜２．３．４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸前記の所見は、この化合物が、潜在的に中心的作用を有するＡＭＰＡ拮抗賞であることを示している。従って、該化合物は、グルタミン酸塩物質交換の障害を併発する疾病状態の治療に好適である。殊に、種々の原巴による脳内イシェミー、パーキンソン病並びに前記の別の疾病の治療に好適である。

本発明の化合物の、医薬としての使用のために、前記化合物は、腸管内または腸管外投与に適した製薬学調製物とともに、有機または無機の不活性担持剤材料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレンゲリコール等を含有する製薬学的調製物の形にされる。この製薬学的調製物は、固体の形で、例えば、錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤または液状の形で、例えば溶液、懸濁液または乳濁液として存在することができる。場合によっては、その上更に、該製薬学的調製物は、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤のような助剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤を含有する。

腸管外の使用には、殊に、注射液または懸濁液、殊に、ポリヒドロキシエトキシル化されたひまし油中の活性化合物の水溶液が好適である。

担持剤系としては、界面活性助剤、胆汁酸塩または動物性または植物性燐脂質あるいはまたその混合物並びにリポソームまたはその成分を使用してもよい。

経口的使用には、殊に、滑石および／または炭化水素担持剤または炭化水素結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉を有する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が好適である。これは、液体形で、例えば、場合によっては甘味剤が添加されているシロップ剤として使用してもよい。

作用物質の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療すべき疾病の種類および重さ並びに類似の要因に応じて変動してよい、−日の用量は、０，５〜１０００ｍｇ、有利に５０〜２００ｍｇであり、この場合、投与量は、一度で投与すべき一回量としてかまたは三日またはそれ以上の日用量に分けて与えることができる。

本発明による化合物は、自体公知の方法により製造される０例えば、式Ｉの化合物は、ａ）式■■：〔式中、Ｒ１、Ｒ静、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１は、上記の意味を有する〕で示される化合物を、反応性オキサル酸誘導体を用いて環化させ、場合によっては、Ｒ４ ′−Ｘ（但し、Ｘは、ハロゲン原子、トシレート、メシレートまたはトリフレートを表し、Ｒａ　ｒ　は、水素原子を除いてＲ４の意味を有する）と反応させるかまたはｂ）式Ｉ１１゜〔式中、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’オヨびＲ″ハ、上記（Ｄ意味を有する〕で示される化合物を、Ｒ’−Ｘと反応させて式■の化合物にし、望ましい場合には、エステル基を鹸化するかあるいは酸性基をエステル化するかまたはアミド化するかあるいはニトロ基を還元してアミノ基にするかあるいはアミノ基をアルキル化するかまたはアシル化するかあるいはアミノ基をハロゲン原子またはシアノ基に対して交換するかあるいはアミノ基を、式Ｉｖ：〔式中、ＵおよびＶは、逃出基を表し、Ｒ”は、水素原子、シアノ基またはＣ００ＣＩ〜Ｃ，アルキル基を表し、Ｒ”は、水素原子またはＣ１〜Ｃ，アルキル基を表す〕で示される２−アザブタジェンと反応させてイミダゾール誘導体にするかあるいは異性体を分離するかあるいは塩を形成させることによって得られる。

反応性オキサル酸誘導体を用いて式Ｉ＋の化合物は、ｌ工程あるいはまた２工程で環化される。２工程法は、有利であることが判明し、この場合、ジアミンは、ジメチルホルムアミドあるいは環式または非環式ニーチルまたはハロゲン化された炭化水素、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは塩化メチレンのような極性溶液中のオキサルエステル半塩化物のようなオキサル酸誘導体と、有機アミンのような塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ヒューニツヒの塩基（Ｈｕｅｎｉｇ−Ｂａｓｅ）またはジエチルアミノピリジンの存在下に反応させられる。引続く環化は、塩基性あるいはまた酸性で、有利にはしかし、酸性の環境で実施することができ、この場合、溶剤にアルコールが添加されてもよい。

置換基Ｒ１およびＲ４は、常用のアルキル化法により、キノキサリンジオンを、Ｒ’−またはＲ”　−Ｘ　（但し、Ｘは、トシレート、メシレートまたは殊に、トリフレートまたはハロゲン原子を表す）と、塩基の存在下に室温または高めた温度で、非プロトン性溶剤中で反応させることによって導入される。陰イオンは、Ｒ’−またはＲ４′Ｘが添加される前に製造されてもよい。

塩基としては、例えばアルカリ金属化合物、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アルカリ金属アルコラードおよび殊に、金属水素化物、例えば水素化ナトリウムが好適である。場合によっては、アルカリ金属化合物は、相間移動条件下に反応させてもよい、置換基Ｒ１およびＲ４を有する化合物の混合物が得られる場合には、前記混合物は、常法で分離される。

反応に好適な溶剤は、非プロトン性極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ −メチルピロリドンあるいはまた環式エーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランである。処理変法ｂ）において、Ｒ１−Ｘ　２モルと、その他の点で同様の反応条件下に反応させる場合には、同時に、置換基Ｒ１およびＲ４が導入される。

エステル基の場合によっては引続く鹸化は、反応混合物の沸点まで高めた温度で、高濃縮された塩酸水溶液のような酸の存在下に、例えばトリフルオル酢酸またはアルコールのような溶剤中で加水分解することによって、塩基性または有利に酸性で行うことができる。

ホスホン酸エステルは、高濃縮された水性の酸中、例えば高濃縮された塩酸中で有利に加熱によってかまたはトリメチルシリルプロミドを用いる処理によっておよび水を用いる処理によって加水分解される。

カルボン酸またはホスホン酸のエステル化は、自体公知の方法で、相応するアルコールを用いて酸中でかまたは活性化された酸誘導体の存在下に生じる。活性化された酸誘導体としては、例えば酸塩化物、酸イミダゾリドおよび酸無水物が該当する。ホスホン酸の場合、相応するアルコールのオルトエステルとの反応は可能である。また、ジシクロへキシルカルボジイミドの付加生成物および相応するアルコールとの反応は、エステルを生じる。メチルエステルは、ジアゾメタンとの反応によって製造することができる。

アミド化は、遊離酸またはその反応性誘導体、例えば酸塩化物、混合された無水物、イミダゾリドまたはアゾ化物について、相応するアミンとの反応によって、室温で行われる。

アミノ基へのニトロ基の還元は、触媒により、極性溶剤中で、室温または高めた温度で水素圧下に行われる。触媒としては、ラネーニッケルのような金属または担体上のパラジウムまたは白金のような貴金属触媒が好適である。水素の代りに、蟻酸アンモニウムは、公知方法で使用してもよい、錫−ＩＩ−塩化物またはチタン−ＩＩＩ−塩化物のような還元剤は、錯の金属水素化物と同様に、場合によっては重金属塩の存在下に使用することができる。還元の前にエステル基を導入することは、有利である。

アミノ基のアルキル化が望ましい場合には、常法により、例えばアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することができる。また、アルデヒドおよび還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウムを用いる還元性のアミノ化も可能である。アシル化は、公知方法により行われる０例えば、水性の環境で、塩基の存在下に、相応する酸無水物または酸ハロゲン化物と反応する。

シアノ基の導入は、サンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ−Ｒｅａｋｔｉｏｎ　）を用いて行うことができ：例えばアミノ化合物から亜硝酸塩を用いて中間形成されたジアゾニウム塩を、Ｃｕ−１−シアン化物の存在下にシアン化物と反応させることができるかまたはＫ　！　Ｎ　ｌ（ＣＮ　）４と反応させる。

アミノ基を介してハロゲン原子、塩素、臭素またはヨウ素は、非水性または水性で導入され；例えばサンドマイヤーにより、亜硝酸塩を用いて中間形成されたジアゾニウム塩を、Ｃ，ｕ　（１）塩化物またはＣｕ　（Ｔ）臭素化物と、相応する酸、塩酸または臭化水素酸の存在下に反応させるかまたはヨウ化カリウムと反応させることによって、水性で導入される。塩酸塩は、公知の方法で、インアミルニドリットおよび非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中の例えばヨウ化メチレンまたはブロモホルムと、非水性で反応する。

フッ素は、例えばジアゾニウムテトラフルオルボレートのパルツージ−マン反応によって導入される。

アミノ基を式ＩＶの２−アザブタジェンと反応させてイミダゾール誘導体にすることは、酸の存在下番二〇〜１５０℃の温度で行われる。逃出基Ｕおよびｖｌよ、同一かまたは異なるものであってよ（、殊に、Ｃｌ−０１ジアルキルアミン、例えばジメチルアミン、ジメチルアミンおよびジプロピルアミン並びに環式アミン、例えばピロリジンは、好適である。

反応は、例えば、アミン誘導体およびアザジエン力（、有機酸中、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸また番よトリフルオル酢酸中で、まず、室温で撹拌され、次（二、反応混合物の沸点（約１２０℃まで）にまで加熱されるように実施される。

この酸は、同時に反応剤として並びに溶剤として使用することができる。あるいはまた、例えばアルコール、エーテル、ケトン、エステル、例えば酢酸エチル、炭化水素、例えばドルオールまたはハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素のような溶剤を添加してもよい。

酸の量は、広い範囲で変動することができるが、しかしながら、この酸は、過剰量で使用される。有利に、アミンおよびアザジエンに対して３〜１０倍の酸過剰量が選択される。

異性体混合物は、常法により、例えば結晶化させ、クロマトグラフィー処理するかまたはジアステレオマーに変換し、例えば塩形成させ、エナンチオマーもしくはＥ／Ｚ興性体性体離することができる。

この塩は、常法で、式１の化合物の溶液に、場合によっては溶液中に存在するアルカリ金属−またはアルカリ土類金属化合物の当量または過剰量を添加し、沈殿物を分離するかまたは常法で溶液を後加工することによって製造される。

出発物質の製造が記載されていない限り、該出発化合物は、公知のものであるかまたは公知の化合物と同様のものであるかあるいは本明細書に記載された方法により製造可能である。

例えば、式Ｉ＋の化合物は、２．４−ジニトロアリールアミンを、０−ハロゲン −ニトロ１沓族化合物、有利に０−フルオル−ニトロ１書族化合物、例えばジニトロフルオルペンゾールを、水溶液中でアミノ酸誘導体と、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下に、０℃ないし還流温度で反応させ、引続き還元させることによって、サンガー法により製造することによって製造することができる。また、前記の反応は、別の置換された２−ニトロハロゲン化合物に転用することができる。＊た、ジニトロクロルベンゾールと芳瞥族アミンとのウルマン反応によって、ジアリールアミノ化合物を得ることができる。前記の反応のためには、ジメチルホルムアミドまたはコリジンのような高沸点の溶剤および固体の炭酸カリウムおよび銅粉末が、塩基として使用される。また、相応する０−ニトロアニリンを、アルキル化によってかまたは置換アルデヒドを用いて還元アルキル化によって製造することも可能である。０−ニトロ基の引続（還元は、多数のニトロ基の存在の場合に、硫化ナトリウムによって、アンモニア並びに塩化アンモニウムの存在下に、極性溶剤中で、室温または高めた温度で選択的に行われる。若干の場合には、エステルと反応させ、最終工程でそれを加水分解させることは、有利である。

エナンチオマー除去は、最終工程でかまたは中間工程で、光学活性の補助塩基、例えばブルシンまたはＩ−フェネチルアミンによって行うことができるかあるいはまた光学活性の担体材料上でのクロマトグラフィー処理によって行うことができる。あるいはまた、エナンチオマーは、サンガー法による相応する光学活性のアミノ酸と相応するフルオルニトロ１簀族化合物との反応によ）ておよび上記のようなアミノニトロ１瞥族化合物の後加工によって、合成的に製造することもできる。

次の実施例は、本発明による方法を詳説するもので３−６−ニトロ−２３−ジオクツ−１２３４−一トラヒドロキノキサリンーｌ−イルメチル）−息苦　メ　ルエスールおよび３−７−ニトロ−２３−ジオン”−１２３４−ナトーヒドロキノキサリン−１− イルメチル）−息　メ　ルエステル６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン１．０３ｇ　（５ミリモル）を、Ｎ、流下および湿分遮断下に、ジメチルホルムアミド５０ｍ１中に室温で装入する。水素化ナトリウム（８０％のもの）３３０ｍｇ　（１１ミリモル）を、３回に分けてバッチ量に加える１次に、室温で１時間撹拌する。ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の３−ブロムメチル安息蕾酸メチルエステル１．２６ｇ　（５，５ミリモル）を、バッチ量に滴下し、かつ３１７２時間、後撹拌する。濃縮後に、残分を酢酸水／酢酸エステルに分配する。有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮する。この残分を、シリカゲル上でジクロルメタン：エタノール−９５＝５を用いてクロマトグラフィー処理する。これ以上精製されない３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル２１１ｍｇとともに、融点、２６５〜２６７℃の３−（７−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２゜３．４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル２２２ｍｇを得る。

同様にして、次のものが製造される：融点：３０８〜３１４℃の４−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル融点　〉３００℃の４−（７−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−■−イルメチル）−安息苦酸メチルエステル融点　２７９’／２８３〜２８４℃の２−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸エチルエステル２−（７−ニトＯ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息昔酸エチルエステル（更に後精製しないで更に加工した）融点：２５８〜２６５℃および分解の１−（３−メトキシカルボニル−２−プロペニル）−６−−ニトロキノキサリンー２．３−　（１１（，４Ｈ）−ジオン融点２１５〜２１７℃の１−（３−エトキシカルボニルプロビル）−６−ニトロキラキサリン−２，３−（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン融点２１５〜２１７℃の１−（３−エトキシカルボニルプロビル）−７−ニトロキラキサリン−２，３−（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン融点：１１４℃／１２９〜１３１℃の４−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−フェニル−ホスホン酸ジエチルエステル４−（７−二トロー２．３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−フェニル−ホスホン酸ジエチルエステル（後精製しないで更に加工した）３−（６−ドリフルオルメチルー２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−プロプル１−ニンー１−ホスホン酸ジエチルエステル３−（６−）、リフルオルメチルー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−プロブ−１−イン−１−ホスボン酸ジェチルエステル３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸ジエチルエステル１−（６−ドリフルオルメチルー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンカルボン酸−第三ブチルエステル例　２メチル−３−ブロムエチルベンゾアートの２倍用量およびその他は例１と同じ反応の実施の場合に、更に、融点２３８〜２４０℃の３−　［：４−　（３−メトキシカルボニルベンジル）−６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４− テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル］−安息香酸が単離できる。

同様にして、次のものが製造される：融点：２２５〜２２７℃の４−［：４−（４−メトキシカルボニルベンジル）− ６−二トロー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン− １−イルメチルコー安息香酸メチルエステル融点：２３０〜２３４℃の２−　［４−（２−エトキシカルボニルベンジル）−６−二トロー２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチルコー安息香酸エチルエステル融点−１８１〜１８３℃の１．４−ビス−（３−メトキシカルボニル− ２−プロペニル）−６−ニトロキラキサリン−２，３−（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン例　３エ　ルエステルｌ−クロル−２，４−ジニトロペンゾール１．０１ｇ（５ミリモル）、４−アミノ安息香酸エチルエステル１．Ｏ１ｇ（６ミリモル）、鋼粉末１３ｍｇ　（０゜２ミリモル）および炭酸カリウム（粉砕した）９６１ｍｇ　（７ミリモル）を、無水未メチルホルムアミド５ｍｌ中で２５分間、浴温度１８０℃で、アルゴン雰囲気下および湿分遮断下に撹拌する。

濃縮後に、水中に入れ、アンモニアでアルカリ性に調節し、酢酸エステルで振出し並びに有機相を乾燥させ、濾過し、かつ濃縮する。この残分を、シリカゲル上でシクロヘキサン：酢酸エステル−８：２を用いてクロマトグラフィー地理する。融点９９〜１０２℃の４−（２，４−ジニトロフェニル）−アミノ安息苦酸− エチルエステル７６　ｓｍｇが得られる。

同様にして、次のものが製造される：融点１０８〜１１０℃の３−（２，４−ジニトロフェニル）−アミノ安息香酸− エチルエステル更に後精製しないで更に加工した３−（２，４−ジニトロフェニル）−アミノフェニルホスホン酸エチルエステル更に後精製しないで更に加工した２−（２，４−ジニトロフェニル）−アミノ安息香酸−エチルエステルＢ）４−　（２−ミノ−４−二トロフェニル　ミノ）− 、誉酸エチルエスール４−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル５６６ｍｇ　（１，７ミリモル）塩化アンモニウム７６１ｍｇ　（１２，２ミリモル）濃厚なアンモニア０．６８ｍ１、エタノール１５ｍ１および蒸留水６ｍｌを、内部温度７８℃（浴温度９０℃）で、−緒に装入する。３回に分けて、硫化ナトリウム（３５％のもの）１．２７ｇ　（５，６８ミリモル）を添加し、かつ１時間、後撹拌する。このバッチ量を、室温で吸引濾過し、まず水で洗浄し、次にエーテル丁に洗浄する。４−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル５３５ｍｇを、残分（更に後精製しないで加工した）として得る。

同様にして、次のものが製造される：融点１４５〜１５０℃の３−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル融点１６０〜１６３℃の３−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−フェニルホスホン酸エチルエステルＣ’）４−　（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２゜３．４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−安息苦酸エチルエステル４−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−安息香酸エチルエステル５８２ｍｇ　（２，３ミリモル）を、トリエチルアミン４８８ｍｇ　（４，８ミリモル）と−緒に、浴温度＋４℃で、アルゴン雰囲気下および１分遮断下に無水テトラヒドロフラン２７ｍ１中に入れる。オキサル酸エチルエステルクロリド６５９ミリｇ　（４，８ミリモル）および無水テトラヒドロフラン８ｍｌからなる溶液を、バッチ量に滴下し、かつ室温で２時間撹拌する。トリエチルアミン０．２ｍｌおよびオキサリル酸エチルエステルクロリドＯ，１ｍｌを、後から添加し、かつ室温で１時間撹拌する。このバッチ量を濾過し、かつ濾液を濃縮する。水／酢酸エステルに分配する。有機相を濃縮する。残分をＩＮの塩酸２５ｍ１およびエタノール２５ｍ１中で、２時間、還流による浴温度で沸騰させる。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させる０次のものが得られる：４−（６ −ニトロ−２，３−ジオクツ−１゜２．３．４−テトラヒドロキノキサリン−１ −イル）−安息香酸エチルエステル（後精製しないで更に加工した）２２０ｍｇ。

同様にして、次のものが製造される：融点：２５８〜２６３℃の３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−安息苦酸エチルエステル３−（６ −ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１ −イル）−フェニルホスホン酸エチルエステル例　４２−アミノ安息ＩＦＩＩ１．３７ｇ　（１０ミリモル）に、水４０ｍ１中の炭酸ナトリウム２ｇ（１８，７ミリモル）と−緒に、浴温度４０℃で、強力に撹拌しな力（ら、２．４−ジニトロフルオルペンゾール１．８６ｍｇ（１０ミリモル）を添加し、かつ２時間撹拌する。このバッチ量を、水約４００　ｍ　ｌで希釈し、かつ４ＮのＨＣＩで沈殿させる。この生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させる。融点２６６〜２７０℃の２−（２，４−ジニトロフェニル）−アミノ安息ＩＦ酸２゜８ｇが得られるや同様にして、次のものが製造される融点・１３４〜１３７℃の３−　（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−プロピオン酸分解下の融点：２７１〜２７２℃の４−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）− フェニルホスホン酸後精製しないで更に加工した２−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−フェニルホスホン酸融点、２２５〜２２７℃の（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−メタンホスホン酸後精製しないで更に加工した２−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−二タンホスホン酸３−　（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−フェニルホスホン酸（２−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸１−（２−ニトロ−１−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−メタンホスホン酸１−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−エタン−１− ホスホン酸１−　（２，４−：、’ニトロフェニルアミノンーエタン−１−ホスホン酸３−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸４−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−ブタン−１−ホスホン酸（２−ニトロ−４−フルオルフェニルアミノ）−メタンホスホン酸（２−ニトロ−４−クロルフェニルアミン）−メタンホスホン酸（２−ニトロ−４−ブロムフェニルアミノ）−メタンホスホン酸（２−ニトロ−４−メチルフェニルアミノ）−メタンホスホン酸１−（２−ニトロ−４−フルオルフェニルアミノ）−エタンーｌ−ホスホン酸１−（２−ニトロ−４−クロルフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−（２−二トロー４−ブロムフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−（２−ニトロ−４−メチルフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−フェニル−１−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ） −メタンホスホン酸１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル− フェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−ヘキサン−１−ホスホン酸１−メチル−２−（２ −ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸２−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−プロパン− １−ホスホン酸ｌ−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸１−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−シクロプロパン−１−ホスホン酸（＋）−１−（２ −ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸（−）−１−（２−ニトロ−４−トリフルオルメチル−フェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチル−（２，４−ジニトロフェニルアミノ） −メタン−ホスフィンオキシトＰ−メチル−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−メタンホスフィン酸１−［５−（イミダゾール−１−イル）２，４−ジニトロフェニルアミノコ−メチルホスホン酸１−［５−（イミダゾール−１−イル）２−ニトロ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ］−メチルホジニトロフェニル　ミノ　−エ　シー１−ホスホン酸５−フルオル−２，２−ジニトロフルオルペンゾール６００ｍｇを、水３０ｍ１およびエタノール１０ｍ１中に４０℃で装入し、水１０ｍ１中のラセミ体のアミノエチルホスホン酸３７６ｍｇおよび炭酸ナトリウム６００ｍｇからなる溶液を添加する。これを、室温で１．５時間撹拌する。エタノールの留去後に、酢酸に対して抽出する。水相に、イミダゾール２００　ｍ　ｇを添加し、かつ２時間１１０℃で加熱する−この後、更にイミダゾール２００ｍｇを添加し、かつ２時間１１０℃で加熱する。４Ｎの塩酸で酸性にし、不溶物から吸引濾過し、かつ濾液を酢酸エステルで洗浄する。

水相を濃縮し、かつエタノールで熱も理する。エタノール抽出液を濃縮し、かつシリカゲル上で、メタノール：ブタノール：水：アンモニア−７５：２５：１７：３を用いてクロマトグラフィー処理する。５−（イミダゾール−１−イル）− ２，４−ジニトロフェニル−（ｌ−アミノエチルホスホン酸）３００ｍｇが得られる。

Ｃ）ｄ−ミノ−４−二トロフェニル　ミノ）二粟工１１Ｌ２−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−安息香酸１．８０ｇ　（６ミリモル）、塩化アンモニウム２゜６６ｇ　（４２，６ミリモル）、濃厚なアンモニア２゜４ｍｔ、ｚタノール５２ｍ１および蒸留水２１ｍ１を、内部温度７８℃（浴温度９０℃）で装入する。３回に分けて、硫化ナトリウム（３５％のもの）４．４４ｇ（２０ミリモル）を、バッチ量に添加し、かつ１時間、後撹拌する。このバッチ量を、室温で吸引濾過し、かつ順次、水およびエーテルで洗浄する。濾液を、濃縮して水相にし、かつ酢酸エステルで振出す、有機相を乾燥させ、濾過し、かつ濃縮する。この水相を、ＩＮの塩酸で酸性にし、かつ吸引濾過する０次のものが得られる＋　２−　（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−安息香酸１．１ｇ（後ｇ製しないで加工した）。

同様にして、次のものが製造され、かつ後精製しないで更に加工される。

３−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−プロピオン酸４−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−フェニルホスホン酸２−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−フェニルホスホン酸（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−フェニルホスホン酸（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−エチルホスホン酸１−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸３−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸４−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−ブタン−１−ホスホン酸１−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−シクロプロパン −１−ホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチル−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−メタンホスフィンオキシトＰ−メチル−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−メタンホスフィン酸１−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノコ−メチルホスホン酸Ｄ）（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルミノ）−メタンホスホン（２−ＮＯ，−４−）−リフルオルメチルフェニルアミノ）−メタンホスホン酸８９４ｍｇに、エタノール１８０ｍ１中で、ラネーニッケル３ｇを添加し、かつ室温で３時間、水素常圧下に水素化する。このバッチ量を、触媒によって吸引濾過し、かつ濾液を濃縮する。

この濾液を、更に精製しないで、工程Ｅに使用する。

原則的に同様にして、次のものが製造される。

１−（２−アミノ−１−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−（ｌ−アミノ−２−ナフチルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−（２−アミノ−１−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸１−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）−メタンホスホン酸１−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−メタン−１−ホスホン酸（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）−メタンホスホン酸１−（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−フェニル−１−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）− メタンホスホン酸１−メチル−１−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸１−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−ヘキサン−１−ホスホン酸ｌ−メチル−２−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸２−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸１−メチル−２−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−プロパン−１−ホスホン酸（＋）−１−（２−アミノ−４−トリフルオルメチルフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸（−）−１−（２−アミノ−４−トリプルオルメチルフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸（４−クロル−２− アミノフェニルアミノ）−メタンホスホン酸】−（４−クロル−２−アミノフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸（４−フルオル−２−アミノフェニルアミノ）−メタンホスホン酸〔５−（イミダゾール−１−イル）−４−トリフルオルメチル−２−アミノ−フェニルアミノコ−メチルホスホン酸１−（４−フルオル−２−アミノフェニルアミノ）−エタン−１−ホスホン酸Ｅ）ｄ−二トロー２３−ジオクツ−１２３４−一トラヒドロキノキサリンー１− イル）−ブ旦旦エヱ１３−（２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ）−プロピオン酸２１１ｍｇ　＜０．９ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン２０ｍ１中のトリエチルアミン２００ｍｇ　（２ミリモル）と−緒に、浴温度＋４℃で、アルゴン雰囲気下に、湿分遮断下に装入する。オキサル酸エチルエステルクロリド２７０ｍｇ　（２ミリモル）および無水テトラヒドロフラン５ｍｌからなる溶液を、バッチ量に滴下し、かつ室温で２時間撹拌する。トリエチルアミン０．０５ｍ１およびオキサル酸エチルエステルクロリドを、後から添加し、かつ室温で１時間撹拌する。このバッチ量を濾過し、かつ濾液を濃縮する。水および酢酸エステルに分配する。有機相を濃縮する。この残分を、エタノール１５ｍ１およびＩＮの塩酸１５ｍ１に入れ、かつ２時間還流による浴温度１１０℃で沸騰させる。バッチ量を濃縮し、少量の水に入れ、かつ吸引濾過する。融点　１４８〜１５６℃および分解の３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１゜２．３．４−テトラヒドロキノキサリン− １−イル）−プロピオン酸１２０ｍｇが得られる。

同様にして、次のものが製造される：融点・〉２５５℃の２−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−安息香酸融点：＞２５２℃の４−（６−二トロー２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−フェニルホスホン酸融点：＞３１０℃の２−（６−二トロー２，３−ジオクツ−１，２，’３．４− テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−フェニルホスホン酸分解下の融点、１８０〜２００℃の（６−ニトロ−２゜）　３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸分解下の融点：３０４〜３０８℃の２−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタンホスホン酸（２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｆ）−キノキサリン−４−イル）−メタンポスホン酸（２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｆ）キノキサリン −４−イル）−二タンー１−ホスホン酸（２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｆ）キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ（ｆ）キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸（６−ドリプルオルメチルー２，３−ジオクツ−１゜２．３．４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸、融点２０２℃ １−（６−ドリフルオルメチルー２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−エタンホスホン酸、融点２７４℃１−（６− ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１ −イル）−エタン−１−ホスホン酸、分解下の融点２９７〜３００ｔ：３−（６ −ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン− １−イル）−プロパン−１−ホスホン酸、懸濁下の融点２００℃４−〔６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−ブタン−１−ホスホン酸、融点２８５〜２８７℃（６−フルオル−２，３ −ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（６−クロル−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンボスホン酸（６−ブロム−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸（６−メチル−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸１−（６−フルオル−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸、融点２５９℃ １−（６−クロル−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸１−（６−プロムー２．３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸１−（６−メチル−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−エタン−ｌ−ホスホン酸１−（６−ドリフルオルメチルー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−１−フェニル−メタン−１−ホスホン酸、融点２４５℃ １−（６−ドリフルオルメチルー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−１−メチル−エタン−ホスボン酸１−（６− ドリフルオルメチルー２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−ヘキサン−１−ホスホン酸１−メチル−２−（６−ドリフルオルメチルー２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸２−（６−）−リプルオルメチル−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ −キノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸ｌ−メチル−２−（６−ドリフルオルメチルー２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−プロパン−１−ホスホン酸１− 　（６−ドリフルオルメチルー２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−シクロプロパン−１−ホスホン酸（＋）−１− （６−ドリフルオルメチルー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ −キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸、［α”ｓａｇ］　−＋７．４’　（Ｃ＝０．５０５　；　Ｈｚ○）（−）−１−（６−ドリフルオルメチルー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１− イル）−エタン−１−ホスホン酸、［α１０□ａｌ　＝　５．９’　（Ｃ＝０．５１０　；　Ｈ２Ｏ）Ｐ−メチル−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１゜２．３．４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスフィン酸、分解下の融点３２０〜３２５℃ （Ｐ、Ｐ−ジメチル）−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスフィン酸、分解下の融点３２５〜３３０℃ 〔６−ニトロ−７−（イミダゾール−１−イル）−２゜３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルコーメチルホスホン酸［６−ドリフルオルメチルー７−（イミダゾール−１−イル）−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルゴーメチルホスホン酸例　５ユニ＝ＬＬユニーＬユニ」ユーエニ長し虹久之ユニＬエユ一二と２４−一トラヒドロキノキサリンー１−イルメチル）−遣」口Ｌ１３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル２１１ｍｇ　（０，６ｍ１）を、４Ｎの塩酸４ｍｌ中に装入し、トリフルオル酢酸４ｍｌを添加し、かつ浴温度１１０℃で３　ｌ／２時間撹拌する。このバッチ量を、室温に冷却後に、水で希釈し、かつ吸引濾過する。フィルターケーキを水およびエタノールで洗浄し、かつ乾燥させる。融点〉３３０℃の３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２゜３．４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息苦酸１７９ｍｇが得られる。

同様にして、次のものが製造される。

融点：＞３３０℃の３−（７−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸融点＝２９８〜３００℃の３−［４−（３−カルボキシベンジル）−６−ニトロ −２，３−ジオクツ−１゜２．３．４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸分解下の融点＝３２９〜３３４℃の２−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息Ｖａｔ融点：３２８〜３３０℃の２−（７−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸融点：　＞３００℃の２−Ｃ４−（２−カルボキシベンジル）−６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸融点＝３１０℃の４−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安患誉酸分解下の融点、３２０〜３２４℃の４−（７−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸融点：＞３１０℃の４−［４−（４−カルボキシメチルベンジル）−６−ニトロ−２，３ −１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸融点：＞３４５℃の４−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−安息苦酸融点：＞２５０℃の３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−安患誉酸融点＝２４２〜２４３℃の１−（３−カルボキシ−２−プロペニル）−６−ニトロキラキサリン−２，３−（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン分解下の融点＝２４１〜２４７℃の１，４−ビス−（３−カルボキシ−２−プロペニル）−６−ニトロキラキサリン−２，３−（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン融点：２３０〜２３２℃の１−（３−カルボキシプロピル）−６−ニトロキラキサリン− ２，３−（ＬＨ。

４Ｈ）−ジオン分解下の融点３２５〜３２７℃の１−（３−カルボキシプロピル）−７−ニトロキラキサリン−２，３−（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン融点３２０℃の１−（６−トリフルオルメチルー２゜３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−酢酸例　６エニ」」！≦ＬＬ二二２ユニ≦）ｒ久”／二１２３−４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−フェニルホスホン酸４−（６−ニトロー２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル−メチル）−フェニルホスホン酸−エチルエステル５８２　ｍ　ｇを、濃塩酸６ｍｌ中で、２時間、還流下に沸騰させる。冷却後に、バッチ量に水を添加し、かつ吸引濾過する。

フィルターケーキを乾燥させる０次のものが得られる・分解下の融点２５３〜２６５℃の４−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル−メチル）−フェニルホスホン１１２５３ｍｇ。

同様にして、次のものが製造される。

４−（７−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−フェニルホスホン酸、融点〉２５０℃ ３−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−フェニルホスホン酸、分解下の融点３０４〜３０７℃３−　（６−）−リフ用オルメチル−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−プロブ−１−イン−１−ホスホン酸３−（６− ドリフルオルメチルー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−ｌ−イル）−プロブ−１−エン−１−ホスホン酸例　７（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸モノエチル並びにジエチルエステル無水ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタン−ホスホン酸３００ｍｇに、−１５℃で、塩化チオニル０．２９ｍｌ（４７６ｍｇ）を滴下する。添加の完結後に、バッチ量を、２０分間、浴温度＋４℃で撹拌する。引続き、エタノール０．３５ｍ１　（２７６ｍｇ）をバッチ量に添加し、かつ室温で１．５時間撹拌する。

真空下で濃縮後に、シリカゲル上で、ドルオール：氷酢酸　水−１０・１０・１を用いてクロマトグラフィー処理する。まず、融点２２０〜２６０℃の（６−二トロー２．３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１− イル）−メタンホスホン酸ジエチルエステル１００　ｍ　ｇ、引続き、融点１９７℃の（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸モノエチルエステル３６ｍｇが得られる。

同様にして、次のものが製造される：（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸−もの−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド並びにビスーＮ、Ｎ−ジメチルアミド。

例　８ｌ−（６−アミノ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸 ■−（６−ニトロ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）メタンホスホンＲ３００ｍ　ｇを、メタノール６０ｍｇ中に溶解し、かつ窒素雰囲気下に、順次、Ｐｄ／Ｃ（１０％）５０ｍｇ、蟻酸アンモニウム３００ｍｇおよび水１８ｍ１を添加し、かつ１時間８０℃で加熱する。冷却後に、触媒から濾別し、濾液を蒸発させ、かつ残分を凍結乾燥させる。白色の固体の形で、１−（６−アミノ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸２００ｍｇが得られる。

同様にして、次のものが製造される：１−（６−アミノ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタン１−　６−（４−カルベトキシ−イミダゾール−１− ヱ五±二じしニレ≦と（ＬＬ二辷工ＬしＬしエニ二上二キノキサリン−１−イル　−メタンホスホン酸１．４−ビス−ジメチルアミノル３−カルベトキシ−２− アザブタジェン−１，４２００ｍｇに、氷酢酸３　ｍ　ｌを、温和に冷却しながら添加し、かつ室温で１０分間撹拌する。引続き、氷酢酸３ｍｌに溶解した１− （６−アミノ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸１８０ｍｇを、バッチ量に添加し、かつ室温で一晩撹拌する０次に、４時間、浴温度１００’Ｃで加熱する。濃縮後に、油状物としての１−［６−（４−カルベトキシ−イミダゾール−１−イル）−２゜３ −ジオクツ−１，２，３，４−テトラキノキサリン−１−イルローメタンホスホン酸５０ｍｇが得られる。

同様にして、次のものが得られる：１−　［６−（４−シアノ−５−メチル−イミダゾール−１−イル）−２，３− ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸例　１０ ±二」」二」レニＬ二り一立二乏ｔｙｖニニＬ−Ｌ−工一４−一トラヒドロキノキサリンー１−イル）−メタンホスホン酸１−（６−アミノ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸１８０ｍｇを、２５％の硫酸１０ｍ１中に滴下し、５分間の撹拌後に、塩の懸濁液が形成され、これを、０℃に冷却する。

この懸濁液に、水２ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム６０ｍ１の溶液を滴下する。０℃ で１５分間の撹拌後に、反応混合物はほとんど溶解している。この反応混合物に、水２ｍｌ中のヨウ化カリウム１８０ｍｇの溶液を滴下する。水浴を除去し、かつ２時間、１００℃で加熱する。冷却した反応混合物を、濃厚なアンモニア溶液で中和し、かつ蒸発させて乾燥物に変える。この残分をエタノールおよび少量の水で熱処理し、濾過し、かつ濾液を濃縮する。シラン化したシリカゲル上で、水：メタノール！４：１を用いるクロマトグラフィー処理後に、融点２９５〜２９７℃の１−（６−ヨード−２，３−ジオクツ−１，２゜３．４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸が得られる。

同様にしてもしくは文献により公知の同様の方法で、次のものが取得される：１−（６−ヨード−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸１−（６−ブロム−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸１−（６−ブロム−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸１−（６−ジアツー２．３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸例　１１に−Ｅ−１ヨニＬ工」Ｌ二’）ｆ’Ｚ’）　１１ユユエ３４二二二トーヒドロキノキサリン−１−イルーメ　ンホスホン皇６−アミノ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン− １−イル−メタンホスホン酸１００　ｍ　ｇを、濃塩酸に溶解し、かつ濃縮して乾燥物に変える。

ヒドロクロリドを、十分に乾燥させて、ジメチルホルムアミド１０ｍ１中に装入し、順次、ヨウ化メチレン４ｍｌおよびインアミルニドリット０．６ｍｌを添加する。浴温度８０℃で２時間後に、全てが溶解した。

原管を用いて真空中で濃縮し、かつ残分をシラン化したシリカゲル６０（可逆相）上で水：メタノール＝４＝１を用いてクロマトグラフィー処理する。融点２９５〜２９７℃の６−ヨード−２，３−ジオクツ−１，２゜３．４−テトラヒドロ −キノキサリン−１−イル−メタンホスホン酸２０ｍｇが得られる。

同様にして、次のものが製造される：６−ブロムー２．３−ジオクツー１．２，３．４−テトラヒドロキノキサリン− １−イル−メタンホスホン酸１−（６−ヨード−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタンホスホン酸１−（６−ブロム−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタン１−（６−アミノ−２，３−ジオクツ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸１００ｍｇを、水２０ｍ１中で、飽和炭酸ナトリウム溶液で９．５のｐＨ値に調節し、力１つ無水酢１１１０．２ｍｌを添加する。１時間の撹拌後【こ濃縮し、できるだけ少量の水に溶解し、イオン交換体（ＩＲＩ２０、強酸性）上に添加し、かつ水で溶離する　相応する画分を捕集し、濃縮し、かつ乾燥させる。融、売１２０℃の１− （６−アセチル−アミノ−２，３−ジオクツ−１，２，３，４−テトラヒドロキシキサ暮ノンー１−イル）−メタンホスホン酸１１０ｍｇｔＩ＜得られる。

麺−ミー一一□−軸−−−一一一−−一一−−−一１１−ｍ−＊　ｗｅ　ｗ　− ミーｋｍ　ｌ１ｗ　Ｅｗ＊−鴫１−−Ｏ１１７１１ＤＰ−軸ｒｂａｔｘ、ｍ−− ｂｈａｍｗｑｍｈｅｍｍｍｍ−ｍｈｅｍｍｉ−２５１０ｆ／９３特表平６−５ｏ３５ｓ３（１Ｂ）フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９５　ＡＡＮ　９３６０−４ＣＡＡＳ　９３６０−４ＣＡＢＮ　９３６０−４ＣＡＣＰ　９３６０−４ＣＡＤＰ　９３６０−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、ＲＵ（７２）発明者　シューマン、　イングリッドドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２０　ビルシュテラター　プファート　１５（７２）発明者　トウルスキー、レコスラフドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２０　シュパンダウアー　シュトラーセ　図（７２）発明者　レーシュマン、　ベーター　アンドレアスドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン１９　ヴユルテンベルクアレ−８Ｉ（７２）発明者　シュテフェンス、　ダーヴイト　ノルマンドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン１９　アリスアレー　１２（７２）発明者　ザイデルマン、　ディータードイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン４１　シュティールシュトラーセ　１４（７２）発明者　クリューガー、　マルチインドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２８　シュルーフゼーシュトラーセ　６５（７２）発明者　ラーツ、　ディータードイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２８　クロットナウラーシュトラーセ　２４ア（７２）発明者　へルシャー、　ベータードイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン６５　グリューンターラー　シュトラーセ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｒ２で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｒ２で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｒ２で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル基、Ｒ２で置換されたＣ２〜Ｃ７シクロアルキル基を表すか、アリール基またはアルキル基中でＲ２で置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ６〜Ｃ１２アリール基あるいはヘテロアリール基またはアルキル基中でＲ２で置換されている−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子、Ｒ３で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｒ２で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル基、Ｒ２で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル基を表すか、アリール基またはアルキル基中でＲ２で置換されている−（ＣＨ２）ｎ− Ｃ４〜Ｃ１２アリール基あるいはヘテロアリール基またはアルキル基中でＲ２で置換されている−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一かまたは異なるものを表し、水素原子、ハロゲン原子、窒素原子、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ基、ＣＯＲ１３、シアノ基、ＣＦ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を表すかまたはシアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたかまたは非置換のイミダゾールを表すかあるいは、Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８は、縮合したベンゾール環を表し、この場合、Ｒ２は、−ＣＯ−Ｒ３または−ＰＯ−ＸＹを表し、およびＲ２は、１〜２個が同一かまたは異なるものを表し、ｎは、０、１、２、３、４または５を表し、Ｒ３は、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基またはＮＲ９Ｒ１０を表し、ＸおよびＹは、同一かまたは異なるものを表し、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ９およびＲ１０は、同一かまたは異なるものを表し、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表すかまたは窒素原子と一緒になって、もう１つ酸素、硫黄または窒素原子を有していてもよい飽和した５員または６員のヘテロ環式基を形成し、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２を表し、Ｒ１２は、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＮＲ９Ｒ１０を表す〕で示される化合物並びに該化合物の異性体または塩において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素原子を表す場合には、Ｒ１は、カルバモイルメチル基、１−カルボキシ−１−フェニルメチル基または、１位で−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている直鎮状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表さず、Ｒ１が、１位で−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ６および／またはＲ７もしくはＲ６およびＲ８は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表さず、Ｒ４〜Ｒ８は、それぞれ水素原子を表し、Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表す場合には、ａ）Ｒ６およびＲ７は、同時にメチル基を表さないかまたはｂ）Ｒ６およびＲ７は、ＮＯ２を表さず、Ｒ４〜Ｒ８は、それぞれ水素原子を表すことを特徴とする、化合物。
２．請求の範囲１記載の、３−（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−安息香酸−メチルエステル１−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−６−ニトロキノキサリン−２，３ −（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン４−（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−フェニルホスホン酸−ジエチルエステル２−〔４−（２−エトキシカルボニルベンジル）−６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル〕−安息香酸−エチルエステル３−（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−プロピオン酸（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン −１−イル）−メチルホスホン酸４−（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イルメチル）−フェニルホスホン酸（６−トリフルオルメチル−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸１−（６−トリフルオルメチル−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタン−ホスホン酸（＋）１−（６−トリフルオルメチル−２，３，−ジオクソ−１，２，３，４− テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタンホスホン酸（−）１−（６−トリフルオルメチル−２，３，−ジオクソ−１，２，３，４− テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタンホスホン酸１−（６−ニトロ−２，３，−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−エタン−１−ホスホン酸４−（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−ブタン−１−ホスホン酸、１−（６−トリフルオルメチル−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−１フェニルエタン−１−ホスホン酸Ｐ−メチル −（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）メタンホスフィン酸（Ｐ，Ｐ−ジメチル）−（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−メタンホスフィン酸化物３−（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−フェニルホスホン酸（６−ニトロ−２．３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸１−（６−アミノ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−１−イル）−メタンホスホン酸１−［６−（カルベトキシ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル］−メタンホスホン酸１−（８−トリフルオルメチル−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−酢酸３−（６−ニトロ−２，３−ジオクソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル）−ブロバン−１−ホスホン酸。
３．請求の範囲１または２記載の化合物を基礎とする医薬。
４．医薬の製造のための請求の範囲１または２記載の化合物の使用。
５．式Ｉの化合物を製造するための方法において、ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する〕で示される化合物を、反応性オキサル酸誘導体を用いて環化させ、場合によっては、Ｒ４′−Ｘ（但し、Ｘは、ハロゲン原子、トシレート、メシレートまたはトリフレートを表し、Ｒ４′は、水素原子を除いてＲ４の意味を有する）と反応させるかまたはｂ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する〕で示される化合物を、Ｒ１−Ｘと反応させて式Ｉの化合物にし、望ましい場合には、エステル基を鹸化するかあるいは酸性基をエステル化するかまたはアミド化するかあるいはニトロ基を還元してアミノ基にするかあるいはアミノ基をアルキル化するかまたはアシル化するかあるいはアミノ基をハロゲン原子またはシアノ基に対して交換するかあるいはアミノ基を、式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、ＵおよびＶは、逃出基を表し、Ｒ１１は、水素原子、シアノ基またはＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１２は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す〕で示される２−アザブタジエンと反応させてイミダゾール誘導体にするかあるいは異性体を分離するかあるいは塩を形成させることを特徴とする、式１の化合物の製造法。
６．Ｌ−ＤＯＰＡおよび／またはドーパミン作用薬および／またはベンゼラジドと組合せた請求の範囲５記載の医薬。