JPH06509096A - イブプロフェンの分割 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 名称 イブプロフェンの分割 発明の分野 本発明は、高度に純粋なイブプロフェンのエナンチオマーをエナンチオマー類の 混合物から取得する方法に関する。

発明の背景 ラセミ体類の分割（ｒｅｓｏｌｕｓｉｏｎ）は、純粋なエナンチオマー類の主要 な工業的製造方法を構成するものである。そのような分割方法は、直接的な選択 的結晶化、ジアステレオマー塩類の結晶化、動力学的分割、および非対称性合成 を包含する。

担持による分割に関すると、例えばα−メチル−し−ドーパおよびクロランフェ ニコールの製造において、選択的結晶化が工業的規模で広く使用されている。そ れはいわゆるコングロメラートでありそして２種のエナンチオマー類の結晶の機 械的混合物からなるラセミ体類を用いる時にのみ技術的に容易である。残念なこ とに、全てのラセミ体類の２０％より少ないものがコングロメラートである。残 りは真のラセミ化合物であり、それらは選択的結晶化により（すなわち１種のエ ナンチオマーの融点を示す。選択的結晶化の成功性は、２種のエナンチオマー類 が異なる速度で結晶化することおよび融点図と溶解度相図との間の関係に依存し ており、すなわち最低の融点を有する混合物が最も可溶性でありそしてコングロ メラートに関してはこれはラセミ混合物である。イブプロフェンは真のラセミ化 合物である。

ラセミ体が真のラセミ化合物、すなわち同じ装置セル中に共存している２種のエ ナンチオマー類の均質固相、であるなら、それはジアステレオマー結晶化を介し て分離することができる。これは一般的にはジアステレオマー塩類の混合物を製 造するためのラセミ体と光学的に純粋な酸または塩基（分割剤）との反応を含ん でおり、該混合物は結晶化により分離される。

ジアステレオマー結晶化は純粋なエナンチオマー類の工業的合成用に広く使用さ れている。代表的な例は、光学的に純粋な樟脳スルホン酸を分割剤として用いる 抗生物質中間生成物である（Ｄ）−（−）−フェニルグリジンを製造するための アンデノ方法である。

ジアステレオマー結晶化を介する分割の理論的な１回収率は５０％である。しか しながら、実際には、１回の再結晶化でエナンチオマーだけに富んでいるラセミ 体である組成物が製造される。

ラセミ体類の他の分割方法は動力学的分割であり、それの成功性は２動力学的分 割は化学的触媒としてキシル性金属錯体を使用することによっても影響を受ける 可能性があり、例えばエナンチオ選択性のロノウムーＢＩＮＡＰで触媒作用を受 けるキシル性アリル系アルコールから同族性プロスタグランジン中間生成物への 異性化がノヨリ（Ｎｏｙｏｒｉ）により報告されている。

加えられるキシルとの反応によるプロキシル基質から光学的活性生成物へのエナ ンチオ選択的転化は、非対称性合成と称されている。経済的観点からすると、加 えられるキシルは触媒量で機能する。これは簡単な化学触媒または生触媒を包括 している。前者の例は、既知の接触非対称性水素化によるし一ドーパの製造用の モンサント方法である。ノウレス（Ｋｎｏｗｌｅｓ）他、ザ・ジャーナル・オブ ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、） 　、９７．２５６８　（１９７５）を参照のこと。後者の一例は、Ｌ−フェニル アラニンアンモニアリアーセ（ＰＡＬ）の存在下でのトランス桂皮酸に対するア ンモニアの付加によるし一フェニルアラニンの合成用のゲネックス方法でアル。

ハミルトン（Ｈａｍｉ　］　ｔｏｎ）他、トレンズ・イン・バイオテクノロジー （Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、３．６４−６８）１９ ８５）を参照のこと。

選択的結晶化方法にも例外があり、それはイブプロフェンに対する適用であり、 先行技術方法では本質的にはエナンチオマーに富んでいるラセミ組成物である最 初の混合物を典型的には製造する。実質的に純粋なイブプロフェンのエナンチオ マーに富むラセミ混合物を不活性溶媒中に溶解させることによりイブプロフェン の実質的に純粋なエナンチオマーが得られることを今回見いだした。イブプロフ ェンと反応性でな（そして実質的に全ての混合物を溶解させるいずれの溶媒でも 許容される。

従って、種々の脂肪族炭化水素溶媒、すなわちヘキサン、ヘプタン、およびオク タン、芳香族炭化水素溶媒、すなわちベンゼン、トルエン、キンレン、並びにア ルコール溶媒、すなわちメタノール、エタノール、および１−プロピルアルコー ル、がそのような溶媒として好適である。特に好適なものは、脂肪族炭化水素溶 媒、特にヘキサン、である。

溶媒の一部の蒸発または溶液の冷却で、固体の結晶性物質が分離する。

固体はうセミ体イブプロフェンである。もちろん、他の標準的な既知の方法を使 用して、例えば溶液に非溶媒を加えて、沈澱した固体のラセミ体物質を得ること もできる。しかしながら、希望する最終的な結果は母液から本質的に結晶形のラ セミ体イブプロフェンを製造しそして分離することである。母液が残り、それは 溶媒および富むエナンチオマーを含んでおり、実質的にイブプロフェンラセミ体 の他のエナンチオマーのいずれも含んでいない。

固体の結晶性ラセミ体イブプロフェンは一般的方法（例えば遠心、濾過、または 傾斜）により母液から分離される。残存している液体すなわ沈澱した生成物は実 質的に純粋なエナンチオマー物質である。しかしながら、そのような「実質的に 純粋なエナンチオマー」の実際の純度は出発物質であるエナンチオマーに富んで いるラセミ体イブプロフェンの組成に依存していることを理解すべきである。従 って、７６％のＳ（＋）エナンチオマーの組成（２６％だけ富んでいるラセミ体 組成）を有するイブプロフェンを用いて本発明の方法を行うことにより、本発明 の方法は実質的に純粋なエナンチオマーすなわち９４％のＳ（十）純度生成物を 生成する。例えばＳ（＋）異性体がそれより多い組成ならさらに高い純度の最終 的生成物を生成し、すなわち、８０％Ｓ（＋）組成は９７％Ｓ（十）純度生成物 という実質的に純粋なエナンチオマーを製造する。もちろん、上記の７６％Ｓ（ ＋）より少ない組成では９４％Ｓ（＋）より少ない最終的生成物を製造する。出 発イブプロフェンの組成と最終的イブプロフェンの組成との間の関係は驚異的な ほど線状である。本発明の方法は、これまでは多数の段階で上記の先行技術方法 により得られた生成物を一段階で与えるものである。そのため、該方法はイブプ ロフェンの高度に純粋なエナンチオマーを得るためのこれまでに利用可能なもの よりさらに簡単な方法を提供するものである。

下記の実施例は説明用だけのものであり、本発明をいずれかの方法に限定しよう とする意図はない。

実施例 非対称性合成工程から、７６％のＳ異性体および２４％のＲ異性体かＳ異性体お よび４５％のＲ異性体からなる１　９ｇのイブプロフェンを得た。母液を濃縮す ると、９４％のＳ異性体および４％のＲ異性体からなる２、５ｇの固体イブプロ フェンが得られた。異性体組成はキシル性静止相を用いる高圧液体クロマトグラ フィーにより測定された。

国際調査報告 、　、、ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０４９８１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．エナンチオマー的に富むラセミ体イブプロフェンの溶液を不活性溶媒を用い て形成せしめ、 核溶液から固体のラセミ体イブプロフェンを分離しそして不活性溶媒および実質 的に純粋なエナンチオマーを含んでなる母液を形成せしめ、そして 実質的に純粋なエナンチオマーを母液から沈澱させることを含んでなる、イブプ ロフェンの実質的に純粋なエナンチオマーの製造方法。
2. ２．エナンチオマーに富むラセミ体イブプロフェンがジアステレオマー結晶方法 から得られる請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．エナンチオマーに富むラセミ体イブプロフェンが接触非対称性反応から得ら れる請求の範囲第１項に記載の方法。
4. ４．エナンチオマーに富むラセミ体イブプロフェンが触媒作用を受ける動力学的 分割反応から得られる請求の範囲第１項に記載の方法。
5. ５．該触媒作用を受ける動力学的分割方法が化学的触媒を用いて行われる請求の 範囲第４項に従う方法。
6. ６．該触媒作用を受ける動力学的分割方法が生物学的触媒を用いて行われる請求 の範囲第１項に従う方法。
7. ７．該エナンチオマーに富むラセミ体イブプロフェンが媒作用を受ける非対称性 合成から得られる請求の範囲第１項に従う方法。
8. ８．触媒が化学的触媒である請求の範囲第７項に従う方法。
9. ９．触媒が生物学的触媒である請求の範囲第７項に従う方法。
10. １０．イブプロフェンの該実質的に純粋なエナンチオマーがＳ−（＋）−イブプ ロフェンである請求の範囲第１項に記載の方法。