JPH065229B2 - 血液凝固促進剤 - Google Patents
血液凝固促進剤Info
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- JPH065229B2 JPH065229B2 JP22856586A JP22856586A JPH065229B2 JP H065229 B2 JPH065229 B2 JP H065229B2 JP 22856586 A JP22856586 A JP 22856586A JP 22856586 A JP22856586 A JP 22856586A JP H065229 B2 JPH065229 B2 JP H065229B2
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- coagulation
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発名は血液凝固促進剤、特にヘパリン投与を受けてい
る被検査者の血液検体の凝固を促進することの出来る血
液凝固促進剤に関する。
る被検査者の血液検体の凝固を促進することの出来る血
液凝固促進剤に関する。
（従来の技術） 検査技術の目覚ましい進歩とあいまって血清生化学検
査、血清免疫学検査、血球検査などの血液検査が広く普
及し、病気予防や早期診断に役立っている。血液検査の
多くは血清検査であり、その検査に要する血清は、通
常、血液検査用容器に採取した血液を凝固させた後、遠
心分離によって、比重の異なる血餅（フィブリンと血球
が混合したゲル様塊状物）から分離し、ピペットを用い
て、あるいはデカンテーションにより採取している。
査、血清免疫学検査、血球検査などの血液検査が広く普
及し、病気予防や早期診断に役立っている。血液検査の
多くは血清検査であり、その検査に要する血清は、通
常、血液検査用容器に採取した血液を凝固させた後、遠
心分離によって、比重の異なる血餅（フィブリンと血球
が混合したゲル様塊状物）から分離し、ピペットを用い
て、あるいはデカンテーションにより採取している。
被験者から採取された血液が凝固するには比較的長時間
を必要とする。例えば、血液凝固時間が比較的短いとさ
れるガラス製検査容器を用いても血液が凝固するまでに
４０〜６０分を必要とし、合成樹脂製検査容器を用いる
と、実に４時間以上の放置時間が必要となる。そのた
め、検査に必要な血清を迅速に確保できないという欠点
を有する。これは、特に緊急に検査を実施する必要のあ
る場合に問題となる。
を必要とする。例えば、血液凝固時間が比較的短いとさ
れるガラス製検査容器を用いても血液が凝固するまでに
４０〜６０分を必要とし、合成樹脂製検査容器を用いる
と、実に４時間以上の放置時間が必要となる。そのた
め、検査に必要な血清を迅速に確保できないという欠点
を有する。これは、特に緊急に検査を実施する必要のあ
る場合に問題となる。
このように、従来の血清分取法によれば、血液凝固に長
時間を要するという問題のほか、凝固した全血を遠心分
離にかけて分離するときに血清と血餅とが良好に分離し
にくいという問題もある。分離状態が悪いと、血清部分
をピペットで吸い上げる場合および／もしくはデカンテ
ーションを行う場合に、たとえ細心の注意を払っても、
赤血球の混入が避けられない。その結果、臨床検査結果
に悪影響をおよぼしたり、再度遠心分離する必要を生じ
る。
時間を要するという問題のほか、凝固した全血を遠心分
離にかけて分離するときに血清と血餅とが良好に分離し
にくいという問題もある。分離状態が悪いと、血清部分
をピペットで吸い上げる場合および／もしくはデカンテ
ーションを行う場合に、たとえ細心の注意を払っても、
赤血球の混入が避けられない。その結果、臨床検査結果
に悪影響をおよぼしたり、再度遠心分離する必要を生じ
る。
人工透析を受けている患者や血栓症患者の血液検体をあ
つかう場合は、さらに、別の問題が生じる。このような
患者は、血栓防止のためにヘパリン投与が行われるた
め、血液１０mlあたり１〜２０単位のヘパリンが存在す
る。このヘパリンは、血液中のアンチトロンビンIIIと
結合して、トロンビンの作用を著しく阻害する。さら
に、第XII因子などの血液凝固因子の作用をも阻害する
といわれている。そのため、フィブリノーゲンのフィブ
リンへの転化が起こらず、その結果、血液が凝固しな
い。それゆえ、血清の分取が困難となる。
つかう場合は、さらに、別の問題が生じる。このような
患者は、血栓防止のためにヘパリン投与が行われるた
め、血液１０mlあたり１〜２０単位のヘパリンが存在す
る。このヘパリンは、血液中のアンチトロンビンIIIと
結合して、トロンビンの作用を著しく阻害する。さら
に、第XII因子などの血液凝固因子の作用をも阻害する
といわれている。そのため、フィブリノーゲンのフィブ
リンへの転化が起こらず、その結果、血液が凝固しな
い。それゆえ、血清の分取が困難となる。
これらの問題を解消するため、発明者は、(a)下記一般
式(I)で示され、かつ、該式中の隣接するカルボニル基
が実質的に同一平面上に存在する環式有機化合物と(b)
アミン塩および／または、第４級窒素を有する有機化合
物とを含有する血液凝固促進剤を提案した（特開昭60-2
7858号公報）。
式(I)で示され、かつ、該式中の隣接するカルボニル基
が実質的に同一平面上に存在する環式有機化合物と(b)
アミン塩および／または、第４級窒素を有する有機化合
物とを含有する血液凝固促進剤を提案した（特開昭60-2
7858号公報）。
（ここで、Ａは環式化合物の残基を示す。）(I)式で示
される化合物としては、例えば、没食子酸アルキルエス
テル酸化物、エラジン酸酸化物などが挙げられる。アミ
ン塩および／または第４級窒素を有する有機化合物とし
てはアルキルアミン塩酸塩などが用いられる。これらの
化合物を含有する血液凝固促進剤を用いると、含有され
る上記アミン塩などがヘパリンを吸着・中和して不活性
化し、かつ(I)式で示される化合物が血液中の血液凝固
第XII因子を活性化して短時間で血液を凝固させること
ができる。
される化合物としては、例えば、没食子酸アルキルエス
テル酸化物、エラジン酸酸化物などが挙げられる。アミ
ン塩および／または第４級窒素を有する有機化合物とし
てはアルキルアミン塩酸塩などが用いられる。これらの
化合物を含有する血液凝固促進剤を用いると、含有され
る上記アミン塩などがヘパリンを吸着・中和して不活性
化し、かつ(I)式で示される化合物が血液中の血液凝固
第XII因子を活性化して短時間で血液を凝固させること
ができる。
しかしながら、凝固後時間が経過すると血漿中に存在す
る分解酵素の作用により、フィブリンの凝固塊が溶解さ
れ始めることは避けることが出来ず、従って凝固後の経
時的な安定性についての問題点が残されていた。
る分解酵素の作用により、フィブリンの凝固塊が溶解さ
れ始めることは避けることが出来ず、従って凝固後の経
時的な安定性についての問題点が残されていた。
（発明が解決しようとする問題点） 発明者は上記血液凝固促進剤をさらに検討し、ヘパリン
を含有しない血液のみならず、ヘパリンを含有する血液
をも速やかに凝固させることが出来、さらに凝固後にお
ける安定性をも向上させることの出来る血液凝固促進剤
の開発を試みた。本発明の目的は、ヘパリン含有の有無
にかかわらず血液を速やかに凝固させることが出来、凝
固後の安定性も良好で、かつ血清分離性のよい血液凝固
促進剤を提供することにある。
を含有しない血液のみならず、ヘパリンを含有する血液
をも速やかに凝固させることが出来、さらに凝固後にお
ける安定性をも向上させることの出来る血液凝固促進剤
の開発を試みた。本発明の目的は、ヘパリン含有の有無
にかかわらず血液を速やかに凝固させることが出来、凝
固後の安定性も良好で、かつ血清分離性のよい血液凝固
促進剤を提供することにある。
（問題点を解決するための手段および作用） 本発明の血液凝固促進剤は、 (a) 一般式 （但し、Ａは環式化合物の残基を示す。）で表わされ、
且つ、上記二つの相隣るカルボニル基が立体的に実質的
に同一の平面上にある環式有機化合物、 (b) アミン塩又は第４級窒素を有する有機化合物、お
よび (c) 抗線用材又は抗プラスミン剤 が含有されてなるものであり、そのことにより上記目的
が達成される。
且つ、上記二つの相隣るカルボニル基が立体的に実質的
に同一の平面上にある環式有機化合物、 (b) アミン塩又は第４級窒素を有する有機化合物、お
よび (c) 抗線用材又は抗プラスミン剤 が含有されてなるものであり、そのことにより上記目的
が達成される。
本発明の血液凝固促進剤の成分として用いる上記環式有
機化合物は、二つの相隣るカルボニル基と残基Ａとが形
成する同素環式又は異節環式化合物のいずれであっても
よく、また、このような環式化合物は単環式であって
も、多環式化合物であってもよいが、本発明においては
少なくとも二つのカルボニル炭素を含む環が６員環又は
５員環である環式化合物が好ましく用いられる。
機化合物は、二つの相隣るカルボニル基と残基Ａとが形
成する同素環式又は異節環式化合物のいずれであっても
よく、また、このような環式化合物は単環式であって
も、多環式化合物であってもよいが、本発明においては
少なくとも二つのカルボニル炭素を含む環が６員環又は
５員環である環式化合物が好ましく用いられる。
特に、本発明において好ましく用いられる６員環式化合
物は次式 （但し、R1〜R4は水素、炭化水素基、極性置換基又は多
環式化合物における残基を示す。）で表わされるｏ-キ
ノン環を有する化合物であり、上記式において炭化水素
基は特に制限されるものではないが、好ましくはアルキ
ル基であり、また、上記極性置換基も特に制限されるも
のではないが、例えば、カルボキシル基、カルボン酸エ
ステル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基等である。
従って、ｏ-キノン環を有する化合物の好ましい具体例
として、例えば、ｏ-キノン、次の一般式 （但し、R5はアルキル基を示す。） で表わされる没食子酸アルキルエステル酸化物、次式 でそれぞれ表わされるエラジン酸部分酸化物及び完全酸
化物、次式 で表わされる１，４-ジ（３，４-ジヒドロキシフェニ
ル）２，３-ジメチルブタン部分酸化物及び完全酸化物
等を挙げることができる。
物は次式 （但し、R1〜R4は水素、炭化水素基、極性置換基又は多
環式化合物における残基を示す。）で表わされるｏ-キ
ノン環を有する化合物であり、上記式において炭化水素
基は特に制限されるものではないが、好ましくはアルキ
ル基であり、また、上記極性置換基も特に制限されるも
のではないが、例えば、カルボキシル基、カルボン酸エ
ステル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基等である。
従って、ｏ-キノン環を有する化合物の好ましい具体例
として、例えば、ｏ-キノン、次の一般式 （但し、R5はアルキル基を示す。） で表わされる没食子酸アルキルエステル酸化物、次式 でそれぞれ表わされるエラジン酸部分酸化物及び完全酸
化物、次式 で表わされる１，４-ジ（３，４-ジヒドロキシフェニ
ル）２，３-ジメチルブタン部分酸化物及び完全酸化物
等を挙げることができる。
また、二つのカルボニル炭素を含む環が５員環である同
素環式化合物の好ましい具体例として、 次式 で表わされる１，２，３-トリケトヒドロインデンを挙
げることができる。
素環式化合物の好ましい具体例として、 次式 で表わされる１，２，３-トリケトヒドロインデンを挙
げることができる。
更に、本発明において好ましく用いることができる異節
環式化合物の一つは、次の一般式 （但し、R6は水素、炭化水素基又は多環式化合物におけ
る残基を示し、R7及びR8は水素、炭化水素基、極性置換
基又は多環式化合物における残基を示す。） で表わされ、ここに、上記炭化水素基及び極性置換基に
ついては前記と同じである。
環式化合物の一つは、次の一般式 （但し、R6は水素、炭化水素基又は多環式化合物におけ
る残基を示し、R7及びR8は水素、炭化水素基、極性置換
基又は多環式化合物における残基を示す。） で表わされ、ここに、上記炭化水素基及び極性置換基に
ついては前記と同じである。
このような化合物の好ましい具体例として、例えば、次
式で表わされるイサチンを挙げることができる。
式で表わされるイサチンを挙げることができる。
これら一群の化合物は、いずれも分子内に立体的に同一
の乃至は近似的に同一の平面上に二つの相隣るカルボニ
ル基をもち、詳細な作用機序は不明であるが、血液凝固
因子に対して特異的な効果を示す。
の乃至は近似的に同一の平面上に二つの相隣るカルボニ
ル基をもち、詳細な作用機序は不明であるが、血液凝固
因子に対して特異的な効果を示す。
本発明血液凝固促進剤を構成する第２成分としてアミン
塩又は第４級窒素を有する有機化合物がある。
塩又は第４級窒素を有する有機化合物がある。
アミン塩としては第１級、第２級及び第３級アミンの無
機酸塩及び有機酸塩のいずれをも用いることができ、具
体例として、酸塩のようなハロゲン化水素酸のほか、硫
酸、亜硫酸等の無機酸塩やギ酸、酢酸等の有機酸塩を挙
げることができる。アミン塩の有機残基は通常アルキル
基であるが、このアルキル基はイミノ基やエーテル基の
ような異種元素を含むアルキル基であってもよく、ま
た、アミン塩には分子内塩を含むものとする。
機酸塩及び有機酸塩のいずれをも用いることができ、具
体例として、酸塩のようなハロゲン化水素酸のほか、硫
酸、亜硫酸等の無機酸塩やギ酸、酢酸等の有機酸塩を挙
げることができる。アミン塩の有機残基は通常アルキル
基であるが、このアルキル基はイミノ基やエーテル基の
ような異種元素を含むアルキル基であってもよく、ま
た、アミン塩には分子内塩を含むものとする。
従って、好ましいアミン塩の具体例として、例えば、次
式 で表わされるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩や、次
式 で表わされるテトラデシルジ（アミノエチル）グリシン
を挙げることができる。
式 で表わされるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩や、次
式 で表わされるテトラデシルジ（アミノエチル）グリシン
を挙げることができる。
また、第４級窒素を有する有機化合物のうち、有機単量
体は、好ましくはテトラアルキルアンモニウムである
が、しかし、一部にアリール基を有してもよく、また、
前記したように、アルキル基はイミノ基やエーテル基の
ような異種元素を含むアルキル基であってもよい。例え
ば、好ましい具体例として、次式 で表わされるドデシルトリメチルアンモニウムクロライ
ドを挙げることができる。
体は、好ましくはテトラアルキルアンモニウムである
が、しかし、一部にアリール基を有してもよく、また、
前記したように、アルキル基はイミノ基やエーテル基の
ような異種元素を含むアルキル基であってもよい。例え
ば、好ましい具体例として、次式 で表わされるドデシルトリメチルアンモニウムクロライ
ドを挙げることができる。
第４級窒素を有する有機化合物のうちの重合体は好まし
くは次の一般式 （但し、R9は水素又はアルキル基、Ｘはハロゲン原子又
は酸根、Ｙはアルキレン基又は−アルキレン基−SO2−
を示す。） で表わされる繰返し単位を有するポリカチオンである。
特に、次式 又は で表わされる繰返し単位を有するポリカチオンが好まし
く用いられる。
くは次の一般式 （但し、R9は水素又はアルキル基、Ｘはハロゲン原子又
は酸根、Ｙはアルキレン基又は−アルキレン基−SO2−
を示す。） で表わされる繰返し単位を有するポリカチオンである。
特に、次式 又は で表わされる繰返し単位を有するポリカチオンが好まし
く用いられる。
一方、抗線溶剤又は抗プラスミン剤としては、従来より
臨床で用いられているアプロチニン、大豆トリプシンイ
ンヒビター、ε-アミノカプロン酸、Ｐ-アミノメチル安
息香酸、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸などを
単独であるいは適宜組合わせて用いればよい。
臨床で用いられているアプロチニン、大豆トリプシンイ
ンヒビター、ε-アミノカプロン酸、Ｐ-アミノメチル安
息香酸、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸などを
単独であるいは適宜組合わせて用いればよい。
本発明において、上記のような環式有機化合物とアミン
塩又は第４級窒素を有する単量体若しくは重合体と抗線
溶剤又は抗プラスミン剤とを血液凝固促進剤として血液
中に存在させるには、これらをそのままで、又は適宜の
溶剤に溶解若しくは分散させて、血液中に添加してもよ
く、又は比表面積の大きい担体にこれら血液凝固促進剤
を担持させ、これを血液検査用容器中の血液に添加して
もよい。
塩又は第４級窒素を有する単量体若しくは重合体と抗線
溶剤又は抗プラスミン剤とを血液凝固促進剤として血液
中に存在させるには、これらをそのままで、又は適宜の
溶剤に溶解若しくは分散させて、血液中に添加してもよ
く、又は比表面積の大きい担体にこれら血液凝固促進剤
を担持させ、これを血液検査用容器中の血液に添加して
もよい。
上記担体としては、血液検査に有害な影響を与えず、大
きい比表面積を有するものであれば、特に制限されるこ
となく、種々のものを用いることができるが、例えば、
不織布、織布、樹脂ビーズ等を好適に用いることができ
る。このような担体に血液凝固促進剤を担持させるに
は、例えば、その溶液や分散液を塗布し、又はこれに浸
漬した後、乾燥して、担体に付着させればよい。また、
アラビアゴム等の適宜の助剤と混合して水分散液とし、
これを急速凍結乾燥する等の方法により、血液凝固促進
剤を担持した粒子状物を得ることもできる。
きい比表面積を有するものであれば、特に制限されるこ
となく、種々のものを用いることができるが、例えば、
不織布、織布、樹脂ビーズ等を好適に用いることができ
る。このような担体に血液凝固促進剤を担持させるに
は、例えば、その溶液や分散液を塗布し、又はこれに浸
漬した後、乾燥して、担体に付着させればよい。また、
アラビアゴム等の適宜の助剤と混合して水分散液とし、
これを急速凍結乾燥する等の方法により、血液凝固促進
剤を担持した粒子状物を得ることもできる。
上記化合物の血液中における存在量は、血液１mlについ
て少なくとも１×１０-10ｇであり、これよりも少ない
ときは、血液凝固の促進効果が乏しい。しかし、余りに
多量に存在させるときは、却って血液検査に種々の支障
を来すおそれがあるので、１×１０-10ｇ以下とするの
が好ましい。
て少なくとも１×１０-10ｇであり、これよりも少ない
ときは、血液凝固の促進効果が乏しい。しかし、余りに
多量に存在させるときは、却って血液検査に種々の支障
を来すおそれがあるので、１×１０-10ｇ以下とするの
が好ましい。
又、本発明の血液凝固促進剤においては、前記環式有機
化合物１００重量部に対し、前記アミン塩又は第４級窒
素を有する有機化合物が５〜10,000重量部の割合で含有
されるのが血液の凝固促進の点で好ましく、又、抗線溶
剤又は抗プラスミン剤は臨床上の推奨量で用いるのが好
ましい。例えば、アプロチニンは血液１mlあたり約１０
０〜６００ＫＩＵ（単位）の使用量で、大豆トリプシン
インヒビターは血液１mlあたり約５００〜4,000ＦＵ
（単位）の使用量で、又、ε-アミノカプロン酸、Ｐ-ア
ミノメチル安息香酸やアミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸については、血液１mlあたり約１０-2〜１０-8ｇ
の使用量で用いるのが好ましい。
化合物１００重量部に対し、前記アミン塩又は第４級窒
素を有する有機化合物が５〜10,000重量部の割合で含有
されるのが血液の凝固促進の点で好ましく、又、抗線溶
剤又は抗プラスミン剤は臨床上の推奨量で用いるのが好
ましい。例えば、アプロチニンは血液１mlあたり約１０
０〜６００ＫＩＵ（単位）の使用量で、大豆トリプシン
インヒビターは血液１mlあたり約５００〜4,000ＦＵ
（単位）の使用量で、又、ε-アミノカプロン酸、Ｐ-ア
ミノメチル安息香酸やアミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸については、血液１mlあたり約１０-2〜１０-8ｇ
の使用量で用いるのが好ましい。
本発明によれば、上に説明したアミン塩又は第４級窒素
を有する単量体若しくは重合体が、ヘパリンを含有する
血液と接触した際にヘパリンを吸着中和し、これと共に
沈殿して、速やかにヘパリンの作用を消失させ、このよ
うにして正常な血液の凝固機能を回復させると共に、前
記した環式化合物が血液凝固因子に対して特異的な効果
を有するために、血液検査用容器中の血液を短時間内に
凝固させ、従って、遠心分離によって血清を分離性よく
得ることができる。
を有する単量体若しくは重合体が、ヘパリンを含有する
血液と接触した際にヘパリンを吸着中和し、これと共に
沈殿して、速やかにヘパリンの作用を消失させ、このよ
うにして正常な血液の凝固機能を回復させると共に、前
記した環式化合物が血液凝固因子に対して特異的な効果
を有するために、血液検査用容器中の血液を短時間内に
凝固させ、従って、遠心分離によって血清を分離性よく
得ることができる。
この点をより詳細に説明すれば、通常の血液において
は、血液と血液容器の内壁面との接触により直ちに凝固
因子中の第XII因子の活性化が進みこれが起点となって
連鎖反応的に血液凝固が進行し、最終的にはプロトロン
ビンの活性化によって生成されたトロンビンがフイブリ
ノーーゲンに作用し、不溶性のフイブリン網を形成して
凝固を完了する。
は、血液と血液容器の内壁面との接触により直ちに凝固
因子中の第XII因子の活性化が進みこれが起点となって
連鎖反応的に血液凝固が進行し、最終的にはプロトロン
ビンの活性化によって生成されたトロンビンがフイブリ
ノーーゲンに作用し、不溶性のフイブリン網を形成して
凝固を完了する。
一方、ヘパリン投与を受けている患者の血液中には、通
常、１０cc１単位乃至１０単位のヘパリンが存在すると
されており、このように、ヘパリンを含有する血液の場
合には、ヘパリンが血液中に存在するアンチトロンビン
と協同的に作用して、トロンビンの作用を著しく阻害す
る。このように、ヘパリンはトロンビンの作用を阻害す
るのみならず、更に、第XII因子をはじめ、その他の凝
固因子の作用をも阻害するといわれており、従って、通
常、ヘパリンを含有する血液においてはフイブリノーゲ
ンのフイブリンへの転化が起こらず、その結果、血液が
凝固しないために血清を分離することができない。
常、１０cc１単位乃至１０単位のヘパリンが存在すると
されており、このように、ヘパリンを含有する血液の場
合には、ヘパリンが血液中に存在するアンチトロンビン
と協同的に作用して、トロンビンの作用を著しく阻害す
る。このように、ヘパリンはトロンビンの作用を阻害す
るのみならず、更に、第XII因子をはじめ、その他の凝
固因子の作用をも阻害するといわれており、従って、通
常、ヘパリンを含有する血液においてはフイブリノーゲ
ンのフイブリンへの転化が起こらず、その結果、血液が
凝固しないために血清を分離することができない。
しかしながら、本発明によれば、前記したように、ヘパ
リンがアミン塩又は第４級窒素を有する単量体若しくは
重合体に吸着されて血液中から除去されるために、トロ
ンビンはじめその他の血液凝固因子が正常な血液凝固作
用を回復すると共に、前記環式有機化合物の特異的な作
用によって、血液凝固が著しく促進されるのであろう。
リンがアミン塩又は第４級窒素を有する単量体若しくは
重合体に吸着されて血液中から除去されるために、トロ
ンビンはじめその他の血液凝固因子が正常な血液凝固作
用を回復すると共に、前記環式有機化合物の特異的な作
用によって、血液凝固が著しく促進されるのであろう。
さらに、抗線溶剤又は抗プラスミン剤は、血液の凝固反
応過程で拮抗的に生成してくるプラスミンのフィブリン
分解作用を阻害し、凝固を確実なものとし、又、凝固後
においても凝固状態を安定に保つことが出来る。
応過程で拮抗的に生成してくるプラスミンのフィブリン
分解作用を阻害し、凝固を確実なものとし、又、凝固後
においても凝固状態を安定に保つことが出来る。
以上のように、本発明の血液凝固促進剤が血液中に存在
せしめられると、ヘパリンが血液中から除去されると共
に、血液凝固因子が迅速に活性化され、容器に悦駅を採
取後の凝固に要する時間が著しく短縮されると共に、血
清と血餅の分離が著しく容易となり、従って、分離採取
された血清中に血餅成分が混在する問題も解消される。
更に、本発明によれば、血餅成分の収縮が十分に行なわ
れる結果、血清の収量も著しく多い利点を有し、さらに
は、凝固後においても凝固状態を安定に保つことが出
来、経時的な安定性の問題を解決し得る。
せしめられると、ヘパリンが血液中から除去されると共
に、血液凝固因子が迅速に活性化され、容器に悦駅を採
取後の凝固に要する時間が著しく短縮されると共に、血
清と血餅の分離が著しく容易となり、従って、分離採取
された血清中に血餅成分が混在する問題も解消される。
更に、本発明によれば、血餅成分の収縮が十分に行なわ
れる結果、血清の収量も著しく多い利点を有し、さらに
は、凝固後においても凝固状態を安定に保つことが出
来、経時的な安定性の問題を解決し得る。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例により何ら限定されるものではない。
れら実施例により何ら限定されるものではない。
（実施例） 実施例１ 前記式(V)で表わされるエラジン酸酸化物と前記式(XVI)
で表わされるポリカチオンとアプロチニンの水分散液を
ポリエステル系不織布に含浸させ、十分に乾燥させた。
不織布単位面積当りの上記各成分の量はそれぞれ４×１
０-4ｇ、４×１０-4ｇ、５００ＫＩＵであった。
で表わされるポリカチオンとアプロチニンの水分散液を
ポリエステル系不織布に含浸させ、十分に乾燥させた。
不織布単位面積当りの上記各成分の量はそれぞれ４×１
０-4ｇ、４×１０-4ｇ、５００ＫＩＵであった。
市販の５mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを1.0IU/
mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで、上記成
分を担持した不織布１cm2を入れ、緩やかに撹拌した
後、２０℃で放置した。放置１時間後、及び３０時間後
の血清を分取し、フィブリノーゲン及びフィブリン分解
産物（以下ＦＤＰと略す。）の測定を行なった。この結
果を第１表に示すが、１時間後、３０時間後のＦＤＰ測
定値に差異がなく、血餅の分解反応がよく抑制されてい
ることがわかる。実施例２〜７、比較例の結果も合わせ
て第１表に示す。
mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで、上記成
分を担持した不織布１cm2を入れ、緩やかに撹拌した
後、２０℃で放置した。放置１時間後、及び３０時間後
の血清を分取し、フィブリノーゲン及びフィブリン分解
産物（以下ＦＤＰと略す。）の測定を行なった。この結
果を第１表に示すが、１時間後、３０時間後のＦＤＰ測
定値に差異がなく、血餅の分解反応がよく抑制されてい
ることがわかる。実施例２〜７、比較例の結果も合わせ
て第１表に示す。
実施例２ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物とテトラデシルジ（アミノ
エチル）グリシンおよびアプロチニンとをそれぞれ0.5
重量％、0.5重量％および10,000KIU／mlの濃度で含有す
る生理食塩水分散液を調製した。
エチル）グリシンおよびアプロチニンとをそれぞれ0.5
重量％、0.5重量％および10,000KIU／mlの濃度で含有す
る生理食塩水分散液を調製した。
市販の５mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを1.0Ｉ
Ｕ／mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで上記
分散液を５０μ添加した後実施例１と同様に処理し評
価を行った。
Ｕ／mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで上記
分散液を５０μ添加した後実施例１と同様に処理し評
価を行った。
実施例３ イサチン１ｇ、ヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩0.4
ｇ、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸５０ｍｇお
よび平均粒径1.5mmのポリスチレンビーズ担体１kgを少
量のエタノールを分散助剤として充分に混合した後、乾
燥した。
ｇ、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸５０ｍｇお
よび平均粒径1.5mmのポリスチレンビーズ担体１kgを少
量のエタノールを分散助剤として充分に混合した後、乾
燥した。
市販の５mlのポリエチレン製スピッツにヘパリンを1.0
ＩＵ／mlの濃度で含有する人新鮮血２mlを注入し、次い
で、上記血液凝固促進剤１ｇを加えた後、実施例１と同
様に処理し、評価を行った。
ＩＵ／mlの濃度で含有する人新鮮血２mlを注入し、次い
で、上記血液凝固促進剤１ｇを加えた後、実施例１と同
様に処理し、評価を行った。
実施例４ 没食子酸ｎ-プロピル、テトラデシルジ（アミノエチ
ル）グリシンおよびアプロチニンの代わりにｏ-キノ
ン、ポリカチオン（(XV)式で表わされる化合物）および
ε-アミノカプロン酸を各々0.5重量％、0.5重量％、お
よび0.1重量％の割合で用いたこと以外は実施例２と同
様にした。
ル）グリシンおよびアプロチニンの代わりにｏ-キノ
ン、ポリカチオン（(XV)式で表わされる化合物）および
ε-アミノカプロン酸を各々0.5重量％、0.5重量％、お
よび0.1重量％の割合で用いたこと以外は実施例２と同
様にした。
実施例５ 没食子酸ｎ-プロピル酸化物、テトラデシルジ（アミノ
エチル）グリシンおよびアプロチニンの変わりに、1・2・
3-トリケトヒドロインデン、ポリカチオン（(XVI)式で
示される化合物）およびε-−アミノカプロン酸を用い
たこと以外は実施例２と同様にした。
エチル）グリシンおよびアプロチニンの変わりに、1・2・
3-トリケトヒドロインデン、ポリカチオン（(XVI)式で
示される化合物）およびε-−アミノカプロン酸を用い
たこと以外は実施例２と同様にした。
実施例６ テトラデシルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにド
デシルトリメチルアンモニウムクロライドを用いたこと
以外は実施例２と同様にした。
デシルトリメチルアンモニウムクロライドを用いたこと
以外は実施例２と同様にした。
実施例７ 没食子酸ｎ-プロピル酸化物およびテトラデシルジ（ア
ミノエチル）グリシンの代わりに1・4-ジ（３・４-ジヒ
ドロキシフェニル）2・3-ジメチルブタン酸化物およびポ
リカチオン（(XV)式で示される化合物）を用いたこと以
外は実施例２と同様にした。
ミノエチル）グリシンの代わりに1・4-ジ（３・４-ジヒ
ドロキシフェニル）2・3-ジメチルブタン酸化物およびポ
リカチオン（(XV)式で示される化合物）を用いたこと以
外は実施例２と同様にした。
比較例１ 没食子酸ｎ-プロピル酸化物とテトラデシルジ（アミノ
エチル）グリシンをそれぞれ0.5重量％、0.5重量％の濃
度で含有する生理食塩水分散液を調製した。市販の５ml
ポリエチレン製スピッツにヘパリンを1.0ＩＵ／mlの濃
度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで上記分散液を５
０μ添加した後、実施例１と同様に処理し評価を行っ
た。
エチル）グリシンをそれぞれ0.5重量％、0.5重量％の濃
度で含有する生理食塩水分散液を調製した。市販の５ml
ポリエチレン製スピッツにヘパリンを1.0ＩＵ／mlの濃
度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで上記分散液を５
０μ添加した後、実施例１と同様に処理し評価を行っ
た。
実施例８ 各実施例１〜７における凝固促進剤の調整及び採血用ス
ピッツの準備と該スピッツへのヘパリン含有人新鮮血の
注入を繰り返して行い、緩やかに撹拌後、２０℃で放置
して、全血が完全に流動しなくなるまでに要する時間、
すなわち血液凝固時間を測定した所、いずれの実施例で
も３０〜３５分で凝固した。
ピッツの準備と該スピッツへのヘパリン含有人新鮮血の
注入を繰り返して行い、緩やかに撹拌後、２０℃で放置
して、全血が完全に流動しなくなるまでに要する時間、
すなわち血液凝固時間を測定した所、いずれの実施例で
も３０〜３５分で凝固した。
又、血液凝固後、直ちに3,000回転／分の回転速度で５
分間遠心分離し、血清分離状態を観察すると共にピペッ
トによる血清の採取状況を調べた所、いずれの実施例に
おいても血清分離性及び血清収量は良好な結果を示し
た。
分間遠心分離し、血清分離状態を観察すると共にピペッ
トによる血清の採取状況を調べた所、いずれの実施例に
おいても血清分離性及び血清収量は良好な結果を示し
た。
（発明の効果） 本発明によれば、通常の血液検体のみならずヘパリンを
含有する血液をも速やかに凝固させうる血液凝固促進剤
を提供し得る。さらに、本発明凝固促進剤を用いた場合
は、凝固後における凝固状態を安定に保つことが出来、
又、血清と血餅とを分離した際の血清の収量も多くな
る。この様な血液凝固促進剤は、ヘパリン投与を受けて
いる人工透析患者や血栓症患者の血液検査のための血清
の採取等に好適に用いられる。
含有する血液をも速やかに凝固させうる血液凝固促進剤
を提供し得る。さらに、本発明凝固促進剤を用いた場合
は、凝固後における凝固状態を安定に保つことが出来、
又、血清と血餅とを分離した際の血清の収量も多くな
る。この様な血液凝固促進剤は、ヘパリン投与を受けて
いる人工透析患者や血栓症患者の血液検査のための血清
の採取等に好適に用いられる。
Claims (1)
- 【請求項１】(a) 一般式 （但し、Ａは環式化合物の残基を示す。）で表わされ、
且つ、上記二つの相隣るカルボニル基が立体的に実質的
に同一の平面上にある環式有機化合物、 (b) アミン塩又第４級窒素を有する有機化合物、およ
び (c) 抗線溶剤又は抗プラスミン剤 が含有されてなる血液凝固促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22856586A JPH065229B2 (ja) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | 血液凝固促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22856586A JPH065229B2 (ja) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | 血液凝固促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6382362A JPS6382362A (ja) | 1988-04-13 |
| JPH065229B2 true JPH065229B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=16878355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22856586A Expired - Fee Related JPH065229B2 (ja) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | 血液凝固促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH065229B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0841566A1 (en) * | 1996-11-11 | 1998-05-13 | Pentapharm A.G. | Positive control plasma for lupus anticoagulant |
-
1986
- 1986-09-26 JP JP22856586A patent/JPH065229B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6382362A (ja) | 1988-04-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |