JPH0655749B2 - リピッドａ単糖類縁体 - Google Patents

リピッドａ単糖類縁体

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JPH0655749B2
JPH0655749B2 JP1241866A JP24186689A JPH0655749B2 JP H0655749 B2 JPH0655749 B2 JP H0655749B2 JP 1241866 A JP1241866 A JP 1241866A JP 24186689 A JP24186689 A JP 24186689A JP H0655749 B2 JPH0655749 B2 JP H0655749B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、免疫賦活剤、抗腫瘍剤等の医薬として有用な
リピッドＡ様活性を有する新規リピッドＡ単糖類縁体に
関する。
（従来の技術） グラム陰性菌の細胞表層は、細胞膜、それを取り囲む細
胞壁ペプチドグルカンおよび外膜から成っており、この
外膜は、エンドトキシショックを惹起する内毒素の主成
分であるリポポリサッカライド（以下、ＬＰＳという）
を含んでいる。
ＬＰＳは、酸性タンパク質部分と、高分子多糖部分と、
リン脂質部分の三つの部分から成り立っており、発熱作
用、出血作用、関節炎発症、脳脊髄炎発症といった作用
の他に、その宿主防禦機構である免疫を賦活する作用
（マクロファージ活性化作用、Ｂ細胞幼若化作用、細胞
性免疫賦活活性作用等）や抗腫瘍作用（ＩＮＦ（インタ
ーフェロン）誘導作用、ＴＮＦ誘導作用等）を有してい
ることが知られている。
ＬＰＳの活性発現中心は、上記三つの部分のうち、リピ
ッドＡと呼ばれるリン脂質部分であり、二糖アミンに脂
肪酸残基とリン酸が結合した下記の様な構造を有するも
のである〔日本細菌学雑誌４０（１），５７（１９８
５）およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ８０，４６２４（１９８３）〕。
Ｅ．ＣｏｌｉのリピッドＡ 最近の研究によれば、上式に示された非還元、還元の各
サブユニット単独でもリピッドＡ様活性を有することが
判明しており、様々な類縁体が合成されている。
例えば、、特表昭６０−５０１２５９号公報には還元サ
ブユニットに近似したリピッドＸ類縁体とその製造方
が、特開平１−１４６８９１号公報にはモノホスホリル
リピッドＡ誘導体が、特開昭６１−２４６１９５号公報
にはリピッドＡ型の新規な二糖及び三糖誘導体が、特開
昭６１−２７５２９９号公報にはデオキシムラミルジペ
プチド誘導体が、特開昭６４−５２７９３号及び同６３
−１７９８８５号公報にはリピッドＡの非還元サブユニ
ットのリン酸残基を硫酸残基で変換したグルコピラノー
ス誘導体が開示されている。
そして、本発明者らも、より強い活性を有するリピッド
Ａ誘導体を得るべく様々の合成を試み、とりわけ非還元
サブユニット誘導体について置換基を変えたり、その導
入位置を変換するなど数多くの新規誘導体を合成し、そ
の結果、これら誘導体中に天然リピッドＡと類似の強い
活性が見られることを見い出し、すでに多くの特許出願
を行ってきた（例えば、特願昭６３−２１５６１３号、
特願昭６３−２１５６１２号、特願昭６３−１７２９１
８号、あるいは特開平１−１４６８９２号公報、特開昭
６３−４４５８８号公報、特開昭６３−３３３９１号公
報、特開昭６３−３０４９５号公報、特開昭６２−１２
９２９２号公報、特開昭６１−１７２８６７号公報、特
開昭６１−１２６０９４号公報、特開昭６１−１２６０
９３号公報）。
（発明が解決しようとする課題） 上記のとおり、リピッドＡ類縁体については様々の研究
が行われており、各種置換基による修飾、置換基導入部
位の検討が詳細にわたって行われている。しかしなが
ら、同じ置換基でもその導入部位によって活性が大きく
異なるなど、医薬品として実用化し得るものは未だ開発
されておらず、より強い活性を有する化合物の出現が望
まれている。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、
リピッドＡの特異な生物活性を発現する最小構造及び置
換基の導入部位について引き続き精意研究した結果、強
弱の差はあるがリムスル活性、マイトジェン活性、腫瘍
壊死因子誘発性、インターフェロン誘発性等の天然リピ
ッドＡと類似の強い活性を有する化合物を見出し、本発
明を完成したものである。
本発明によれば、新規リピッドＡ単糖類縁体は下記一般
式〔Ｉ〕で示される構造を有する。
ただし、式中Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル基を意
味し、ｌは８〜１４の整数を、ｍは１１〜１７の整数
を、ｎは８〜１４の整数を意味する。
本発明のリピッドＡ単糖類縁体〔Ｉ〕は、環の３位をβ
−アルキル置換脂肪酸でアシル化した点に構造上の大き
な特徴を有するものであり、中でも１位のＲ1が水素原
子である化合物は活性が高く、医薬としての有用性が特
に期待される。これら化合物〔Ｉ〕には立体異性体が存
在し得るが、単離された異性体、異性体混合物のいずれ
も本発明に包含されるものである。
これらリピッドＡ単糖類縁体〔Ｉ〕は、例えば次のごと
き反応によって製造することができる。
フロー．１ （第１工程） Ｄ−グルコサミンまたは１，５−アンヒドロ−グルシト
ールより誘導した公知の化合物〔II〕（例えば、特開昭
６１−１９７５８２号公報参照）と、３位を〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメトキシ〕基で置換した脂肪
酸化合物を反応させ、化合物〔II〕をアミド化すること
により、化合物〔III〕を得る。
（第２工程） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−４，
６−Ｏ−イソプロピリデン−２−｛（３Ｒ）−３−〔２
−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカ
ナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド等のごとき、３位
以外の水酸基を適宜保護したグルコサミン誘導体〔II
I〕を、ジクロロメタン等の溶媒中で、触媒量のジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒ
ドロクロライド（ＷＳＣ）の存在下、β−アルキル置換
脂肪酸（ＲＯＨ）と反応させて、３位のヒドロキシル基
をアシル化し、化合物〔IV〕を得る。
（第３工程） 第２工程で得られた化合物〔IV〕を酢酸溶液に溶解さ
せ、加水分解させることによって４，６位の保護基を脱
離し、化合物〔Ｖ〕を得る。
（第４工程） 化合物〔Ｖ〕をピリジン、イミダゾール等の溶媒に溶解
した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、
またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドと
反応させて６位の水酸基を保護し、化合物〔VI〕を得
る。
（第５工程） 化合物〔VI〕をジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と
ともにピリジン等の溶媒に溶解し、更にジクロロメタン
等に溶解させたジフェニルホスホロクロリデイトと反応
させて、４位にジフェニルホスホリル基を有する化合物
〔VII〕を得る。
（第６工程） 化合物〔VII〕をジクロロメタン等に溶解し、ＢＦ3・Ｏ
Ｅｔ2等の酸を添加して６位の保護基及び２位のテトラ
デカナミド部の３位の保護基、並びに必要により１位の
保護基を脱離し、化合物〔VIII〕を得る。
（第７工程） 化合物〔VIII〕をエタノール等の溶媒に溶解し、ＰｔＯ
2等を加えて水素添加して、４位がホスホリル基である
最終目的化合物〔Ｉ〕を得る。
なお、上記反応フローにおいて、１位がデオキシ、即ち
水素である誘導体を製造する場合は、上記の通り第１工
程から第５工程までＲ1＝−Ｈのまま反応を進めればよ
いが、Ｒ1が水酸基である最終目的化合物〔Ｉ〕を望む
時は、第１工程から第５工程まで当該水酸基をＳＥ基で
保護してＲ′1＝−ＯＳＥの形にしておくとよい。
また、上記第２工程におけるβ−アルキル置換脂肪酸(v
i)は、例えば下記のごとき反応によって製造することが
できる。
フロー．２ ただし、ＲｎはＨ3Ｃ（ＣＨ2）ｎ−，ＲｍはＨ3Ｃ（Ｃ
Ｈ2）ｍ−を意味する。
（反応１） １−ハロゲン化アルキルを無水溶媒中で金属マグネシウ
ムと反応させて、Ｈ3Ｃ−（ＣＨ2）mＭｇＢｒ形のグリ
ニャード試薬となし、これを式（ｉ）で示されるアルデ
ヒドと反応させて、式（ii）で示される第二アルコール
を得る。
（反応２） 酸化試薬としてＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメイ
ト）を用い、乾燥ジクロロメタン中で化合物（ii）を酸
化してケトン化合物（iii）を得る。
（反応３） いわゆるウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応である。ト
リエチルホスホノアセテートを含む乾燥ベンゼンに水素
化ナトリウムを加え、攪拌した後、上記化合物（iii）
を加えて反応させることにより化合物（ｉｖ）を得る。
（反応４） 溶媒中に溶解した化合物（iv）をパラジウム炭素等の触
媒の存在下に水素添加してエステル化合物（ｖ）を得
る。
（反応５） アルカリ等の存在下に化合物（ｖ）を加水分解して、目
的のβ−アルキル置換脂肪酸（vi）を得る。
次に、本発明に係わるβ−アルキル置換脂肪酸とその中
間体、及びリピッドＡ単糖類縁体とその中間体の化合物
番号とその化学構造の関係を表１、２に示す。
〔医薬品への適応〕 一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は通常全身的ある
いは局所的に、経口または非経口で投与される。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理
時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回に
０．０１mg〜１００mgの範囲で、１日１回から数回経口
あるいは非経口投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、分散剤、例えば乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの他無水ケイ酸
末等の吸着剤と混合される。又、組成物は常法に従っ
て、不活性な希釈剤以外の添加剤を含有してもよい。
錠剤又は丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイ
ルムで被膜してもよいし、又、２以上の層で被膜しても
よい。さらにゼラチン、エチルセルロースのような物質
のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノール、植物油、乳化剤等を含む。この組成物
は不活性な希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよ
い。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性ま
たは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤、乳化剤を包含
する。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては例え
ば、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキストリン及
びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールア
ミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有
機アミン類の他、無機アルカリ等も含まれる。
非水溶性の溶液剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類がある。又、非水
溶性の可溶化剤としては、例えば、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混
成ミセル形成）及び、レシチン及び水添レシチン（リポ
ソーム形成）等がある。また、植物油等非水性の溶解剤
を、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等を乳
化剤として製するエマルジョン製剤も含まれる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤及び
ペッサリー等が含まれる。
次に、本発明の化合物の薬理作用を具体的に実験方法と
ともに示すが、本発明の化合物は、その他ＩＬ−１産生
活性、マイトジェン活性、コロニ−刺激因子誘導活性、
局所シュワルツマン反応、発熱性等の諸試験においても
有意な結果をもたらした。
実験例１ 好中球でのＯ２ −産生増強活性 好中球でのＯ２ −産生増強活性は以下の実験系を用いて
求めた［Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１６０巻，１６５６〜
１６７１，１９８４年参照］。
Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（雄性，８〜９週齢）の腹腔に
０．２％（Ｗ／Ｖ）カゼイン生食液を投与し、その３時
間後に腹腔に誘導された腹腔浸出細胞（90％以上が好中
球）を採取した。こうして得られた腹腔浸出細胞（1.7
×106個／ml/tube）を本発明化合物存在下（１μｇ／m
l）で３７℃，６０分間インキュベーションした後、チ
トクロムＣ（80μＭ）とｆｏｒｍｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎ
ｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ（Ｆ
ＭＬＰ）(0.1μＭ）を加えた。Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（ＳＯＤ）の存在あるいは非存在下
で３７℃，１０分間反応させた後、ＳＯＤによって阻害
され得るチトクロムＣの還元量を、５５０ｎｍと５４
１．７ｎｍの吸光度の差及びモル吸光係数（１６．５×
１０３）から算出した。Ｏ2 −算出増強活性は、下式の
Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ％で表した。
本発明化合物は次表に示されるような活性を示した。
なお、表中のＧＬＡ６０は、２−デオキシ−２−（３−
ヒドロキシテトラデカノイルアミノ）−４−Ｏ−ホスホ
リル−３−Ｏ−〔（３−Ｏ−テトラデカノイル）−テト
ラデカノイル〕−Ｄ−グルコピラノースであり、公知の
リピドＡ単糖類縁体の中では、比較的活性が高いとされ
ている化合物である。
化合物である。
実施例２ ＴＮＦ産生活性 ＴＮＦの産生活性は以下の実験系を用いて求めた。
ＩＣＲマウス（雌性，６〜７週齢）に第一刺激剤として
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ ５％
懸濁液（0.2ml生食）を尾静脈内投与した。投与９日後
に第二刺激剤として本発明化合物１０μｇ／マウスを尾
静脈内投与し、９０分後に目窩静脈叢より血液を０．５
〜１ml採取した。血液を室温で５〜６時間放置した後、
７２００×ｇ，５分間遠心分離することにより血清を採
取した。血清は５６℃，３０分間インキュベーションし
非働化した後実験に用いた。
血清中のＴＮＦ量はＬ９２９細胞に対する細胞障害性を
指標として測定した。Ｌ９２９細胞は、１０％ＦＢＳお
よび２μｇ/mlアクチノマイシンＤを含むＲＰＭＩ１６
４０培地に、６×１０４個／ｗｅｌｌ（0.1ml）の濃度
に調整し、９６穴プレートに播いた。１０％ＦＢＳを含
むＲＰＭ１１６４０培地で血清を段階的に希釈し、０．
１mlずつ細胞に添加した。３７℃で４８時間培養後、メ
タノールで生細胞を固定した。０．２％クリスタルバイ
オレットで細胞を染色した後１％ＳＤＳで細胞を溶解
し、５５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞障害割合
（％）を下式により求め、５０％細胞障害性を示した血
清の希釈率の逆数を、血清中のＴＮＦ量（U/ml）とし
た。
本発明化合物は次表に示されるような活性を示した。
実験例３ ガラクトサミン負荷致死毒性 ガラクトサミン負荷致死毒性は以下の実験系を用いて求
めた［Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９８巻，３９５〜４０
６，１９８５年参照］。
Ｃ５７ＢＬマウス（雄性，７週齢）に１０mgのＤ−ｇａ
ｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−ＨＣｌを腹腔内投与し、その
直後に本発明化合物を尾静脈投与した。一般状態観察
を、投与後１時間毎に７時間後まで、及び翌日から１日
毎に７日後まで行った。
本発明化合物は次表に示すような致死毒性を示した。
実験例４ 免疫能低下マウスにおける微生物感染防御効
果 免疫能低下マウスにおける微生物の感染に対する防御効
果は以下の実験系を用いて求めた。
一群１０匹のＩＣＲマウス（雄性，５週齢）にシクロホ
スファミド（200mg/kg）を腹腔内投与し、その３日後に
本発明化合物を腹腔内投与した。続いて２４時間後に
Ｅ．ｃｏｌｉ ５８９株を１．０×１０７ＣＦＵ／マウ
スの接種菌量で腹腔内感染させた。防御効果は感染６日
後のマウス生存率（％）から求めた。
本発明化合物は次表に示すような防御効果を示した。
（実施例） 以下に、本発明の化合物を製造するためのβ−アルキル
置換脂肪酸の製造方法を製造例Ｉにより、また、最終目
的化合物〔Ｉ〕の製造に係わる中間体化合物〔III〕〜
〔VIII〕の製造方法を製造例IIで具体的に説明するとと
もに、最終目的化合物〔Ｉ〕の製造方法を実施例を以っ
て説明する。しかし、これによって本発明が限定される
ものではないことは勿論である。
製造例Ｉ：β−アルキル置換脂肪酸の製造 （フロー．２参照） 製造例Ｉ−１（反応１；化合物（ii）の製造） （ＲＳ）−１２−ヘキサコサノール（化合物６′） アルゴン雰囲気下、マグネシウム(0.24g)と触媒量のヨ
ウ素および二臭化エタンを乾燥テトラヒドロフラン(5m
l)に懸濁し、これに１−臭化テトラデカン(2.77g)の乾
燥テトラヒドロフラン溶液(10ml)を滴下した。
１時間後、ｎ−ドデシルアルデヒド(1.84g)の乾燥テト
ラヒドロフラン溶液(5ml)を滴下し、室温で一夜攪拌し
た。反応液を希塩酸水にあけ、エーテルで抽出、エーテ
ル層を水、重ソウ水、飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ
4で乾燥した。濃縮後、残渣をｎ−ヘキサンより再結晶
し、無色粉末状の結晶（化合物６′）(2.67g,収率70%）
を得た。
mp:75-77.5℃1 H-NMR(90MHz,CDCl3)δ：0.88(t,6H,J＝6.2Hz,-Me),1.0
-1.7(m,46H,-CH2-),1.80(brs,1H,-OH),3.60(m,1H,-CH-
O) 同様の操作を行い、一般式 で示される化合物
１′，２′，３′，４′，５′，７′，８′を得た。
製造例Ｉ−２（反応２；化合物（iii）の製造） １２−ヘキサコサノン（化合物１４′） 化合物６′(1.0g)とＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメ
イト）(1.1g)を乾燥ジクロロメタン(30ml)に懸濁し、一
夜攪拌した。内容物をフロリジルカラムに移行し、エー
テルで展開し、溶出液を濃縮した。残渣を石油エーテル
より再結晶し、無色粉末状の結晶（化合物１４′）(0.9
4g,収率95％）を得た。
mp：67〜68℃1 H-NMR(90MHz,CDCl3)δ：0.88(t,6H,J＝6.2Hz,-Me),1.1
0-1.85(m,42H,-CH2-),2.38(t,4H,J＝7.5Hz,-CH2CO-) 同様の操作を行い、一般式 で示される化合物９′，１０′，１１′，１２′，１
３′，１５′，１６′を得た。
製造例Ｉ−３（反応３；化合物（iv）の製造） （Ｅ，Ｚ）−エチル ３−ウンデシル−２−へプテノ
エート（化合物２２′） アルゴン雰囲気下、トリエチルホスホノアセテート(900
mg)を含む乾燥ベンゼン(5ml)に、水素化ナトリウム（６
０％鉱油サスペンジョン）(195mg)を加え、３０分間攪
拌した。この溶液に化合物１４′(760mg)を加え、８０
℃で１０時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、水
洗後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラム（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）
で精製し、油状物（化合物２２′）(751mg,収率83％）
を得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.88(t,6H,J＝6.4Hz,-Me),1.
15-1.52(m,45H,-CH2-and-CH3),2.12(t,2H,J＝7.0,-CH2-
C＝C),2.58(t,2H,J＝8.2Hz,-CH2-C＝C),4.13(q,2H,-OCH
2),5.60(s,1H,HC＝C-) MS：451/450(M++1/M+) Calcd. C30H58O2＝450.8 同様の操作を行い、一般式 で示される化合物１７′，１８′，１９′，２０′，２
１′，２３′，２４′を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、ＣＨ２
領域の積分値を除き、２２′と同じ。
製造例Ｉ−４（反応４；化合物（ｖ）の製造） （ＲＳ）−エチル ３−ウンデシルヘプテノエート
（化合物３０′） 化合物２２′(700mg)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、５
％パラジウム炭素(70mg)を加え、水素添加を行った。１
時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、油状物（化合
物３０′）(700mg,quant.)を得た。1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.88(t,6H,J＝6.2Hz,-Me),1.
15-1.50(m,49H,-CH2-and-Me),1.84(m,1H,-CH-)2.21(d,2
H,J＝6.9Hz,-CH2CO-),4.12(q,2H,J＝7.1Hz,-OCH2-) MS：452(M+) Calcd.C30H60O2＝452.8 同様の操作を行い、一般式 で示される化合物２５′，２６′，２７′，２８′，２
９′，３１′，３２′を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、ＣＨ２
領域の積分値を除き、３０′と同じ。
製造例Ｉ−５（反応５；化合物（vi）の製造） （ＲＳ）−３−ウンデシルヘプタノイックアシッド
（化合物３８′） 化合物３０′(452mg)を５％水酸化カリウムのエチルア
ルコール−水（１０：１）溶液(10ml)に溶かし、３時間
加熱還流した。反応液を水で希釈し、希塩酸水で酸性と
し、エーテルで抽出した。濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラム（ＣＨＣｌ３）で精製し、無色粉末状の結晶（化合
物３８′）(340mg，収率80％）を得た。
mp：43.5〜45℃ IR(KBR)cm-1：3500〜2400,1710,12901 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.88(t,6H,J＝6.3Hz,-Me),1.
10-1.57(m,46H,-CH2-),1.85(m,1H,-CH<),2.27(d,2H,J＝
6.8Hz) 同様の操作を行い、一般式 で示される化合物３３′，３４′，３５′，３６′，３
７′，３９′，４０′を得た。
製造例II：中間体〔III〕〜〔VIII〕の製造 （フロー１参照） 製造例II−１（第１工程；化合物〔III〕の製造） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イ
ソプロピリデン−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメ
チルシリル）エトキシメトキシ〕−テトラデカナミド｝
−Ｄ−グルシトール（化合物１＊，Ｒ１′＝−Ｈ） Ｄ−グルコサミンより誘導した公知化合物２−アミノ−
１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｄ−グルシトール（特開昭６１−１９７
５８２号公報）(5.8g)と（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラ
デカノイック アシッドより誘導した（Ｒ）−３−〔２
−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカ
ノイック アシッド（公知化合物）(10.7g)及び１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド ヒドロクロライド（ＷＳＣとも呼ばれる）(11
g)を乾燥ジクロロメタン(44ml)に溶解し、氷冷下攪拌し
た。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル，ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０／１）で追跡し、反応
終了後、反応液にジクロロメタンを加え、水で洗浄し、
無水ＭｇＳＯ４にて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝
１００／１）で精製し、無色結晶（化合物１＊，Ｒ１′
＝−Ｈ）(14g,収率88％）を得た。
［α］Ｄ：-6.90゜(C＝1.10,CH2Cl2) mp：61〜62℃ IR(nujol)cm-1：3450,3280,1640,1550,1460,1380,860〜
8301 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.03(s,9H,Me3Si),0.85-0.97
(m,5H,TMSCH2 ,-Me),1.2-1.6(m,20H,-CH2-),1.43,1.52(e
ach s,6H,-CMe2),2,38,2.48(AB part of ABX,2H,JAB＝1
4.9,JAX＝6.6,JBX＝4.0Hz,-CH2CO-),3.22(m,2H,H-1,H-
5),3.44(brs,1H,-OH),3.54-3.65(m,4H,H-1,H-4,O-CH2CH
2-TMS),3.72(t,1H,J＝10.5Hz,H-6),3.87-3.92(m,2H,H-
6,CH-OSEM),4.01-4.09(m,2H,H-2,H-3),4.67,4,75(AB,2
H,JAB＝6.6Hz,-OCH2O-),6.47(d,1H,J＝7.0Hz,NH) Ｒ１′がＯＳＥである一般式〔III〕で示される化合物
１も、上記とまったく同様にして製造することができ
る。
製造例II−２（第２工程；化合物〔IV〕の製造） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６−Ｏ−イ
ソプロピリデン−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメ
チルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナミド｝−
３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルヘプタカノイ
ル〕−Ｄ−グルシトール（化合物７） 化合物１（３ｇ）、（ＲＳ）−３−ウンデシルヘプタデ
カンノイック アッシド（化合物３８′）(2g)，１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミドヒドロクロライド（ＷＳＣとも呼ばれる）(2.04
g)，及びジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰとい
う）(0.1g)を乾燥ジクロロメタンに溶解し、３時間室温
にて攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、水で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残
渣を、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１
００／１〜５０／１）で精製し、不定形の化合物７（4.
12g，収率91％）を得た。
IR(film)cm-1：3320,2900,1735,1645,1545,1470,13831 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.03(s,9H,Me3Si),0.86-0.97
(m,11H,TMSCH2 ,-Me),1.18-1.60(m,66H,-CH2-),1.36,1.4
7(each s,6H,-CMe2),1.85(m,1H,-CH<),2.2-2.4(m,4H,-C
H2CO-),3.1-4.0(m,8H,H2,-1,H-4,H-5,H2-6,-O-CH 2CH2TM
S),4.16(m,2H,H-2,CH-OSEM),4.66,4.68(AB,2H,JAB＝6.9
Hz,-OCH2O-),4.94(t,1H,J＝9.6Hz,H-3),6.27(d,1H,J＝
7.0Hz,NH) ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−〔３（３Ｒ
Ｓ）−３−ノニルペンタデカノイル〕−２−｛（３Ｒ）
−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕
テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合
物２） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−４，
６−Ｏ−イソプロピリデン−２−｛（３Ｒ）−３−〔２
−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカ
ナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１，Ｒ１
＝−ＯＳＥ）（400mg）をジクロロメタンに溶解し、
（ＲＳ）−３−ノニルペンタデカン酸（化合物３３′）
(469mg)、ＷＳＣ（339mg）、触媒量のＤＭＡＰを加え、
室温にて一夜攪拌した。反応液を、直接カラムクロマト
グラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００）に付し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３００／１溶出部よりシロップ
状の化合物２（620mg）を得た。
［α］Ｄ：-12.8゜(C＝0.97,CH2Cl2) IR(film)cm-1：3300,2930,2860,1740,1650,1550,860,83
01 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：0.0(m,18H,Me3Si-),0.8-1.0
(m,13H,Me3SiCH2-and-Me),1.1-1.65(m,59H,-CH2-,-CH
-),1.32,1.42(2s,6H,Me2C),2.1-2.4(m,4H,-COCH2-),3.3
4(m,1H,H-5),3.4-4.0(m,9H,TMSCH2 CH2 ,H-3 ofC14-OSEM,
H-2,4,6),4.51(d,1H,J＝8.1Hz,H-1),4.62,4.69(2d,2H,J
＝7.0Hz,-OCH2O-),5.11(t,1H,J＝9.5Hz,H-3)、6.20(d,1
H,J＝9.5Hz,NH) ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）
−３−ノニルヘプタデカノイル〕−２−｛（３Ｒ）−３
−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テト
ラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
３） 化合物１(400mg)と（ＲＳ）−３−ノニルヘプタデカン
酸（化合物３４）(502mg)を用い、化合物２の場合と同
様の操作によりシロップ状の化合物３（600mg,収量94%)
を得た。
［α］Ｄ：-12.2゜(C＝0.98,CH2Cl2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物２のデータ
と同じ。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）
−３−ノニルノナデカノイル〕−２−｛（３Ｒ）−３−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラ
デカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４） 化合物１(400mg)、（ＲＳ）−３−ノニルノナデカン酸
（化合物３５）(535mg)を用い、化合物２の場合と同様
の操作により不定形の化合物４(650mg)を得た。
［α］Ｄ：-11.8゜(C＝1.0,CH2Cl2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物２のデータ
と同じ。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）
−３−ノニルヘンエイコサノイル〕−２−｛（３Ｒ）−
３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テ
トラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
５） 化合物１(400mg)、（ＲＳ）−３−ノニルヘンエイコサ
ン酸（化合物３６）(568mg)を用い、化合物２の場合と
同様の操作により不定形の化合物５(670mg)を得た。
［α］Ｄ：-12.1゜(C＝0.93,CH2Cl2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物２のデータ
と同じ。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−｛（３Ｒ）−３−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラ
デカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシル
ペンタデカノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合
物６） 化合物１(400mg)、（ＲＳ）−ウンデシルペンタデカン
酸（化合物３７）(353mg)を用い、化合物２の場合と同
様の操作により不定形の化合物６(520mg)を得た。
［α］Ｄ：-9.8゜(C＝1.02,CH2Cl2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物２のデータ
と同じ。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−｛（３Ｒ）−３−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラ
デカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシル
ヘプタデカノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合
物７） 化合物１(400mg)、（ＲＳ）−３−ウンデシルヘプタデ
カン酸（化合物３８）(375mg)を用い、化合物２の場合
と同様の操作により不定形の化合物７(400mg)を得た。
［α］Ｄ：-12.4゜(C＝1.21,CH2Cl2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物２のデータ
と同じ。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−｛（３Ｒ）−３−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラ
デカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシル
ノナデカノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物
８） 化合物１(400mg)、（ＲＳ）−３−ウンデシルノナデカ
ン酸（化合物３９）(400mg)を用い、化合物２の場合と
同様の操作により不定形の化合物８(480mg)を得た。
［α］Ｄ：-11.8゜(C＝0.88,CH2Cl2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物２のデータ
と同じ。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−
４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−｛（３Ｒ）−３−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラ
デカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシル
ヘンエイコサノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（化
合物９） 化合物１(400mg)、（ＲＳ）−３−ウンデシルヘンエイ
コサン酸（化合物４０）(425mg)を用い、化合物２の場
合と同様の操作により不定形の化合物９(390mg)を得
た。
［α］Ｄ：-12.3゜(C＝1.07,CH2Cl2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物２のデータ
と同じ。
製造例II−３（第３工程；化合物〔Ｖ〕の製造） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−２−｛（３Ｒ）
−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕
テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウン
デシルヘプタデカノイル〕−Ｄ−グルシトール（化合物
１５） 化合物７(2.7g)を、９５％酢酸水(60ml)に溶解し、５０
℃にて５時間攪拌した。反応液にトルエンを加え、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し不
定形化合物１５(1.84g,収率91%)を得た。
IR(film)cm-1：3600-3100,2900,1720,1650,1540,1463,1
3801 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.02(s,9H,Me3Si-),0.85-0.9
6(m,11H,TMSCH2 ,Me),1.10-1.65(m,66H,-CH2-),1.85,(m,
1H,CH<),2.65(brs,1H,-OH),3.13(t,1H,J＝10Hz,H-1),3.
32(m,1H,H-5),3.52-3.95(m6H,H-1,-CH 2-CH2TMS,H-4,H2-
6),4.0-4.17(m,2H,H-2,-CH-OSEM),4.63,4.69(AB,2H,J＝
7Hz,-OCH2O-),4.85,(t,1H,J＝9.4Hz,H-3),6.29(d,1H,J
＝7.3Hz,NH) ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−３
−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルペンタデカノイル〕−
２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エト
キシメトキシ〕テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド（化合物１０） 化合物２(570mg)を80％酢酸水(100ml)に溶解し、50℃に
て２時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2/MeOH＝200/1溶
出部よりシロップ状の化合物１０(430mg，収率78.4%)を
得た。
［α］Ｄ：-1.6°(C＝0.77,CH2Cl2) IR(film)cm-1：3300,2930,2860,1760,1650,1550,860,84
01 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：0.0(m,18H,Me3Si-),0.8-1.0
(m,13H,TMSCH2 ,-Me),1.1-1.7(m,59H,-CH2-,-CH-),2.29
(m,4H,-COCH2-),3.10(brs,2H,OH),3.40-4.0(m,10H,TMSC
H2CH2,H-3 ofC14-OSEM,H-2,4,5,6),4.6-4.75(m,3H,-OCH
2O-,H-1),5.13(t,1H,J＝9.2Hz,H-3),6.32(d,1H,J＝8.1H
z,NH) 同様にして、化合物３〜９から下記不定形の化合物１１
〜１７を得た。なお、収率は８０〜９０％であった。
２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−３
−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルヘプタデカノイル〕−
２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エト
キシメトキシ〕テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド（化合物１１） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−３
−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルノナデカノイル〕−２
−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シメトキシ〕テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド（化合物１２） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−３
−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルヘンエイコサノイル〕
−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エ
トキシメトキシ〕テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド（化合物１３） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−２
−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シメトキシ〕テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルペンタデカノイル〕−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド（化合物１４） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−２
−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シメトキシ〕テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルヘプタデカノイル〕−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド（化合物１５） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−２
−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シメトキシ〕テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルノナデカノイル〕−β−Ｄ−グル
コピラノシド（化合物１６） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−２
−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シメトキシ〕テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルヘンエイコサノイル〕−β−Ｄ−
グルコピラノシド（化合物１７） 化合物１１ ［α］Ｄ：-1.6°(C＝0.73,CH2Cl 2) 化合物１２ ［α］Ｄ：-1.4°(C＝0.99,CH2Cl 2) 化合物１３ ［α］Ｄ：-1.6°(C＝1.00,CH2Cl 2) 化合物１４ ［α］Ｄ：-4.2°(C＝0.48,CH2Cl 2) 化合物１５ ［α］Ｄ：-3.1°(C＝0.58,CH2Cl 2) 化合物１６ ［α］Ｄ：-2.9°(C＝0.56,CH2Cl 2) 化合物１７ ［α］Ｄ：-2.4°(C＝0.42,CH2Cl 2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物１０のデー
タと同じ。
製造例II−４（第４工程；化合物〔VI〕の製造） １，５−アンヒドロ−６−Ｏ−（ｔｅｒｔ）−ブチル
ジフェニルシリル−２−デオキシ−２−｛（３Ｒ）−３
−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テト
ラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシ
ルヘプタデカノイル〕−Ｄ−グルシトール（化合物２
３） ２−（トリメチルシリル）エチル ２−デオキシ−３
−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３化合物１５(1.0g)とイミダゾー
ル(220mg)のジメチルホルムアミド溶液(10ml)に、氷冷
攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド
(0.42ml)を滴下した。３時間後、反応液をクロロホルム
で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾
燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１）で精製し、油
状物の化合物２３(1.17g,収率93％）を得た。
IR(film)cm-1：3600,-3200,2940,2880,1725,1650,1550,
1470,1380,860,835,7051 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.02(s,9H,Me3Si-),0.85-0.9
6(m,11H,TMSCH2 ,-Me),1.05(s,9H,CMe3),1.15-1.60(m,66
H,-CH2-),1.85(m,1H,-CH<),2.20-2.45(m,4H,-COCH2-),
2.94(d,1H,J＝2.8Hz,-OH),3.04(t,1H,J＝9.8Hz,H-1)3.3
2(m,1H,H-5),3.50-4.00(m,6H,H-1,-OCH 2CH2TMS,H-4,H2-
6),4.00-4.18(m2H,H-2,-CHOSEM),4.66,4.68(AB,2H,JAB
＝6.9Hz,-OCH2O-),4.86(t,1H,J＝9.2Hz,H-3),6.20(d,1
H,J＝6.9Hz,NH),7.42(t,6H,J＝7.2Hz,Ph(m-,p-)),7.67
(d,4H,J＝7.2Hz,Ph(o-)) ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−３−Ｏ−
〔（３ＲＳ）−３−ノニルペンタデカノイル〕−２−
｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メトキシ〕テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（化合物１８） 化合物１０(390mg)をピリジン(10ml)に溶解し、氷冷下
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(116mg)を
加え、室温にて一夜攪拌した。反応液にメタノールを加
え減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３００／１溶出部
より不定形の化合物１８(420mg)を得た。
［α］Ｄ：-7.3°(C＝1.18,CH2Cl2) IR(film)cm-1：3500,3300,2930,2850,1730,1640,1550,8
60,8301 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：0.0(m,24H,Me3Si-),0.8-1.0
(m,22H,TMSCH2 ,Si-(tert)-Bu,-Me),1.1-1.65(m,59H,-CH
2-,-CH-),2.2-2.45(m,4H,-COCH2-),3.2(d,1H,J＝2.6Hz,
OH),3.35-4.00(m,10H,TMSCH2 CH2 ,H-3 ofC14-OSEM,H-2,
4,5,6)4.53(d,1H,J＝8.4Hz,H-1),4.66(2d,2H,J＝6.8Hz,
-OCH2O-),5.10(t,1H,J＝9.16Hz,H-3),6.13(d,1H,J＝8.8
Hz,NH) 同様にして、化合物１１〜１７から下記不定形の化合物
１９〜２５を得た。なお、収率はいずれも８０〜９０％
であった。
２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−３−Ｏ−
〔（３ＲＳ）−３−ノニルヘプタデカノイル〕−２−
｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メトキシ〕テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（化合物１９） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−３−Ｏ−
〔（３ＲＳ）−３−ノニルノナデカノイル〕−２−
｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メトキシ〕テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（化合物２０） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−３−Ｏ−
〔（３ＲＳ）−３−ノニルヘンエイコサノイル〕−２−
｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メトキシ〕テトラデカナミド｝−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（化合物２１） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−
｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メトキシ〕テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）
−３−ウンデシルペンタデカノイル〕−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド（化合物２２） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−
｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メトキシ〕テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）
−３−ウンデシルヘプタデカノイル〕−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド（化合物２３） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−
｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メトキシ〕テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）
−３−ウンデシルノナデカノイル〕−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド（化合物２４） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−２−
｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ
メトキシ〕テトラデカナミド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）
−３−ウンデシルヘンエイコサノイル〕−β−Ｄ−グル
コピラノシド（化合物２５） 化合物１９ ［α］Ｄ：-6.8°(C＝1.12,CH2Cl 2) 化合物２０ ［α］Ｄ：-7.0°(C＝1.37,CH2Cl 2) 化合物２１ ［α］Ｄ：-7.5°(C＝0.69,CH2Cl 2) 化合物２２ ［α］Ｄ：-7.1°(C＝1.15,CH2Cl 2) 化合物２３ ［α］Ｄ：-7.2°(C＝0.72,CH2Cl 2) 化合物２４ ［α］Ｄ：-6.6°(C＝0.75,CH2Cl 2) 化合物２５ ［α］Ｄ：-6.6°(C＝0.66,CH2Cl 2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物１８のデー
タと同じ。
製造例II−５（第５工程；化合物〔VII〕の製造） １，５−アンヒドロ−６−Ｏ−（ｔｅｒｔ）−ブチル
ジフェニルシリル−２−デオキシ−２−４−Ｏ−ジフェ
ニルホスホノ−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメトキシ〕−テトラデカナミド｝−
３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルヘプタデカノイ
ル〕−Ｄ−グルシトール（化合物３１） 化合物２３(1.0g)、ＤＭＡＰ(0.21g)を乾燥ジクロロメ
タン(2ml)、ピリジン(1ml)の混合溶媒に溶解し氷冷し
た。これに、アルゴン雰囲気中、ジフェニルホスホロク
ロリデート(0.6ml)を滴下し、３時間攪拌した。反応液
をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８
／１）で精製し、油状の化合物３１(1.08g,収率91％）
を得た。
IR(film)cm-1：3380,3320,2936,2860,1745,1685,1590,1
470,1380,1190,955,705,6901 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.04(s,9H,Me3Si-),0.86-0.9
8(m,11H,TMSCH2 ,-Me),1.03(s,9H,-CMe3),1.13-1.65(m,6
6H,-CH2-),1.70(m,1H,-CH＜),2.10-2.40(m,4H,-COCH
2-),3.09(t,1H,J＝10.7Hz,H-1),3.44-4.00(m,6H,H-1,H-
5,H2-6,-OCH 2CH2TMS),4.10-4.28(m,2H,H-2,-CHOSEM),4.
69(s,2H,-OCH2O-),4.88(q,1H,J＝9.2Hz,H-4),5.16(t,1
H,J＝9.3Hz,H-3),6.19(d,1H,J＝7.0Hz,NH),7.02-7.70
(m,20H,-Ph) ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホノ−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニ
ルペンタデカノイル〕−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナ
ミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２６） 化合物１８(360mg)、ＤＭＡＰ(78mg)をピリジン(5ml)に
溶解し、氷冷下ＣＨ２Ｃｌ２(2ml)に溶解した。ジフェ
ニルホスホロクロリデート(171mg)を加え、室温にて一
夜攪拌した。メタノールを加え、過剰の試薬を分解後、
減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、２Ｎ−
塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去した後、カ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２
００／１）で精製してシロップ状の化合物２６(260mg収
率60%)を得た。
IR(film)cm-1：3300,2930,2850,1740,1660,1540,950,86
0,830,770-6801 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：0.0(m,24H,Me3Si-),0.8-1.0
(m,22H,TMSCH2 ,Si-(tert)-Bu,-Me),1.0-1.6(m,59H,-CH2
-,-CH-),2.1-2.4(m,4H,-COCH2-),3.45-3.95(m,9H,TMSCH
2,H-3 ofC14-OSEM,H-2,5,6)4.55-4.8(m,4H,-OCH2O-,H-
1,4),5.46(t,1H,J＝9.2Hz,H-3),6.10(d,1H,J＝8.8Hz,N
H),7.1-7.4(m,10H,ph) 同様にして、化合物１９〜２５から下記シロップ状の化
合物２７〜３３を得た。なお、収率は６０〜８０％であ
った。
２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホノ−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニ
ルヘプタデカノイル〕−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナ
ミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２７） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホノ−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニ
ルノナデカノイル〕−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナミ
ド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２８） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホノ−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニ
ルヘンエイコサノイル〕−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−
（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナ
ミド｝−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２９） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホノ−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナミ
ド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルペンタデ
カノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３０） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホノ−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナミ
ド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルペンタデ
カノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３１） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホノ−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナミ
ド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルノナデカ
ノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３２） ２−（トリメチルシリル）エチル ６−Ｏ−（ｔｅｒ
ｔ）−ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−Ｏ−
ジフェニルホスホノ−２−｛（３Ｒ）−３−〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシメトキシ〕テトラデカナミ
ド｝−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルヘンエイ
コサノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３
３） 化合物２７ ［α］Ｄ：+1.6°(C＝0.74,CH2Cl 2) 化合物２８ ［α］Ｄ：+1.7°(C＝0.80,CH2Cl 2) 化合物２９ ［α］Ｄ：+1.8°(C＝0.74,CH2Cl 2) 化合物３０ ［α］Ｄ：+2.0°(C＝0.88,CH2Cl 2) 化合物３１ ［α］Ｄ：+1.5°(C＝0.95,CH2Cl 2) 化合物３２ ［α］Ｄ：+1.4°(C＝1.02,CH2Cl 2) 化合物３３ ［α］Ｄ：+3.0°(C＝0.67,CH2Cl 1) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-の積分値以外）は化合物２６のデ
ータと同じ。
製造例II−６（第６工程；化合物〔VIII〕の製造） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェ
ニルホスホノ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラ
デカナミド〕−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシル
ヘプタデカノイル〕−Ｄ−グルシトール（化合物３９） 化合物３１(1.0g)の乾燥ジクロロメタン溶液(20ml)を氷
冷下攪拌し、これにＢＦ３・ＯＥｔ２(1ml)を滴下し
た。１時間後、反応液を室温に戻し、終夜攪拌を続け
た。反応液をクロロホルムで希釈し、水、重ソウ水、水
で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ＝１００／１）で精製し、不定形化合物３９(470
mg,収率64％）を得た。
IR(KBr)cm-1：3600,-3200,2920,2850,1740,1655,1590,1
490,1467,1285,1190,1020,955,770,720,6901 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.88(t,9H,J＝6.2Hz,-Me),1.
0-1.6(m,66H,-CH2-),1.72-1.82(m,1H,-CH<),2.04-2.42
(m,4H,-COCH2-),3.14-3.18(m,2H,6-OH,H-1),3.22(m,1H,
H-1),3.34(1H,brd,J＝9.3Hz,H-5),3.42-3.78(m,3H,H2-
6,3′,-OH),3.92(m,1H,H-3′),4.08-4.25(m,1H,H-2),4.
76(q,1H,J＝9.4Hz,H-4),5.18(t,1H,J＝9.5Hz,H-3),6.16
(d,1H,J＝7.1Hz,NH),7.14-7.38(m,10H,Ph) ２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホノ−２−
〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−３−
Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルペンタデカノイル〕−Ｄ
−グルコピラノース（化合物３４） 化合物２６(190mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、
氷冷下ＢＦ３・ＯＥｔ２(0.5ml)を加え、室温にて２時
間攪拌した。反応液を１ＭＮａ２ＣＯ３で洗浄した後、
順次、水洗浄、芒硝乾燥、減圧濃縮して得られた残渣を
カラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨ＝４５／１溶出部より化合物３４(106mg、収率75%)
を得た。これを、１，４−ジオキサンにより凍結乾燥し
た。
mp：95〜97℃ ［α］Ｄ：+1.0°(C＝0.99,CH2Cl2) IR(KBr)cm-1：3350,2930,2860,1740,1640,1540,960,780
-6801 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ：0.88(t,9H,-Me),1.0-1.8(m,5
9H,-CH2,-CH-),2.05-2,.35(m,4H,-COCH2-),3.5-4.1(m,7
H,OH,H-3 ofC14OSEM,H-5,6)4.22(m,1H,H-2),4.74(q,1H,
J＝9.5Hz,H-4),5.25(d,1H,J＝3.3Hz,H-1),5.50(t.1H,J
＝10.3Hz,H-3),6.42(d,1H,J＝9.3Hz,NH),7.1-7.4(m,10
H,Ph) 同様にして、化合物２７〜３３から下記化合物３５〜４
１を得た。なお、収率は７０〜８０％であった。
２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホノ−２−
〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−３−
Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルヘプタデカノイル〕−Ｄ
−グルコピラノース（化合物３５） ２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホノ−２−
〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−３−
Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルノナデカノイル〕−Ｄ−
グルコピラノース（化合物３６） ２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホノ−２−
〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−３−
Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルヘンエイコサノイル〕−
Ｄ−グルコピラノース（化合物３７） ２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホノ−２−
〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−３−
Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルペンタデカノイル〕
−Ｄ−グルコピラノース（化合物３８） ２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホノ−２−
〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−３−
Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルペンタデカノイル〕
−Ｄ−グルコピラノース（化合物３９） ２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホノ−２−
〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−３−
Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルノナデカノイル〕−
Ｄ−グルコピラノース（化合物４０） ２−デオキシ−４−Ｏ−ジフェニルホスホノ−２−
〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−３−
Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルヘンエイコサノイ
ル〕−Ｄ−グルコピラノース（化合物４１） 化合物３５ mp：94〜96℃ ［α］Ｄ：+1.0°(C＝0.12,CH2Cl2) 化合物３６ mp：96〜98℃ ［α］Ｄ：+3.3°(C＝0.98,CH2Cl2) 化合物３７ mp：92〜94℃ ［α］Ｄ：+4.9°(C＝0.53,CH2Cl2) 化合物３８ mp：103〜105℃ ［α］Ｄ：+1.2°(C＝0.99,CH2Cl2) 化合物３９ mp：101〜103℃ ［α］Ｄ：+1.5°(C＝0.82,CH2Cl2) 化合物４０ mp：98〜100℃ ［α］Ｄ：+2.2°(C＝0.18,CH2Cl2) 化合物４１ mp：97〜99℃ ［α］Ｄ：+0.7°(C＝0.61,CH2Cl2) ＩＲ，ＮＭＲ（-CH2-積分値以外）は化合物３４のデー
タと同じ。
実施例（第７工程；化合物〔Ｉ〕の製造） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）
−３−ヒドロキシテトラデカナミド〕−４−Ｏ−ホスホ
ノ−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ウンデシルヘプタデカ
ノイル〕−Ｄ−グルシトール（化合物４７） 化合物３９(100mg)をＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝１／１(30m
l)に溶解し、ＰｔＯ２（アルドリッチ社）(80mg)を加
え、水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。触媒を濾別
後、濾液を濃縮し、得られた残渣を１，４−ジオキサン
に懸濁して凍結乾燥を行い、白色粉末状の化合物４７(6
6mg，収率77%）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ上、ベンゼン環上のシグナルは完全に消失
した。
mp：201〜204℃ IR(KBr)cm-1：3500,-3200,1730,1655,1547,1160,1102,1
046 ２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカナミド〕−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルペ
ンタデカノイル〕−４−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコピラ
ノース（化合物４２） 化合物３４(90mg)をＥｔＯＨ(50ml)に溶解し、ＰｔＯ２
(100mg)を加えて一夜水素添加を行った。触媒を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、１，４−ジオキサンにより凍結
乾燥して化合物４２（58mg、収率74%）を得た。
mp：163〜165℃(decomp.) ［α］Ｄ：+13.3°(C＝0.12,CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH＝50
/25/4/2) IR(KBr)cm-1：3400,2930,2850,1720,1640,1550 同様にして、化合物３５〜４１から下記化合物４３〜４
９を得た。なお、収率は７０〜９０％であった。
２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカナミド〕−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルノ
ナデカノイル〕−４−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコピラノ
ース（化合物４３） ２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカナミド〕−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルノ
ナデカノイル〕−４−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコピラノ
ース（化合物４４） ２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカナミド〕−３−Ｏ−〔（３ＲＳ）−３−ノニルヘ
ンエイコサノイル〕−４−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−グルコピ
ラノース（化合物４５） ２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカナミド〕−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−〔（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルペンタデカノイル〕−Ｄ−グルコ
ピラノース（化合物４６） ２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカナミド〕−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−〔（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルヘプタデカノイル〕−Ｄ−グルコ
ピラノース（化合物４７） ２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカナミド〕−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−〔（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルノナデカノイル〕−Ｄ−グルコピ
ラノース（化合物４８） ２−デオキシ−２−〔（３Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカナミド〕−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−〔（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルヘンエイコサノイル〕−Ｄ−グル
コピラノース（化合物４９） 化合物４３ mp：161〜163℃(decomp.) ［α］Ｄ：+4.1°(C＝0.64,CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH＝50/
25/4/2) 化合物４４ mp：164〜166℃(decomp.) ［α］Ｄ：+5.1°(C＝0.82,CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH＝50/
25/4/2) 化合物４５ mp：167〜169℃(decomp.) ［α］Ｄ：+5.0°(C＝0.40,CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH＝50/
25/4/2) 化合物４６ mp：157〜160℃(decomp.) ［α］Ｄ：+7.4°(C＝0.41,CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH＝50/
25/4/2) 化合物４７ mp：160〜163℃(decomp.) ［α］Ｄ：+9.7°(C＝0.37,CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH＝50/
25/4/2) 化合物４８ mp：163〜165℃(decomp.) ［α］Ｄ：+12.5°(C＝0.08,CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH＝50
/25/4/2) 化合物４９ mp：166〜168℃(decomp.) ［α］Ｄ：+11.9°(C＝0.27,CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH＝50
/25/4/2)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石田 富男 神奈川県横浜市緑区梅ヶ丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 斎藤 豊 神奈川県横浜市緑区梅ヶ丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 審査官 一色 由美子

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ1は水素原子またはヒドロキシル基を意味
    し、ｌは８〜１４の整数を、ｍは１１〜１７の整数を、
    ｎは８〜１４の整数を意味する）で示されるリピッドＡ
    単糖類縁体。
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