JPH0472828B2

JPH0472828B2 -

Info

Publication number: JPH0472828B2
Application number: JP760684A
Authority: JP
Inventors: Minoru Uchida; Makoto Komatsu; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-01-18
Filing date: 1984-01-18
Publication date: 1992-11-19
Also published as: JPS60152463A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なオキシインドール誘導体、さ
らに詳しくは、一般式〔式中、R¹は水素原子または低級アルキル基、
R²は低級アルキル基、R³は水素原子または低級
アルキル基、R⁴は水素原子またはフエニル環上
にハロゲン原子を１個有することのあるベンゾイ
ル基を示す。ただし、R³とR⁴が同時に水素原子
であることはない〕で示されるオキシインドール誘導体およびその塩
に関する。

本発明の化合物は抗潰瘍作用を有し、例えば胃
潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化器系の潰瘍の治療
剤として有用である。本発明の化合物は、とく
に、実験酢酸潰瘍や焼灼潰瘍などの慢性潰瘍病態
に対して顕著な予防および治療効果を有する点に
特徴があり、しかも毒性および副作用が弱く、慢
性潰瘍に対して有効な薬剤である。本発明の化合
物はまた内因性プロスタグランジンE₂量を増加
させる作用を有し、プロスタグランジンE₂に由
来する薬効、例えば潰瘍の予防および治療薬とし
ても有用である。

本明細書において、低級アルキルとしては炭素
数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げ
られる。

フエニル環上にハロゲン原子を１個有すること
のあるベンゾイル基としては、ベンゾイル基、２
−、３−または４−クロロベンゾイル、２−、３
−または４−フルオロベンゾイル、２−、３−ま
たは４−ブロモベンゾイル、２−、３−または４
−ヨードベンゾイルなどが挙げられる。ハロゲン
原子としてはフツ素、塩素、臭素およびヨウ素が
含まれる。

本発明の化合物には光学活性体または立体異性
体が存在し、それらも本発明に含まれる。

本発明の化合物は各種の方法で製造でき、例え
ば下記反応式−に示す方法で製造される。

〔式中、R¹およびR²は前記に同じ、R³′は低級
アルキル基、R⁴′はフエニル環上にハロゲン原子
を１個有することのあるベンゾイル基を示す〕化合物(2)または（1b）と化合物(3)との反応は
通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成
される。この場合、該化合物(3)は活性化された化
合物を用いてもよい。

アミド結合生成反応としてアミド結合生成反応
の条件を適用することが出来る。例えば(イ)混合酸
無水物法、すなわち化合物(3)にアルキルハロカル
ボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに化
合物(2)または（1b）を反応させる方法、(ロ)活性
エステル法または活性アミド法、すなわち化合物
(3)を例えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステルなどの活性エステ
ル、またはベンズオキサゾリン−２−チオンとの
活性アミドとし、これに化合物(2)または（1b）
を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法、すなわ
ち化合物(3)に化合物(2)または（1b）を例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させ
る方法、(ニ)カルボン酸ハライド法、すなわち化合
物(3)をハライド体に誘導し、これに化合物(2)また
は（1b）を反応させる方法、(ホ)その他の方法と
して化合物(3)を例えば無水酢酸などの脱水剤によ
り、カルボン酸無水物とし、これに化合物(2)また
は（1b）を反応させる方法、化合物(3)と例えば
低級アルコールとのエステルに化合物(2)または
（1b）を高圧高温下に反応させる方法などを挙げ
ることができる。また化合物(3)をトリフエニルホ
スフインやジエチルクロロホスフエートなどのリ
ン化合物で活性化し、これに化合物(2)または
（1b）を反応させる方法も採用されうる。混合酸
無水物法において使用されるアルキルカルボン酸
としては、例えばクロルギ酸メチル、ブロムギ酸
メチル、クロルギ酸エチル、ブロムギ酸エチル、
クロルギ酸イソブチルなどが挙げられる。混合酸
無水物は通常のシヨツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなく化合物(2)ま
たは（1b）と反応させることにより本発明化合
物（1a）または（1c）が製造される。シヨツテ
ン−バウマン反応は通常塩基性化合物の存在下に
行なわれる。用いられる塩基性化合物としてはシ
ヨツテン−バウマン反応に慣用の化合物が用いら
れ、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（DABCO）などの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基があげられる。該反
応は−20〜100℃程度、好ましくは０〜50℃にお
いて行なわれ、反応時間は５分〜10時間程度、好
ましくは５分〜２時間である。得られた混合酸無
水物と化合物(2)または（1b）との反応は−20〜
150℃程度、好ましくは10〜50℃にて５分〜10時
間程度、好ましくは５分〜５時間程度行なわれ
る。混合酸無水物法は特に溶媒を用いなくてもよ
いが、一般に溶媒中で行われる。用いられる溶媒
は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可
能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒な
どが挙げられる。該法における化合物(3)、アルキ
ルハロカルボン酸および化合物(2)または（1b）
の使用割合は通常少くとも当モルづつ使用される
が、化合物(3)に対してアルキルハロカルボン酸お
よび化合物(2)または（1b）を１〜２倍モル用い
るのが好ましい。

上記(ロ)の活性エステル法または活性アミド法
は、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルを用いる場合を例にとれば、反応に影響を与え
ない適当な溶媒、例えば上記混合酸無水物法に用
いるものと同様の溶媒のほか１−メチル−２−ピ
ロリドンなどを用い、適当な塩基、例えば後記カ
ルボン酸ハライド法に用いられるものと同様の塩
基の存在下に、０〜150℃、好ましくは10〜100℃
にて、0.5〜10時間反応させることにより行なわ
れる。この場合、化合物(2)または（1b）とＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合
は、前者に対して後者を通常少なくとも等モル、
好ましくは等モル〜２倍モルとする。

上記(ハ)のカルボン酸ハライド法は、化合物(3)に
ハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライド
とし、このカルボン酸ハライドを単離精製し、ま
たは単離精製することなく、これに化合物(2)また
は（1b）を反応させて行なわれる。

このカルボン酸ハライドと化合物(2)または
（1b）との反応は脱ハロゲン化水素剤の存在下に
適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤
としては通常塩基性化合物が用いられ、上記シヨ
ツテン−バウマン反応に用いられる塩基化合物の
ほか、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのア
ルカリ金属アルコラートなどが挙げられる。なお
反応化合物の化合物(2)または（1b）を過剰量用
いて脱ハロゲン化水素剤として兼用させることも
できる。溶媒としては前記シヨツテン−バウマン
反応に用いられる溶媒のほか、例えば水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブなどのアルコール類、ピリ
ジン、アセトン、アセトニトリルなど、またはそ
れらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物
(2)または（1b）とカルボン酸ハライドとの使用
割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常前者に対して後者を少なくとも等モル、好まし
くは等モル〜２倍モル用いられる。反応温度は通
常−30〜180℃程度、好ましくは約０〜150℃で、
一般に５分〜30時間で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、化合物(3)と
ハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応さ
せて製造される。溶媒としては、反応に悪影響を
与えないものであれば使用でき、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、カ
ルボキシ基の水酸基をハロゲンに変える、通常の
ハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リンなどが例示される。

化合物(3)とハロゲン化剤との使用割合はとくに
限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を
行う場合には、通常前者に対して、後者を大過剰
量、また溶媒中で反応を行う場合には、通常前者
に対して後者を少なくとも等モル量程度、好まし
くは、２倍モル量を用いる。その反応温度および
反応時間もとくに限定されないが、通常室温〜
100℃程度、好ましくは50〜80℃にて、30分間〜
６時間程度で行なわれる。

また化合物(3)をトリフエニルホスフインやジエ
チルクロロホスフエートなどのリン化合物で活性
化し、これに化合物(2)または（1b）を反応させ
る方法は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては反応に影響を与えないものならば何れも使用
することができ、具体的には塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリ酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
などが挙げられる。該反応では化合物(2)または
（１）自体が塩基性化合物として働くため、これ
を理論量より過剰に用いることによつて反応は良
好に進行するが、必要に応じて、他の塩基性化合
物、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−
５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン（DABCO）などの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基を用いることもでき
る。該反応は約０〜150℃、好ましくは約０〜100
℃で、約１〜30時間行なうことにより達成され
る。化合物(2)または（1b）に対するリン化合物
および化合物(3)の使用割合は、それぞれ、通常少
なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル
量である。

前記反応式−において、化合物(2)または
（1a）を式(4)のアルコールを用いてエステル化す
ることによりそれぞれ対応する目的化合物（1b）
または（1c）に導くことができる。

このエステル化反応は通常のエステル化反応の
反応条件がいずれも採用され、例えば(1)溶媒中脱
水剤の存在下に脱水縮合させるか、(2)酸性または
塩基性触媒の存在下に適当な溶媒中で反応させ
る。(1)の方法で使用される溶媒としては、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンな
どのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。ま
た脱水剤としては、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどが例
示できる。化合物(2)または（1a）に対するアル
コール(4)の使用割合は少なくとも等モル、好まし
くは等モル−1.5倍モルである。脱水剤の使用割
合は化合物(2)または（1a）に対して少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モルである。
反応温度は通常室温〜150℃、好ましくは50〜100
℃で、該反応は一般に１〜10時間で終了する。

(2)の方法で用いられる酸性触媒としては、例え
ば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フ
ソ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ
酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸、Ｐ−トシル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリクロロ
メタンスルホン酸無水物、トリフロロメタンスル
ホン酸無水物などの酸無水物、塩化チオニル、ア
セトンジメチルアセタールなどが例示できる。さ
らに、酸性イオン交換樹脂も本発明の触媒として
用いることができる。塩基性触媒としては公知の
ものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸銀などの無機塩基、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラートなどのアルコラートが挙げ
られる。本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれ
でも進行する。用いられる溶媒としては、通常の
エステル化反応に使用される溶媒が有効に使用で
き、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモ
ノメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられ
る。さらに上記反応は無水塩化カルシウム、無水
硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リンなどの
乾燥剤の使用により有利に行なわれる。該反応に
おける化合物(2)または（1a）とアルコール(4)と
の使用割合は特に限定されず広い範囲から適宜選
択できるが、無溶媒の場合は前者に対して後者を
大過剰に用い、溶媒を用いる場合には前者に対し
て後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜
２倍モル用いる。反応温度は特に限定されない
が、通常−20〜200℃程度、好ましくは０〜150℃
程度であり、反応時間は通常１〜20時間程度であ
る。

なお、前記反応式−において、化合物（1c）
を加水分解して化合物（1a）に導くこともでき、
その加水分解は適当な加水分解触媒、例えば塩
酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、
燐酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの無機ア
ルカリ化合物の存在下に、無溶媒または適当な溶
媒中（例えば、水または水とメタノール、エタノ
ールなどの低級アルコールとの混合溶媒）、室温
〜150℃、好ましくは50〜100℃にて、30分〜24時
間程度処理すればよい。

本発明の化合物は下記の反応式−〜反応式−
に示される方法によつて製造される。

〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記に同じ、
Ｘはハロゲン原子を示す〕上記反応式−における化合物(5)は一部新規物
質を含むが、それらは特願昭58−88948号明細書
に記載される。この化合物(5)と化合物(6)との反応
は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行な
われる。用いられる溶媒としては、メタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、ジオキサン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、アセトン、アセトニトリルなどの極
性溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げられる。ま
た塩基性化合物としては、例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミドなどの無機塩基、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノ
リンなどの第三級アミン類などが挙げられる。該
反応は、通常、室温〜150℃、好ましくは室温〜
100℃付近にて、１時間〜10時間程度で終了する。
化合物(6)の使用量は、化合物(5)に対して、少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モル量で
ある。

〔式中、R²，R³およびR⁴は前記と同じ、R¹′は
低級アルキル基を示す〕上記化合物（1d）のアルキル化反応は、例え
ば水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属カリ
ウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリ
ウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基性化合物
の存在下、適当な溶媒中にて行なわれる。用いら
れる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど
の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アンモニア水などまたはそれらの混溶媒が
挙げられる。アルキル化剤としては、一般式
R¹′X（R¹′およびＸは前記に同じ）のハロゲン化
アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などのジ
アルキル硫酸、ベンジルｐ−トルエンスルホネー
ト、メチルｐ−トルエンスルホネートなどのトル
エンスルホネート類などが挙げられ、その使用割
合は特に限定されないが、通常化合物（1d）に
対し少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モルである。該反応は通常０〜70℃程度、好まし
くは０℃〜室温付近で行なわれ、一般に30分〜12
時間程度で終了する。

なお、上記アルキル化反応において、条件によ
つては化合物（1d）の１位のみならず、３位
（R²が水素原子の場合）および側鎖のカルボン酸
（R³が水素原子の場合）にも反応することがあり
得るが、反応条件を選択することにより１位のみ
に反応したものが収率よく得られるし、またそれ
らの他の部位の一部および／または全部に反応し
たものは慣用の手段で分離精製することもできる
し、さらに３位の側鎖のカルボン酸と反応したも
のについては、前記反応式−における化合物
（1c）の加水分解と同様の条件下に容易に加水分
解することもできる。

一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウムなどの金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのカリウム金属
炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチラート、
カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラ
ートなどが挙げられる。また一般式(1)で表わされ
る化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常
の薬理的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得
る。かかる酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩
酸、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マ
レイン酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙
げられる。

上記の方法で製造される本発明の化合物は、通
常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフイ、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフイ、溶媒抽出法などにより容易に反応系よ
り、単離、精製できる。

本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬精剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するのに調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療
剤中に含有せしめてもよい。

本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。

本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直脹内投与される。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は日当り
体重Kg当り0.6〜50mgとするのがよい、また、投
与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せしめ
るのがよい。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

実施例１メチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３
−（オキシインドール−３−イル）プロピオネー
ル2.4ｇをアセトン30mlおよび水10mlに溶解し、
これに炭酸ナトリウム0.34ｇおよびヨウ化メチル
１ｇを加え、６時間還流する。アセトンを留去
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（クロロホルム：メタノール＝100：１）で精製
し、ついでヘキサン−酢酸エチルより再結晶し
て、メチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−
３−（３−メチルオキシインドール−３−イル）
プロピオネート0.5ｇを得る。無色針状晶、融点
201〜202℃ 実施例２上記実施例１と同様にして、適当な出発物質を
用いて以下の化合物を得る。

２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−メチルオキシインドール−３−イル）プロピオ
ン酸、白色粉末状、融点190〜195℃ NMR（CDCl₃）δ：1.33（3H，ｓ）、2.2−2.6
（2H，ｍ）、4.2−4.5（1H，ｍ）、7.10（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz）、7.47（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、6.70−8.0
（4H，ｍ）、8.27（1H，brs.）、9.10（1H，brs）メチル２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３
−（１，３−ジメチルオキシインドール−３−イ
ル）プロピオネート、無色鱗片状晶（ヘキサン−
酢酸エチルより再結晶）、融点152−153℃ ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（１，
３−ジメチルオキシインドール−３−イル）プロ
ピオン酸、白色粉末状、融点110〜120℃ NMRδ：1.40（3H，ｓ）2.50（2H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、2.80（3H，ｓ）、4.10−4.40（1H，ｍ）、7.27
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.67（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、6.70−8.10（5H，ｍ）実施例３メチル２−（４−クロロベゾイルアミノ）−３−
（３−メチルオキシインドール−３−イル）プロ
ピオネート2.9ｇを10％塩酸10mlに加え、３時間
還流する。冷却後、クロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
に溶解し、セライト過後、10％塩酸で酸性と
し、析出晶を取して２−（４−クロロベンゾイ
ルアミノ）−３−（３−メチルオキシインドール−
３−イル）プロピオン酸230mgを得る。白色粉末
状、融点190〜195℃ NMRδ：1.33（3H，ｓ）、2.2−2.6（2H，ｍ）、
4.2−4.5（1H，ｍ）、7.10（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
7.47（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、6.70−8.0（4H，ｍ）、
8.27（1H，brs）、9.10（1H，brs）実施例４上記実施例３と同様にして、適当な出発物質を
用いて下記の化合物を得る。

２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（１，
３−ジメチルオキシインドール−３−イル）プロ
ピオン酸、白色粉末状、融点110〜120℃ NMR（CDCl₃）δ：4.40（3H，ｓ）、2.50（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz）、2.80（3H，ｓ）、4.10−4.40（1H，
ｍ）、7.27（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、7.67（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、6.70−8.10（5H，ｍ）実施例５２−アミノ−３−（１，３−ジメチルオキシイ
ソドール−３−イル）プロピオン酸13ｇをメタノ
ール300mlに溶解し、氷冷下、塩化チオニル9.4ｇ
を滴下し、室温で一夜撹拌する。メタノールを留
去し、残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを留去す
る。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（溶出液、クロロホルム：メタノール＝40：
１）で精製して、油状のメチル２−アミノ−３−
（１，３−ジメチルオキシインドール−３−イル）
プロピオネート7.3ｇを得る。NMRにより構造を
決定した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素原子または低級アルキル基、
R²は低級アルキル基、R³は水素原子または低級
アルキル基、R⁴は水素原子またはフエニル環上
にハロゲン原子を１個有することのあるベンゾイ
ル基を示す。ただし、R³とR⁴が同時に水素原子
であることはない〕で示されるオキシインドール誘導体およびその
塩。