JPH0672144B2 - １−（ヒドロキシメチル）トリアゾロベンゾジアゼピンの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１−水素−トリアゾロ
ベンゾジアゼピンを１−アミノメチル（１−（置換アミ
ノ）メチルを含む）−トリアゾロベンゾジアゼピンに変
換する方法における中間体として有用な１−ヒドロキシ
メチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、エスタゾラム型化合物を、１
−アルキルスルホニルエステルを介してアジナゾラム型
化合物に変換する改良方法において有用な１−ヒドロキ
シメチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法に関する。
アジナゾラムは、治療的用途に有用であることが知られ
ている。

【０００２】

【従来の技術】ゴールら（Gall,et al)による米国特許
第３８４２０９０号は、２−（非置換トリアゾール）ベ
ンゾフェノンから、１−アミノメチル−６−フェニル−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジ
アゼピン、例えば、アジナゾラムを製造する複数の工程
による方法を開示している。しかしながら、大規模製造
については、複数の工程による方法および時間を消費す
るカラムクロマトグラフィーの使用は不利であり、当業
者はその回避を検討している。

【０００３】ゴールによる米国特許第４００１２６２号
には、４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベ
ンゾジアゼピン、例えば、エスタゾラムをジメチル（メ
チレン）アンモニウムハライド塩試薬と、１工程で反応
させて、１−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−置換
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾ
ジアゼピン、例えば、アジナゾラムを製造する方法が開
示されている。しかし該特許後も、また、その実施例に
おいて、クロマトグラフィー操作をその目的生成物の精
製に使用することを報告している。

【０００４】ダーウェント・アブストラクト４８６８１
Ａに要約されている特開昭５３−５９６９６号（昭和５
３年５月２９日公開）は、２',５−ジクロロ−２−［３
−（ジメチルアミノメチル）−５−メシロキシメチル−
４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］ベンゾフェ
ノンを密閉試験管中、メタノール含有アンモニアで閉環
させて８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−
［（ジメルチアミノ）メチル］−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ
［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジアゼピンを得る方法を
開示している。しかし、密閉試験管操作は、商業的規模
の化学的加工操作としては実際的でなく、また、該アブ
ストラクトは、（３−ヒドロキシメチル−トリアゾール
−４−イル）化合物を得る方法を開示していない。

【０００５】ダーウェント・アブストラクト５２３３９
Ｔには、西ドイツ特許出願第２２０１２１０号（１９７
２年８月３日公開）が記載され、１−ヒドロキシアルキ
ル−トリアゾロベンゾジアゼピンの、反応性エステルを
介する対応する１−［（ジメチルアミノ）メチル］トリ
アゾロベンゾジアゼピンへの変換を開示している。

【０００６】当業者は、有用な薬剤化合物をより効率的
に製造するための改良方法の検索をつづけている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の１つの目的
は、カラムクロマトグラフィー操作や密閉試験管操作を
要せずに高収率で１−アミノメチル（１−（置換アミ
ノ）メチルを含む）−６−置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ
［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジアゼピンを得る改良さ
れた製法において有用な１−ヒドロキシメチル−トリア
ゾロベンゾジアゼピンの製法を提供することである。

【０００８】本発明のさらに具体的な目的は、カラムク
ロマトグラフィー操作や密閉試験管操作を必要とせず
に、高収率で、エスタゾラム型化合物からアジナゾラム
型化合物を製造する改良された製法における有用な中間
体の製法を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】要約すれば、本発明者
は、式［Ｉ］（後記化学チャートに示す。以下同じ）の
１−水素−６−置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ化合物をパ
ラホルムアルデヒドと共に、実質的に中性のｐＨ条件
下、不活性液体溶媒中で、該式［Ｉ］の１−水素−６−
置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ化合物を溶解するのに十分
で、かつ、系内で該パラホルムアルデヒドを反応性の形
に分解させるのに十分な温度にて、１,４−ビス（ヒド
ロキシメチル）置換基を広範に生じさせずに式［II］の
１−ヒドロキシメチル−６−置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジアゼピンを形成する
のに十分な時間加熱することによって、該１−ヒドロキ
シメチル−６−置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−
ａ］［１,４］ベンゾジアゼピンが得られることを見出
した。該式［ＩＩ］の１−（ヒドロキシメチル）−６−
置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ化合物は、ついで、所望に
より、式［III］の１−（スルホニルオキシメチル）−
６−置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ中間体化合物に変換
し、ついで、該式［III］の１−（スルホニルオキシメ
チル）−６−置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ化合物をアン
モニアまたは選択した第１級または第２級アミン、例え
ば、水性ジメチルアミンと反応させて式−［ＩＶ］の１
−アミン（または、置換アミノ）メチル−６−置換−４
Ｈ−ｓ−トリアゾロ化合物、例えば、アジナゾラムを形
成し、この生成物をその反応混合物からカラムクロマト
グラフィーに付すことなく回収することによって、カラ
ムクロマトグラフィー操作または密閉試験管操作を用い
ることなく高収率で、式［ＩＩ］の１−（ヒドロキシメ
チル）−６−置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−
ａ］［１,４］ベンゾジアゼピンが、式［ＩＶ］の１−
アミノメチル（１−（置換アミノメチルを含む）−６−
置換−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベ
ンゾジアゼピン化合物、例えば、アジナゾラムに変換で
きる。

【００１０】本発明の製法は後記の化学反応チャートで
示すことができ、該チャートの式［Ｉ］、［II］、［II
I］および［ＩＶ］中、Ｒは水素、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルまたはニトロ；ｘは、この工程
において、化合物［II］を形成するための反応性ホルム
アルデヒド源として用いる商業的に入手できるパラホル
ムアルデヒドの重合度；Ｒ¹は炭素数１〜３の炭化水素
基または式［III］のスルホニルエステル中間体を形成
するのに用いるスルホニルハライドの残基で、例えば、
炭素数１〜３のアルキル、フェニル、ｐ−トリル、キシ
リル等、好ましくは、メチルとすることができる；Ｒ²
およびＲ³は、各々、水素、炭素数１〜３のアルキルま
たはそれらが結合する窒素と一緒になって、４〜７個の
炭素および１〜２個の窒素を有する単環式飽和環、例え
ば、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラ
ジニルまたは該４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］
［１,４］ベナゾジアゼピン化合物上の１−（置換アミ
ノ）メチル基置換として当該分野で提案されている他の
いずれもの環式アミンを形成し、好ましくは、Ｒ²およ
びＲ³は、各々、メチル；Ｚは塩素または臭素；Ｙは、
その構造上で２−ピリジル環を形成する３価の窒素（−
Ｎ＝）またはゴールらによる米国特許第４００１２６２
号およびヘスターら（Hestr et al)による米国特許第４
２５００９４号に提案または記載されているような、

【化３】 （Ｒ³は水素、塩素またはフッ素）を意味する。例え
ば、本発明の製法（ヒドロキシメチル化）（第１工程と
いう）は収率８９％で行われる。本発明の製法の後、さ
らにスルホン化（第２工程という）およびアミノ化（第
３工程という）を行うと、それらの工程の収率は８５％
であり、本発明の製法を含めてアミノ化までの総収率は
７６％である。

【００１１】本発明の製法である第１工程の操作におい
て、本発明者は、式［Ｉ］の出発物質、例えば、エスタ
ゾラムとパラホルムアルデヒドを、液状希釈剤中で、約
１：０.８〜１：１.３の比率にて混合すると、効率的で
あることを見出した。しかし、他の比率を用いることも
できる。

【００１２】式［Ｉ］の化合物を式［II］の化合物へ変
換する第１工程に用いる液体溶媒あるいは希釈液体は、
所望の反応温度で液体であるような十分に高い沸点を有
し、反応の間を通じて不活性のままであり、かつ、加熱
した場合、混合物中でいずれの酸または塩基をも発生さ
せないいずれもの液体または液体の混合物とすることが
できる。液体溶媒あるいは希釈剤は、混合物を加熱した
場合、式［Ｉ］の化合物を溶解できる溶媒とすべきであ
り、また、該混合物中でパラホルムアルデヒドを反応性
のホルムアルデヒド形に分解させるのに十分な温度に、
液体のままで加熱できる溶媒とすべきである。かかる液
体溶媒は、好ましくは、その液体状態を約１０５〜１４
０℃の範囲の温度で維持できる非極性、中性の液体溶媒
である。この目的のための該液体希釈剤あるいは溶媒の
例にはトルエン、キシレン、ハロベンゼン、デカリン、
ビフェニルまたはハロゲン化ビフェニルが挙げられる。
実用上、経済性および作業者の安全性の理由から、第１
工程においては、キシレンを用いることが好ましい。

【００１３】式［Ｉ］の化合物およびパラホルムアルデ
ヒドを、キシレン溶液中において、約１２０〜１３５℃
の温度で加熱する場合、２〜５時間、通常は、４時間以
下の反応時間が該混合物中にて式［Ｉ］の化合物を実質
的に全て式［II］の化合物に変換するのに十分である。
より低い反応温度を用いる場合、例えば、溶媒としてト
ルエン（沸点１１０.６℃）を用いる場合、より長い反
応時間が必要となる。しかし、式［Ｉ］の化合物とパラ
ホルムアルデヒドの反応を約５時間以内に終了させるこ
とが必要であると考えられる。

【００１４】式［Ｉ］の化合物の、式［II］の化合物へ
の反応が所望の程度に完了したら、該反応混合物は、カ
ラムクロマトグラフィー操作を用いない通常の化学的操
作により処理して粗製の式［II］の中間体を分離するこ
とができる。本発明の製法で得られるこの式［II］の化
合物は、式［II］の化合物から式［III］の化合物への
変換工程、さらに、カラムクロマトグラフィー操作を用
いない式［ＩＶ］の化合物への変換に用いるのに十分な
純度を有している。例えば、式［II］の１−（ヒドロキ
シメチル）化合物を含有する反応混合物を熱時デカンテ
ーションして、液体反応混合物をいずれもの未反応パラ
ホルムアルデヒドから分離し、ついで、真空濃縮操作に
より溶媒を除去して該粗製の式［II］の１−ヒドロキシ
メチル化合物を残渣として得ることができる。別法とし
て、工程１の反応混合物を熱時濾過し、ついで、濾液の
真空濃縮により溶媒を除去できる。いずれかの操作から
得た残渣は、（１）さらに前処理することなくそのまま
つぎの処理工程で用いることができ、（２）所望によ
り、該残渣を塩化メチレンのような溶媒に溶解し、硫酸
ナトリウムのような適当な無水塩で乾燥し、混合物を濾
過し、溶媒を蒸発させることにより乾燥させて、つぎの
工程で使用する乾燥残渣を得てもよく、あるいは（３）
所望により、前記の（２）のように乾燥後、酢酸エチル
−スケリソルブＢ（ヘキサン−メタノールの商標名）の
ような適当な溶媒または溶媒混液から再結晶させて、つ
ぎの処理工程用の、または適当な医薬処方の活性薬剤成
分用の精製１−（ヒドロキシメチル）化合物を得ること
ができる。各操作から得た１−（ヒドロキシメチル）化
合物は、つぎの工程のために、ハロゲン化アルカン（例
えば、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、
四塩化炭素）、ベンゼン、キシレン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン等のような適当な溶媒中に溶解または希釈
できる。

【００１５】テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ハロゲン
化アルカン（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素）、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）
のような低または高沸点溶媒中の式［II］の１−（ヒド
ロキシメチル）化合物の適当な溶液を、十分な量の、通
常は、わずかに過剰モルの、前記したようなヒドロカル
ビル−スルホニルハライド、好ましくは、塩化または臭
化メタンスルホニルまたは他の塩化または臭化アルカン
（炭素数１〜３）スルホニル、塩化または臭化ｐ−トル
エンスルホニルまたは、他の経済的なスルホニル源と、
低温〜穏やかな温度で、トリアルキルアミンのようなハ
ロゲン化水素を除去する塩基、例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ビス（イソプロピル）エチルア
ミンまたはジメチルアニリン等の存在下にて接触させ、
必要に応じて冷却して生じうる反応のいずれもの発熱を
制御し、対応する式［III］の反応性スルホニルエステ
ルを形成する。このエステル化反応は、その溶媒が液体
の状態で維持されるように−２０〜３０℃、好ましく
は、０〜１０℃で行なう。このエステル化反応は、反応
体の組合せの選択により通常、非常に迅速ではあるが、
混合物を必要に応じて撹拌し、昇温させて反応の実質的
な完了を保証することもできる。

【００１６】このエステル化反応混合物を、希塩基水溶
液で洗浄して残存しているいずれの副産物のハロゲン化
水素をも除去し、濃縮して有機希釈剤あるいは溶媒の大
部分を除去し、ついで、得られた粗製の式［III］のス
ルホニルエステル化合物をテトラヒドロフランまたは塩
化メチレン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのよう
な他の希釈剤で希釈し、水性、有機性または水性−有機
性混合液中で選択したアミンまたはアンモニア（遊離し
た酸を除去するために過剰に使用できる）で処理して式
［III］のスルホニルエステルをアミン生成物に変換で
きる。このアミン化反応も、通常、室温で迅速に生じる
が、式［III］のエステルの式［ＩＶ］のアミンへの完
全な変換を保証するのに十分な時間該混合物を撹拌でき
る。

【００１７】本発明者は、この反応混合物を２０時間ま
で混合したが、この工程を後にくり返したところ、この
ような長い撹拌時間は、該工程の効率的操作には必須で
はないこてがわかった。

【００１８】この工程の式［ＩＶ］のアミン生成物は、
前記の反応混合物からカラムクロマトグラフィー操作を
用いずに通常の化学的操作により回収できる。反応混合
物を酢酸エチル、塩化メチレンまたはクロロホルムのよ
うな式［ＩＶ］のアミン生成物に適した溶媒で抽出して
該アミンを塩副生成物および溶媒から分離できる。アミ
ン生成物の有機溶媒溶液を水、水性塩基および食塩水溶
液で洗浄してこれら水性媒体に可溶な不純物を除去でき
る。この生成物抽出液を、乾燥して水を除去し、濃縮し
て粗製の式［ＩＶ］のアミン生成物を残渣として得るこ
とができる。式［ＩＶ］のアミン生成物は、該アミンを
適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、スケリソルブＢまた
はその混液に溶解し、この混合物を放置または放冷して
式［ＩＶ］の該アミン生成物の結晶化を行って、さらに
精製および結晶化できる。式［ＩＶ］の結晶生成物を結
晶化溶媒から分離し、乾燥して適当な医薬処方の活性薬
剤成分として用いることができる。

【００１９】本明細書記載の製法により製造できる化合
物の例としては、前記のゴールによる米国特許第３８４
２０９号および第４００１２６２号に記載されている生
成物並びにヘスタージュニアー（Hester,Jr.)による米
国特許第４２５００９４号の生成物が挙げられ、その代
表的な例は、現在アジナゾラムとして一般的に知られて
いる８−クロロ−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−
６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］
［１,４］ベンゾジアゼピン並びに、８−ブロモ−１−
［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（２−ピリジル）
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾ
ジアゼピンおよびヘスター・ジュニアーによる米国特許
第３９９５０４３号に記載されている他の関連化合物で
ある。

【００２０】

【実施例】つぎに、実施例を挙げて本発明を更に詳しく
説明する。 実施例１ Ａ．１−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−フェ
ニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベ
ンゾジアゼピン（０.０１７モル・スケール） 熱キシレン（約１２０℃）１２０ｍｌ中に、８−クロロ
−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］
［１,４］ベンゾジアゼピン（エスタゾラム）５.０ｇ
を、１０分以内に撹拌しながら溶解する。この溶液に固
形のパラホルムアルデヒド５.０ｇを加える。混合物を
１２５〜１３０℃で加熱する。約３０分の加熱後、反応
混合物の試料を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析
用に採取する。反応混合物および出発物質（エスタゾラ
ム）の試料をＴＬＣプレート上にスポットし、展開溶媒
として１５％（Ｖ／Ｖ）メタノール／クロロホルムを用
い、ヨウ素チャンバー中で発色させて、該出発物質と反
応混合物との混合物と比較する。

【００２１】このＴＬＣ試験が、反応が未だ完了してい
ないことを示したので、さらにパラホルムアルデヒド１
ｇをはじめから４５分後に加える。反応混合物の加熱を
１２５℃で続ける。合計１.５時間の加熱後、２回目の
ＴＬＣ用試料をとり、前記したように分析すると、該Ｔ
ＬＣは、エスタゾラムがほぼ全て消費されたことを示
す。反応の完了を保証するために、さらにパラホルムア
ルデヒド０.５ｇを加え、混合物の加熱を１２５℃でさ
らに４５分間（合計加熱時間：２.２５時間）続け、こ
の時点でのＴＬＺ分析による試験は、反応が実質的に完
了し、１−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−フ
ェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］
ベンゾジアゼピンが形成したことを示す。

【００２２】この熱反応混合物は透明な液体である。該
混合物を反応容器のフラスコから５００ｍｌ一口丸底フ
ラスコにデカンテーションし、真空下、８０℃で白色ガ
ラス状まで濃縮する。この生成物の重量は５.８ｇであ
る。この生成物の核磁気共鳴スペクトラム（ＮＭＲ）分
析は痕跡量のキシレンおよび水を含有する所望の生成物
と一致した。１,４−ビス（ヒドロキシメチル）置換化
合物の形跡は全くなかった。

【００２３】この粗製のガラス状生成物を塩化メチレン
２５ｍｌに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、２５
０ｍｌ一口丸底フラスコに移し、真空下、９０℃で再濃
縮してガラス状の白色固体５.４３ｇを得る（収率１０
０％）。この１−ヒドロキシメチル中間体をつぎの反応
用に精製するためのクロマトグラフィー操作は何ら必要
ない。

【００２４】Ｂ．１−（ヒドロキシメチル）−８−クロ
ロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−
ａ］［１,４］ベンゾジアゼピンの１−［（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）メチル］−８−クロロ−６−フェニル−４
Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジア
ゼピン（アジナゾラム）への変換（０.０１４モル・ス
ケール）

【００２５】一口丸底フラスコに、氷／水浴を用いて約
０℃に冷却した塩化メチレン２５ｍｌ中の前記の工程Ａ
で得た粗製の１−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−
６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］
［１,４］ベンゾジアゼピン４.５１ｇ（０.０１４モ
ル）およびＮ,Ｎ−（ジイソプロビル）エチルアミン２.
０ｇを加える。この冷却混合物に、塩化メチレン約２０
ｍｌ中の塩化メタンスルホニル（塩化メシル）１.８０
ｇ（０.０１５７モル）の溶液を滴下する。塩化メシル
添加完了直後の反応混合物のＴＬＣ用試料は出発試料が
全く残存しないことを示す。氷浴をはずし、橙色溶液を
室温近くに昇温させる。反応混合物を水で１回、つい
で、希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。塩化メチレ
ン層を真空下、４０℃で濃縮して桃色ガラス状の１−
（メタンスルホニルオキシメチル）エステル中間体を得
る。試料のＮＭＲでメタンスルホニルエステルの存在を
確認する。この粗製エステルの重量は、６.４０ｇであ
る。

【００２６】該粗製ガラス状のメタンスルホン酸をテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍｌに溶解し、水性ジメ
チルアミン２５ｍｌを加える。生じる発熱反応の間に該
混合物の金色が直ちに赤血色に変わる。混合物の温度は
１０分以内に室温にもどる。混合物の色はついで金色と
なる。混合物のＴＬＣ分析が、反応が完全には終了して
いないことを示したので、反応混合物を窒素雰囲気下、
室温で２０時間撹拌して実質的な反応の完了を保証す
る。反応混合物のＴＬＣ分析は、１つの主生成物の存在
だけを示し、ヒドロキシメチルの１,４−付加→スルホ
ン酸エステル→ジアミンの反応は全く生じてないことを
示す。

【００２７】ＴＨＦを反応混合物から真空下で除去す
る。水性残渣を酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル
抽出液を合し、水５０ｍｌで１回、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌで１回、再び水で１回、ついで、飽
和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で濃縮してガラス状固形の生成物
５.４６ｇを残渣として得る。この生成物を酢酸エチル
約７５ｍｌに再溶解し、脱色用活性炭（商標；Darco）
約１ｇで処理する。混合物を１０分間放置し、濾過して
活性炭を分離する（活性炭は脱色にはあまり効果がな
い）。酢酸エチルを真空下で除去してガラス状の固体
５.１２ｇを得る。

【００２８】酢酸エチルを加える。結晶が形成しはじめ
たので、混合物を蒸気浴上で加熱して懸濁した結晶を再
溶解する。混合物をエルレンマイヤーフラスコ中に濾過
する。混合物を蒸気浴上で容量約３０ｍｌに濃縮し、ヘ
キサン約７０ｍｌを加える。ついで、混合物を室温（約
２０〜２２℃）で一夜放置して結晶化させる。

【００２９】混合物を濾過し、固体を酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１ｖ／ｖ）混液で洗浄する。灰白色結晶アジ
ナゾラムの第１収量は３.３５ｇ、融点１６５〜１６６
℃である。溶融体は淡黄色、透明である。この物質のＮ
ＭＲスペクトル分析はアジナゾラムであることを良く示
している。

【００３０】母液を蒸気浴上で濃縮する。酢酸エチルお
よびスケリソルブＢを加え、混合物を放置してさらに結
晶化させる。生じた結晶（第２収量）を濾取する。収量
は０.４０ｇで白色の結晶である。第１収量と第２収量
の合計は３.７５ｇ（収率７６％）である。融点１６４
〜１６６℃。この物質のＮＭＲスペクトルは、アジナゾ
ラムと一致した。

【００３１】第２収量の母液はいくらかの未反応１−
（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−フェニル−４
Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジア
ゼピン出発物質と共に、まだ、生成物であるアジナゾラ
ムを含有している。

【００３２】実施例２ Ａ．１−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−フェ
ニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベ
ンゾジアゼピン（０.１モル・スケール） 冷却器、温度計、加熱用砂浴および撹拌機を備えた２リ
ットルの三つ口丸底フラスコにエスタゾラム２９.６ｇ
（０.１モル）を加え、ついで、モレキュラーシーブ上
で貯蔵し、乾燥した貯蔵キシレン７００ｍｌを加える。
得られた混合物を、エスタゾラムのキシレン溶液が得ら
れるまで、内部温度１３０±５℃で加熱する。ついで、
パラホルムアルデヒド１５ｇを加えると、いくらか泡立
つ。パラホルムアルデヒドの消失につれて内部温度は約
１３５℃から１１８℃にゆっくりと低下する。混合物を
約１５分間撹拌し、反応混合物の試料をＴＬＣ分析用に
採取する。ＴＬＣは、反応混合物が最初のエスタゾラム
出発物質の約４０％をまだなお含有していることを示
す。

【００３３】パラホルムアルデヒドの最初の添加から４
５分後、さらにパラホルムアルデヒド１０ｇを約１１０
℃で加える。得られた混合物をさらに３０分間撹拌する
と、ＴＬＣ分析は、エスタゾラム出発物質が全く存在し
ていないことを示す。得られた反応混合物を丸底フラス
コ中に熱時濾過する。反応フラスコを温キシレン５０ｍ
ｌで洗浄し、洗液も、フィルターを通して濾液を含有す
る該丸底フラスコ中に濾過する。キシレンを真空下、９
０℃でフラスコから除去して残渣をほぼ乾固させる（重
量３０.８ｇ、収率９５％）。わずかなキシレンとホル
ムアルデヒドの臭気がある。ＮＭＲスペクトル分析（Ｃ
ＤＣｌ₃溶媒、酸化ジユーテリウムを加えてＯＨプロト
ンと交換させる）をガラス状フォーム上で行なう。

【００３４】反応フラスコの側面を塩化メチレンで洗浄
し、得られた溶液を濃縮し、試料をＮＭＲ分析用に採取
する。

【００３５】この結晶生成物の一部５.２５ｇを、酢酸
エチルとスケリソルブＢ（少量のメタノール含有ヘキサ
ンの商標）との混液から再結晶させる。濾過して第１の
収量４.４５ｇの表記化合物を得る。融点１９１.５〜１
９２.５℃。ＮＭＲスペクトル分析は表記の１−（ヒド
ロキシメチル）化合物と非常によく一致した。濾液から
第２の収量の結晶０.４６ｇを得る。融点１９０.５〜１
９２℃（透明な溶融体）。合計の収量は４.９２ｇであ
る（収率９４％）。この物質のＮＭＲ分析は、表記の１
−（ヒドロキシメチル）と非常によく一致した。

【００３６】Ｂ．１−（ヒドロキシメチル）−８−クロ
ロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−
ａ］［１,４］ベンゾジアゼピンの１−［Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノ）メチル］−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−
ａ］［１,４］ベンゾジアゼピン（アジナゾラム）への
変換（６.２モル・スケール）

【００３７】窒素雰囲気下、氷浴で０℃に冷却したＴＨ
Ｆ２５ｍｌ中の、前記したように調製した１−（ヒドロ
キシメチル）−８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−
トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジアゼピン
２.００ｇ（６.２ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミ
ン０.８ｇを加える。ついで、得られた撹拌混合物に、
ＴＨＦ１０ｍｌ中の塩化メシル０.８ｇを、１０分間を
要して滴下する。得られたわずかに桃色がかった白色混
合物を１０分間撹拌し、試料をＴＬＣ分析用に採取す
る。ＴＬＣ分析は１−（ヒドロキシメチル）出発物質の
メタンスルホン酸エステル中間体への実質的に完全な変
換を示した。

【００３８】ついで、氷浴で０℃に冷却し、４０％水性
ジメチルアミン溶液１０ｍｌを０.５分以内に滴下す
る。ＴＬＣ分析用試料を１分以内に採取する。混合物を
さらに５分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮して水性
残渣を得、これを酢酸エチル５０ｍｌで抽出する。抽出
液を、水で１回、希重炭酸ナトリウム水溶液で１回、再
び水で１回、ついで、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し
てガラス状の固体２.２０ｇを残渣として得る。ＮＭＲ
スペクトル分析用試料を採取し、残りを酢酸エチル−ス
ケリソルブＢの混液に溶解する。生じた固体を濾過し、
スケリソルブＢで洗浄してアジナゾラム１.８３ｇ（収
率８４.７％）を得る。融点１６８〜１７０℃。アジナ
ゾラム結晶を６０℃で２０分間真空乾燥した後、ＮＭＲ
スペクトルはアジナゾラムと非常によく一致した。

【００３９】このように、これらの実施例はカラムクロ
マトグラフィー操作を必要とせずとも、本発明に関連す
る製法の収率がつぎのとおりであることを示す。本発明
の製法であるエスタゾラムから１−（ヒドロキシメチ
ル）−８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジアゼピンへ：粗生成
物収率９５％、第１および第２収率８９％、本発明の製
法後の工程において、１−（ヒドロキシメチル）化合物
から塩化メシルエステル化によるジアナゾラムへ：第１
収量収率８５％、カラムクロマトグラフィーを全く用い
ない、エスタゾラム出発物質からアジナゾラム生成物へ
の総収率７５.％（融点１６８〜１７０℃）。

【００４０】本発明の製法および続いての工程によるア
ジナゾラム生成物の元素分析値はつぎのとおりである。
元素分析値、Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＣｌＮ₅（分子量３５１.１８）と
して 計算値(％)：Ｃ,６４.９８；Ｈ,５.１７；Ｎ，１９.９４；Ｃｌ，１０.１０ 実験値(％)：Ｃ,６４.９８；Ｈ,５.１５；Ｎ，１９.９４；Ｃｌ，１０.０６ （再度テスト）：Ｃ，６４.８１；Ｈ，５.１６；Ｎ,１９.７１

【００４１】赤外分析(ＩＲ)、マススペクトル分析(Ｍ
Ｓ)および紫外スペクトル分析（ＵＶ）はいずれもアジ
ナゾラムと命名される生成物であることを支持してい
る。

【００４２】

【発明の効果】本発明により、１−水素−トリアゾロベ
ンゾジアゼピン［Ｉ］を１−アミノメチル（１−（置換
アミノ）メチルを含む）−トリアゾロベンゾジアゼピン
［II］に変換する方法における中間体として有用な１−
ヒドロキシメチルトリアゾロベンゾジアゼピンの製法が
提供される。本発明の製法により式［Ｉ］の化合物から
得られる式［II］の化合物は、カラムクロマトグラフィ
ーの操作を要せずに式［III］の化合物に変換でき、こ
れはさらにカラムクロマトグラフィーの操作を要せずに
式［ＩＶ］の化合物に変換できるので、治療的用途に有
用であるアジナゾラムなどを含む有用な式［ＩＶ］の生
成物を驚くべきほどの、かつ、予期せぬほどの高収率で
得ることができる。さらに、本発明の製法の特徴、こと
に、次の工程で用いるのにいかなるカラムクロマトグラ
フィー操作も不要なことより、本発明の製法は非常に実
用的で、かつ、経済的な規模の製造に最適な方法であ
る。

【００４３】

【化４】

【００４４】

【化５】

【００４５】

【化６】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ＲおよびＹは後記と同じ］で示される化合物
   と、パラホルムアルデヒドの混合物を、不活性液体溶媒
   中で、該式［Ｉ］の化合物を溶解するのに十分で、か
   つ、該パラホルムアルデヒドを反応性ホルムアルデヒド
   の形に分解させるのに十分な温度にて、後記式［II］の
   １−（ヒドロキシメチル）化合物を生成させるのに十分
   な時間加熱することを特徴とする式： 【化２】 ［式中、Ｒは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
   メチルまたはニトロおよびＹは三価の窒素または−ＣＲ
   ₃＝（Ｒ₃は水素、フッ素または塩素）を意味する］で示
   される１−（ヒドロキシメチル）−６−置換−４Ｈ−ｓ
   −トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾジアゼピン
   の製法。
2. 【請求項２】 エスタゾラムである式［Ｉ］の化合物を
   １−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−６−フェニル
   −４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４,３−ａ］［１,４］ベンゾ
   ジアゼピンである式［II］の化合物に変換する請求項１
   記載の製法。