JPH0684360B2 - ウラシル類の製造法 - Google Patents
ウラシル類の製造法Info
- Publication number
- JPH0684360B2 JPH0684360B2 JP63088288A JP8828888A JPH0684360B2 JP H0684360 B2 JPH0684360 B2 JP H0684360B2 JP 63088288 A JP63088288 A JP 63088288A JP 8828888 A JP8828888 A JP 8828888A JP H0684360 B2 JPH0684360 B2 JP H0684360B2
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- uracil
- cytosine
- uracils
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ウラシル類の製造法に関する。更に詳しく
は、シトシン類からウラシル類の製造法に関する。
は、シトシン類からウラシル類の製造法に関する。
ウラシルは、核酸の重要な構成成分であり、また、医薬
原料としても有用な化合物である。また、５−アルキル
ウラシルのうち、５−メチルウラシルは、チミンとも呼
ばれ、同じく核酸の重要な構成成分であり、また、チミ
ン及びその他の５−アルキルウラシルは、医薬原料とし
て重要な化合物である。たとえば、ウラシルはフッ素化
することにより、制ガン作用を有する５−フルオロウラ
シル（５−FU）を得ることができ、更に、この５−FUを
原料として著名なフトラフールを始め、各種の制ガン剤
を得ることは既に知られている。また、現在もそれらの
制ガン剤の開発が進められている。また、坑ウイルス剤
として有用なヨードキシウリジン（Iodoxuridine）もウ
ラシルを原料として合成されることが知られている。
原料としても有用な化合物である。また、５−アルキル
ウラシルのうち、５−メチルウラシルは、チミンとも呼
ばれ、同じく核酸の重要な構成成分であり、また、チミ
ン及びその他の５−アルキルウラシルは、医薬原料とし
て重要な化合物である。たとえば、ウラシルはフッ素化
することにより、制ガン作用を有する５−フルオロウラ
シル（５−FU）を得ることができ、更に、この５−FUを
原料として著名なフトラフールを始め、各種の制ガン剤
を得ることは既に知られている。また、現在もそれらの
制ガン剤の開発が進められている。また、坑ウイルス剤
として有用なヨードキシウリジン（Iodoxuridine）もウ
ラシルを原料として合成されることが知られている。
このようにウラシル類は各種の医薬化合の製造原料とし
て有用性が高いことから、ウラシル類の製造法について
は、多くの研究が行われている。
て有用性が高いことから、ウラシル類の製造法について
は、多くの研究が行われている。
現在までに公表されているウラシル類の製造法の例とし
ては、Tetorahedoron Letter,1976（２）2321-2322に記
載されているプロピオール酸と尿素をポリリン酸中で加
熱反応させることからなるウラシルの製造法を挙げるこ
とができる。
ては、Tetorahedoron Letter,1976（２）2321-2322に記
載されているプロピオール酸と尿素をポリリン酸中で加
熱反応させることからなるウラシルの製造法を挙げるこ
とができる。
しかし、この方法は、原料のカルボン酸が高価なうえ、
反応後に反応液に水を加えてウラシルを沈澱させる操作
を伴うため、反応に用いた多量のポリリン酸の回収再使
用が困難であるなどの欠点もあり、ウラシル類の製法と
して満足できるものとはいえない。
反応後に反応液に水を加えてウラシルを沈澱させる操作
を伴うため、反応に用いた多量のポリリン酸の回収再使
用が困難であるなどの欠点もあり、ウラシル類の製法と
して満足できるものとはいえない。
この他、ウラシル類の製造法の例としては、Trans.Scie
nce Soc.China,883-4（1934）に記載されているリンゴ
酸と、尿素を多量の発煙硫酸中で反応させることからな
る製造法を挙げることができる。しかし、この方法は多
量の発煙硫酸を使用するうえ、反応後に反応液を多量の
水で希釈して、ウラシル類を沈澱させる操作を伴うた
め、反応に用いた尿素と、多量の発煙硫酸の回収再使用
が困難であるなどの欠点もあり、ウラシル類の工業的製
法として満足できるものとは言えない。
nce Soc.China,883-4（1934）に記載されているリンゴ
酸と、尿素を多量の発煙硫酸中で反応させることからな
る製造法を挙げることができる。しかし、この方法は多
量の発煙硫酸を使用するうえ、反応後に反応液を多量の
水で希釈して、ウラシル類を沈澱させる操作を伴うた
め、反応に用いた尿素と、多量の発煙硫酸の回収再使用
が困難であるなどの欠点もあり、ウラシル類の工業的製
法として満足できるものとは言えない。
また、特開昭58-38268号公報には、3,3−ジアルコキシ
プロピオン酸エステルと尿素より、２段階でウラシルを
得る方法が記載されており、原料の3,3−ジアルコキシ
プロピオン酸エステルがアクリロ酸エステルのパラジウ
ム触媒による酸化反応で合成できるため、有効なウラシ
ル類の合成法といえる。
プロピオン酸エステルと尿素より、２段階でウラシルを
得る方法が記載されており、原料の3,3−ジアルコキシ
プロピオン酸エステルがアクリロ酸エステルのパラジウ
ム触媒による酸化反応で合成できるため、有効なウラシ
ル類の合成法といえる。
他に、ACTA CHEMICA SCANDINAVICA3（1949）422-432に
は、シトシンを0.4N硫酸中で48時間、100℃で加熱還流
することによって、ウラシル類を得たとの記載があるが
反応時間が長すぎ、工業的な方法とは言えない。しか
し、特開昭59-93059号公報、特開昭59-93060号公報によ
れば、シトシンがアクリロニトリルの酸化によって得ら
れるβ，β−ジアルコキシアクリロニトリル又はβ−ア
ルコキシアクリロニトリルから、安価に、また高収率で
得られるようになった。そこで、発明者らは、工業的価
値のあるシトシン類からウラシルを製造する方法を鋭意
研究を行ったところ、本発明を見出すに至った。
は、シトシンを0.4N硫酸中で48時間、100℃で加熱還流
することによって、ウラシル類を得たとの記載があるが
反応時間が長すぎ、工業的な方法とは言えない。しか
し、特開昭59-93059号公報、特開昭59-93060号公報によ
れば、シトシンがアクリロニトリルの酸化によって得ら
れるβ，β−ジアルコキシアクリロニトリル又はβ−ア
ルコキシアクリロニトリルから、安価に、また高収率で
得られるようになった。そこで、発明者らは、工業的価
値のあるシトシン類からウラシルを製造する方法を鋭意
研究を行ったところ、本発明を見出すに至った。
すなわち、本発明は、シトシンまたは５−置換シトシン
を強酸の存在下に、水中で140℃以上に加熱することに
より、ウラシルまたは５−置換ウラシルを生成させるこ
とを特徴とするウラシル類の製造法を提供するものであ
る。
を強酸の存在下に、水中で140℃以上に加熱することに
より、ウラシルまたは５−置換ウラシルを生成させるこ
とを特徴とするウラシル類の製造法を提供するものであ
る。
本発明におけるシトシンまたは５−置換シトシンは、次
式（Ｉ）により表すことができる。
式（Ｉ）により表すことができる。
ただし、式中Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１
〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基を示し、フ
ェニル基、ベンジル基はアルキル、アルコキシあるいは
ハロゲン原子で置換されていてもよい。
〜６のアルキル基、フェニル基、ベンジル基を示し、フ
ェニル基、ベンジル基はアルキル、アルコキシあるいは
ハロゲン原子で置換されていてもよい。
上記５−置換シトシンの具体的化合物としては、５−メ
チルシトシン、５−エチルシトシン、５−ベンジルシト
シン、５−（3,4,5）−トリメトキシベンジルシトシ
ン、５−トリフルオロメチルシトシン等を挙げることが
できる。
チルシトシン、５−エチルシトシン、５−ベンジルシト
シン、５−（3,4,5）−トリメトキシベンジルシトシ
ン、５−トリフルオロメチルシトシン等を挙げることが
できる。
本発明の強酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、メタンス
ルホン酸水溶液等が挙げられるが、価格、金属性圧力容
器を用いたときの腐食等を考慮すると、硫酸が好まし
い。
ルホン酸水溶液等が挙げられるが、価格、金属性圧力容
器を用いたときの腐食等を考慮すると、硫酸が好まし
い。
強酸の水溶液の濃度は、0.01〜12N、好ましくは0.1〜6N
である。
である。
本発明の加熱温度は、140℃以上である。
140℃より低い温度では、目的物を得るのに、反応時間
が長くかかるうえ、収率も低い。
が長くかかるうえ、収率も低い。
また、140℃以上の温度ならば何度でもよいが、生成物
の分解等を考慮に入れると300℃以下が好ましい。
の分解等を考慮に入れると300℃以下が好ましい。
本発明は、上述したように、シトシンまたは５−置換シ
トシンを強酸の存在下に、水中で140℃以上に加熱する
ことにより、反応させて次の式（II）で表されるウラシ
ル類を得る。
トシンを強酸の存在下に、水中で140℃以上に加熱する
ことにより、反応させて次の式（II）で表されるウラシ
ル類を得る。
ただし、上式（II）中でＲは前記シトシン類の一般式に
おけるＲに対応する。上記ウラシル類の具体的化合物の
具体例としては、５−メチルウラシル、５−エチルウラ
シル、５−ベンジルウラシル、５−（3,4,5）−トリメ
トキシベンジルウラシル、５−トリフルオロメチルウラ
シル等を挙げることができる。
おけるＲに対応する。上記ウラシル類の具体的化合物の
具体例としては、５−メチルウラシル、５−エチルウラ
シル、５−ベンジルウラシル、５−（3,4,5）−トリメ
トキシベンジルウラシル、５−トリフルオロメチルウラ
シル等を挙げることができる。
反応終了後、ウラシル類は沈澱として析出する。この沈
澱は濾別により取り出すことができ、次いで必要に応じ
て精製することにより、純度の高いウラシル類をえるこ
とができる。
澱は濾別により取り出すことができ、次いで必要に応じ
て精製することにより、純度の高いウラシル類をえるこ
とができる。
次に実施例により本発明を更に詳しく説明する。
実施例1. シトシン4.00gと1.6N（規定）硫酸水溶液40mlとをステ
ンレス性オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブ内
の空気をチッ素ガスに置換したのち、200℃で５時間反
応させた。冷却後、オートクレーブを開け、析出してい
る白色結晶を濾過し、さらにその結晶を水洗し乾燥した
ところ、3.83gの白色結晶が得られた。このIR、元素分
析は、ウラシルのそれに一致した。融点（m.p.）333〜3
35℃で、収率95％であった。なお、濾液の薄層クロマト
グラフィー（TLC）も、シトシンに対応するスポットが
あるだけで、ウラシルのスポットは見られなかった。
ンレス性オートクレーブに仕込んだ。オートクレーブ内
の空気をチッ素ガスに置換したのち、200℃で５時間反
応させた。冷却後、オートクレーブを開け、析出してい
る白色結晶を濾過し、さらにその結晶を水洗し乾燥した
ところ、3.83gの白色結晶が得られた。このIR、元素分
析は、ウラシルのそれに一致した。融点（m.p.）333〜3
35℃で、収率95％であった。なお、濾液の薄層クロマト
グラフィー（TLC）も、シトシンに対応するスポットが
あるだけで、ウラシルのスポットは見られなかった。
実施例2. シトシン4.00gを0.4N硫酸水溶液中で反応させた以外
は、実施例１と同様に行った。その結果、ウラシル結晶
を3.22g（80％）を得た。TLC分析によると原料のシトシ
ンは残っていなかった。
は、実施例１と同様に行った。その結果、ウラシル結晶
を3.22g（80％）を得た。TLC分析によると原料のシトシ
ンは残っていなかった。
比較例1. シトシン0.50gを0.8N硫酸水溶液に溶解し、50mlの還流
冷却器付きのフラスコ中で還流温度（100℃）で48時間
反応させた。0.20g（収率40％）のウラシルを得たが、
未反応のシトシンが濾液中に多く残っていた。
冷却器付きのフラスコ中で還流温度（100℃）で48時間
反応させた。0.20g（収率40％）のウラシルを得たが、
未反応のシトシンが濾液中に多く残っていた。
実施例3. シトシン4.00gを1.6N硫酸水溶液中、内容積300mlのステ
ンレス製オートクレーブで150℃で５時間反応させた以
外は実施例１と同様に行った。その結果、3.15g（収率7
8％）のウラシルを得たが濾液をアンモニア水で中和す
ることによって0.61gの未反応シトシンを回収した。
ンレス製オートクレーブで150℃で５時間反応させた以
外は実施例１と同様に行った。その結果、3.15g（収率7
8％）のウラシルを得たが濾液をアンモニア水で中和す
ることによって0.61gの未反応シトシンを回収した。
実施例４ 反応温度を200℃とし、反応時間を２時間とした以外は
実施例３と同様に行った。その結果3.61g（収率91％）
のウラシルを得た。濾液中にはごく少量の未反応シトシ
ンが存在していた。
実施例３と同様に行った。その結果3.61g（収率91％）
のウラシルを得た。濾液中にはごく少量の未反応シトシ
ンが存在していた。
実施例５ ５−メチルシトシン4.00gを用いて、100mlステンレス製
オートクレーブを用いた以外は実施例１と同様に行っ
た。５−メチルウラシル（チミン）の結晶3.72g（収率9
3％）を得た。未反応の５−メチルトシンは残っていな
かった。
オートクレーブを用いた以外は実施例１と同様に行っ
た。５−メチルウラシル（チミン）の結晶3.72g（収率9
3％）を得た。未反応の５−メチルトシンは残っていな
かった。
本発明によれば、ウラシル類を反応時間が短く、高収率
で製造することができる工業的な製造法が提供される。
で製造することができる工業的な製造法が提供される。
Claims (1)
- 【請求項１】シトシンまたは５−置換シトシンを強酸の
存在下に、水中で140℃以上に加熱することにより、ウ
ラシルまたは５−置換ウラシルを生成させることを特徴
とするウラシル類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088288A JPH0684360B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | ウラシル類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088288A JPH0684360B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | ウラシル類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261378A JPH01261378A (ja) | 1989-10-18 |
| JPH0684360B2 true JPH0684360B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=13938723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63088288A Expired - Lifetime JPH0684360B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | ウラシル類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0684360B2 (ja) |
-
1988
- 1988-04-12 JP JP63088288A patent/JPH0684360B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01261378A (ja) | 1989-10-18 |
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