JPH0696531B2

JPH0696531B2 - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH0696531B2
Application number: JP63155940A
Authority: JP
Inventors: 太一大本; 勇次郎新甫; 嘉次郎中島; 宏衛石渡; 伊東　　宏
Original assignee: 株式会社太田胃散
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1994-11-30
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: JPH024790A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、ニガキ科植物、殊にニガキ（Picrasma ailan
thoides PLANCHON）及びシンジュ（Ailanthus altissim
a SWINGLE）より抽出されるインドール型アルカロイド
を有効成分とする抗潰瘍剤に関するものである。

従来の技術ニガキ科植物は、山野に自生する落葉樹で雌雄異株で、
互生した枝に奇数羽状複葉がつき、葉の縁には細かい切
り込みがあり、苦木と言う名の如く、全木長く舌に苦味
がある。苦味の本体はクワシンを中心とするジテルペン
であり、この苦味を利用して苦味健胃剤とするか苦味チ
ンキの原料としている。また、苦木は20年以上の老木に
なると、苦味が弱くなり、木部は黄色を呈し、この黄色
の材部よりアルカロイド類が単離されている。使用例と
しては我が国では苦木を、中国では神樹が、健胃若しく
は駆虫作用を目的として用いられている。

このニガキ科植物にはクワシンをはじめニガキラクトン
A-N（Tetrahedron Letter 24 3013 1968）（Chem.Phrm.
Bull.18 2590 1970）（Chem.Phrm.Bull.19 213 1971）
（Chem.Phrm.Bull.19 2426 1971）（Tetrahedron Lette
r 27 5147 1971）、ピクラシンA-G（Phytochemistry 14
2473 1975）等多数の苦味質（Fortschr.Chem.Org.Natu
rst.47 221-264 1985）を含む他、ニガキヘミアセター
ル（Chem.Phrm.Bull.23 2188 1975）、2,6−ジメトキシ
−ｐ−ベンゾキノンが含まれる。さらに、苦味の殆どな
い心材からはニガキノン、メチルニガキノン等のインド
ール型アルカロイド（薬誌87 1371 1967）（Chem.Phrm.
Bull.24 1532-1536 1976）が既に分離されている。その
効果については長い年月による経験的使用歴、すなわ
ち、健胃的な用いられ方に加え、薬理作用面では駆虫作
用（Cyclopedia of Useful Plant Product p545 Hokury
ukan Press Tokyo 1949）、抗真菌作用（生薬学誌36
（４）307-314 1982）、抗腫瘍作用（染色体38 1179-11
88-1986）、ホスフォジエステラーゼ阻害作用（Chem.Ph
rm.Bull.32（５） 1872-1877-1984）、さらに、健胃効
果に関連する資料としては胃運動の亢進作用あり（Toho
ku.J.Exptl.Med.29 321 1936）、亢進作用なし（日薬理
誌51 62 1955）とするもの、また、胃液分泌には影響を
及ぼさない（日薬理誌50 103 1954）等々の報告がある
のみで、他には最近においても目立った報告はなく、長
年にわたり民間薬として使用されている割には健胃作用
を中心とする薬効の解明はまだ十分になされていない。

発明が解決しようとする課題本発明は、このような従来のニガキ科植物に含有される
成分を有効成分とする新規な抗潰瘍剤を提供することを
目的としてなされたものである。

課題を解決するための手段本発明者らは、新規な抗潰瘍剤を開発するために種々研
究を重ねた結果、ニガキ科植物、例えばニガキやシンジ
ュなどより得られるインドール型アルカロイド類が意外
にも胃液分泌抑制作用並びにペプシン排出抑制作用を示
し、潰瘍発生を顕著に抑制することを見出し、この知見
に基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式（式中のR₁とR₂は水酸基又はメトキシ基であって、これ
らはたがいに同一でも異なっていてもよい）で表わされ
るインドール型アルカロイドを有効成分とする抗潰瘍剤
を提供するものである。

このインドール型アルカロイドは、例えば以下のように
して得ることができる。

ニガキ又はシンジュの木部を細切し、低級脂肪族アルコ
ール類、含水低級脂肪族アルコール類、アセトン又は含
水アセトンのような脂溶性有機溶媒で抽出し、その抽出
液を減圧濃縮して粗製物QM-1を得る。次いでこれを弱塩
基性に調整した水に懸濁し、同量のクロロホルム又はエ
ーテルで分配し、有機溶媒層として粗製物QC-2を得る。
また、上記の水層を酢酸エチルで分配し、この酢酸エチ
ル層から粗製物QA-3を得る。前記のQC-2をシリカゲル、
セファデックスなどを用いて分離、精製し、各画分から
の固形分についてアセトンなどを用いて再結晶すること
により、ニガキノン、メチルニガキノンを得ることがで
きる。またノルニガキノンはニガキノンを常法により脱
メチル化することにより製造することができる。

このようにして得たインドール型アルカロイドは、胃液
分泌抑制作用及び抗ペプシン作用を有し、抗潰瘍剤とし
ての効果を示す。

現在、使用されている抗潰瘍作用を目的とした薬剤とし
ては、制酸剤、抗コリン剤、抗ペプシン剤、胃粘膜保護
剤さらに、ヒスタミンH₂受容体拮抗剤等があるが、しか
しながら、これらの薬剤は副作用を示すものが多く、例
えば、制酸剤は一時的に胃酸を中和するが、その反応作
用として胃酸分泌を逆に亢進させると考えられている
し、他の薬剤も消化管障害、軽度肝障害、内分泌系異
常、視聴節障害等を示し、殊に、この種の薬剤では右に
でるものがないと迄で絶賛されているヒスタミンH₂ブロ
ッカーに代表されるシメチジンでも、その胃液分泌抑制
効果においてはその強力さを発揮する休薬後は逆に以前
にも増して胃液分泌を亢進し、この結果として再発が懸
念され問題視されている。

これに対し、インドール型アルカロイド類は、作用が顕
著で長期間の連用が可能であり、安全性も極めて高い抗
潰瘍剤であり、潰瘍治療剤としては臨床上極めて意義大
きい薬剤である。

次に、本発明の抗潰瘍剤の投与の為の剤型としては、通
常散剤、錠剤、乳剤、カプセル剤、茶剤、顆粒剤、液剤
（酒精剤、チンキ剤、流エキス剤、シロップ剤などを含
む）などの内服の形の他、座剤を挙げることができる。

ここで使用される固体又は液体の賦形剤としては、当該
分野で公知のものが使用される。その幾つかの具体例を
列挙すると、散剤その他の内服用粉末については、乳
糖、澱粉、デキストリン、リン酸カルシウム、合成及び
天然ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸
化アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、乾燥酵母
などがあり、液剤における賦形剤としては、水、グリセ
リン、単シロップ、プロピレングリコール、エタノー
ル、脂肪油、エチレングリコール、ポリエチレングリコ
ール及びソルビトール等がある。

実施例次に、参考例、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの例によって限定されるもので
はない。

参考例１例えば、苦木を粗切し、その切片1.5kgをメタノール5l
で温度60℃、５時間還流抽出する。この操作を４回繰り
返し、溶媒を除去し粗製物QM-1（54.9g）を得、次に、
この粗製物QM-1（50g）を熱湯3lに溶解し、室温になる
のを待ち、クロロホルム3lで15回分配し、得られたクロ
ロホルム層を減圧濃縮し粗製物QC-2（14.0g）を得た。
さらに、この粗製物QC-2（10g）をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー、カラム径4.5cm長さ60cm、展開溶媒
クロロホルム−メタノール混液（10:0-0:10）で流下さ
せ、さらに、セファデックスLH-20及びローバカラムRP-
8等を用い通常の精製法を繰り返した後、アセトン等に
より再結晶を行い、融点:225℃の淡黄色粉末のニガキノ
ン356.2mg及び融点:146℃の淡黄色粉末のメチルニガキ
ノン203.0mgを得た。一方、上記、粗製物QM-1を熱湯に
溶解後クロロホルムで分配後生じた水層部を酢酸エチル
3lで15回同様に分配し、得られる酢酸エチル層を減圧下
で溶媒を除去し粗製物QA-3（3.83g）を得た。さらに、
この時に残った水層部を濃縮し水エキス（以下、QH-4と
略称）34.5gを得ることができた。

このようにして、得た粗製物QM-1、QC-2及びQA-3につい
て液体クロマトグラフィー分析を行い、得られたクロマ
トグラムを（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）として図面に示
す。なお、（Ａ）はそれぞれニガキノン、メチルニガキ
ノン純品についてのクロマトグラムである。クロマトグ
ラム中の数は液体クロマトグラフィーにサンプルを注入
後の時間を示すものである。また、液体クロマトグラフ
ィー分析の際の主たる条件は以下のとおりであった。：充填剤;Asahippak ODP-50（50μ），（旭化成）., カラムサイズ;6mm（内径）×15cm（長さ）., カラム温度；室温., 移動層；アセトニトリル/6％酢酸＝45/55., 流速;0.7/分., 検出器；UV₂₄₈nm., で行った。

なお、ノルニガキノンは上記方法によって得られたニガ
キノンを室温下でジアゾメタンエーテルを用い、脱メチ
ル化させたものである。

これら物質はそれぞれの融点、赤外線吸収、紫外線吸
収、薄層クロマトグラフィー、質量分析、並びに核磁気
共鳴（プロトンNMR）等により物理恒数を測定又は計測
することにより確認された。

例えば、ニガキノン： MS_m/z;266（M⁺） UVλ^EtoH _maxum（logε）;246（4.60）,262（sh,4.50）,
286（4.25）,340（4.01）,356（4.05）,374（4.00）IR
γ^KbR _maxcm^-1;3270,1670,1635,1270,1100,1070¹H‐NMR
（CDCl₃）δ（ppm）;4.27（3H,s,C₄‐OCH₃）,7.48（1H,
t,J＝8Hz,10-H）,7.65（1H,t,J＝8Hz,9-H）,8.02（1H,
d,J＝5Hz,1-H）,8.10（1H,d,J＝8Hz,11-H）,8.61（1H,
d,J＝8Hz,8-H）,8.74（1H,d,J＝5Hz,2-H）さらに、メチルニガキノンについては： MS_m/z;280（M⁺） UVλ^EtoH _maxnm（logε）;240（4.54）,248（4.59）,290
（4.02）,300（3.99）,349（3.95）,357（4.01）,373
（3.92） IRγ^KbR _maxcm^-1;1670,1635,1270,1110,1090¹H‐NMR（CD
Cl₃）δ（ppm）;4.09,4.49（各,3H,s,C₄，C₅‐OCH₃）,
7.50（1H,t,J＝8Hz,10-H）,7.68（1H,t,J＝8Hz,9-H）,
7.88（1H,d,J＝5Hz,1-H）,8.06（1H,d,J＝8Hz,11-H）,
8.65（1H,d,J＝8Hz,8-H）,8.82（1H,d,J＝5Hz,2-H）以下、省略するがノルニガキノンについても同様に同等
性が確認された。

また、上記、ニガキからの成分の抽出及び精製する方法
はシンジュにも全く同様に適用し同様の成分を得ること
ができる。

次に本発明に関する薬剤の胃液分泌並びにアスピリン潰
瘍試験に関する抑制並びに改善効果を示す。

実験例１胃液分泌試験体重180-200gのドンリュー系雄性ラットを24時間絶食し
（ただし、水は自由に摂取させる）、エーテル軽麻酔下
に開腹し幽門部を結紮し（Gastroenterology,5 43 194
5）、ただちに、被検薬物を各動物当り5ml/kgに調整
し、十二指腸内に投与した後、腹部を縫い合わせ、４時
間絶食絶水下に放置後、エーテル軽麻酔下に開腹し胃を
取り出し、胃液を採取し、3000rpmで10分間遠心分離
後、胃液量、酸度及びペプシン活性を測定した。

酸度はAutoburete（Radiometer）を用い、0.1NNaOHでpH
7.0まで胃液を適定することにより得られる測定値より
単位時間当たりの酸排出量を求めた。ペプシン活性はAn
son法（J.Gen.Physiol.22 79 1938）により測定し、こ
の値からペプシン排出量を求めた。

なお、被検薬物の調製に当っては、まず、プロピレング
リコールで補助溶解後、2.0％CMC.Naで所定の容量に
し、試料を作成した。また、対照としては被検薬物の代
わりに溶媒群のみを処理したものを対照群とした。さら
に、比較試験としては現在臨床で使用されているシメチ
ジン製剤（以下、CMと略称；タガメット使用、試験では
製剤中のシメチジンの量で表示）を用い、これとの比較
試験も行った。

結果は第１表に示す如くである。なお、抑制率（％）は
下記の式によって算出した。

この結果から、QM-1 125-500mgの処置で胃液分泌量、酸
排出量、ペプシン排出量に対し用量依存的な抑制効果が
認められ、殊に、中高用量250、500mg/kgでは共に、統
計学的にも有意な効果であった。これらの効果はニガキ
ノン、メチルニガキノンを比較的多量に含む画分、すな
わち、QC-2ではさらに低用量でその有効性が確認され
た。又、ペプシン排出量に対しては上記、記載の有効成
分を殆ど含有していないQA-3の画分250mg/kgの処置で約
70％の顕著な抑制効果を示した。

しかし、残る画分QH-4では、いずれにおいても若干の効
果を示してはいるものの、有為な効果は認められなかっ
た。

さらに、胃液分泌抑制効果を中心とする成分検索の結
果、QC-2より上記方法にて分離精製された、ニガキノン
の処置群で胃液分泌、酸排出量、ペプシン排出量に顕著
な抑制効果が認められた。なお、これらの効果は比較試
料として現在臨床で使用されているCM（シメチジン製
剤）と比較しても有効用量的には若干劣るもの後述する
如く、毒性、副作用、並びに天然物からの抽出物である
こと等を考慮した場合、効果的にも十分対抗できるもの
であった。

次に、第１表には記さなかったが、メチルニガキノン、
ノルニガキノンについても同様の試験を行った結果、ニ
ガキノンより若干、効果は劣る傾向を示すものの略、類
似した抑制効果が確認された。

実施例２アスピリン潰瘍試験体重180-200gのドンリュー系雄性ラットを24時間絶食し
（但し、水は自由に摂取させる）、エーテル軽麻酔下に
開腹し幽門部を常法により結紮し、直ちに、被検薬物を
十二指腸内に投与し、５分後に岡部等の方法（Japan.J.
Pharmacolo.24 363 1974）に準拠し、2.0％CMC.Naに懸
濁したアスピリン（20mg/ml）を100mg/kg経口投与し
た。

動物は幽門結紮後７時間絶食絶水下に放置後、殺し、胃
を取り出し、常法に従い、ホルマリン固定を行ない胃体
部に発生した損傷の長さ（mm）を10倍下実体顕微鏡で測
定し、その長さの総和を潰瘍係数とした。

なお、被検薬物は、前記、胃液分泌試験同様にプロピレ
ングリコールで補助溶解後、２％CMC.Naで懸濁し試験試
料に供した。また、この試験においても比較試料として
CMを用い、これとの比較を行った。

結果は第２表に示す如くである。なお、抑制率（％）は
下記の式によって算出した。

この結果より、アスピリンで誘発される胃潰瘍に対し、
QM-1 125-500mg/kgの処置で約37-59％の統計学的にも有
意な用量依存的な抑制効果を示した。さらに、この効果
は先の胃液分泌試験と同様にニガキノンを中心としたイ
ンドール型アルカロイドを比較的多量に含む画分QC-2の
処置で、さらに強力で、例えば、250mg/kgの処置で、QM
-1;500mg/kgで効果を凌ぐ、約60％の抑制効果が認めら
れた。また、このQC-2中より上記、精製法で得られるイ
ンドール型アルカロイド、例えば、ニガキノンの250mg/
kg処置で、この抑制効果はさらに顕著で73％にまで増強
され、比較試料として用いたCM60mg/kgの効果と比較し
ても略同程度の効果であった。次に、第２表には記さな
かったが他のインドール型アルカロイド、メチルニガキ
ノン並びにノルニガキノンについても同様に試験を行な
った結果、上記、ニガキノンには若干効果は劣るが両者
共に62.5-250mg/kgの処置で約47％−70％の抑制率が認
められた。

一方、QA-3については250mg/kgの処置で約43％の統計学
的にも有意な効果を示した。この効果は先の胃液分泌試
験からもわかる如く、胃液分泌抑制効果のみならず、ペ
プシン排泄能の低下がこの作用に大きく寄与しているこ
とがわかる。

最後に、QH-4の効果については若干の抑制は認められる
ものの500mg/kgと言う用量でも対照に比較して有意な差
を認めることはできなかった。

このような胃液分泌並びにアスピリン潰瘍試験での結果
より、ニガキ中成分の抗潰瘍作用発現の機序としては胃
液分泌作用と抗ペプシン作用によるものと考えられる。
中でも、胃液分泌抑制作用がその本体であることが判明
した。殊に、インドール型アルカロイド類の胃液分泌抑
制作用を主効果としてなる抗潰瘍作用は強力で、かつ後
述する急性毒性試験並びに長期間の連用の結果から、安
全性も高く、効果面でも現在、臨床で使用されているシ
メチジン製剤に匹敵する効果を有していることが確認さ
れた。

次に、本発明に関する薬剤の安全性を知る目的でQM-1、
QC-2、QA-3、ニガキノン、メチルニガキノン及びノルニ
ガキノンの経口投与での急性毒性試験をddy−系雄性マ
ウスを用いて行った結果、それぞれ、6000mg、3000mg、
3000mg、1000mg、1000mg、1000mgで投与後72時間以内に
おける死亡例は全く認められなかった。ニガキノン、メ
チルニガキノン、ノルニガキノンについては静脈内投与
もそれぞれに行い、３種薬剤とも300mg/kgの処置でも上
記同様に72時間以内には全く死亡例を認めることはでき
なかった。さらに、体重1kg当りQM-1 2000mg、QC-2 100
0mg、QA-3 2000mg、ニガキノン500mg、メチルニガキノ
ン500mg、ノルニガキノン500mgを２週間連続投与（経口
投与）しても、体重減少、中毒症状、死亡例も全く認め
られず、解剖後の主要臓器の肉眼的所見においても目立
った変化を認めることはできなかった。

これらの結果は、本発明に関する薬剤が有効量を考慮す
る時、極めて毒性が低く長期連用にも適した抗潰瘍剤で
あることを示すものであった。

そして、これまで、ニガキに認められる健胃作用がクワ
シン、ピクラシン等々の苦味質について報告されている
技術水準において、既に、苦木中に含有されていたニガ
キノンを含むインドール型アルカロイドに抗潰瘍作用が
検出されたことは、全く予期に反することであった。

次に、人間に対する有効投与量は、これまでの胃液分
泌、アスピリン潰瘍並びに急性毒性試験等から考えて、
その有効投与量は患者の年齢、体重、疾患の程度によっ
て異なるが、通常成人では１日量として、QM-1で750-30
00mg殊に、1000-2000mg、QC-2で500-2000mg殊に、750-1
500mg、QA-3で1500-6000mg殊に、2000-4000mg、ニガキ
ノンで100-400mg殊に、150-300mg、メチルニガキノンで
150-600mg殊に、200-400mg、ノルニガキノンで150-600m
g殊に、200-400mgを症状に合わせて１日3-4回に分けて
経口的服用が適当である。

注射剤として用いる場合はニガキノン30.0-60.0mg、メ
チルニガキノン並びにノルニガキノンの場合は40.0-80.
0mgを１回量とすることが適当である。

次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれらにより制限されるものではない。

実施例１錠剤、顆粒剤並びにカプセル剤の製造法ａ）錠剤の製造法ニガキノン、メチルニガキノン、又はノルニガキノン15
gを細末とし、これを乳糖83g、微結晶セルロース20g、
ステアリン酸マグネシウム7gと混合し、この混合物を単
発打錠機にて打錠して径7mm、重量125mgの錠剤を製造し
た。

本剤は１錠中に各成分のいずれか一つを15mg含有する。

本剤は１回、ニガキノン製剤で3-5錠、メチルニガキノ
ン及びノルニガキノンで４〜７錠を１日3-4回服用す
る。

ｂ）顆粒剤の製造法ニガキノン、メチルニガキノン、又はノルニガキノン25
gを細末とし、これを乳糖124g、及びステアリン酸マグ
ネシウム1gを混合し、この混合物を打錠して直径20mmの
スラッグ錠とする。これを粉砕、整粒、篩別して20〜50
メッシュの粒子の顆粒剤を得た。この顆粒を症状に合わ
せて、１回量、ニガキノンで225-450mg（ニガキノンと
して37.5-75.0mgに相当）、メチルニガキノン及びノル
ニガキノンで300-600mg（メチルニガキノン、ノルニガ
キノンとして50-100mgに相当）で、１日に3-4回服用す
る。

ｃ）カプセル剤製造法上記の顆粒剤もしくは細末としたもの150mgをNo.3のゼ
ラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は症状に合わせて１回、ニガキノン製剤で
3-4カプセル、メチルニガキノン及びノルニガキノンで4
-7カプセルを１日3-4回服用する。

実施例２注射剤の製造法ニガキノン、メチルニガキノン又はノルニガキノン25g
を60℃に加温した滅菌生理食塩水5lに溶解し、無菌的に
バイアルにこれら３種薬剤のいずれか一つが25mg含有す
る様に分配し、密封して注射剤を製造した。本注射剤は
成人患者１日当たり症状に応じて、ニガキノン製造で1.
2-2.4ml、メチルニガキノン及びノルニガキノン1.6-3.2
mlを静脈内に投与する。

発明の効果本発明の抗潰瘍剤は、現在最も有望視されているシメチ
ジンにほぼ匹敵する優れた潰瘍発生の抑制効果を示すと
ともに、安全性に優れ、しかも胃液分泌抑制作用及びペ
プシン排出抑制作用にも優れている。

【図面の簡単な説明】

図面は、QM-1、QC-2及びQA-3中のニガキノンとメチルニ
ガキノンの液体クロマトグラムを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭60−45580（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−112791（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中のR₁とR₂は水酸基又はメトキシ基であって、これ
らはたがいに同一であっても異なっていてもよい）で表わされるインドール型アルカロイドを有効成分とす
る抗潰瘍剤。
【請求項２】経口投与用に製剤した請求項１記載の抗潰
瘍剤。
【請求項３】注射用に製剤した請求項１記載の抗潰瘍
剤。