JPH0696541B2 - アルファ―１―プロティナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体の製造方法 - Google Patents

アルファ―１―プロティナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体の製造方法

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JPH0696541B2
JPH0696541B2 JP59224243A JP22424384A JPH0696541B2 JP H0696541 B2 JPH0696541 B2 JP H0696541B2 JP 59224243 A JP59224243 A JP 59224243A JP 22424384 A JP22424384 A JP 22424384A JP H0696541 B2 JPH0696541 B2 JP H0696541B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、肺気種（pulmonary emphysema）の処置にお
ける化学的薬剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、
多糖類またはポリオールであることができる水溶性ポリ
マーとヒトのアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤との
共有結合（covalent）複合体（complex）［または複合
体（conjugate）］、多糖類またはポリオールとアルフ
ァ−１−プロテイナーゼ阻害剤との共有結合複合体を、
必要に応じてカタラーゼ酸素の存在下に、製造する方
法、多糖類またはポリオールとアルファ−１−プロテイ
ナーゼ阻害剤との共有結合複合体からなる製剤、および
人間の患者に治療学的に有効量の本発明による共有結合
複合体または製剤を投与することからなる肺気腫を処置
する方法に関する。
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤（略号「α1P
I」）は、沈降平衡遠心分離により測定して53,000の分
子量を有する糖タンパク質である。糖タンパク質はいく
つかの少糖類単位が共有結合している単一のポリペプチ
ド鎖から成る。ヒトのアルファ−１−プロテイナーゼ阻
害剤は、内生セリンプロテイナーゼによる組織の分解を
抑制する役目をする。血漿中のトリプシン阻害容量の90
％の原因となるアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤の
遺伝的欠乏が、肺気腫の早期の発生に関連することが示
された。気腫に関連するエラスチンの分解は、多分エラ
スチン分解酵素および天然に産出する組織および血漿の
プロテイナーゼ阻害剤の局在化した不平衡を生ずる。ア
ルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤は、ヒトの膵臓およ
び白血球のエラスターゼを阻害する。次の文献を参照：
パネル等、生化学、13巻、5439（1974）（Pannell et
al，Biochemistry，13,5439（1974））；ジョンソン
等、生化学、生物物理研究会、72巻、33（1976）（Joho
nson et al，Biochem.Biophys.Res.Commun.，72,33（1
976））；デルマール等、生化学、生物物理研究会、88
巻、346（1979）（Del Maret al，Biochem.Biophys.Re
s.Commun.，88,346（1979））；およびハインバーガー
等、蛋白質、国際研究会議、プロテイナーゼ阻害剤、第
１巻、１−２（1970）（Heimburger et al，Pro.Int.R
es.Conf.Proteinase Inhibitor,1st,1−２（1970））。
コーン等（Coan et al）の米国特許第4,379,087号は、
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤をそれを含有する
血漿または血漿分画から分離する方法を開示している。
血漿分画の水溶液をpH約6.5〜8.5および約２〜50℃の温
度に約0.2〜24時間保持し、次いでポリ縮合ポリグリコ
ール（例えば、ポリエチレングリコール）と、血漿分画
を含有する水溶液の100mlにつき約10〜15gのポリグリコ
ールの比率で混合する。この混合物を約２〜10℃の温度
に約１〜24時間保持することができる。次に、この混合
物のpHを約4.6〜5.7に調節して、溶液からアルファ−１
−プロテイナーゼ阻害剤を沈殿させずに望まないタンパ
ク質を選択的に沈殿させる。最後に、アルファ−１−プ
ロテイナーゼ阻害剤を溶液から分離し、さらに精製す
る。
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤を製造する多の方
法が報告された。前述のパネル等、生化学、13巻、5439
（1974）Pannell et al，Biochemistry，13,5439（197
4）は、アルブミンに劣る血漿をプールし、固体の硫酸
アンモニウムで分別する方法を開示している。得られる
沈殿を４つの工程の手順で精製した。この手順は、セフ
ァロース（Sepharose）−ブルー・デキストラン吸着カ
ラムを用いるアルブミンの除去、第１工程からの最も活
性な分画の硫酸アンモニウムの分別、および２つのDEAE
−セルロースクロマトグラフィーの分離を含む。
サクラバラ等、バイオヘミー、ジエイ.,157巻、339（19
76）（Saklatvala et al，Biochemi.J.，157,339（197
6））は、硫酸アンモニウムを使用するヒトの血漿の分
別および得られる沈殿のDEAE−セルロースのクロマトグ
ラフィ−によりアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤を
得る方法を開示している。それからの0.5モルのNaCl抽
出液をコンカナバリンＡ−セファロースのカラムへ供給
し、アルファ−Ｄ−メチルグルコピラノシドで溶離し
た。溶離液を再びDEAE−セルロースのカラムへ供給し、
そしてアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤を含有する
溶離液を0.0〜0.2モルのNaClにより得た。ムシアニ等、
生化学、15巻、798（1976）（Musiani et al，Biochem
istry，15,798（1976））は、50％の水性硫酸アンモニ
ウムを使用して血漿からアルファ−１−プロテイナーゼ
阻害剤を分離し、これを可溶化し、DEAEイオン交換体、
コンカナバリンＡ−セファロース、セファデックス（Se
phadex）G-100およびイムノ吸着剤カラムを使用する順
次のクロマトグラフィーにかけて精製されたアルファ−
１−プロテイナーゼ阻害剤を得ることを開示している。
クレス等、製造生化学、第３巻、第６巻、541（1973）
（Kress et al，Preparative Biochemistry，3（６）,
541（1973））は、80％の硫酸アンモニウム水溶液を使
用してヒト血漿からアルファ−１−プロテイナーゼ阻害
剤を大規模に精製することを開示しており、その処理か
らの沈殿の可溶化し、透析し、そしてDEAE−セルロース
のクロマトグラフィーにかけた。得られる濃縮物を再び
透析し、セファデックスＧ−100でゲル濾過し、そして
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤含有分画をDE-52
セルロースのクロマトグラフィーに２回かけた。
グレーザー等、製造生化学、第５巻、第４号、333（197
5）（Glaser et al，Preparative Biochemistry，5
（４）,333（1975））は、アルファ−１−プロテイナー
ゼ阻害剤をコーン・フラクション（Cohn Fraction）IV-
1から30％の全体の収率で、コーン・フラクションをDEA
E−セルロース、QAE−セファデックス、コンカナバリン
Ａ−セファロースおよびセファデックスG-150のクロマ
トグラフィーにかけることにより単離した。
ハオ等、蛋白質分離の工業技術及び血漿分画の改良に対
する国際研修会、1977年、バージニア州、レストン、の
会報（Hao et al，Proceedings of the International
Workshop on Technology for Protein Separation and
Improvement of Blood Plasma Fractionation,1977,Re
ston,Virginia）は、ポリエチレングリコール（PEG）の
使用に基づき、０〜４％のPEG、４〜10％のPEG、10〜20
％のPEGおよび20％のPEGを使用して４つのPEG分画中に
分布したタンパク質を得る統合された血漿分画系を開示
した。アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤は、20％の
PEG分画中に単離されたいくつかのタンパク質中に存在
した。
酵素および他の調製の炭水化物およびポリエチレングリ
コールへの共有結合（covalent attachment）による安
定化および変性（modification）が報告された。マーシ
ャル及びラビノヴィッツ、アーチ・バイオヘム、バイオ
フイジック.,第167巻、77（1975（および生化学学会
誌、第251巻1081（1976）（Marshall and Rabinowitz,A
rch.Biochem.Biophys.，167,77（1975）and J.Biol.Che
m.，251,1081（1976））は、糖タンパク質（大部分酵
素）が炭水化物不含タンパク質に比較して異常な安定性
特性をしばしば示し、前者が熱および他の変性条件にそ
れほど感受性ではなく、そしてタンパク質に対してより
抵抗性であるという初期の報告に言及して、トリプシ
ン、α−アミラーゼおよびβ−アミラーゼを臭化シアン
活性化デキストランへ結合する（共有結合により）こと
により可溶性酵素−炭水化物複合体を製造することを開
示している。得られる共有結合複合体は、熱および変性
（denaturation）に対する顕著な抵抗性、増大した寿
命、およびアントリシス（antolysis）に好都合な条件
下の活性の損失の減少を示した。
ベガラッド等、バイオテノロジカル、バイオエンジニア
リング、第17巻、1391（1975）及びクリステンセン等、
プロセス生化学、25（７月/8月号1976）（Vegarud et
al，Biotechnol.Bioeng. 17,1391（1975）and Christe
nsen et al，Process Biochemistry,25（July/August
1976））は、「自然（natural）」糖タンパク質ならび
に「人工」タンパク質−糖複合体（臭化シアン法により
製造された）を用いて実施した実験を報告している。結
果は糖化（glycosated）酵素が対応する糖化されていな
い調製物より熱による熱不活性化およびプロテアーゼに
対してより安定である。
チャップリン等、バイオテクニカルバイオエンジニアリ
ング、第24巻、2627（1982）（Chaplin et al，Biotec
h.Bioeng.,XXIV,2627（1982））は、酵素をデキストラ
ンのアミノ誘導体へ結合することにより製造され、自然
酵素のそれに近い特別の活性および増大した温度および
pHの安定性を有するペプシンおよびカルボキシペプチダ
ーゼＡの可溶性複合体を開示している。
タム等、国立科学学会の会報、第73巻、第６号、2128
（1976）、（Tam et al，Proc.Natl.Acad.Sci.，73
（６）,2128（1976））は、臭化シアン（アルキル化）
およびジアルデヒド化学を含む２つの別の方法により製
造され、腎臓を通して清浄されされかつウサギにおける
遊離ヘモグロビンよりみ非常にゆっくり循環から除去さ
れる、可溶生デキストランおよびヒトのヘモグロビンの
間の複合体を開示している。
ホイラーツ等、トロンボ、ホモススタス（シュツツトガ
ルト）、第49巻、第２号、109（1983年）およびシュー
ステルマン等、生化学学会誌、第257巻、第７号、3401
（1982）（Hoylaerts et al，Thromb.Haemostas，（St
uttgart），49（２）,109（1983）、and Ceustermans e
t al，J.Biol.Chem.，257（７）,3401（1982））は，
低分子量の高い親和性のヘパリンおよび高い親和性のヘ
パリンと抗トロビン‐IIIとの共有結合複合体を開示し
ている。この複合体は複合しないヘパリン断片およびヘ
パリンと比較して増大した半減期を有し、そして遊離の
無傷のヘパリンと比較して血漿中のファクター（Facto
r）Xa阻害活性の寿命が30倍長い。
ビオーク等、FEBSレター、第143巻、第１号、96（198
2）（Bjork et al，FEBS Letters,143（１）,96（198
2））は、抗トロンビンを高い親和性のヘパリン少糖類
へ共有結合することにより形成され、ビトラス酸（vitr
ous acid）処理により得られた共有結合複合体を開示し
ており、ここでヘパリン少糖類はタンパク質の隣接する
リジン残基のアミノ基をもつシッフ塩基を形成する反応
性アルデヒド官能を有する。
アブショウスキー等、生化学学会誌、第252巻、第11
号、3578及び3582（1977）（Abuchowski et al，J.Bio
l.Chem.，252，（11）,3578 and 3582（1977）は、タン
パク質、とくに、ウシ血清アルブミンおよびウシ肝臓カ
タラーゼを、それに1900ダルトンの非免疫原性メトキシ
プロピレングリコール（PEG-1900、Union Carbide Cor
p.）および500ダルトンの非免疫原性メトキシプロピレ
ングリコール（PEG-5000、Union Carbide Corp.）へ、
結合剤として塩化シアヌル酸（2,4,6−トリクロロ−ｓ
−トリアジン）で共有結合することにより変性すること
を開示している。変性されたウシ血清アルブミンは自然
ウシ血清アルブミンに類似するウサギにおける血液循環
寿命を示したが、ただしそれは究極の抗体の発生により
循環から除去されなかった。
また、変性されたウシ血清アルブミンは、変性されない
タンパク質に比較して、性質、例えば、可溶性、アクリ
ルアミドゲル中の電気泳動の移動性、イオン交換クロマ
トグラフィーおよび沈降において実質的な変化を示し
た。ウサギをPEG-1900−カタラーゼの静脈内投与により
免疫化した。静脈内の抗血清／抗体はPEG-1900−カタラ
ーゼまたは自然カタラーゼに対する検出可能な抗体を生
成せず、これに対して筋肉内抗血清はPEG-1900−カタラ
ーゼまたは自然カタラーゼに対する抗体を含有した。PE
G-5000−カタラーゼはいずれの抗血清と反応しなかっ
た。PEG-1900−カタラーゼおよびPEG-5000−カタラーゼ
は、それらの酵素活性の、それぞれ93％および95％を保
持し、そしてPEG-1900−カタラーゼはトリプシン、キモ
トリプシン、およびストレプトエニセス・グリセウス
（Streptoenyces griseus）による消化に抵抗した。PE
G-1500−カタラーゼおよびPEG-5000−カタラーゼは、反
復した静脈内注射の間、無カタラーゼ血漿のマウスの血
液中で増大した寿命を示し、そして変性された酵素の注
射に対する免疫応答の証拠は存在しなかった。
アシハラ等、生化学、生物物理研究会、第83巻、第２
号、385（1978）（Ashihara et al，Biochem.Biophys.
Res.Commun.，83（２）,385（1978））は、E.col.L−ア
スパラギナーゼを活性化ポリエチレングリコール（PEG-
5000、PEG-1900、およびPEG-750）で変性して、ポリエ
チレングリコールの酵素のアミノ基への共有結合による
種々のレベルの酵素のアミノ基置換を有する生成物を得
ることを開示している。分子中の合計92のアミノ基のう
ち73のアミノ基へのアスパラギナーゼのPEG-5000による
変性は、ウサギから抗アスパラギナーゼ血清に対する結
合能力を完全に損失させ、そして酵素活性（72）および
トリプシンに対するハンド・バーシティビティ（hand v
ersitivity）を保持した。
コイデ等、FEBSレター、第143巻、第１号、73（1982）
（Koide et al，FEBS Letters,143（１）、73（198
2））は、グリコールおよび酵素の共有結合により、ポ
リエチレングリコール変性ストレプトキナーゼを製造す
ることを開示している。得られる変性ストレプトキナー
ゼは、抗原性を完全に損失しているが、その酵素活性を
保持した。
オネール等、バイオテクノロジカル、バイオエンジニア
リング、第13巻、319（1971）（Ｏ′Nell et al，Biot
echnol.Bioeng.，13,319（1971））は、２−アミノ−4,
6−ジクロロ−ｓ−トリアジンを結合剤として使用して
酵素、キノトリプシンをデキストランおよびDEAE−セル
ロースへ共有結合することを開示している。調製物の活
性の測定によると、可溶性基質へ結合したキモトリプシ
ンは、DEAE−セルロースへ結合したキモトリプシンより
も、ガゼインおよび抗チロシンエチルエステルの両者に
向かうかなり高い活性を有することが示された。両者の
複合体は、自然キモトリプシンと比較して、40℃におけ
るインキュベーション、引き続くアセチル−トリプシン
エチルエステル（ATEE）を用いる検定により決定したと
き増大した相対的安定性を有した。
本発明は、安定な水溶性の共有結合した複合体（covale
ntly attached complex）、また共有結合複合体（coval
ent conjugate）とも呼ばれる、を血漿糖タンパク質、
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤（略号「α1P
I」）と「活性化（activated）」水溶性ポリマーとの化
学的結合反応により形成することができるという発見で
ある。「活性化」水溶性ポリマーは、そのヒドロキシ基
を多糖類またはポリアルキレングリコールの側鎖のヒド
ロキシ基と反応性の官能基を有する多官能性カツプリン
グ化合物（coupling compound）と反応させて、タンパ
ク質、すなわち、アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤
に対して側鎖のNH2と反応性の中間体を生成させること
により製造された、多糖類（または炭水化物）またはポ
リアルキレングリコールである。
したがって、１つの面において、本発明はアルファ−１
−プロテイナーゼ阻害剤と「活性化」水溶性ポリマーと
の共有結合した複合体を製造する方法である。他の面に
おいて、本発明は本発明の方法により製造されたアルフ
ァ−１−プロテイナーゼ阻害剤と「活性化」水溶性ポリ
マーとの共有結合複合体である。なお他の面において、
本発明はアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤と「活性
化」水溶性ポリマーとの共有結合した複合体および製薬
学的に許容されうる担体の製剤である。さらに他の面に
おいて、本発明は、患者にアルファ−１−プロテイナー
ゼ阻害剤と「活性化」水溶性ポリマーとの共有結合した
複合体を投与することにより肺気腫（pulmonary emphys
ema）および呼吸困難の症候群（respiratory distress
syndrome）を処置する方法である。ほかの面において、
本発明は、共有結合によりあるいはイオン会合（ionic
association）により、酸化防止性カタラーゼ酵素（ant
ioxidant catalase enzyme）を結合させて有するアルフ
ァ−１−プロテイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共
有結合した複合体、およびその製剤である。
本発明によれば、アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤
とポリマーの主鎖に対して側鎖であるヒドロキシ基を有
する「活性化」水溶性ポリマーとの共有結合した複合体
を製造するにあたり、アルファ−１−プロテイナーゼ阻
害剤に対して側鎖であるヒドロキシ基およびアミノ基は
多官能性カツプリング化合物（polyfunctional couplin
g compound）と化学的に反応性であり、下記の工程： （ａ）ポリマーの主鎖に対して側鎖でありかつ多官能性
カツプリング化合物と化学的に反応性であるヒドロキシ
基を有する水溶性ポリマーを、前記ヒドロキシ基と反応
性である官能基を有する多官能性カツプリング化合物
と、水性媒体中で化学的活性化反応において接触させ
て、タンパク質、すなわち、アルファ−１−プロテイナ
ーゼ阻害剤に対して側鎖であるアミノ基と反応性である
活性化中間体を生成させて、そして （ｂ）工程（ａ）からの活性化中間体をアルファ−１−
プロテイナーゼ阻害剤と化学的活性化反応において接触
させて、共有結合を生じさせかつこれによりアルファ−
１−プロテイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結
合した複合体を生成させる、 からなることを特徴とするアルファ−１−プロテイナー
ゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を製
造する方法、が提供される。
他の面において、本発明の方法は、 （ｃ）工程（ｂ）において得られたアルファ−１−プロ
テイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複
合体を、化学的カツプリング反応混合物中に残留する未
結合のアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤および水溶
性ポリマーおよび望ましくない化合物から単離する、 追加の工程を含む。
ほかの面において、本発明の方法は、酸化防止性カタラ
ーゼ酵素を、（ｉ）上の工程（ｂ）においてアルファ−
１−プロテイナーゼ阻害剤と一緒に添加してアルファ−
１−プロテイナーゼ阻害剤、水溶性ポリマーおよび酸化
防止性カタラーゼの共有結合した複合体を生成させる
か、あるいは（ii）上の工程（ｂ）に引き続いて添加し
てアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマ
ーとの共有結合した複合体と酸化防止性カタラーゼとの
イオン会合体を生成させる工程を含む。
本発明において使用するポリマーの主鎖に対して側鎖で
あるヒドロキシ基を有する水溶性ポリマーは、（ａ）デ
キストランおよび硫酸デキストラン、ｐ−アミノエチル
架橋デキストラン、およびカルボキシメチルデキストラ
ンを包含するデキストラン誘導体；（ｂ）セルロースお
よびメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロー
スを包含するセルロース誘導体；（ｃ）デンプンおよび
デンプンから誘導されたデキストリンおよびデキストリ
ン誘導体；（ｄ）ポリアルキレングリコールおよびポリ
エチレングリコールおよびメトキシポリエチレングリコ
ールを包含するポリアルキレングリコールの誘導体；
（ｅ）ヘパリン；（ｆ）ポリビニルアルコール；および
（ｇ）ポリビニルピロリドンからを包含する既知の水溶
性ポリマーおよび水可溶化ポリマーから選択することが
できる。より好ましくは、水溶性ポリマーはデキストラ
ンおよびデキストラン誘導体、デキストリンおよびデキ
ストリン誘導体、およびポリエチレングリコールおよび
その誘導体から選択される。最も好ましくは、水溶性ポ
リマーはデキストランおよびデキストラン誘導体から選
択される。ことに好ましい実施態様において、水溶性ポ
リマーはデキストランである。
水溶性ポリマーに適用するとき「活性化」という表現
は、ポリマーの主鎖に対して側鎖のヒドロキシ基と反応
性である多官能性カツプリング化合物と反応して中間体
を生成し、前記中間体が、多官能性カツプリング化合物
上に存在する官能基を介してあるいはポリマーと多官能
性化合物との反応から生ずる反応性中間体の官能基を介
して、タンパク質、すなわち、アルファ−１−プロテイ
ナーゼ阻害剤に対して側鎖のアミノ基と反応性であるこ
とを意味し、前記アミノ基は前記タンパク質に対して側
鎖であるリジン残基を介して結合していると信じられ
る。
本発明において使用する多官能性カツプリング化合物
は、（ａ）ハロゲンが臭素、塩素またはヨウ素であるハ
ロゲン化シアン；（ｂ）塩化シアヌル酸（2,4,6−トリ
クロロ−ｓ−1,3,5−トリアジン）および２−アミノ−
4,6−ジクロロ−ｓ−1,3,5−トリアジン；（ｃ）トリレ
ンジイソシアネート；（ｄ）トリレンジイソチオシアネ
ート；および（ｅ）1,4−ジアミノベンゼンとCNBrの組
み合わせから選択することができる。好ましくは、多官
能性カツプリング化合物はハロゲン化シアンおよび塩化
シアヌル酸またはその２−アミノ誘導体から選択され
る。より好ましくは、多官能性カツプリング化合物はハ
ロゲン化シアン、最も好ましくは、臭化シアンである。
化学的活性化反応は、次の文献に開示されているよな既
知の手順により実施することができる； デキストランのCNBrの活性化について、タム等、国立科
学学会（アメリカ合衆国）の会報、第73巻、第６号、21
28（1976）（Tam et al，Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.
A.)，73（６）,2128（1976））、マーシャル等、アー
チ、バイオケミストリー、バイオフイジックス.,第167
巻、777（1975）（Marshall et al，Arch.Biochem.Bio
phys.，167,777（1975））及び生化学学会誌、第251
巻、1081（1976）（J.Biol.Chem.，251,1081（1976））
及びクリッドテンセン等、国際研究会組織（生化学）、
第２巻、1311（1974）（Chirdtensen et al，Int.Res.
Commun.Syst.(Biochem.)，2,1311（1974））；デキスト
ランおよびDEAE−セルロースの２−アミノ−４、６−ジ
クロロ−ｓ−1,3,5−トリアジン活性化について、オ′
ネイル等、バイオテクノロジカル、バイオエジニアリン
グ.,第13巻、319（1971）（Ｏ′Neill et al，Biotech
nol.Bioeng.，13,319（1971））；デキストランのCNBr
およびジアミノベンゼンの活性化について、チャップリ
ン等、バイオテクノロジカル、バイオエンジニアリン
グ.,第24巻、2627（1982）（Chaplin et al，Biotechn
ol.Bioeng.，24,2627（1982））；メトキシポリエチレ
ングリコールの塩化シアヌル酸の活性化について、アブ
ショウスキー等、生化学学会誌、第252巻、3578および3
582（1976）（Abuchowski et al，J．Biol．Chem.,25
2、3578および3582（1976））；ヘパリンのトリレンジ
イソチオシアネートの活性化について、ホイラーツ等、
トロンボ、ヘモスタス（シュッットガルト）、第49巻、
第２号、109（1983）（Hoylaerts et al，Thrombo.Hae
mostas.(Stuttgart)，49（２）,109（1983）及びシュー
ステルマン等、生化学学会誌、第257巻、第７号、3401
（1982）（Ceustermans et al，J.Biol.Chem.，257
（７）、3401（1982））およびフェツイン（fetuin）の
糖タンパク質のトリレンジイソシアネートの活性化につ
いて、ロジャース等、生化学、生物物理研究会、第45
巻、662（1971）（Rogers et al，Biochem.Biophys.Re
s.Commun.，45,662（1971））。
本発明のことに好ましい実施態様において、約１×104
〜約２×106の範囲の平均分子量のデキストランを、マ
ーシャル等の前記文献（Marshall et al，supra）に記
載されているようにして、CNBrで活性化する。
本発明の方法において使用するアルファ−１−プロテイ
ナーゼ阻害剤は、前述のいくつかの方法のいかなるもの
によっても生成することができる。細胞内組み換えDNA
技術により生成されたアルファ−１−プロテイナーゼ阻
害剤も、本発明の方法の範囲内にあることを意味する。
α1PIを得るための好ましい方法は、コーンのエタノー
ル分別技術［コーン等化学会誌.,第68巻、459（1946）
（Cohn et al,J.Chem.Soc.，68,459（1946）および米
国特許第2,390,074号］により得られた、血漿分画、分
画IV-1からα1PIを分離する方法に関するコーン等（Coh
n et al），米国特許第4,379,087号およびその一部継
続米国特許出願第461,422号、1983年１月27日出願に記
載されている方法である。この方法において、ポリ縮合
ポリグリコール、例えば、約１×103〜１×104の範囲内
の分子量のポリエチレングリコールを望まないタンパク
質を沈殿させる条件下で使用し、前記望まないタンパク
質を除去する。次いで、アルファ−１−プロテイナーゼ
阻害剤を残留する溶液から、この溶液を適当なイオン交
換媒質と接触させ、次いでこの媒質からアルファ−１−
プロテイナーゼ阻害剤を溶離することにより分離する。
本発明の方法のことに好ましい実施態様において、アル
ファ−１−プロテイナーゼ阻害剤を次いで活性化デキス
トランとマーシャル等の前記文献（Marshall et al,su
pra）に開示されている方法の修正法により接触させ
る。
以下の説明において、本発明のことに好ましい方法を強
調する。マーシャル等、生化学学会誌、第251巻、第４
号、1081（1976）（Marshall et al，J.Biol.Chem.，2
51（４）,1081（1976））に記載されている方法に従
い、pH約9.0〜13.0、好ましくは10.0〜12.0に調節した
水中のデキストランの攪拌した水溶液に、臭化シアンを
添加して活性化デキストラン中間体を得る。通常、約１
〜２部のデキストランを0.05〜１部の臭化シアンにつき
使用する。好ましくは、約１〜２部のデキストランを0.
2〜0.5部の臭化シアンにつき使用する。
活性化工程は、約２〜35℃、好ましくは約５〜20℃の温
度において、約５〜60分、好ましくは約15〜30分の反応
期間の間実施する。次いで未反応の臭化シアンを透析に
より除去する。
次いで、pH約８〜10.5、好ましくは9.0〜9.8に調節した
活性化デキストラン中間体の溶液を、活性化デキストラ
ン中間体の10〜30部につき約１〜２部の精製されたアル
ファ−１−プロテイナーゼ阻害剤（α1PI）を含有する
溶液と混合し、残留する活性基をグリシンで中和する。
この結合反応（coupling reaction）の温度は約２〜35
℃、好ましくは約５〜20℃であり、そして反応化合物時
間は約0.5〜24時間、好ましくは約３〜12時間である。
次いで、共有結合したアルファ−１−プロテイナーゼ阻
害剤−デキストラン複合体を処理して使用するための状
態にすることができる。一般に、生成物の混合物を普通
の手段により濃縮してその水分を減少する。また、必要
ではないが望むならば、生成物の混合物中に溶解した残
留する未結合のアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤お
よびデキストランを普通の手段、例えば、透析、透析濾
過、クロマトグラフィーなどにより除去することができ
る。得られる共有結合したアルファ−１−プロテイナー
ゼ阻害剤デキストラン複合体を含有する濃縮物を、治療
に使用する製剤に配合することができる。得られる共有
結合したアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤−デキス
トラン複合体濃縮物および前記複合体を含有する製剤
は、普通の手段、滅菌濾過により滅菌し、そして処理し
てそれらを非肝炎感染性（non-hepatitis infective）
とすることができる。ここで使用する表現「滅菌」はウ
イルス、ことに肝炎ウイルスを包含する微生物を不活性
化または破壊して、微生物を減少または排除してそれら
を非感染性（non-infective）とすることを意味する。
共有結合した、あるいは共有原子価で化学的に結合した
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤−デキストラン複
合体からなる製剤は、普通の既知の手順により無微生物
および非肝炎感染性とすることができる。普通の既知の
手順の例は、次の通りであるが、これらの限定されな
い：熱処理、例えば、β−プロピオラクトンまたはクロ
ロホルムまたはツイーン（Tween ）80を使用する化学
的処理、または代表的ウイルス不活性化剤、紫外線処理
およびコロイド状シリカにより無微生物性および非肝炎
感染性とすることができる。必要に応じて、熱処理手順
は熱安定化量の少なくとも１種の安定化剤の存在下に有
利に実施することができる。適当な安定化剤は、クエン
酸イオン、分子量が80より小さい非極性陰イオン、還元
された糖類、およびアミノ酸を包含する。適当な非極性
陰イオンの例は、カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸お
よびアミノ酸の塩類、例えば、カプリル酸、カプリン
酸、オレイン酸、ラウリル酸、バレリン酸、アセチルフ
ェニルアラニン酸、アセチルロイシン酸およびアセチル
トリプトファン酸のナトリウム塩およびカリウム塩の陰
イオンを包含する。適当な糖類の例はグルコース、スク
コースおよびマルトースを包含するが、これらの限定さ
れず、そして適当な還元された糖類の例はエリスリトー
ルおよびマンニトールを包含する。適当なアミノ酸の例
は、リジン、グリシン、プロリンおよびグルタミン酸を
包含するが、これらに限定されない。適当な普通の既知
の滅菌法の例は、次の文献に記載されているものを包含
するが、これらに限定されない：米国特許第3,041,242
号、米国特許第3,057,781号、米国特許第3,227,626号、
米国特許第4,061,735号、米国特許第4,137,307号、米国
特許第4,297,344号、米国特許第2,705,230号、米国特許
第2,897,123号、米国特許第3,284,301号、米国特許第3,
454,929号、米国特許第4,379,085号および米国特許第4,
370,264号、および欧州特許公開0058993号、および前記
特許中に開示されている参考文献。
これに関して、濃縮物を、例えば、低温殺菌、すなわ
ち、約60℃以上において約10時間までの期間のような、
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤−デキストラン共
有結合複合体を肝炎非感染性とするために十分な温度お
よび時間加熱することにより処理して肝炎感染性を減少
することができる。アルファ−１−プロテイナーゼ阻害
剤−デキストラン共有結合複合体をこの熱処理の間に安
定化するために、クエン酸塩イオン源を加熱の間アルフ
ァ−１−プロテイナーゼ阻害剤−デキストラン共有結合
複合体を安定化するために十分な量で添加する。一般
に、約20mgの合計タンパク質をアルファ−１−プロテイ
ナーゼ阻害剤−デキストラン共有結合複合体濃縮物中に
存在する場合、この溶液を約0.25〜0.5モルのクエン酸
塩イオンにする。この加熱工程の間の混合物のpHは好ま
しくは約6.0〜7.0であるべきである。
加熱期間の間アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤−デ
キストラン共有結合複合体の最大の安定化を達成するた
めに、安定剤として炭水化物を単独であるいはクエン酸
ナトリウムと一緒に使用することが望ましい。この目的
に、炭水化物として、単糖類、二糖類および三糖類、例
えば、アラビノース、グルコース、ガラクトース、マル
トース、フルクトース、フィボース、マンノース、ラム
ノース、スクロースなど、または糖アルコール、例え
ば、ソルビトールおよびマンニトールなどをアルファ−
１−プロテイナーゼ阻害剤−デキストラン共有結合複合
体溶液の1mlにつき約0.5〜2.4gの量で使用することがで
きる。
共有結合アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤−デキス
トラン合複合体は、この複合体および製薬学的に許容さ
れうる担体を含有する製剤に配合することができる。
「製剤（pharmaceutical preparation）〕とう用語は、
ここでは広い意味において、治療の目的に、試薬の目的
に、診断の目的に、組織培養の目的に、およびその他の
目的に使用する調製物を包含することを意図する。治療
の用途に意図する製剤は、製薬学的に許容されかつ有用
な濃度の複合体を含有して、治療学的に有効量、すなわ
ち、予防または治癒の健康の手段のために必要な量の複
合体を供給すべきである。製剤を試薬として使用する場
合、それは試薬量の複合体を含有すべきである。同様
に、組織培養物または培地中に使用するとき、製剤は所
望の生長を得るために十分な量の複合体を含有すべきで
ある。
本発明に従い調製されたアルファ−１−プロテイナーゼ
阻害剤−デキストラン複合体からなる組成物は治療学的
に有効な量を供給するための製薬学的に有用な量で複合
体を含有することが、この組成物の特性である。
静脈内投与のための組成物を調製するために、組成物は
生理学的に適合性の物質、例えば、塩化ナトリウム、グ
リシン、糖などを生理学的に適合する濃度で含有しかつ
生理学的条件に適合するpHを有する水中で通常構成され
る。一般に、静脈内に投与される組成物のガイドライン
は政府の条例により確立される。
次の実施例により本発明のいくつかの実施態様を説明す
るが、これらの実施例は本発明を限定するものではな
い。特記しないかぎり、すべての部は重量により、そし
てすべての温度はセ氏である。
材料および方法 コーン・フラクション（Cohn Fraction）IV-1、アルフ
ァ−１−プロテイナーゼ阻害剤源は前述のコーン等、化
学学会誌、第68巻、459（1946）（Cohn et al、J.Che
m.Soc.，68,459（1946））に記載されるコーン分別法
（Cohn fractionation scheme）により得た。アルファ
−１−プロテイナーゼ阻害剤の精製は、ポリエチレング
リコール（PEG 4000、ユニオン カーバイド社（Unio
n Carbide Corporation）を使用してpH5.0〜5.5におい
て、米国特許第4,379,087号およびその一部継続米国特
許出願第461,422号、1983年１月27日出願（両者の特許
出願は本願の出願人に係るものである）に記載されてい
るように順次に分別し、次いでDEAE セファロース CL-
6Bのイオン交換クロマトグラフィーにかけ、普通のリン
酸塩緩衝液（0.1モルのリン酸ナトリウム、pH6.5）で溶
離することにより開始した。タンパク質は、ウエーバ
等、生化学学会誌、第244巻、4406（1969）（Weber et
al，J.Biol.Chem.，244、4406（1969）に記載されて
いるようなドデシル硫酸ナトリウム ポリアクリルアミ
ドゲルの電気泳動（SDS-PAGE）技術により少なくとも90
％の純度であると決定された。
臭化シアンはアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemic
al Co.）から入手した。
平均分子量17.000ダルトンおよび10,300ダルトンのデキ
ストランは、シグマケミカル社（ミズリー州、ルイス通
り）Sigma Chemical Co.（St,Louis,MO）］から入手し
た。
ブタの膵臓エラスターゼIII型および色素源基質Ｎ−ス
クシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル
−ｐ−ニトロアニリド（SA3pNA）は、Sigma Chemical C
o.（St.Louis,Mo）から入手した。エラスターゼによる
色素源基質の加水分解はｐ−ニトロアニリンを遊離さ
せ、このｐ−ニトロアニリンは黄色を与え、その吸収は
分光測定法1084型UVスペクトロフオトメータ、ギルフオ
ルドインストルーメント社、オハイオ州、オバーリン
（Model 1084 UV Spectrophotometer、Gilford Instrum
ents、Oberlin、OH）により405nmにおいて測定可能であ
る。アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤はこの加水分
解を阻止し、そしてエラスターゼ阻害の程度は存在する
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤の量に比例する。
試料アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤および試料ア
ルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤−デキストラン共有
結合複合体の存在下および不存在下における吸収の経時
的な直線的変化を比較した。次いで、阻害剤の量を、既
知の分子量のエラスターゼおよびアルファ−１−プロテ
イナーゼ阻害剤、既知の1:1の化学量論、およびエラス
ターゼの既知の使用量に基づいて計算した。正常のヒト
血漿（＞1000人の提供者）のプールを標準として使用
し、α1PIの1mlにつき１μの値を割当てた。
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤に対する抗血清
（ウサギ抗ヒト）を，マイルス ラボラトリース（イン
ディアナ州、エルクハート［Miles Laboratories（Elkh
art,IN）］から得た。精製されたアルファ−１−プロテ
イナーゼ阻害剤と比較すると、１単位のアルファ−１−
プロテイナーゼ阻害剤活性が1.3mgに使途しいことが示
された。
酵素（Ｅ）と阻害剤（Ｉ）との間の会合定数（kassoc）
を次のようにして決定した：等モル量の酵素および阻害
剤の各々の25μｌを1950μｌの緩衝液（0.05モルのTRI
S、0.15モルのNaCl,pH7.4）［TRISはトリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタンであり、シグマケミカル社
（ミズリー州、ルイス通り）から供給される］とともに
37℃においてインキュベーションして3.37×-7の濃度を
得た。種々の時間において、酵素−阻害剤の溶液の200
μｌのアリコートを780μｌの緩衝液および20μｌの基
質（SA3pNA）（60ミリモル）へ添加し、そして加水分解
速度を温度制御（37℃）のクベット（cuvett）内で記録
計モデル6051、ギルフォード インストルーメント社、
オハイオ州、オバーリン（Model 6051,Gilford Instrum
ent、Oberlin,Ohio）付属装置で追跡した。加水分解の
間、それ以上の酵素−阻害剤の会合は推定せず（予備イ
ンキューベーションに比較して５倍の希釈）そして初期
の反応速度（ｖ）はそれぞれの予備インキュベーション
時間の終りにおいて存在する遊離の酵素（Ｅ）の指示で
あった。酵素阻害剤の会合は次のように表わされる： ほぼ０に等しいkdissocおよび等モル量のＥおよびＩに
ついて、 が得られる。初期の条件ｔ＝０、Ｅ＝E0（すべて遊離の
酵素）で、方程式（２）を積分すると、 が得られる。反応t0.5の半減期をＥ＝0.5E0におけるも
のであると定義すると、 が得られる。
排除クロマトグラフィー 高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）の実験は、バリ
アン・スフェロゲル（Varian Spherogel TSK 3000カラ
ムバリアン インストルーメント社、カリフォルニア
州、パロアルト（Varian Instruments,Palo Alts、C
A）、大きさ7.5×300mm、を使用して実施した。使用し
た緩衝液は0.05モルのリン酸塩、0.1モルのKCl（pH6.
8）、流速1ml/分、であった。60μｌの試料を供給し
た。日立100-300型（Hitachi model 100-300）［アレン
サンエンティフィック社、カリフォルニア州、バーク
レイ（AllenScientific、Berkeley、CA）］UV（280nm）
検出器及びヒューレットパッカード3388型計算積分器
（Hewlett Packard Model 3388 Computing integreto
r）［カリフォルニア州、パロアルトのヒューレットパ
ッカード社（Hewlett Packard、Palo、Alto、CA）］を
使用してタンパク質のピークを同定した。バイオラッド
（リッチモンド社、カリフォルニア州）［Bio Rad（Ric
hmond、CA）］分子量標準を目盛定めの目的で使用し
た。
加熱および酸化に関する研究 アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤およびそのデキス
トラン複合体を、酸化防止剤としてウシ肝臓カタラーゼ
の存在または不存在下で、閉じた管内で60±0.2℃に加
熱した。管を予熱し、そして大きい質量の差のため、試
料は60秒より短い時間内で浴温度に到達した。表示した
時間間隔で、試料を取り出し、検定前に室温に瞬間的に
冷却（氷浴により）した。
過酸化水素（30％の溶液、シグマケミカル社を酸化剤と
して使用して、37℃において１時間のインキュベーショ
ン後エラスターゼ阻害能力（ELC）の回復について０〜2
8ミリモルのH2O2の作用を研究した。
実施例１ 共有結合したアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤複合
体の調製 1gのデキストラン（平均分子量17,700、Sigma Chemical
s、工業銘柄）を、コーン・フラクションIV-1から調製
した209mgの精製したアルファ−１−プロテイナーゼ阻
害剤（エラスターゼ阻害能力/mg合計タンパク質＝1.5）
に、まずデキストランと100mlの水中にpH10.7および20
℃において溶解し、次いでこの溶液に0.4gの臭化シアン
を添加することにより、共有結合した。デキストランお
よび臭化シアンの得られた溶液のpHを10.7に調節し、20
℃に40分間維持した。この溶液をpH9.6の水（pHを１モ
ルのNa2CO3で調節）に対して20℃において３時間透析し
て使用済みの反応成分を除去した。精製されたアルファ
−１−プロテイナーゼ阻害剤、209mgをこの溶液に添加
した。得られた混合物のpHを9.6に調節しかつその値に
維持し、そして温度を５℃に18時間保持してカツプリン
グ反応を進行させた。カツプリング工程の終りにおい
て、この溶液をpH7.6の水（pHは１モルNa2CO3で調節）
に対して20℃において３時間透析した。0.7gのグリシン
をデキストラン−アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤
の溶液に添加し、この溶液の最終pHは7.10であった。得
られたアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤−デキスト
ラン共有結合複合体の性質を表Ｉに要約する。
実施例２〜５ 上の実施例１に記載する手順に実質的に従うが、ただし
精製されたアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤の出発
量（1gのデキストラン当りの）を実施例１の209mgから
実施例２〜５においてそれぞれ100mg、20mg、100mg、20
mgに変化させ、実施例２〜５の追加のアルファ−１−プ
ロテイナーゼ阻害剤−デキストラン合複合体を調製し
た。それらの性質を表Ｉに要約する。
表Ｉは、モル比が変化する本発明によるアルファ−１−
プロテイナーゼ阻害剤−デキストラン複合体の活性［エ
ラスターゼ阻害能力（EIC）で表わす］を示す。EICの回
復はデキストラン／モル比に逆比例するように思われ
る。この観測は、アミノ基の置換が増大すると、反応性
中心のコンフォーメーションが変化し、その結果生物学
的活性が増大するという仮説と一致する。引き続く実験
は、すべて13,300の分子量のデキストランを使用して実
施した。
表IIは、アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤誘導体お
よびそのデキストラン（分子量10,300）複合体と未変性
タンパク質に対するウサギ抗血清との反応の結果を示
す。未変性のアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤につ
いて、0.092μｇのみのタンパク質が強い沈降素反応を
得るために十分であった。0.117モルのデキストラン／
モルのアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤複合体につ
いて、14.5μｇのアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤
が同様な応答−−抗原濃度の非常に有意な増加−−を引
き出すために必要であった。0.585モルのデキストラン
／モルのアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤複合体に
ついて、29.0μｇまでの抗原濃度の増加は抗血清との強
い沈降素反応を得るために不十分であった。これらの結
果が示唆するように、アミノ基置換を介するデキストラ
ンの結合が増加すると、自然タンパク質分子の抗原決定
基がマスキング（masking）される。
表IIIは、方程式（４）からの阻害剤と酵素との間の会
合定数（kassoc）の計算値を示す。初期反応速度（△吸
収/5分）は、それぞれの予備インキュベーション時間後
に存在する遊離酵素による基質の加水分解速度を示す。
初期の反応速度を、阻害剤の不存在下に、測定し、そし
てこの速度をそのもとの値の半分に減少するために要す
る時間（t0.5）を計算した。方程式（４）を引き続いて
使用してkassocを３つの場合の各々について計算した。
ビーティ等、生化学学会誌、第255巻、3931（1980）（B
eatty et al、J.Biol.Chem.，255,3931（1980）は、自
然アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤とブタのエラス
ターゼ（各々1.4×10-8モルにおいて）との間のkassoc
値が１×10-5モル-1sec.-1であると報告した。自然タン
パク質についての本発明の値（1.85×105モル-1se
c.-1）は、タンパク質の源／純度の変動性、タンパク質
のモル濃度およびおよび検定に使用した酵素およびアル
ファ−１−プロテイナーゼ阻害剤標準を考慮すると、ビ
ーティ等のそれに合理的に近似する。
kassocの漸進的減少がデキストラン濃度の増加につれて
認められる。タンパク質分子および立体障害における配
座の変化は多分共有結合の形成の間に含まれ、その結果
酵素との会合速度は減少する。
これらの調製物のpH安定性を研究するために、実験試料
をpH3.0に調節し、対照をpH7.40に調節し、＋５℃にお
いて24時間インキュベーションした。次いで、pHを実験
試料について7.40までに調節してもどし、そしてEICの
検定を直ちに実施した。試料をさらに24時間＋５℃にお
いてインキュベーションし、再び検定した。IVに、結果
を各検定時点においてパーセントで示す。
酸性pHにおけるアルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤の
不活性化は分子の凝集体の形成に寄与すると信じられ
る。中性pHにおける再インキュベーションは、EIC活性
を回復させ、その活性は表IVにに記載するように時間依
存性である。複合体は自然タンパク質に比較して改良さ
れた回復を示す。
これらの試料の60℃における加熱の効果を第１図に示
す。ここで自然タンパク質とその複合体との間に有意差
が認めらる。60分以内に、自然アルファ−１−プロテイ
ナーゼ阻害剤はその初期活性の＞90％を失うが、これに
対して複合体はEICの有意の減少を示さない。
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤の酸化的不活性化
は、ジョンソン等、生化学学会誌、第254巻、4022（197
9）（Johnson et al，J.Biol.Chem.，254,4022（197
9））に従いその反応中心のメチオニンに関係ずけられ
た。過酸化水素および他の試薬（過ヨウ素酸塩、ジメチ
ルスルホキシド、クロロミン（chloromine）−Ｔ、Ｎ−
クロロスクシンアミド）を使用してメチオニンを酸化し
て不活性のメチオニンスルホキシドにした。第２図（pH
7.4における酸化）は、試料への種々の濃度のH2O2の作
用を示す。pH6.4における酸化はデータにおいて同様な
傾向を示した。第２図から明らかなように、アルファ−
１−プロテイナーゼ阻害剤−デキストラン−カタラーゼ
複合体（α1PI−デキストラン複合体をウシ肝臓カタラ
ーゼとさらに複合させ、ここでデキストランの1gにつき
100mgのカタラーゼをα1PIとデキストランとの結合反応
の間に添加した）のみがH2O2による酸化に対する抵抗性
を示した。自然アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤な
らびにそのデキストラン複合体は、H2O2濃度が増加する
につれてEICの有意の漸進的損失を示した。等量のカタ
ラーゼの物理的添加もH2O2の酸化を抑制するであろうこ
とが、実験的に決定された。共有結合したカタラーゼの
利点は、生体内系において、アルファ−１−プロテイナ
ーゼ阻害剤とカタラーゼとの密度な近接が重要であるで
あろうということにあるであろう。酸化防止性酵素、例
えば、カタラーゼまたは同等の酵素、例えば、超過酸化
物不均化酵素を使用することができることを理解すべき
である。
第３図に種々の試料のHPLC走査を示す。期待されるよう
に、複合体は不均質の分子種の分布を示し、空隙体積分
率（保持時間、約5.5分）は合計のタンパク質の＜５％
である。スペクトルの他方の終りにおいて、タンパク質
の有意の部分は＞11.71分の保持時間をもたず、保持時
間はウマのミオグロブリン（分子量7,000）のそれに相
当した。HPLCの結果は、高分子量の成分の存在をも決定
するSDS-PAGEで確証された。
したがって、上に記載するデータは水溶性ポリマーとの
アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤の複合体の利点を
示し、このような利点は改良された熱およびpHの安定性
および減少した抗原性を包含する。デキストラン、すな
わち、血漿増量剤として広く使用されてきている多糖類
は、その入手容易性および、簡単な結合剤、臭化シアン
で活性化されうる便利さのために、水溶性ポリマーとし
て選択した。
自然アルファ−１−プロテイナーゼ阻害剤と対照的に、
細胞内組み換えDNA技術により生成されたアルファ−１
−プロテイナーゼ阻害剤はグリコシル化されていない。
本発明の方法は、r-DNA生成アルファ−１−プロテイナ
ーゼ阻害剤のグリコシル化された形態（glycosylated f
orm）、すなわち、化学的に共有結合したアルファ−１
−プロテイナーゼ阻害剤−デキストラン複合体を得るた
めに有利に用いることができる。前記r-DNA生成アルフ
ァ−１−プロテイナーゼ阻害剤のグリコシル化された形
態は、自然（すなわち、血漿）アルファ−１−プロテイ
ナーゼ阻害剤から調製された複合体が有する改良された
熱およびpHの安定性および減少した抗原性の特性をもつ
ことが期待されるであろう。
【図面の簡単な説明】
第１図は、試料EICに対する60℃における加熱の効果を
示すグラフである。 第２図は、試料への種々の濃度の、37℃、pH7.4におけ
るH2O2酸化作用を示すグラフである。 第３図に種々の試料（天然α1PI、ウシ肝臓カタラー
ゼ、α1PI−デキストランおよびPI−デキストラン−カ
タラーゼ）のHPLC走査図を示す。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アルフア−１−プロテイナーゼ阻害剤とポ
    リマーの主鎖に対して側鎖であるヒドロキシ基を有する
    水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を製造するにあ
    たり、該ヒドロキシ基およびアルフア−１−プロテイナ
    ーゼ阻害剤に対して側鎖であるアミノ基は多官能性カツ
    プリング化合物と化学的に反応性であり、下記の工程： （ａ）ポリマーの主鎖に対して側鎖であるヒドロキシ基
    を有し、該ポリマーが（ｉ）デキストラン並びに硫酸デ
    キストラン、ｐ−アミノエチル架橋デキストランおよび
    カルボキシメチルデキストランを包含するデキストラン
    誘導体；（ii）セルロース並びにメチルセルロースおよ
    びカルボキシメチルセルロースを包含するセルロース誘
    導体；（iii）デンプンおよびデンプンから誘導された
    デキストリンおよびデキストリン誘導体；（iv）ヘパリ
    ン；（ｖ）ポリビニルアルコール；並びに（vi）ポリビ
    ニルピロリドンから選ばれる水溶性ポリマーを、前記ヒ
    ドロキシ基と反応性である官能基を有する多官能性カツ
    プリング化合物と、水性媒体中で、化学的活性化反応に
    おいて接触させて、タンパク質、すなわち、アルフア−
    １−プロテイナーゼ阻害剤に対して側鎖であるアミノ基
    と反応性である活性化中間体を生成させ、そして （ｂ）工程（ａ）からの活性化中間体をアルフア−１−
    プロテイナーゼ阻害剤と化学的カツプリング反応におい
    て接触させて、共有結合を生じさせかつこれによりアル
    フア−１−プロテイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの
    共有結合した複合体を生成させること、 からなることを特徴とするアルフア−１−プロテイナー
    ゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体の製
    造方法。
  2. 【請求項２】下記の工程： （ｃ）工程（ｂ）において得られるアルフア−１−プロ
    テイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複
    合体を、化学的カツプリング反応混合物中に残留するカ
    ツプリングしていないアルフア−１−プロテイナーゼ阻
    害剤および水溶性ポリマーおよび望ましくない化合物か
    ら単離すること、 をさらに含む特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】多官能性カツプリング化合物が、（ａ）ハ
    ロゲンが臭素、塩素またはヨウ素であるハロゲン化シア
    ン；（ｂ）塩化シアヌル酸（2,4,6−トリクロロ−ｓ−
    1,3,5−トリアジン）および２−アミノ−4,6−ジクロロ
    −ｓ−1,3,5−トリアジン；（ｃ）トリレンジイソシア
    ネート；（ｄ）トリレンジイソチオシアネート；および
    （ｅ）1,4−ジアミノベンゼンと臭化シアンとの組み合
    わせから選択される特許請求の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】下記の工程： （ｃ）工程（ｂ）において得られる化学的カツプリング
    反応混合物中に残留するカツプリングしていないアルフ
    ア−１−プロテイナーゼ阻害剤および水溶性ポリマーお
    よび望ましくない化合物からアルフア−１−プロテイナ
    ーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を
    単離するために有効なイオン交換クロマトグラフイー、
    アフイニテイークロマトグラフイー、透析、限外濾過お
    よび電気泳動技術から選択される手段により、工程
    （ｂ）において得られるアルフア−１−プロテイナーゼ
    阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を、化
    学的カツプリング反応混合物中に残留するカツプリング
    していないアルフア−１−プロテイナーゼ阻害剤および
    水溶性ポリマーおよび望ましくない化合物から単離する
    こと、 をさらに含む特許請求の範囲第３項記載の方法。
  5. 【請求項５】下記工程： （ａ）ポリマーの主鎖に対して側鎖でありかつ多官能性
    カツプリング化合物と化学的に反応性であるヒドロキシ
    基を有し、該ポリマーが（ｉ）デキストラン並びに硫酸
    デキストラン、ｐ−アミノエチル架橋デキストランおよ
    びカルボキシメチルデキストランを包含するデキストラ
    ン誘導体；（ii）デキストリンおよびデキストリン誘導
    体並びに（iii）セルロース並びにメチルセルロースお
    よびカルボキシメチルセルロースを包含するセルロース
    誘導体から選択される水溶性ポリマーを、（ｉ）臭化シ
    アン並びに（ii）塩化シアヌル酸（2,4,6−トリクロロ
    −ｓ−1,3,5−トリアジン）および２−アミノ−4,6−ジ
    クロロ−ｓ−1,3,5−トリアジンから選択される多官能
    性カツプリング化合物と、水性媒体中で、化学的活性化
    反応において接触させて、タンパク質、すなわち、アル
    フア−１−プロテイナーゼ阻害剤に対して側鎖であるア
    ミノ基と反応性である活性化中間体を生成させ、そして （ｂ）工程（ａ）からの活性化中間体をアルフア−１−
    プロテイナーゼ阻害剤と化学的カツプリング反応におい
    て接触させて、共有結合を生じさせかつこれによりアル
    フア−１−プロテイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの
    共有結合した複合体を生成させること、 からなる特許請求の範囲第３項記載の方法。
  6. 【請求項６】下記の工程： （ｃ）工程（ｂ）において得られるアルフア−１−プロ
    テイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複
    合体を、化学的カツプリング反応混合物中に残留するカ
    ツプリングしていないアルフア−１−プロテイナーゼ阻
    害剤および水溶性ポリマーおよび望ましくない化合物か
    ら、イオン交換クロマトグラフイーおよび限外濾過技術
    により単離すること、 をさらに含む特許請求の範囲第５項記載の方法。
  7. 【請求項７】水溶性ポリマーがデキストランおよびデキ
    ストラン誘導体から選択され、そして多官能性カツプリ
    ング化合物が臭化シアンである特許請求の範囲第５項記
    載の方法。
  8. 【請求項８】下記の工程： （ｄ）得られるアルフア−１−プロテイナーゼ阻害剤と
    水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を滅菌してウイ
    ルス非感染性とすること をさらに含む特許請求の範囲第１項記載の方法。
  9. 【請求項９】下記の工程： （ｄ）得られるアルフア−１−プロテイナーゼ阻害剤と
    水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を滅菌してウイ
    ルス非感染性とすること をさらに含む特許請求の範囲第４項記載の方法。
  10. 【請求項１０】下記の工程： （ｄ）得られるアルフア−１−プロテイナーゼ阻害剤と
    水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を滅菌してウイ
    ルス非感染性とすること をさらに含む特許請求の範囲第５項記載の方法。
  11. 【請求項１１】下記の工程： （ｄ）得られるアルフア−１−プロテイナーゼ阻害剤と
    水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を滅菌してウイ
    ルス非感染性とすること をさらに含む特許請求の範囲第７項記載の方法。
  12. 【請求項１２】アルフア−１−プロテイナーゼ阻害剤と
    ポリマーの主鎖に対して側鎖であるヒドロキシ基を有す
    る水溶性ポリマーとの共有結合した複合体を製造するに
    あたり、該ヒドロキシ基およびアルフア−１−プロテイ
    ナーゼ阻害剤に対して側鎖であるアミノ基は多官能性カ
    ツプリング化合物と化学的に反応性であり、下記の工
    程： （ａ）ポリマーの主鎖に対して側鎖であるヒドロキシ基
    を有し、該ポリマーが（ｉ）デキストラン並びに硫酸デ
    キストラン、ｐ−アミノエチル架橋デキストランおよび
    カルボキシメチルデキストランを包含するデキストラン
    誘導体；（ii）セルロース並びにメチルセルロースおよ
    びカルボキシメチルセルロースを包含するセルロース誘
    導体；（iii）デンプンおよびデンプンから誘導された
    デキストリンおよびデキストリン誘導体；（iv）ヘパリ
    ン；（ｖ）ポリビニルアルコール；並びに（vi）ポリビ
    ニルピロリドンから選ばれる水溶性ポリマーを、前記ヒ
    ドロキシ基と反応性である官能基を有する多官能性カツ
    プリング化合物と、水性媒体中で、化学的活性化反応に
    おいて接触させて、タンパク質、すなわち、アルフア−
    １−プロテイナーゼ阻害剤に対して側鎖であるアミノ基
    と反応性である活性化中間体を生成させ、そして （ｂ）工程（ａ）からの活性化中間体をアルフア−１−
    プロテイナーゼ阻害剤と化学的カツプリング反応におい
    て接触させて、共有結合を生じさせかつこれによりアル
    フア−１−プロテイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの
    共有結合した複合体を生成させること、 からなり、さらに、デキストラン1gにつき1.0〜300mgの
    酸化防止性カタラーゼ酵素を、 （１）工程（ｂ）においてアルフア−１−プロテイナー
    ゼ阻害剤と一緒に添加してアルフア−１−プロテイナー
    ゼ阻害剤および水溶性ポリマーおよびカタラーゼの共有
    結合した複合体を生成させるか、あるいは（２）工程
    （ｂ）に引き続いて添加してアルフア−１−プロテイナ
    ーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体と
    カタラーゼとのイオン会合体を生成させる工程を含むこ
    とを特徴とするアルフア−１−プロテイナーゼ阻害剤と
    水溶性ポリマーとの共有結合した複合体の製造方法。
  13. 【請求項１３】下記の工程： （ｃ）工程（ｂ）において得られるアルフア−１−プロ
    テイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複
    合体を、化学的カツプリング反応混合物中に残留するカ
    ツプリングしていないアルフア−１−プロテイナーゼ阻
    害剤および水溶性ポリマーおよび望ましくない化合物か
    ら単離すること、 をさらに含む特許請求の範囲第12項記載の方法。
  14. 【請求項１４】多官能性カツプリング化合物が、（ａ）
    ハロゲンが臭素、塩素またはヨウ素であるハロゲン化シ
    アン；（ｂ）塩化シアヌル酸（2,4,6−トリクロロ−ｓ
    −1,3,5−トリアジン）および２−アミノ−4,6−ジクロ
    ロ−ｓ−1,3,5−トリアジン；（ｃ）トリレンジイソシ
    アネート；（ｄ）トリレンジイソチオシアネート；およ
    び（ｅ）1,4−ジアミノベンゼンと臭化シアンとの組み
    合わせから選択される特許請求の範囲第12項記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】下記工程： （ａ）ポリマーの主鎖に対して側鎖でありかつ多官能性
    カツプリング化合物と化学的に反応性であるヒドロキシ
    基を有し、該ポリマーが（ｉ）デキストラン並びに硫酸
    デキストラン、ｐ−アミノエチル架橋デキストランおよ
    びカルボキシメチルデキストランを包含するデキストラ
    ン誘導体；（ii）デキストリンおよびデキストリン誘導
    体並びに（iii）セルロース並びにメチルセルロースお
    よびカルボキシメチルセルロースを包含するセルロース
    誘導体から選択される水溶性ポリマーを、（ｉ）臭化シ
    アン並びに（ii）塩化シアヌル酸（2,4,6−トリクロロ
    −ｓ−1,3,5−トリアジン）および２−アミノ−4,6−ジ
    クロロ−ｓ−1,3,5−トリアジンから選択される多官能
    性カツプリング化合物と、水性媒体中で、化学的活性化
    反応において接触させて、タンパク質、すなわち、アル
    フア−１−プロテイナーゼ阻害剤に対して側鎖であるア
    ミノ基と反応性である活性化中間体を生成させ、そして （ｂ）工程（ａ）からの活性化中間体をアルフア−１−
    プロテイナーゼ阻害剤と化学的カツプリング反応におい
    て接触させて、共有結合を生じさせかつこれによりアル
    フア−１−プロテイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの
    共有結合した複合体を生成させること、 からなり、さらに、デキストラン1gにつき1.0〜300mgの
    酸化防止性カタラーゼ酵素を、 （１）工程（ｂ）においてアルフア−１−プロテイナー
    ゼ阻害剤と一緒に添加してアルフア−１−プロテイナー
    ゼ阻害剤および水溶性ポリマーおよびカタラーゼの共有
    結合した複合体を生成させるか、あるいは（２）工程
    （ｂ）に引き続いて添加してアルフア−１−プロテイナ
    ーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体と
    カタラーゼとのイオン会合体を生成させる工程を含む特
    許請求の範囲第14項記載の方法。
  16. 【請求項１６】下記の工程： （ｃ）工程（ｂ）において得られるアルフア−１−プロ
    テイナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複
    合体を、化学的カツプリング反応混合物中に残留するカ
    ツプリングしていないアルフア−１−プロテイナーゼ阻
    害剤および水溶性ポリマーおよび望ましくない化合物か
    ら、イオン交換クロマトグラフイーおよび限外濾過技術
    により単離すること、 をさらに含む特許請求の範囲第15項記載の方法。
  17. 【請求項１７】水溶性ポリマーがデキストランおよびデ
    キストラン誘導体から選択され、そして多官能性カツプ
    リング化合物が臭化シアンである特許請求の範囲第15項
    記載の方法。
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