JPH0699445B2

JPH0699445B2 - 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤

Info

Publication number: JPH0699445B2
Application number: JP63307501A
Authority: JP
Inventors: 勝義岩松; 國夫渥美; 健司坂上; 吉田　　隆; 治夫山本; 聖至柴原; 重治井上
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1988-12-05
Filing date: 1988-12-05
Publication date: 1994-12-07
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPH02152982A

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕産業上の利用分野本発明は新規β−ラクタム系抗菌剤及びその医薬として
許容される塩に関する。さらに詳細には、本発明は、新
規セフェム化合物及びその医薬として許容される塩、及
びこれらの製造方法、並にこれらを有効成分とする抗菌
剤、に関するものである。これらの化合物は、人ならび
に動物の病原菌による疾病に対し優れた治療効果を有
し、医薬用及び動物薬として有効である。

従来の技術及び問題点セファロスポリン系抗生物質はグラム陽性菌、グラム陰
性菌に対し広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成セ
ファロスポリン系化合物が市販され、各種感染性疾病の
治療薬として臨床的に用いられている。しかしながら、
これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌活性
を示す治療剤は数少ない。また、これらの化合物の多く
は耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対して不
安定であって、現在臨床上問題とされている耐性菌に対
する抗菌活性が低い等の欠点がある。

〔発明の概要〕

問題点を解決するための手段、作用及び効果本発明者らは、先に特願昭63-164165号において、３位
にビニル基を介して、１−置換−５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル基を有する新規セファロスポリン誘
導体が緑膿菌を含む広範囲の病原菌に対し強い活性を有
することを見出した。

今回本発明者らは、更に、１−置換−５−ヒドロキシ−
４−ピリドン構造に着目して研究を発展させ、種々検討
を加えた結果、式〔Ｉ〕で示される新規セファロスポリ
ン化合物がグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して巾広
く強力な抗菌活性を有していて、特に緑膿菌に対して極
めて強い抗菌力を示すこと、さらに種々のβ−ラクタマ
ーゼ産生菌に対しても強い抗菌活性を示すこと、しかも
低毒性でよく吸収されること、を見出して本発明を完成
した。

すなわち、本発明による新規セファロスポリン化合物
は、下記の一般式〔Ｉ〕で示されるものである。本発明
は、この新規セファロスポリン化合物の薬理上許容され
る塩をも包含するものである。

〔式中、R¹は水素原子又はカルボキシル基、R²及びR³は
同一又は異なってもよい水素原子又は炭素数１〜３の低
級アルキル基、R⁴は水素原子、水酸基、直鎖又は分岐の
炭素数１〜４の低級アルコキシ基、直鎖又は分岐の炭素
数１〜４の低級アルキル基、又はアルケニル基、R⁵は水
素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を示す。〕また、本発明による抗菌剤は、一般式〔Ｉ〕で示される
新規セファロスポリン化合物またはその薬理上許容され
る塩を有効成分とするものである。

さらにまた、本発明による一般式〔Ｉ〕で示される新規
セファロスポリン化合物の製造法は、一般式〔II〕〔式中、Ａは水素原子又は保護されたカルボキシル基、
R²及びR³は同一又は異なってもよい水素原子又は炭素数
１〜３の低級アルキル基、Ｘはアミノ基の保護基、Ｙは
カルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされる化合物
に、クロルギ酸トリクロルメチル又はホスゲンを作用さ
せ、次いで一般式〔IIIa〕又は〔IIIb〕〔式中、R⁵は水素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜
４の低級アルキル基、Ｚは水素原子、保護された水酸
基、直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、又はア
ルケニル基、Ｗ及びＷ′は同一又は異なっていてもよい
エノール性水酸基の保護基を示す。〕で表される化合物
を反応させ、この反応生成物から保護基を除去するこ
と、を特徴とするものである。

〔発明の具体的説明〕

I.新規セファロスポリン化合物本発明による新規セファロスポリン化合物は、一般式
〔Ｉ〕で示されるものである。

〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵は前記と同意義〕。

一般式〔Ｉ〕の化合物の７位側鎖にあるオキシムの立体
化学は、シン体である。また、この化合物の３位側鎖の
１−置換−５−ヒドロキシ−４−ピリドン部分はR⁴の種
類に対応して下記の、および式で示される互変異
性体の存在が可能であって、本発明はこれらの全ての包
含するものである（ただし、化合物の命名及び構造式の
記載はピリドン型をもってするものとする）。

R⁴が水酸基の場合 R⁴が水素原子の場合 R⁴が、以外の場合本発明による新規セファロスポリン化合物はカルボキシ
ル基を有するからその塩が存在し、本発明が薬理学上許
容される塩をも包含することは前記したところである。
式〔Ｉ〕で示される化合物の薬理学上許容される塩とし
ては、医学上許容される塩類、とくに慣用の非毒性塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリ
エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有
機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩基性アミ
ノ酸との塩が挙げられる。

本発明の式〔Ｉ〕の化合物の具体例のいくつかを示せ
ば、下記の通りである。本発明の化合物がこれらによっ
て限定されるものではないことはいうまでもない。

（イ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸、（ロ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（ハ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（ニ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−（５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３
−エム−４−カルボン酸、（ホ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（ヘ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモ
イルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（ト）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（チ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイル
オキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（リ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイ
ルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（ヌ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（1,5−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモ
イルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（ル）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（1,
5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕
カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、（ヲ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１
−メチル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸、（ワ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１
−メトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、（カ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（５
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カル
バモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、（ヨ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、（タ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−メトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸、（レ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−メチル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン
−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸、（ソ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、（ツ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−エト
キシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチ
ル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸、（ネ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボ
キシ）エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１
−アリル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸、（ナ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（1,5−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイル
オキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、（ラ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（1,
5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕
カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、（ム）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（1,
5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕
カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸。

II.化合物の製造本発明による式〔Ｉ〕の化合物およびその塩は、化合物
内の結合および（または）基の形式ないし導入について
合目的的な任意の方法によって合成することができる。

そのような方法の一つは、一般式〔II〕〔式中、R²、R³、Ｘ、ＹおよびＡは、前記と同意義〕で
示される化合物に、クロルギ酸トリクロルメチル又はホ
スゲンを反応させ、次いで次式〔IIIa〕又は〔IIIb〕〔式中、R⁵、Ｚ、ＷおよびＷ′は前記と同意義〕で示さ
れる化合物を反応させ、この反応生成物から、常法によ
り保護基を除去することからなるものである。

一般式〔II〕のアミノ基の保護基Ｙは、第３級ブトキシ
カルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、又はホ
ルミル、クロロアセチルのようなアシル基、又はトリチ
ル基など、酸加水分解等により容易に脱離できる通常の
アミノ保護基であることができる。カルボキシル基の保
護基Ｙとしては、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基、ｐ−ニトロベンジル基、アリール基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシメチル基、低級アルキルチオ
メチル基、低級アルカノイルオキシメチル基等、通常セ
ファロスポリンに用いられる保護基が挙げられる。式
〔III〕のエノール性水酸基の保護基Ｗ及びＷ′として
は、通常セファロスポリンにおいてカルボキシル基の保
護基として用いられるものが使用でき、例えばｐ−メト
キシベンジル基、ジフェニルメチル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、アリール基、低級アルキル基、低級アルコキシ
メチル基、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、
低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオキシメ
チル基等が挙げられる。

この反応は、通常、ジクロルメタン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサ
ン等の慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有
機溶媒中、無水条件下で行なわれる。反応温度は特に限
定されないが、−50℃〜氷冷下に反応を行なうのが好ま
しい。この反応は、通常は有機塩基の存在下行なわれ
る。その場合の塩基の例としては、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリ
ジン、2,6−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げ
られる。

このようにして得られる生成物は、本発明の目的化合物
〔Ｉ〕のアミノ基、カルボキシル基及びピリドン又はピ
リジン環上の水酸基の保護体であり、従って常法によ
り、夫々の保護基の除去を行なう。カルボキシル保護基
及びアミノ保護基の除去の方法は脱離される保護基の種
類により適宜選択される。アミノ保護基の脱離反応には
加水分解、還元等の慣用される任意の方法を適用するこ
とができる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法
の一つであり、たとえばアルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、トリチル基等の基の脱離に適用される。また使
用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等
がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択される。反応は
無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合
溶媒の存在下のいずれでも行なうことができる。トリフ
ルオロ酢酸を用いる場合は、アニソールの存在下に反応
を行なってもよい。カルボキシル保護基の脱離反応には
加水分解、還元等慣用される任意の方法が適用できる。
酸を用いた加水分解は一般的方法の一つであり、例えば
シリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル
基等の脱離に適用される。ピリドン又はピリジン環上の
水酸基の保護基の脱離反応についても、加水分解、還元
等慣用される任意の方法が適用できる。酸を用いた加水
分解は一般的方法の一つであり、例えばｐ−メトキシベ
ンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離に適用される。

以上のようにして得られた一般式〔Ｉ〕の化合物は、反
応混合物中より常法により採取される。

例えば、アンバーライトXAD−２（ロームアンドハース
社製）、ダイアイオンHP-20又はセパビーズSP207（三菱
化成（株）製）等の吸着性樹脂による精製、沈殿法、結
晶化法等を適宜組合せることにより達成される。

III.化合物の有用性／抗菌剤一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はその塩を主成分とし
て含有する抗菌剤は、主として、静注、筋注等の注射
剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは直腸投
与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使用さ
れる。これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、
増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯
味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製造すること
ができる。製剤法の具体例は、後記の実施例によってさ
らに詳細に説明されている。

投与量は患者の症状や年齢、性別等を考慮して、個々の
場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人１日あたり
250-3000mgであり、これを１日１−４回に分けて投与す
る。

IV.実験例本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもよい。

なお、実施例中のNMRデータは400MHzNMRを用い、重水中
の場合には水のピークをδ値4.82とした時のδ値を示
し、ほかの重溶媒の場合にはTMSを基準とした時のδ値
を示した。

（１）化合物の合成参考例１２−アミノメチル−１−ジフェニルメチルオキシ−５−
ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン（ａ）１−ジフェニルメチルオキシ−２−ヒドロキシメ
チル−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン
13.3gをジクロルメタン300mlに懸濁し、−10〜−15℃
下、N,N−ジメチルホルムアミド0.3ml及び塩化チオニル
6.6mlを加える。氷冷下、1.5時間反応させたのち、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液300mlで洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、２−クロルメチル
体を得る。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド75mlに溶
解し、フタルイミドカリウム6.1gを加え、室温で１晩反
応させる。酢酸エチル300mlを加え、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し
て、２−フタルイミドメチル−１−ジフェニルメチルオ
キシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン
14.8gを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 3.76（3H,s）、4.56（2H,s）、4.61（2H,s）、5.97（1
H,s）、6.21（1H,s）、6.64（1H,s）、6.80（2H,d）、
7.13（2H,d）、7.35（10H,m）、7.6〜7.9（4H,m）。

（ｂ）（ａ）で得られたフタルイミド体14.5gをエタノ
ール250mlに溶解し、これに抱水ヒドラジン1.6mlを加
え、室温で１時間反応させる。次いで加熱還流下２時間
反応させる。反応液を減圧下少量に濃縮し、生成する不
溶部を濾去し、エタノールで洗浄する。濾液を濃縮後、
ジクロルメタン300mlに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシクムで乾燥後、減圧下、濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール＝10:1）にて精製し、標記目的化合物7.
69gを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 3.56（2H,s）、3.79（3H,s）、4.73（2H,s）、6.00（1
H,s）、6.29（1H,s）、6.70（1H,s）、6.85（2H,d）、
7.25（2H,d）、7.25〜7.45（10H,m）。

参考例２２−メチルアミノメチル−１−ジフェニルメチルオキシ
−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピリドン参考例１（ａ）で得られる２−クロルメチル体695mgを
ジクロルメタン17.5ml及びテトラヒドロフラン2.5mlに
溶解し、40％メチルアミン水溶液0.6mlを加え、室温
下、１晩反応させる。反応液にジクロルメタン50mlを加
え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃
縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール＝15:1）にて精製し、標記目的化合物
560mgを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 2.32（3H,s）、3.50（2H,s）、3.80（3H,s）、4.68（2
H,s）、6.18（1H,s）、6.29（1H,s）、6.65（1H,s）、
6.84（1H,d）、7.17（2H,d）、7.25〜7.45（10H,m）。

参考例３２−アミノメチル−１−メチル−５−ジフェニルメチル
オキシ−４−ピリドン（ａ）１−メチル−２−ヒドロキシメチル−５−ジフェ
ニルメチルオキシ−４−ピリドン 1.28g及びフタルイミド590mgを無水テトラヒドロフラン
25ml及び無水N,N−ジメチルホルムアミド15mlの混液に4
0〜45℃下溶解する。室温まで戻したのち、これにより
トリフェニルホスフィン1.15gを加え、次いでアゾジカ
ルボン酸ジエチル0.69mlを加える。室温下に1.5時間反
応させたのち、減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチル100m
lを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄する。有機層を減圧下、約半量迄濃縮し、生
成する結晶を取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥して、２
−フタルイミドメチル−１−メチル−５−ジフェニルメ
チルオキシ−４−ピリドン1.12gを得る。

NMR（DMSO−d₆）： 3.66（3H,s）、4.71（2H,s）、5.90（1H,s）、6.71（1
H,s）、7.2〜7.45（10H,m）、7.61（1H,s）、7.8〜8.0
（4H,m）。

（ｂ）（ａ）で得られたフタルイミド体1.1gを参考例１
（ｂ）と同様の方法にて処理することにより標記目的化
合物700mgを結晶として得る。

NMR（CDCl₃）δ： 3.49（3H,s）、3.65（2H,s）、6.42（1H,s）、6.70（1
H,s）、6.90（1H,s）、7.2〜7.5（10H,m）。

実施例１（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（1,5−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバ
モイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸、（ａ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−ｔ−ブトキシカルボニル）エトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−ヒドロキシ−メチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル335mgをジクロル
メタン5mlに溶解し、ピリジン30μｌを加え、−30〜−3
5℃に冷却する。これにクロルギ酸トリクロルメチル25
μｌを加えて15分反応させる。次いで、２−アミノメチ
ル−１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−４−ピリドン155mg及びピリジン30μｌ
を含有するジクロルメタン溶液2mlを滴加し、−20℃で
更に30分反応させる。反応終了後、反応液にジクロルメ
タン50ml及び水20mlを加え、有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール＝50:1）にて精製し、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１−ジフェニル
メチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル290mgを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 1.40（9H,s）、1.62（3H,s）、1.59（3H,s）、3.41（2
H,ABq）、3.78（3H,s）、4.00（2H,bs）、4.72（2H,
s）、4.90（2H,ABq）、5.00（1H,d）,5.09（1H,bs）、
5.97（1H,s）、6.03（1H,q）、6.18（1H,s）、6.70（1
H,s）,6.73（1H,s）、6.84（2H,d）、6.93（1H,s）、7.
18（2H,d）、7.2〜7.5（35H,m）、8.09（1H,d）。

（ｂ）次いでこれをアニソール0.44mlに溶解し、氷冷
下、トリフロロ酢酸1.58mlを加え、同温で６時間反応さ
せる。反応終了後ジイソプロピルエーテル7.5mlを加
え、生成する沈殿を濾取する。

これをHP-20カラムクロマトグラフィー（水溶離）にて
精製し、標記目的化合物をナトリウム塩として73mgを得
る。

NMR（D₂O）δ： 1.51（3H,s）、1.53（3H,s）、3.58（2H,ABq）、4.35
（2H,s）、4.85（2H,ABq）、5.27（1H,d）、5.86（1H,
d）、6.55（1H,s）、7.02（1H,s）、7.63（1H,s）。

実施例２（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）メ
チル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸実施例１において２−アミノメチル−１−ジフェニルメ
チルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピ
リドンにかえて、２−メチルアミノメチル−１−ジフェ
ニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−
４−ピリドンを用いる他は同様の方法で処理することに
より、３−ヒドロキシメチル体475mgより標記目的化合
物をナトリウム塩として90mg得た。

NMR（D₂O）δ： 1.53（6H,m）、3.02and3.04（3H,各々ｓ）、3.24and3.6
4（2H,各々ABq）、4.4〜5.1（4H,m）、5.19and5.28（1
H,各々ｄ）、5.85and5.89（1H,各々ｄ）、6.36and6.40
（1H,各々ｓ）、7.02and7.04（1H,各々ｓ）、7.64（1H,
s）。

実施例３（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔Ｎ−（1,5−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−
イル）メチル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸（ａ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔ヒドロキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル820mgを
ジクロルメタン20mlに溶解し、ピリジン90μｌを加え、
−30〜−35℃に冷却する。これにクロルギ酸トリクロル
メチル70μｌを加え、15分反応させる。次いで、２−ア
ミノメチル−１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メ
トキシベンジルオキシ−４−ピリドン440mg及びピリジ
ン90μｌを含有するジクロルメタン溶液7mlを滴加す
る。同温で30分反応させた後、反応液にジクロルメタン
100mlを加え、飽和食塩水と水の1:1の溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝60:1）にて精製し、（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ
−（１−ジフェニルメチルオキシ−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕カル
バモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル544mgを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 3.43（2H,ABq）、3.77（3H,s）、4.03（2H,bs）、4.06
（3H,s）、4.67（2H,s）、4.90（2H,ABq）、5.00（1H,
d）、5.96（1H,q）、5.99（1H,s）、6.19（1H,s）、6.6
8（1H,s）、6.74（1H,s）、6.83（2H,d）、6.92（1H,
s）、7.16（2H,d）、7.2〜7.5（35H,m）。

（ｂ）（ａ）で得られた保護体540mgをアニソール0.9ml
に溶解し、氷冷下トリフロロ酢酸3.3mlを加える。同温
で1.5時間反応させた後、ジイソプロピルエーテル20ml
を加え、生成する沈殿を取する。これをHP-20カラム
クロマトグラフィー（水で溶離）にて精製し、標記目的
化合物145mgをナトリウム塩として得る。

NMR（D₂O）δ： 3.58（2H,ABq）、4.02（3H,s）、4.35（2H,s）、4.87
（2H,ABq）、5.25（1H,d）、5.86（1H,d）、6.54（1H,
s）、7.05（1H,s）、7.62（1H,s）。

実施例４（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−カルボキシ）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔Ｎ−（１−メチ
ル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチ
ル〕カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸（ａ）（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−ジフェニルメチルオキシカルボニル）エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−ヒドロキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル500mgを
ジクロルメタン10mに溶解し、ピリジン45μｌを加え、
−30〜−35℃に冷却する。これにクロルギ酸トリクロル
メチル35μｌを加え、15分反応させる。次いで、２−ア
ミノメチル−１−メチル−５−ジフェニルメチルオキシ
−４−ピリドン160mg及びピリジン45μｌを含有するジ
クロルメタン溶液3.5mlを滴加する。同温で30分反応さ
せた後、反応液にジクロルメタン50mlを加え、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール＝50:1）にて精製し、（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル）エトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔Ｎ−（１−メチル−５−ジフェニルメチルオキシ−４
−ピリドン−２−イル）メチル〕カルバモイルオキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル210mgを得る。

NMR（CDCl₃）δ： 1.68（3H,s）、1.70（3H,s）、3.29（2H,ABq）、3.31
（3H,s）、4.07（2H,bs）、4.87（1H,d）、4.91（2H,AB
q）、5.95（1H,q）、6.25（1H,s）、6.62（2H,s）、6.8
5（1H,s）、6.87（1H,s）、6.91（1H,s）、7.1〜7.5（4
5H,m）。

（ｂ）（ａ）で得られた保護体210mgをアニソール0.33m
lに溶解し、これに氷冷下トリフロロ酢酸1.2mlを加え、
１時間反応させる。反応液にジイソプロピルエーテル6m
lを加え、生成する沈殿を取する。これをHP-20カラム
クロマトグラフィー（水〜５％アセトン水溶離）にて精
製し、標記目的化合物71mgをナトリウム塩として得る。

NMR（D₂O）δ： 1.47（3H,s）、1.49（3H,s）、3.58（2H,ABq）、3.78
（3H,s）、4.38（2H,s）、4.87（2H,ABq）、5.27（1H,
d）、5.87（1H,d）、6.60（1H,s）、7.03（1H,s）、7.6
3（1H,s）。

（２）製剤実施例５注射用製剤１バイアル中実施例１の化合物1000mg（力価）を含有す
るように無菌的に分注した。

実施例６カプセル剤実施例１の化合物 250部（力価）乳糖 60部（力価）ステアリン酸マグネシウム５部（力価）これらを均一に混合し、250mg（力価）／カプセルにな
るようにカプセルに充填した。

実施例７オリーブ油 160部ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部ヘキサメタリン酸ナトリウム５部からなる均一な基剤に実施例１の化合物25部（力価）を
加えて均一に混合し、250mg（力価）／カプセルになる
ように直腸投与用ソフトカプセルに充填した。

（３）抗菌活性本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその塩類は新規化合物で
あり、グラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微生
物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合物
〔Ｉ〕の有用性を示すために、この発明の化合物〔Ｉ〕
の中のいくつかについて寒天希釈法により測定した抗菌
活性を第１表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者吉田隆神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者山本治夫神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者柴原聖至神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者井上重治神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕〔式中、R¹は水素原子又はカルボキシル基、R²及びR³は
同一又は異なってもよい水素原子又は炭素数１〜３の低
級アルキル基、R⁴は水素原子、水酸基、直鎖又は分岐の
炭素数１〜４の低級アルコキシ基、直鎖又は分岐の炭素
数１〜４の低級アルキル基、又はアルケニル基、R⁵は水
素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を示す。〕で表される新規セファロスポリン化合物及びその薬理上
許容される塩。
【請求項２】請求項１に記載の新規セファロスポリン化
合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有
する抗菌剤。
【請求項３】一般式〔II〕〔式中、Ａは水素原子又は保護されたカルボキシル基、
R²及びR³は同一又は異なってもよい水素原子又は炭素数
１〜３の低級アルキル基、Ｘはアミノ基の保護基、Ｙは
カルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされる化合物
に、クロルギ酸トリクロルメチル又はホスゲンを作用さ
せ、次いで一般式〔IIIa〕又は〔IIIb〕〔式中、R⁵は水素原子、又は直鎖又は分岐の炭素数１〜
４の低級アルキル基、Ｚは水素原子、保護された水酸
基、直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
直鎖又は分岐の炭素数１〜４の低級アルキル基、又はア
ルケニル基、Ｗ及びＷ′は同一又は異なっていてもよい
エノール性水酸基の保護基を示す。〕で表される化合物
を反応させ、この反応生成物から保護基を除去すること
を特徴とする、請求項１に記載の新規セファロスポリン
化合物の製造法。