JPH0717595B2 - フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物 - Google Patents

フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗エストロゲン作用を有する新たなフエノー
ル誘導体、その製造法、およびこのフエノール誘導体を
含有する医薬に関する。
従来の技術 現在、種々の抗エストロゲンが公知である。２種のこの
ような化合物、すなわちタモキシフエン（tamoxifen）
およびクロミフエン（clomiphene）が商業的に使用可能
であり、かつ他の、例えばナフオキシジン（nafoxidin
e）、トリオキシフエン（trioxifene）および、Cl 628
およびLY 117018のようなコード番号を有する多数の化
合物が臨床試験に供せられた。また、多数のエストロゲ
ン化合物が公知であり、かつ詳しくは、アミド官能基を
有するヘキソエストロールをベースとし、一般式： 〔式中、ｎは０または１であり、かつＲは水素原子また
はアルキルである〕のエストロゲンが、“ジヤーナル・
オブ・メデイカル・ケミストリー”誌（journal of Med
ical Chemistry）,1982年，第25巻,1300〜1307頁に記載
されている。
発明が解決しようとする問題点 ところで、ヘキソエステロール環をベースとするが、但
し長いアルキレン連鎖によりこの環と分離されたアミド
または他の官能基を有する特定のフエノール誘導体が有
効な抗エストロゲン作用を有すると判明した。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、式:NU−Ａ−Ｘ−R1［式中、NUは一般
式： （式中、R13およびR33の１方が式:R3O−を有し、但しR3
が、水素原子または、それぞれ炭素原子数10以下を有す
るアルキル、アルカノイルまたはアロイルであり； 前記R3O−置換基を含有する芳香族環以外の芳香族環Ｂ
またはＣ中にある、R13およびR33の他方が、水素原子、
ハロゲン原子、トリフルオルメチル、シアノ、カルボキ
シまたはカルバモイル、もしくはそれぞれ炭素原子数６
以下を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
シフルオルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボ
ニル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイ
ル、アルキルスルファモイルまたはジアルキルスルファ
モイルであり、； または、R13およびR33が、水素原子、ハロゲン原子、ト
リフルオルメチル、シアノ、カルボキシまたはカルバモ
イル、もしくはそれぞれ炭素原子数６以下を有するアル
キル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフルオルアルキ
ル、アルカノイルアミノ、アルカノイル、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモ
イルまたはジアルキルスルファモイルであり； R4およびR14は同じかまたは異なっていてよく、それぞ
れ水素原子または、炭素原子数５以下を有するアルキル
であるか、またはR4およびR14は、CR4−CR14がオレフィ
ン性二重結合であるように一緒に結合されており； R5およびR6は一緒になって、−CH2CH2−または−CH＝CH
−を形成し； かつ芳香族環ＢおよびＣは、場合により１つまたはそれ
以上のハロゲン原子または炭素原子数２以下のアルキル
置換基を有することができる）のフェノール環であり； Ａは、炭素原子数４〜12を有する直鎖または分枝鎖のア
ルキレンであるか； またはＡは、式： −A1−Y3−A21− （式中、A1はアルキレンであり、かつA21は、直接結合
またはA1およびA21が、一緒になって総炭素原子数２〜1
0を有するようなアルキレンであり、かつ； Y3は、場合により１つまたはそれ以上のハロゲン原子ま
たは炭素原子２以下のアルキル置換基を有してもよいフ
ェニレンである）を有し； R1は、それぞれ炭素原子数10以下を有するアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキル、アルコキシ
アルキル、ハロゲノアルコキシアルキル、アリールまた
はアリールアルキルであり； かつＸは、−CONR2−，−（PO）R2−，−Ｓ−，−SO−
または−SO2−であり、但し、R2は水素原子または、炭
素原子数６以下を有するアルキルである］のフェノール
誘導体またはその塩が得られる。
R4およびR14が一緒に結合され、従ってCR4−CR14がオレ
フィン性二重結合である場合を除き、本発明のフェノー
ル誘導体は、最低２つの不斉炭素原子、すなわち置換R4
及びR14を有するこれら炭素原子を有し、従ってこれが
ラセミ体および光学活性体で存在しうることが明白であ
る。
本発明は、抗エストロゲン活性を有する全てのラセミ形
のフェノール誘導体、およびその全ての光学活性体を包
含するが、一般に、ラセミ化合物をその光学活性体に分
割されうる方法、およびこのような化合物の抗エストロ
ゲン特性が測定されうる方法は公知である。
前記式中、R13およびR33の１方が、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオルメチル、シアノ、カルボキシ、カル
バモイル、炭素原子数６以下を有するアルキル、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフル
オル−１−ヒドロキシ−１−リフルオルメチルエチル、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、エトキシカルボニ
ル、メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチ
ルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはジエ
チルスルファモイルであり、かつR13およびR33の他方
が、R13またはR33につき前記せるものを表わすか、また
は式:R3O−を有し、但しR3は水素原子または、それぞれ
炭素原子数５以下を有するアルカノイルであり;R4が水
素原子でありかつR14が水素原子、メチルまたはエチル
であるか、またはR4およびR14は、CR4−CR14がオレフィ
ン性二重結合であるように一緒に結合され;R5およびR6
一緒になって−CH2CH2−または−CH＝CH−を形成し；芳
香族環ＢおよびＣがさらに置換基を有しないか、または
１つまたはそれ以上のフルオル、メチルまたはエチル置
換基を有する化合物において、式中、基−Ａ−が、式： −（CH2）ｎ− ［式中、ｎは４〜12の整数である］を有するか、または
式： −A1−Y3−A21− ［式中、A1は、それぞれ炭素原子数２〜９を有する直鎖
状のアルキレンまたはアルケニレンであり、−Y3−フェ
ニレン（メターまたはパラー）であり、かつA21は直接
結合、メチレン、エチレンまたはトリメチレンである］
を有し； Ｘが−CONR2−，−（PO）R2−，−Ｓ−，−SO−または
−SO2−であり； R1が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ｔ−ペンチル、2,2−ジメチルプロピ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシ
ル、1,1−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−デシル、アリル、ペント−３−イニル、
ヘキシ−３−イニル、３−エトキシプロピル、フェニ
ル、ｏ−エチルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｍ−ク
ロルフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−ヒドロキシフ
ェニル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル、アルファ−
メチルベンジル、ｐ−クロルベンジル、ｐ−メチルベン
ジル、3,4−ジクロルベンジル、ｐ−シアノベンジル、
ｐ−メチルチオベンジル、ｐ−トルフルオルメチルベン
ジル、フェネチル、ｐ−フルオルフェネチル、ｐ−クロ
ルフェネチル、２−クロル−2,2−ジフルオルエチル、
2,2,2−トリフルオルエチル、4,4,4−トリフルオルブチ
ル、1H,1H−ヘプタフルオルブチル、5,5,5−トリフルオ
ルペンチル、4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチル、1H,
1H,2H,2H−ヘプタフルオルペンチル、6,6,6−トリフル
オルヘキシル、5,5,6,6,6−ペンタフルオルヘキシル、
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオルヘキシル、1H,1H,2H,2H
−ノナフルオルヘキシル、5,5,6,6,7,7,7−ヘプタフル
オルヘプチルまたは３−（1,1,2,2−テトラフルオルエ
トキシ）−プロピルであり、かつR2が、水素原子、メチ
ル、エチルまたはｎ−ブチルである場合が有利である。
また本発明により有利には、式中、R13がヒドロキシで
あり、R33が、R3Oを除き、上記のものを表わし、R4が水
素原子でありR14が水素原子、メチルまたはエチルであ
るか、またはR4およびR14が一緒に結合され、R5およびR
6が一緒になって−CH2CH2−または−CH＝CH−を形成
し、−Ａ−が−（CH2）ｎ−［式中、ｎが４〜12の整数
である］であるか、または−Ａ−が、 ［式中、ｐが２〜９の整数であり、ｑが０〜３であり、
かつ−（CH2）ｑ−基がメタ−またはパラ位置にある］
であり;R1が、それぞ炭素原子数４〜10を有するアルキ
ルまたはフルオルアルキル、またはフェニルまたはクロ
ルフェニル、またはフェニル、トリル、ハロゲノフェニ
ルまたはトリフルオルメチルフェニル置換基を有する炭
素原子数１〜３のアルキルであるか、もしくはR2に以下
のように結合され； Ｘが、−CONR2−，−Ｓ−，−SO−または−SO2−であ
り、但しR2が、水素原子または、炭素原子数３以下のア
ルキルであり； かつ環Ｃが、場合により１つまたは２つのメチル置換基
を有することができる、フェノール誘導体も得られる。
２つの基ＡおよびR1中の炭素原子数は、もしR1もＡもフ
ェニルまたはフェニレン基を含有しないならば合計14〜
16、もしフェニレン基が−Ａ−中に、またはフェニル基
がR1中に存在するならば合計17〜19、およびもしいずれ
もフェニレン基が−Ａ−中に、およびフェニル基がR1中
に存在するならば合計19〜21である。
本発明の殊に有利なフェノール誘導体は、式:NU−Ａ−
Ｘ−R1において、 NUは、６−ヒドロキシ−２−フェニルナフト−１−イ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−フ
ェニルナフト−１−イルまたは1,2,3,4−テトラヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルナフト−
１−イルであり、但し２−フェニル基が非置換であるか
または１つのメチル、エチル、フルオル、クロルまたは
ジメチルスルファモイル置換基を有し； Ａは−（CH2）ｎ−であり、但しｎが8,9または10であ
り； Ｘは−Ｓ−，−SO−または−SO2−であり；かつR1は、
炭素原子数4,5,6または７を有する直鎖のアルキルまた
はフルオルアルキルである。
本発明の有利なフェノール誘導体は、（1RS,2RS）−１
−（10−ヘキシルスルフィニルデシル）−２−ｐ−トリ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−６−オールまたは
相応する２−ｐ−エチルフェニルまたは２−ｐ−フルオ
ルフェニル誘導体； （1RS,2RS）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−２
−フェニル−１−［９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオル
ペンチルスルフィニル）ノニル］ナフタリン； または２−ｐ−トリル−１−［９−（5,5,5−トリフル
オルペンチルスルフィニル）ノニル］ナフト−６−オー
ルまたは相応する９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオルペ
ンチルスルフィニル）−、（1H,1H,2H,2H−ヘプタフル
オルペンチルスルフィニル）−または［３−（1,1,2,2
−テトラフルオルエトキシ）プロピルスルフィニル］ノ
ニル誘導体である。
本発明のフェノール誘導体の製造法は次のとおりであ
る： （ａ） Ｘが式−CONR2−を有するフェノール誘導体を
製造する場合には、式:NU1−Ａ−Z1［式中、Ａは前述の
ものを表わし、NU1は、ヒドロキシ基がもしその場合保
護されていること以外はNUにつき前記せると同じものを
表わし、かつZ1は、カルボン酸から誘導された活性基で
ある］の化合物と、式:HNR1R2［式中、R1およびR2は前
述のものを表わす］のアミンとを反応させるか；または （ｂ） Ｘが式−Ｓ−または−（PO）R2−を有するフェ
ノール誘導体を製造する場合には、式:NU1−Ａ−Z2［式
中、NU1およびＡを前述のものを表わし、かつZ2は置換
可能の基である］の化合物と、式R1SH、R1S−Ｃ（＝N
H）NH2又はR1R2P−C6H5［式中、R1及びR2は前述のもの
を表わす］の化合物とを反応させ、その後にホスホニウ
ム塩を加水分解にホスフィニル化合物を生成させ； その後にNU1中の保護基を常法により除去し、かつその
後にＸが−SO−または−SO2−であるフェノール誘導体
を、Ｘが−Ｓ−である相応する化合物を酸化することに
よって製造する（例２、例５及び例６）。
作用 前記せるように、本発明のフエノール誘導体は抗エスト
ロゲン作用を有する。このことは、エストラジオールベ
ンゾエートを未成熟の雌ねずみに投与することにより得
られた、前記ねずみの子宮の重量増大に拮抗するその効
果により表わされることができる。従つて、本発明のフ
エノール誘導体およびエストラジオールをこのようなね
ずみに３日間同時投与した場合、生じる子宮重量の増大
は、本発明のフエノール誘導体なしにエストラジオール
を投与することにより生じる実質的増大よりもわずかで
ある。
詳しくは、本発明の有利なフエノール誘導体は、公知の
抗エストロゲンであるタモキシフエンおよびクロミフエ
ンと異なり、部分的アゴニスト作用を生じない用量で抗
エストロゲン作用を生じる。有利なフエノールが、前記
せるようにねずみにエストラジオールベンゾエートと同
時投与された場合、子宮重量の増大が適当な用量で全く
認められない。
前述の薬理学的特性を有する化合物は、タモキシフエン
が有効である若干の症状を処置する場合、詳しくは、無
排卵性不育症の処置、および乳腫瘍の処置に有用であ
る。またこの化合物は、月経異常の処置にも有用であ
る。
温血動物で抗エストロゲン効果を得るため使用する場
合、代表的な１日当り用量0.1〜25mg/kgが経口または注
射により投与される。これは、ヒトの場合５〜1250mg/
日の経口投与量に等しい。本発明のフエノール誘導体
は、ヒトに、医薬組成物の形で大てい常法により投与さ
れる。
本発明の他の利点によれば、本発明のフエノール誘導体
に、製薬学的に許容可能な希釈剤またはキヤリヤを添加
して成る医薬組成物が得られる。
この組成物は、経口または非経口投与に適当な形である
ことができる。錠剤またはカプセル経口投与に殊に便利
な剤形であり、かつこのような組成物は、常法により製
造されてよくかつ常用の賦形剤を含有する。従つて錠剤
は、希釈剤、例えばマンニトールまたはトウモロコシ殿
粉、崩壊剤、例えばアルギン酸、結合剤、例えばメチル
セルロース、および滑剤、例えばマグネシウムステアレ
ートを含有することができる。
この組成物は、本発明のフエノール誘導体に付加的に、
ホルモン作用を拮抗または阻止する１種またはそれ以上
の有効成分、例えば抗アンドロゲン剤、例えばフルタミ
ド（flutamide），抗プロゲステロン剤、またはアロマ
ターゼ阻止剤、例えばアミノグルテチミド（aminoglute
thimide）を含有することができる。
一般に、経口投与用の組成物は、本発明のフエノール誘
導体５〜500mgを含有することができる。
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら
の例に限定されるものではない。
実施例 例１ ジメチルホルムアミド（2ml）中の（1RS,2RS）−２−ｐ
−フルオロフエニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（1
0−メチルオキシデシル）−６−メトキシ−ナフタレン
（0.4g）の溶液を、ジメチルホルムアミド（10ml）中の
水素化ナトリウム（鉱物油中の50％分散液0.16g）及び
ヘキサンチオール（0.404μｌ）の撹拌懸濁液（予め実
験室温度で２時間撹拌しておいた）に加えかつこの混合
物を前記温度で１時間撹拌し、次に蒸発乾固した。水
（10ml）を加え、この混合物に３回酢酸エチル（各回10
ml）を用いて抽出を施した。一緒にした抽出液を脱水
し、蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラムにより溶離
剤としてトルエンを用いてクロマトグラフイーを行つて
精製した。
このようにして得られた（1RS,2RS）−２−ｐ−フルオ
ロフエニル−１−（10−ヘキシルチオデシル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン（0.11g）
の、−70℃に冷却した塩化メチレン（4ml）中の撹拌溶
液に、三臭化硼素（塩化メチレン中のモル溶液0.66ml）
を加え、この混合物を放置して実験室温度まで昇温し、
この温度で16時間撹拌し、次に氷（20g）上に注いだ。
この混合物に３回、塩化メチレン（各回10ml）を用いて
抽出を施し、集めた抽出液を重炭酸ナトリウム飽和水性
溶液（5ml）、次に水で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固し
た。残留物をシリカゲルカラムにより溶離剤としてトル
エンを用いてクロマトグラフイーを行つて精製した。こ
れによつて（1RS,2RS）−２−ｐ−フルオロフエニル−
１−（10−ヘキシルチオデシル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフチ−６−オールが油状物として得られた。この
ものの構造は陽子核磁気共鳴及び質量分光分析によつて
確定した。
出発物質として用いた（1RS,2RS）−２−ｐ−フルオロ
フエニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（10−メシル
オキシデシル）−６−メトキシナフタレンは次のように
して得られた： テトラヒドロフラン（30ml）中のｐ−フルオロフエニル
酢酸の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド〔ｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中の1,5mol溶液37ml）中のジイ
ソプロピルアミン（5.55g）から製造〕の撹拌溶液に−7
8℃で加え、この混合物を放置して実験室温度まで昇温
させ、この温度で１時間撹拌し、次に−70℃に再冷却し
た。テトラヒドロフラン（20ml）中の２−ｍ−メトキシ
フエニルエチルメタンスルホネート（12.7g）の溶液を
加え、混合物を放置して実験室温度まで昇温させ、この
温度で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。この残留物
に水（70ml）を加え、この混合物を３回ジエチルエーテ
ル（各回70ml）を用いて洗浄し、2N−水性塩酸塩を用い
て酸性化してpH1とし、３回ジエチルエーテル（各回70m
l）を用いて抽出を施した。一緒に抽出液を水で洗浄
し、乾燥しかつ蒸発乾固した。
このようにして得られた２−ｐ−フルオロフエニル−４
−ｍ−メトキシフエニル酪酸（6.7g）及びジメチルホル
ムアミド（0.05ml）のトルエン（50ml）中の撹拌溶液に
塩化オキサリル（3.3ml）を加え、混合物を実験室温度
で２時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残留物を塩化メチ
レン（100ml）中で溶かし、この溶液を撹拌し、−20℃
に冷却しかつ塩化第二錫（3.2ml）を加えた。この混合
物を２時間撹拌し、次に氷水（250ml）中に注ぎ、この
混合物に３回塩化メチレン（各回、100ml）を用いて抽
出を施した。集めた抽出液を、重炭酸ナトリウム飽和水
性溶液、次に水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、残留物
をメタノールと共に撹拌した。混合物を濾過すると固体
残留物として２−ｐ−フルオロフエニル−3,4−ジヒド
ロ−６−メトキシナフタレン−１（2H）−オン（m.p.12
4〜127℃）が得られた。
テトラヒドロフラン（5ml）中の上記化合物（0.54g）の
溶液を、テトラヒドロフラン（20ml）及び予めアルゴン
雰囲下で還流下に１時間加熱しておいた塩化マグネシウ
ムメチル（テトラヒドロフラン中の2.9mol溶液1.38ml）
中の10−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）デシ−
１−イン（1.6g、下記のように製造）の煮沸混合物に加
え、この混合物を還流下に30分間加熱し、冷却しかつ氷
冷却塩化アンモニウム飽和水性溶液（10ml）中に注い
だ。この混合物に３回酢酸エチル（各回30ml）を用いて
抽出を施し、集めた抽出液を水で洗浄し、蒸発乾固し
た。このようにして１−（10−ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルオキシ−デシ−１−イニル）−２−ｐ−フルオロフ
エニル−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト
−１−オールが残留油状物として得られた。
酢酸エチル（10ml）中の上記化合物（0.5g）溶液を、木
炭担体10％パラジウム触媒（0.1g）と共に水素雰囲気下
に18時間撹拌し、濾過しかつ瀘液を蒸発乾固した。残留
物（0.5g）、酢酸（6.7ml）、水（3.3ml）及びテトラヒ
ドロフラン（3ml）の混合物を、実験室温度で18時間撹
拌し、次に蒸発乾固し、残留物を、シリカゲルカラムに
より溶離剤としてトルエン及び酢酸エチル4:1V/V混合物
を用いてクロマトグラフイーを行つて精製した。これに
よつて10−〔（1RS,2RS）−２−ｐ−フルオロフエニル
−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−１−
イル〕デカノールが得られた。
−10℃で維持した塩化メチレン（10ml）中の上記デカノ
ール（0.42g）及びトリエチルアミン（0.21ml）の撹拌
溶液に塩化メタンスルホニル（0.10ml）を加え、この混
合物を−10℃で30分間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽
和水性溶液（5ml）中に注いだ。この混合物に３回塩化
メチレン（各回10ml）を用いて抽出を施し、集めた抽出
液を乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルカラ
ムにより溶離剤としてトルエンを用いてクロマトグラフ
イーを行つて精製した。これによつて（1RS,2RS）−２
−ｐ−フルオロフエニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−（10−メシルオキシデシル）−６−メトキシナフタレ
ンが得られた。
10−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）デシ−１−
インは次のようにして得られた： テトラヒドロフラン（100ml）中の８−ブロモオクタノ
ール（20g）及びイミダゾール（14.2g）の撹拌溶液に、
テトラヒドロフラン（50ml）中のジメチル−ｔ−ブチル
シリルクロリド（18g）の溶液を滴加し、この混合物を
実験室温で３時間撹拌し、ジエチルエーテル（200ml）
で希釈しかつ濾過した。濾液を蒸発乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムにより石油エーテル（b.p.60〜80℃）を
溶離剤として用いてクロマトグラフイーを行つて精製し
た。こうして得られた８−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）オクチルブロミド（6.46g）の、ジメチルス
ルホキシド（2ml）中の溶液を、10℃に冷却したジメチ
ルスルホキシド（30ml）中のリチウムアセチリド−エチ
レンジアミン錯体（2.02g）の撹拌懸濁液に加え、この
混合物を18時間撹拌し、次に氷水（150ml）中に注入し
た。この混合物に３回石油エーテル（b.p.60〜80℃；各
回30ml）を用いて抽出を施し、集めた抽出液を水（10m
l）で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固した。残留物を、シ
リカゲルカラムにより溶離液としてシクロヘキサン及び
ジエチルエーテル5:1V/V混合物を用いてクロマトグラフ
イーを行つて精製した。これによつて10−（ジメチル−
ｔ−ブチルシリルオキシ）デシ−１−インが得られた。
例２ 例１で記載した方法を反復したが、但し出発物質として
は、適当な（1RS,2RS）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
（10−メシルオキシデシル）−２−フエニル−６−メト
キシナフタレン及びヘキサンチオールを使用した。これ
によつて油状物として次表に記載した化合物が得られ
た、これらのすべての化合物の構造は陽子核磁気共鳴及
び質量分光分析によつて確定された。
上記のものを除き、出発物質は、初期出発物質としての
ｐ−フルオロフエニル酢酸の代りに適当なフエニル酢酸
を用いて、例１で記載した方法と同様な方法によつて得
られた。
＊ 相応の４−アセチル化合物（最終的なヘキシルチオ
誘導体として）は、エタノール中の硼化水素ナトリウム
を用いて相応の４−（１−ヒドロキシエチル）化合物に
還元された。
＊＊ 出発物質は、1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メト
キシ−２−ナフチ−１−オンと塩化アセチル又はヘキサ
フルオロアセトン及び塩化メチレン中の塩化アルミニウ
ムを用いる1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メトキ−２−
ナフチ−１−オンのフリーデルクラフト反応によつて得
られた。
例３ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
（0.12g）を、トルエン（10ml）中の（1RS,2RS）−２−
ｐ−フルオロフエニル−１−（10−ヘキシルチオデシ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレ
ン（例1;0.11g）の撹拌溶液に加え、この混合物を撹拌
し、還流下に１時間加熱し、次に蒸発乾固した。残留物
をシリカゲルカラムにより溶離剤としてトルエンを用い
てクロマトグラフイーを行つて精製し、これによつて２
−ｐ−フルオロフエニル−１−（10−ヘキシルチオデシ
ル）−６−メトキシナフタレンが得られた。
前記化合物を、例１の第２段落で記載した方法と同様な
方法によつて三臭化硼素で処理すると、油状物として２
−ｐ−フルオロフエニル−１−（10−ヘキシルチオデシ
ル）ナフト−６−オールが得られた。このものの構造は
陽子核磁気共鳴及び質量分光分析によつて確定された。
例４ 水中のメタ過沃素酸ナトリウム（0.03g）の溶液を、メ
タノール（5ml）中の（1RS,2RS）−２−ｐ−フルオロフ
エニル−１−（10−ヘキシルチオデシル）−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−６−オール（例1;0.06g）の撹拌
溶液に加え、この混合物を実験室温度で16時間撹拌し
た。蒸発によつてメタノールを除去し、残留物に３回酢
酸エチル（各回10ml）を用いて抽出を施した。集めた抽
出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムにより溶離剤としてトルエン及び酢酸エチ
ルの4:1V/V混合物を用いてクロマトグラフイーを行つて
精製した。これによつて（1RS,2RS）−２−ｐ−フルオ
ロフエニル−１−（10−ヘキシルスルフイニルデシル）
−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−６−オールが得られ
た、このものの構造は陽子核磁気共鳴及び質量分光分析
によつて確定された。
上記方法を、例２に記載した適当なヘキシルチオデシル
化合物を用いて反復して、次表に記載した化合物が得ら
れた： 例５ 例１で記載した方法を、出発物質として適当な（1RS,2R
S）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（オメガ−メシルオ
キシアルキル）−６−メトキシ−２−（置換フエニル）
ナフタレン及び適当なチオールを用いて反復した。
これによつて油状物として次表に記載した化合物が得ら
れた、これらの化合物の構造は陽子核磁気共鳴及び質量
分光分析によつて確定された： 出発物質は、初期出発物質としては適当に置換されたフ
エニル酢酸及び２−ｍ−メトキシフエニルエチルメタン
スルホネートを用い、後期中間物質としては10−（ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルオキシ）デシ−１−イン、９−
（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）ノニ−１−イン
又は８−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）オクチ
−１−イン〔後者の２化合物は例１の最後で記載した方
法と同様の方法によつて７−ブロモヘプタノール又は６
−ブロモヘキサノールから製造された〕を用いて、例１
で記載した方法と同様の方法によつて得られた。
例６ 出発物質として適当な６−メトキシテトラヒドロナフタ
レン（例５で記載した化合物の製造における最後から２
番目の生成物）を用いて、例３で記載した方法を反復し
た。これによつて次表に記載した化合物が得られた、こ
れらのすべての化合物の構造は陽子核磁気共鳴及び質量
分光分析によつて確定された： 例７ 10N−水酸化ナトリウム水性溶液（0.08ml）を、ジメチ
ルホルムアミド（5ml）中のｐ−〔（1RS,2RS）−１−
（10−メシルオキシデシル）−６−メトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフチ−２−イル〕−N,N−ジメチルベ
ンゾアミド（0.107g）及びＳ−ｎ−ヘキシルイソチオ尿
素ヒドロブロミド（0.097g）の溶液に加え、この混合物
を実験室温度で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。こ
の残留物に水（5ml）を加え、この混合物に３回ジエチ
ルエーテル（各回10ml）を用いて抽出を施した。集めた
抽出液を乾燥し、蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラ
ムにより溶離剤として初めにシクロヘキサンを、次にト
ルエンを用いてクロマトグラフイーを行つて精製した。
これによつて得られた生成物を三臭化硼素を用いて例１
の第２段落で記載した方法と同様な方法によつて脱メチ
ル化し、この生成物をシリカゲルカラムにより溶離剤と
してトルエン及び酢酸エチル4:1V/V混合物を用いてクロ
マトグラフイーを行つて精製した。これによつて油状物
としてｐ−〔（1RS,2RS）−１−（10−ヘキシルチオデ
シル）−６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チ−２−イル〕−N,N−ジメチルベンゾアミドが得られ
た。このものの構造は陽子核磁気共鳴及び質量分光分析
によつて確定された。
前記出発物質は次のようにして得られた： ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中の1.6mol溶液59ml）
を、−78℃に保つたテトラヒドロフラン（200ml）中の
ｐ−ブロモフエニルジメトキシメタン（21.8g）の撹拌
溶液に加え、この混合物を前記温度で２時間撹拌した。
テトラヒドロフラン中の２−クロロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−オン（12.8g）
の溶液を加えかつこの混合物を放置して実験室温度まで
昇温させ、この温度で２時間撹拌し、次に蒸発乾固し
た。水（100ml）を加えかつ混合物に３回酢酸エチル
（各回100ml）を用いて抽出を施した。集めた抽出液を
塩化アンモニウム飽和水性溶液で、次に水で洗浄し、乾
燥し、蒸発乾固し、残留物を溶離剤としてトルエン及び
酢酸エチルの19:1V/V混合物を用いてシリカゲルカラム
によりクロマトグラフイーを行つて精製した。
フエニルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中
の2mol溶液21.5ml）の溶液を、上記のようにして得られ
た２−クロロ−１−（ｐ−ジメトキシメチルフエニル）
1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メトキシナフト−１−オ
ール（11.9g）のテトラヒドロフラン（150ml）中の撹拌
溶液に加え、この混合物を撹拌し、50℃で16時間撹拌し
た。塩化アンモニウム飽和水性溶液（200ml）を加え、
この混合物から３回酢酸エチル（各回50ml）を用いて抽
出した。集めた抽出液を水で洗浄し、乾操し、蒸発乾固
し、残留物をシリカゲルカラムにより、溶離剤として塩
化メチレン及び酢酸エチルの19:V/V混合物を用いてクロ
マトグラフイーを行つて精製した。
このようにして得られた２−（ｐ−ジメトキシメチルフ
エニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メトキシナフ
タレン−１−オン（25g）、テトラヒドロフラン（25m
l）、酢酸（50ml）及び水（25ml）の混合物を50℃で３
時間保ち、次に蒸発乾固した。これによつて２−（ｐ−
ホルミルフエイル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−メ
トキシナフタレン−１−オンが得られた。
−20℃に冷却したアセトン（20ml）中の上記ナフタロン
（0.664g）の撹拌溶液に8N−クロム酸水性溶液〔ジヨー
ンズ（Jones′）試薬、1ml〕を滴加し、この混合物を放
置して実験室温度まで昇温させかつこの温度で１時間撹
拌した。水（15ml）を加えかつこの混合物に３回酢酸エ
チル（各回10ml）を用いて抽出を施した。集めた抽出液
を水で洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固すると、残留物とし
てｐ−（６−メトキシ−１−オキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）安息香酸が得られた。
塩化メチレン（100ml）中の上記酸（3.6g）及びジメチ
ルホルムアミド（0.05ml）の撹拌溶液に塩化オキサリル
（1,6ml）を加え、この混合物を実験室温度で16時間撹
拌し、次いで蒸発乾固した。この残留物の塩化メチレン
（50ml）中の溶液を、０℃で保つたテトラヒドロフラン
（10ml）中のジメチルアミンの25％W/V溶液に滴加し、
この混合物を放置して実験室温度まで昇温させ、同温度
で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。水（20ml）を加
え、この混合物から３回酢酸エチル（各回、50ml）を用
いて抽出した。集めた抽出液を水で洗浄し、乾燥かつ蒸
発乾固し、残留物をシリカゲルカラムにより、溶離剤と
して酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーを行つて精
製した。
こうして得られたｐ−（６−メトキシ−１−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフチ−２−イル）−N,N−ジメチ
ルベンゾアミドを、順次に10−（ジメチル−ｔ−ブチル
シリルオキソ）デシ−１−インで反応させ、水素化し、
加水分解しかつ例１の記載中で述べた方法と同様な方法
で塩化メタンスルホニルと反応させると、ｐ−〔（1RS,
2RS）−１−（10−メシルオキシデシル）−６−メトキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−２−イル〕−N,N−
ジメチルベンゾアミドが得られた。
例８ エタノール（10ml）中のｐ−〔（1RS,2RS）−１−（10
−ヘキシルチオデシル）−６−ヒドロキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフチ−２−イル〕−N,N−ジメチルベン
ゾアミド（例7;0.24g）の溶液に、2N水酸化ナトリウム
水性溶液（10ml）を加え、かつこの混合物を還流下に16
時間加熱した。蒸発によつてエタールを除去し、残留物
を2N水性塩酸でpH1に酸性化し、３回酢酸エチル（各回1
5ml）を用いて抽出した。集めた抽出液を水で洗浄し、
乾燥しかつ蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラムによ
り、溶離剤としてトルエン及び酢酸エチルの4:1V/V混合
物を用いてクロマトグラフイーを施して精製した。これ
によつて油状物としてｐ−〔（1RS,2RS）−１−（10−
ヘキシルチオデシル）−６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフチ−２−イル〕安息香酸が得られた、こ
のものの構造は陽子核磁気共鳴及び質量分光分析によつ
て確定した。
例９ テトラヒドロフラン（3ml）中のｐ−〔（1RS,2RS）−１
−（10−ヘキシルチオデシル）−６−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフチ−２−イル〕安息香酸（例8;
0.063g）の撹拌溶液にボラン（テトラヒドロフラン中の
1mol溶液0.4ml）を加え、この混合物を実験室温度で16
時間撹拌した。水（10ml）を加え、この混合物を2N水性
塩酸を用いて酸性化してpH1となし、酢酸エチル（各回1
0ml）を用いて３回抽出を施した。集めた抽出液を水で
洗浄し、乾燥しかつ蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムにより溶離剤としてトルエン及び酢酸エチルの7:1V
/V混合物を用いて精製した。これによつて（1RS,2RS）
−１−（10−ヘキシルチオデシル）−２−ｐ−ヒドロキ
シメチルフエニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−６
−オールが得られた、このものの構造を陽子核磁気共鳴
及び質量分光分析によつて確定した。
例10 無水トリフルオロ酢酸（0.1ml）、ｐ−〔（1RS,2RS）−
６−メトキシ−１−（10−｛4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチル｝チオデシル）−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フチ−２−イル〕ベンゾアミド（0.083g）、ピリジン
（0.1ml）及びジオキサン（5ml）の混合物を、実験室温
度で２時間撹拌し、次に蒸発乾固した。水（5ml）を加
え、この混合物から３回塩化メチレン（各回10ml）を用
いて抽出した。集めた抽出液を水で洗浄し、乾燥しかつ
蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラムを用いて溶離剤
としてトルエン及び石油エーテル（bp.40〜60℃）の3:1
V/V混合物を用いてクロマトグラフイーを行つて精製し
た。これによつて得られた生成物を、三臭化硼素を用い
て例１で２番目に記載した方法と同様な方法によつて脱
メチル化すると、ｐ−〔（1RS,2RS）−６−ヒドロキシ
−１−（10−｛4,4,5,5,5,−ペンタフルオロペンチル｝
チオデシル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−２−イ
ル〕ペンゾニトリルが得られた。このものの構造は陽子
核磁気共鳴及び質量分光分析によつて確定した。
出発物質として使用したベンゾアミドは、例７で記載し
たのと同様の方法によつて、ｐ−〔（1RS,2RS）−１−
（10−メシルオキシデシル）−６−メトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフチ−２−イル〕−N,N−ジメチルベ
ンゾアミド（例７）とＳ−（4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ロペンチル）イソチオ尿素ヒドロブロミドとを反応さ
せ、例８で記載したのと同様な方法によつて前記ジメチ
ルアミドを加水分解してカルボン酸を生成させ、この酸
を、例７の終りから２番目に記載したのと同様な方法に
よつて、ジメチルアミンの代りにテトラヒドロフラン中
のアンモニア溶液を用いて塩化オキサリル及びアンモニ
アと反応させることによつて得られた。
例11 例５乃至10のいづれかで出発物質として記載した適当な
チオ化合物を用いて例４で記載した方法を反復すること
によつて次表に記載した化合物が得られた： 例12 塩化メチレン（5ml）中の１−〔10−（4,4,5,5,5−ペン
タフルオロペンチル）チオデシル〕−２−ｐ−トルイル
ナフト−６−オール（例6;0.044g）の撹拌溶液にｍ−ク
ロロ過安息香酸（0.035g）を加え、この混合物を実験室
温度で１時間撹拌し、塩化メチレン（5ml）で希釈し、
重炭酸ナトリウム飽和水性溶液で、次に水で洗浄し、乾
燥しかつ蒸発乾固した。残留物をシリカゲルカラムに依
り、溶離剤としてトルエン及び酢酸エチルの混合物3:1V
/Vを用いてクロマトグラフイーを行つて精製すると、１
−〔10−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル）スル
ホニルデシル〕−２−ｐ−トルイルナフチ−６−オール
が得られた、このものの構造は陽子核磁気共鳴及び質量
分光分析によつて確定した。
例13 ジメチルホルムアミド（10ml）中の1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−（10−メシルオキシデシル）−２−ｐ−メト
キシペンチル−2,6−ジメチルナフタレンの（1RS,2RS）
及び（1RS,2RS）異性体の混合物（0.52g）及び５−（4,
4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル）−イソチオウロニ
ウムトシレート（0.82g）の溶液に、2N水酸化ナトリウ
ム水性溶液（2ml）を加え、この混合物を実験室温度で
２時間撹拌した。水（50ml）を加えかつこの混合物から
酢酸エチル（各回50ml）を用いて３回抽出した。集めた
抽出液を乾燥しかつ蒸発乾固し、残留物を三臭化硼素を
用いて例１の第２段落で記載した方法と同様な方法によ
つて脱メチル化した。最終生成物をシリカゲルカラムに
依り、溶離剤としてトルエン及び酢酸エチルの99:1V/V
混合物を用いてクロマトグラフイーを行うことによつて
精製した。これによつて４−〔2,6−ジメチル−１−｛1
0−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチルチオ）デシ
ル｝−1,2,3,4−テトラヒドロナフチ−２−イル〕フエ
ノールの（1RS,2RS）及び（1RS,2SR）異性体が別個に油
状物として得られた。これらの両異性体の構造を、陽子
核磁気共鳴及び質量分光分析によつて確定した。
出発物質として使用した前記異性体混合物は次のように
して得られた： 出発物質としてｐ−メトキシフエニル酢酸及び２−ｍ−
トルイルエチルメタンスルホネートを用いて、例１の第
３及び第４段落で記載した方法を反復した。これによつ
て得られた3,4−ジヒドロ−２−ｐ−メトキシフエニル
−６−メチルナフタレン−１（2H）−オン（1.33g;メタ
ノールから再結晶後mp.125〜126℃）を、−20℃に冷却
したテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルア
ミドの撹拌溶液〔ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.
5mol溶液5ml）及びテトラヒドロフラン（20ml）中のジ
イソプロピルアミン（0.8g;水酸化カリウムから新たに
蒸留された）の溶液から製造〕に、アルゴン雰囲気下に
加えた。混合物を−20℃で１時間撹拌し、沃化メチル
（1.27g）を加え、この混合物を実験室温度で18時間撹
拌した。1N水性塩酸（50ml）を加え、この混合物から２
回、ジエチルエーテル（各回50ml）を用いて抽出した。
集めた抽出液を乾燥し、蒸発乾固し、残留物を中圧でシ
リカゲルカラムに依り溶離剤として石油エーテル（bp.6
0〜80℃）及び酢酸エチルの12.5:1V/V混合物を用いてク
ロマトグラフイーを行うことによつて精製した。生成物
を石油エーテル（bp.60〜80℃）から結晶化することに
よつて3,4−ジヒドロ−２−ｐ−メトキシフエニル−2,6
−ジメチルナフタレン−１（2H）−オン（mp.80〜82
℃）が得られた。
次にこの生成物を例１に記載したのと同様な方法によつ
て順々に、10−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）
デシ−１−インと反応させ、木炭担体パラジウム触媒に
より水素化し、加水分解しかつメタンスルホニルクロリ
ドを反応させた。これによつて1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−（10−メシルオキシデシル）−２−ｐ−メトキシ
フエニル−2,6−ジメチルナフタレンの（1RS,2RS）及び
（1RS,2SR）異性体の所望の混合物が得られた。
上記方法を中間体として適当なフエニル酢酸、適当なフ
エニルエチルメシレート及び適当なシリルオキシアルキ
−１−インを用いて反復すると、次表に記載した化合物
が油状物として得られた。すべてのこれらの化合物の構
造は陽子核磁気共鳴及び質量分光分析によつて確定し
た： ＊ 三臭化硼素を用いる脱メチル化法は脱メチル化すべ
きメトキ基が存在しないので省略された。
例14 例４で記載した方法を、出発物質として例３で記載した
化合物を用いて反復した。これによつて次表に記載した
化合物が油状物として得られた、これらの化合物の構造
は陽子核磁気共鳴及び質量分光分析によつて確定され
た： 例15 例12で記載した方法を、出発物質として例13で記載した
若干の化合物を用いて反復した。これによつて次表に記
載した化合物が油状物として得られた、これらのすべて
の化合物は陽子核磁気共鳴及び質量分光分析によつて確
定された： 例16 アルゴン雰囲気下で保たれたジメチルホルムアミド（3m
l）中の１−（10−ブロモデシル）−２−フエニルナフ
ト−６−オール（0.09g）及びＳ−（4,4,5,5,5−ペンタ
フルオロペンチル）イソチオウロニウムトシレート（0.
25g）の撹拌溶液に、10N水酸化ナトリウム水性溶液（0.
15ml）を加え、この混合物を実験室温度で18時間撹拌
し、1N水性塩酸（20ml）で酸性化しかつジエチルエーテ
ル（各回20ml）を用いて２回抽出を行つた。集めた抽出
液を乾燥し、蒸発乾固し、得られた生成物をメタ過沃素
酸ナトリウムを用いて例４で記載した方法と同様の方法
によつて酸化した。これによつて、１−〔10−（4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペンチルチオ）デシル〕−２−フ
エニルナフト−６−オールが油状物として得られた。こ
のものの構造を陽子核磁気共鳴及び質量分光分析によつ
て確定した。
ナフトール出発物質は次のようにして得られた： 例１で記載した方法を、出発物質としてｐ−フルオロフ
エニル酢酸の代りにフエニル酢酸を用いて反復した。テ
トラヒドロナフチル基を、2,3−ジクロロ−5,6−ジシア
ノ−1,4−ベンゾキノンを用いて例３で記載した方法と
同様の方法によつて芳香族化にナフチル基とし、例１の
第６段落（第２部分）、第６段落（第１部分）及び第７
段落でそれぞれ記載した方法と同様の方法によつてこの
順番でシリルオキシ基を加水分解によつて除去し、アセ
チレン基を水素化しかつデカノールをメシル化した。
三臭化硼素（塩化メチレン中の1mol溶液3.6ml）を、−7
0℃でアルゴン雰囲気下で保つた塩化メチレン（10ml）
中の、上記のようにして得られた１−（10−メシルオキ
シデシル）−６−メトキシ−２−フエニルナフタレン
（0.4g）の撹拌溶液に加え、この混合物を放置して実験
室温度まで昇温させ、この温度で２時間保ち、次に重炭
酸ナトリウム飽和水性溶液（10ml）を加えた。この混合
物からジエチルエーテル（各回20ml）を用いて２回抽出
し、集めた抽出液を乾燥し、蒸発乾固するとさらに精製
することなく使用される１−（10−ブロモデシル）−２
−フエニルナフト−６−オールが得られた。
例17 （1RS,2RS）−1,2,3,4−テトラヒド−１−（10−メシル
オキシデシル）−６−メトキシ−２−ｐ−トリルナフタ
レン（0.055g）、ブチルメチルフエニルホスフイン（0.
225ml）、沃化ナトリウム（0.172g）及びアセトニトリ
ル（25ml）を還流下に16時間加熱し、次いで蒸発乾固し
た。残留物をシリカゲルカラムにより溶離剤としてシク
ロヘキサン及び塩化メチレンの4:1V/V混合物を用いてク
ロマトグラフイーを行つて精製した。これによつて得ら
れたブチル｛〔（1RS,2RS）−６−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ｐ−トリルナフチ−１−イル〕デシ
ル｝メチルフエニルホスホニウムイオジド（0.45g）の
テトラヒドロフラン（30ml）中の溶液、30％水酸化ナト
リウム水性溶液（10ml）及びテトラブチルアンモニウム
ブロミド（0.02g）の混合物を、実験室温度で２日間撹
拌し、水（50ml）で希釈しかつ酢酸エチル（各回20ml）
を用いて３回抽出を行つた。集めた抽出液を水を洗浄
し、乾燥し、蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラムに
より溶離剤として塩化メチレン及びメタノールの24:1V/
V混合物を用いてクロマトグラフイーを行うことによつ
て精製した。
得られた生成物を、例１の第２段落で記載した方法と同
様の方法によつて三臭化硼素を用いて脱メチル化し、最
終生成物を、シリカゲルカラムにより溶離剤として塩化
メチレン及びメタノールの24:1V/V混合物を用いてクロ
マトグラフイーを行つて精製した。これによつて（1RS,
2RS）−１−（10−ブチルメチルホスフイニルデシル）
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ｐ−トリルナフト−６
−オールが油状物として得られ、このものの構造が陽子
核磁気共鳴及び質量分光分析によつて確定された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 317/46 7419−4Ｈ 323/16 7419−4Ｈ 323/22 7419−4Ｈ 323/67 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/53 9155−4Ｈ (72)発明者 フイリツプ・ネイル・エドワーズ イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし) (72)発明者 アラスデア・トーマス・グレン イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし) (72)発明者 マイケル・スチユワート・ラージ イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし) (72)発明者 ブライアン・スチール・タイト イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： NU−Ａ−Ｘ−R1 ［式中、NUは一般式： （式中、R13およびR33の１方が式:R3O−を有し、但しR3
    が、水素原子または、それぞれ炭素原子数10以下を有す
    るアルキル、アルカノイルまたはアロイルであり； 前記R3O−置換基を含有する芳香族環以外の芳香族環Ｂ
    またはＣ中にある、R13およびR33の他方が、水素原子、
    ハロゲン原子、トリフルオルメチル、シアノ、カルボキ
    シまたはカルバモイル、もしくはそれぞれ炭素原子数６
    以下を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
    シフルオルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボ
    ニル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイ
    ル、アルキルスルファモイルまたはジアルキルスルファ
    モイルであり、； または、R13およびR33が、水素原子、ハロゲン原子、ト
    リフルオルメチル、シアノ、カルボキシまたはカルバモ
    イル、もしくはそれぞれ炭素原子数６以下を有するアル
    キル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフルオルアルキ
    ル、アルカノイルアミノ、アルカノイル、アルコキシカ
    ルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモ
    イルまたはジアルキルスルファモイルであり； R4およびR14は同じかまたは異なっていてよく、それぞ
    れ水素原子または、炭素原子数５以下を有するアルキル
    であるか、またはR4およびR14は、CR4−CR14がオレフィ
    ン性二重結合であるように一緒に結合されており； R5およびR6は一緒になって、−CH2CH2−または−CH＝CH
    −を形成し； かつ芳香族環ＢおよびＣは、場合により１つまたはそれ
    以上のハロゲン原子または炭素原子数２以下のアルキル
    置換基を有することができる）のフェノール環であり； Ａは、炭素原子数４〜12を有する直鎖または分枝鎖のア
    ルキレンであるか； またはＡは、式： −A1−Y3−A21− （式中、A1はアルキレンであり、かつA21は、直接結合
    またはA1およびA21が、一緒になって総炭素原子数２〜1
    0を有するようなアルキレンであり、かつ； Y3は、場合により１つまたはそれ以上のハロゲン原子ま
    たは炭素原子２以下のアルキル置換基を有してもよいフ
    ェニレンである）を有し； R1は、それぞれ炭素原子数10以下を有するアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキル、アルコキシ
    アルキル、ハロゲノアルコキシアルキル、アリールまた
    はアリールアルキルであり； かつＸは、−CONR2−，−（PO）R2−，−Ｓ−，−SO−
    または−SO2−であり、但し、R2は水素原子または、炭
    素原子数６以下を有するアルキルである］のフェノール
    誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】式中、R13およびR33の１方が、水素原子、
    ハロゲン原子、トリフルオルメチル、シアノ、カルボキ
    シ、カルバモイル、炭素原子数６以下を有するアルキ
    ル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、2,2,2
    −トリフルオル−１−ヒドロキシ−１−トリフルオルメ
    チルエチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、エト
    キシカルボニル、メチルカルバモイル、ジエチルカルバ
    モイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイ
    ルまたはジエチルスルファモイルであり、かつR13およ
    びR33の他方が、R13またはR33につき前記せるものを表
    わすか、または式:R3O−を有し、但しR3は水素原子また
    は、それぞれ炭素原子数５以下を有するアルカノイルで
    あり;R4が水素原子でありかつR14が水素原子、メチルま
    たはエチルであるか、またはR4およびR14は、CR4−CR14
    がオレフィン性二重結合であるように一緒に結合され;R
    5およびR6が一緒になって−CH2CH2−または−CH＝CH−
    を形成し；芳香族環ＢおよびＣがさらに置換基を有しな
    いか、または１つまたはそれ以上のフルオル、メチルま
    たはエチル置換基を有する化合物において、式中、基−
    Ａ−が、式： −（CH2）ｎ− ［式中、ｎは４〜12の整数である］を有するか、または
    式： −A1−Y3−A21− ［式中、A1は、それぞれ炭素原子数２〜９を有する直鎖
    状のアルキレンまたはアルケニレンであり、−Y3−フェ
    ニレン（メタ−またはパラ−）であり、かつA21は直接
    結合、メチレン、エチレンまたはトリメチレンである］
    を有し； Ｘが−CONR2−，−（PO）R2−，−Ｓ−，−SO−または
    −SO2−であり； R1が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
    ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
    イソペンチル、ｔ−ペンチル、2,2−ジメチルプロピ
    ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシ
    ル、1,1−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、ｎ−
    ヘプチル、ｎ−デシル、アリル、ペント−３−イニル、
    ヘキシ−３−イニル、３−エトキシプロピル、フェニ
    ル、ｏ−エチルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｍ−ク
    ロルフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｐ−ヒドロキシフ
    ェニル、ｐ−メトキシフェニル、ベンジル、アルファー
    メチルベンジル、ｐ−クロルベンジル、ｐ−メチルベン
    ジル、3,4−ジクロルベンジル、ｐ−シアノベンジル、
    ｐ−メチルチオベンジル、ｐ−トリフルオルメチルベン
    ジル、フェネチル、ｐ−フルオルフェネチル、ｐ−クロ
    ルフェネチル、２−クロル−2,2−ジフルオルエチル、
    2,2,2−トリフルオルエチル、4,4,4−トリフルオルブチ
    ル、1H,1H−ヘプタフルオルブチル、5,5,5−トリフルオ
    ルペンチル、4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチル、1H,
    1H,2H,2H−ヘプタフルオルペンチル、6,6,6,−トリフル
    オルヘキシル、5,5,6,6,6−ペンタルフオルヘキシル、
    4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオルヘキシル、1H,1H,2H,2H
    −ノナフルオルヘキシル、5,5,6,6,7,7,7−ヘプタフル
    オルヘプチルまたは３−（1,1,2,2−テトラフルオルエ
    トキシ）−プロピルであり、かつR2が、水素原子、メチ
    ル、エチルまたはｎ−ブチルであることを特徴とする、
    特許請求の範囲第１項記載のフェノール誘導体またはそ
    の塩。
  3. 【請求項３】式中、R13がヒドロキシであり、R33が、R3
    Oを除き、特許請求の範囲第２項記載のものを表わし、R
    4が水素原子でありかつR14が水素原子、メチルまたはエ
    チルであるか、またはR4およびR14が一緒に結合され、R
    5およびR6が一緒になって−CH2CH2−または−CH＝CH−
    を形成し、−Ａ−が−（CH2）ｎ−［式中、ｎが４〜12
    の整数である］であるか、または−Ａ−が、 ［式中、ｐが２〜９の整数であり、ｑが０〜３であり、
    かつ−（CH2）ｑ−基がメタ−またはパラ位置にある］
    であり;R1が、それぞれ炭素原子数４〜10を有するアル
    キルまたはフルオルアルキル、またはフェニルまたはク
    ロルフェニル、またはフェニル、トリル、ハロゲノフェ
    ニルまたはトリフルオルメチルフェニル置換基を有する
    炭素原子数１〜３のアルキルであるか、もしくはR2に以
    下のように結合され； Ｘが、−CON2−，−Ｓ−，−SO−または−SO2−であ
    り、但しR2が、水素原子または、炭素原子数３以下のア
    ルキルであり； かつ環Ｃが、場合により１つまたは２つのメチル置換基
    を有することができることを特徴とする、特許請求の範
    囲第１項記載のフェノール誘導体。
  4. 【請求項４】２つの基ＡおよびR1中の炭素原子数が、も
    しR1もＡもフェニルまたはフェニレン基を含有しないな
    らば合計14〜16、もしフェニレン基が−Ａ−中に、また
    はフェニル基がR1中に存在するならば合計17〜19、およ
    びもしいずれもフェニレン基が−Ａ−中に、およびフェ
    ニル基がR1中に存在するならば合計19〜21であることを
    特徴とする、特許請求の範囲第１項記載のフェノール誘
    導体。
  5. 【請求項５】式： NU−Ａ−Ｘ−R1 ［式中、NUが、６−ヒドロキシ−２−フェニルナフト−
    １−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−
    ２−フェニルナフト−１−イルまたは1,2,3,4−テトラ
    ヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェニルナ
    フト−１−イルであり、但し２−フェニル基が非置換で
    あるかまたは１つのメチル、エチル、フルオル、クロル
    またはジメチルスルファモイル置換基を有し； Ａが−（CH2）ｎ−であり、但しｎが8,9または−10であ
    り； Ｘが−Ｓ−，−SO−または−SO2−であり；かつR1が、
    炭素原子数4,5,6または７を有する直鎖のアルキルまた
    はフルオルアルキルである］を有することを特徴とす
    る、特許請求の範囲第１項記載のフェノール誘導体。
  6. 【請求項６】化合物が、（1RS,2RS）−１−（10−ヘキ
    シルスルフィニルデシル）−２−ｐ−トリル−1,2,3,4
    −テトラヒドロナフト−６−オールまたは相応する２−
    ｐ−エチルフェニルまたは２−ｐ−フルオルフェニル誘
    導体； （1RS,2RS）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−２
    −フェニル−１−［９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオル
    ペンチルスルフィニル）ノニル］ナフタリン； または２−ｐ−トリル−１−［９−（5,5,5−トリフル
    オルペンチルスルフィニル）ノニル］ナフト−６−オー
    ルまたは相応する９−（4,4,5,5,5−ペンタフルオルペ
    ンチルスルフィニル）−、（1H,1H,2H,2H−ヘプタフル
    オルペンチルスルフィニル）−または［３−（1,1,2,2
    −テトラフルオルエトキシ）プロピルスルフィニル］ノ
    ニル誘導体であることを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項記載のフェノール誘導体。
  7. 【請求項７】式： NU−Ａ−Ｘ−R1 ［式中、NUは一般式： 式中、R13およびR33の１方が式:R3O−を有し、但しR
    3が、水素原子または、それぞれ炭素原子数10以下を有
    するアルキル、アルカノイルまたはアロイルであり； 前記R3O−置換基を含有する芳香族環以外の芳香族環Ｂ
    またはＣ中にある、R13およびR33の他方が、水素原子、
    ハロゲン原子、トリフルオルメチル、シアノ、カルボキ
    シまたはカルバモイル、もしくはそれぞれ炭素原子数６
    以下を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
    シフルオルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボ
    ニル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイ
    ル、アルキルスルファモイルまたはジアルキルスルファ
    モイルであり、； またはR13およびR33が、水素原子、ハロゲン原子、トリ
    フルオルメチル、シアノ、カルボキシまたはカルバモイ
    ル、もしくはそれぞれ炭素原子数６以下を有するアルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフルオルアルキ
    ル、アルカノイルアミノ、アルカノイル、アルコキシカ
    ルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモ
    イルまたはジアルキルスルファモイルであり； R4およびR14は同じかまたは異なっていてよく、それぞ
    れ水素原子または、炭素原子数５以下を有するアルキル
    であるか、またはR4およびR14は、CR4−CR14がオレフィ
    ン性二重結合であるように一緒に結合されており； R5およびR6は一緒になって、−CH2CH−または−CH＝CH
    −を形成し； かつ芳香族環ＢおよびＣは、場合により１つまたはそれ
    以上のハロゲン原子または炭素原子数２以下のアルキル
    置換基を有することができる）のフェノール環であり； Ａは、炭素原子数４〜12を有する直鎖または分枝鎖のア
    ルキレンであるか； またはＡは、式： −A1−Y3−A21− （式中、A1はアルキレンであり、かつA21は、直接結合
    またはA1およびA21が、一緒になって総炭素原子数２〜1
    0を有するようなアルキレンであり、かつ； Y3は、場合により１つまたはそれ以上のハロゲン原子ま
    たは炭素原子２以下のアルキル置換基を有してもよいフ
    ェニレンである）を有し； R1は、それぞれ炭素原子数10以下を有するアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキル、アルコキシ
    アルキル、ハロゲノアルコキシアルキル、アリールまた
    はアリールアルキルであり； かつＸは、−CONR2−，−（PO）R2−，−Ｓ−，−SO−
    または−SO2−であり、但し、R2は水素原子または、炭
    素原子数６以下を有するアルキルである］のフェノール
    誘導体を製造するに当り、Ｘが式−CONR2−を有するフ
    ェノール誘導体を製造する場合には、式:NU1−Ａ−Z
    1［式中、Ａは前述のものを表わし、NU1は、ヒドロキシ
    基がもしその場合保護されていること以外はNUにつき前
    記せると同じものを表わし、かつZ1は、カルボン酸から
    誘導された活性基である］の化合物と、式:HNR1R2［式
    中、R1およびR2は前述のものを表わす］のアミンとを反
    応させることを特徴とするフェノール誘導体の製造法。
  8. 【請求項８】式： NU−Ａ−Ｘ−R1 ［式中、NUは一般式： （式中、R13およびR33の１方が式:R3O−を有し、但しR3
    が、水素原子または、それぞれ炭素原子数10以下を有す
    るアルキル、アルカノイルまたはアロイルであり； 前記R3O−置換基を含有する芳香族環以外の芳香族環Ｂ
    またはＣ中にある、R13およびR33の他方が、水素原子、
    ハロゲン原子、トリフルオルメチル、シアノ、カルボキ
    シまたはカルバモイル、もしくはそれぞれ炭素原子数６
    以下を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
    シフルオルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボ
    ニル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイ
    ル、アルキルスルファモイルまたはジアルキルスルファ
    モイルであり、； または、R13およびR33が、水素原子、ハロゲン原子、ト
    リフルオルメチル、シアノ、カルボキシまたはカルバモ
    イル、もしくはそれぞれ炭素原子数６以下を有するアル
    キル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフルオルアルキ
    ル、アルカノイルアミノ、アルカノイル、アルコキシカ
    ルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモ
    イルまたはジアルキルスルファモイルであり； R4およびR14は同じかまたは異なっていてよく、それぞ
    れ水素原子または、炭素原子数５以下を有するアルキル
    であるか、またはR4およびR14は、CR4−CR14がオレフィ
    ン性二重結合であるように一緒に結合されており； R5およびR6は一緒になって、−CH2CH2−または−CH＝CH
    −を形成し； かつ芳香族環ＢおよびＣは、場合により１つまたはそれ
    以上のハロゲン原子または炭素原子数２以下のアルキル
    置換基を有することができる）のフェノール環であり； Ａは、炭素原子数４〜12有する直鎖または分枝鎖のアル
    キレンであるか； またはＡは、式： −A1−Y3−A21− （式中、A1はアルキレンであり、かつA21は、直接結合
    またはA1およびA21が、一緒になって総炭素原子数２〜1
    0を有するようなアルキレンであり、かつ； Y3は、場合により１つまたはそれ以上のハロゲン原子ま
    たは炭素原子２以下のアルキル置換基を有してもよいフ
    ェニレンである）を有し； R1は、それぞれ炭素原子数10以下を有するアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキル、アルコキシ
    アルキル、ハロゲノアルコキシアルキル、アリールまた
    はアリールアルキルであり； かつＸは、−CONR2−，−（PO）R2−，−Ｓ−，−SO−
    または−SO2−であり、但し、R2は水素原子または、炭
    素原子数６以下を有するアルキルである］のフェノール
    誘導体を製造するに当り、Ｘが式−Ｓ−または−（PO）
    R2−を有するフェノール誘導体を製造する場合には、
    式： NU1−Ａ−Z2 ［式中、NU1は、ヒドロキシ基がもしその場合保護され
    ていること以外はNUにつき前記せると同じものを表わ
    し、Ａは前述のものを表わし、かつZ2は置換可能な基を
    表わす］の化合物と、式:R1SH,R1S−Ｃ（＝NH）NH2また
    はR1R2P−C6H5［式中、R1およびR2は前述のものを表わ
    す］の化合物とを反応させ、その後にホスホニウム塩を
    ホスフィニル化合物へ加水分解し； その後にNU1中の保護基を常法により除去し、かつその
    後にＸが−SO−またはSO2−であるフェノール誘導体
    を、Ｘが−Ｓ−である相応する化合物を酸化することに
    よって製造することを特徴とするフェノール誘導体の製
    造法。
  9. 【請求項９】温血動物中で抗エストロゲン作用を生じる
    医薬組成物において、式： NU−Ａ−Ｘ−R1 ［式中、NUは一般式： （式中、R13およびR33の１方が式:R3O−を有し、但しR3
    が、水素原子または、それぞれ炭素原子数10以下を有す
    るアルキル、アルカノイルまたはアロイルであり； 前記R3O−置換基を含有する芳香族環以外の芳香族環Ｂ
    またはＣ中にある、R13およびR33の他方が、水素原子、
    ハロゲン原子、トリフルオルメチル、シアノ、カルボキ
    シまたはカルバモイル、もしくはそれぞれ炭素原子数６
    以下を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
    シフルオルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボ
    ニル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイ
    ル、アルキルスルファモイルまたはジアルキルスルファ
    モイルであり； または、R13およびR33が、水素原子、ハロゲン原子、ト
    リフルオルメチル、シアノ、カルボキシまたはカルバモ
    イル、もしくはそれぞれ炭素原子数６以下を有するアル
    キル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフルオルアルキ
    ル、アルカノイルアミノ、アルカノイル、アルコキシカ
    ルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルファモ
    イルまたはジアルキルスルファモイルであり； R4およびR14は同じかまたは異なっていてよく、それぞ
    れ水素原子または、炭素原子数５以下を有するアルキル
    であるか、またはR4およびR14は、CR4−CR14がオレフィ
    ン性二重結合であるように一緒に結合されており； R5およびR6は一緒になって、−CH2CH2−または−CH＝CH
    −を形成しかつ； 芳香族環ＢおよびＣは、場合により１つまたはそれ以上
    のハロゲン原子または炭素原子数２以下のアルキル置換
    基を有することができる）のフェノール環であり； Ａは、炭素原子数４〜12を有する直鎖または分枝鎖のア
    ルキレンであるか； またはＡは、式： −A1−Y3−A21− （式中、A1はアルキレンであり、かつA21は、直接結合
    またはA1およびA21が、一緒になって総炭素原子数２〜1
    0を有するようなアルキレンであり、かつ； Y3は、場合により１つまたはそれ以上のハロゲン原子ま
    たは炭素原子２以下のアルキル置換基を有してもよいフ
    ェニレンである）を有し； R1は、それぞれ炭素原子数10以下を有するアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ハロゲノアルキル、アルコキシ
    アルキル、ハロゲノアルコキシアルキル、アリールまた
    はアリールアルキルであり； かつＸは、−CONR2−，−（PO）R2−，−Ｓ−，−SO−
    または−SO2−であり、但し、R2は水素原子または、炭
    素原子数６以下を有するアルキルである］の化合物とと
    もに、製薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤより
    成ることを特徴とするフェノール誘導体を含有する抗エ
    ストロゲン作用を有する医薬組成物。
JP60089959A 1984-04-27 1985-04-27 フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0717595B2 (ja)

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