JPH0717997A - タウロコラン酸の製造方法 - Google Patents

タウロコラン酸の製造方法

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JPH0717997A
JPH0717997A JP6105262A JP10526294A JPH0717997A JP H0717997 A JPH0717997 A JP H0717997A JP 6105262 A JP6105262 A JP 6105262A JP 10526294 A JP10526294 A JP 10526294A JP H0717997 A JPH0717997 A JP H0717997A
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taurine
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Roberto Arosio
ロベルト・アロシオ
Vittorio Rossetti
ビットリオ・ロセッティ
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Elf Sanofi SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （ａ）第３級アミンの存在下、所望により、
水と混和性または部分的に混和性である極性非プロトン
性有機溶媒中、式（II）： で示されるコラン酸を式（III）： で示される酸塩化物で処理し、次いで、 （ｂ）得られた式（IV）： で示される中間体混酸無水物をタウリンで処理し、次い
で、得られた式（Ｉ）： で示される生成物をそのまままたはその塩の１つの形態
で単離することを特徴とする式（Ｉ）で示されるタウロ
コラン酸誘導体またはその塩の１つの製造方法。［式
中、Ａは、コラン酸の５β−シクロペンタンペルヒドロ
フェナントレン構造を完成させ、Ｅは、水素またはメチ
ルを表す。Ｒは、第３級炭素によってカルボニル基に結
合している炭化水素残基を表す］ 【効果】 高収率でタウロコラン酸誘導体を得た。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タウリンと結合したコ
ラン酸誘導体(以下、タウロコラン酸と記す)の製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】本発
明で使用する場合、「コラン酸」なる語は、非置換または
置換のコラン酸自体(または５β−コラン−２４−酸)お
よびシクロペンタンペルヒドロフェナントレン構造上で
のその酸化によって得られた生成物、例えば、該構造上
にジヒドロキシおよびトリヒドロキシを有する誘導体、
特に、ウルソデオキシコール酸(３α,７β−ジヒドロキ
シ)、ケノデオキシコール酸(３α,７α−ジヒドロキ
シ)、ヒオデオキシコール酸(３α,６α−ジヒドロキ
シ)、デオキシコール酸(３α−ヒドロキシ)、コール酸
(３α,７α,１２α−トリヒドロキシ)、ウルソコール酸
(３α,７β,１２α−トリヒドロキシ)およびヒオコール
酸(３α,６α,１２α−トリヒドロキシ)を含む。
【０００３】タウロコール酸、特に、タウロウルソデオ
キシコール酸およびタウロケノデオキシコール酸は、胆
嚢中に貯蔵され、胆汁と一緒に分泌された場合に脂肪の
腸内吸収に関係する、生体中に存在する化合物である。
ウルソデオキシコール酸は、特に、コレステロールで過
飽和された胆汁による機能不全における胆汁機能の種々
の変性状態の治療のため、胆嚢中の結石を溶解させるた
め、またはその形成を予防するための治療において使用
される。
【０００４】タウロコラン酸のいくつかの化学的合成
物、特に、タウロウルソデオキシコール酸(ＴＵＤＣＡ)
および２３−メチルタウロウルソデオキシコール酸(２
３−ＴＭＵＤＣＡ)は、文献に開示されている。イタリ
ア特許第１１６７０３８号には、例えば、縮合剤の存在
下、ウルソデオキシコール酸およびタウリンの直接縮合
によるタウロウルソデオキシコール酸の製造方法が開示
されている。イタリア特許第１１９７３３１号には、反
応中間体としてウルソデオキシコール酸のアジ化物を使
用するタウロウルソデオキシコール酸の製造方法が開示
されている。欧州特許第１３５７８２号には、２３−メ
チルコラン酸誘導体および特に２３−ＴＭＵＤＣＡの製
造方法が開示されている。
【０００５】現在、最も広く使用されていると思われる
タウロコラン酸の合成は、イタリア特許第１２１２０９
２号に開示されている方法であり、これには、ウルソデ
オキシコール酸をクロロギ酸アルキルまたはフェニルと
反応させることによって混酸無水物を製造し、該混酸無
水物をタウリンで処理することによるタウロウルソデオ
キシコール酸の製造方法を含むウルソデオキシコール酸
アミドの製造方法が開示されている。この反応は、得ら
れた無水物が分解し易い不安定な化合物であり、さらに
また、使用したクロロギ酸エステルが有効な著名な有毒
化学反応物としてよく知られている非常に揮発性の高い
化合物であるので、特に困難である。したがって、この
反応条件、特に温度は、注意してモニターしなければな
らない。いずれの場合でも、注意している場合でさえ、
収量はあまり充分ではない。
【０００６】コラン酸誘導体の適切な酸塩化物との反応
によって、タウリンとの次反応について特に安定な混酸
無水物が得られることが判明した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、(ａ)第３級ア
ミンの存在下、所望により、水と混和性または部分的に
混和性である極性非プロトン性有機溶媒中、式(ＩＩ)：
【化６】 ［式中、Ａは、コラン酸の５β−シクロペンタンペルヒ
ドロフェナントレン構造を完成させ、Ｅは、水素または
メチルを表す］で示されるコラン酸を式(ＩＩＩ)：
【化７】 ［式中、Ｒは、第３級炭素によってカルボニル基に結合
している炭化水素残基を表す］で示される酸塩化物で処
理し、次いで、(ｂ)得られた式(ＩＶ)：
【化８】 ［式中、Ａ、ＥおよびＲは、前記定義と同じである］で
示される中間体混酸無水物をタウリンで処理し、次い
で、得られた式(Ｉ)：
【化９】 ［式中、ＡおよびＥは、前記定義と同じである］で示さ
れる生成物をそのまままたはその塩の１つの形態で単離
することを特徴とする式(Ｉ)で示されるタウロコラン酸
誘導体またはその塩の１つの製造方法を提供するもので
ある。
【０００８】最終生成物が塩の形態で単離される場合、
これは、医薬的に許容されていてもいなくてもよい。後
者の場合、タウロコラン酸は、塩の中和によって単離さ
れ、所望により、別の医薬的に許容される塩、好ましく
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に転換され
る。
【０００９】好ましい態様としては、本発明の製造方法
によると、タウロウルソデオキシコール酸、２３−メチ
ルタウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシ
コール酸およびその医薬的に許容される塩が製造され
る。
【００１０】本発明の製造方法の工程(ａ)では、式(Ｉ
ＩＩ)で示される酸塩化物は、式(ＩＩＩ')： Ｒ−ＣＯＯＨ (ＩＩＩ') ［式中、Ｒは、第３級炭素によってカルボニルに結合し
ており、好ましくは炭素原子３〜２４個を含有する炭化
水素残基である］で示されるカルボン酸から誘導され
る。「炭化水素」なる語は、飽和または不飽和の脂肪族ま
たは環状脂肪族(cycloaliphatic)炭化水素および芳香族
炭化水素を含む。特に、Ｒは、プロペン−２−イル、te
rt−ブチル、２−メチルブチル(tert−ペンチル)または
トリエチルメチルなどの第３級アルキルまたはアルケニ
ル基；フェニルまたはｐ−メチルフェニルのような置換
または非置換フェニル、ナフチル、アントラセニル、フ
ェナントレニル、５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−
１−イルまたは５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−２
−イルなどの芳香族基；あるいは、シクロヘキサ−１−
エニルまたは１−メチルシクロヘキシルなどの環状脂肪
族基であってもよく；好ましくは、Ｒは、tert−ブチル
またはフェニルである。
【００１１】立体的に妨害される式(ＩＩＩ)で示される
酸塩化物から混酸無水物を得、さらに、タウリンの、コ
ラン酸のカルボニル基への実質的に選択的な結合によっ
て最終収量が大きく増加する
【００１２】使用し得る式(ＩＩＩ)で示される塩化物の
例としては、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、塩化
２,２−ジメチルバレロイル、塩化２−ナフトイル、塩
化１−ナフトイル、１−メチルシクロヘキサンカルボン
酸塩化物またはシクロヘキサ−１−エンカルボン酸塩化
物が挙げられ、塩化ピバロイルおよび塩化ベンゾイル
は、特に適切であることが確認された。
【００１３】一般に、式(ＩＩＩ)で示される酸塩化物
は、式(ＩＩ)で示されるコラン酸と同量、または、好ま
しくはそれよりもわずかに過剰量使用される。
【００１４】工程(ａ)の縮合反応は、第３級アミンの存
在下で行われ、該第３級アミンは、例えば、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、Ｎ−アルキルピペリジン、
特にＮ−メチルピペリジン、ピリジン、または４−ジメ
チルアミノピリジンなどのルイス塩基として一般に使用
されるものから選択されるのが好ましい。
【００１５】出発酸と比較して同量のアミンを使用する
のが慣例であるが、例えば、他の溶媒を使用せずに反応
を行うのが望ましい場合には、過剰のアミンを使用する
ことができる。
【００１６】該反応は、水と混和性または部分的に混和
性であり、反応の経過を妨害しない極性または非極性の
非プロトン性有機溶媒の存在下で行うのが好ましい。か
かる溶媒の例としては、単独またはお互いの混合物形態
のジオキサン、アセトンおよびピリジンが挙げられる。
【００１７】温度は、反応の実施において決定因子では
なく、該温度は、０℃〜５０℃であることが可能であ
り、好ましくは１０℃〜室温である。
【００１８】工程(ａ)の反応は、すぐに始まり、長くて
数時間の短時間で終わる。所望により、得られた式(Ｉ
Ｖ)で示される無水物は安定であるので、該反応混合物
は、長時間撹拌することもできる。
【００１９】工程(ａ)が完了した後、沈殿した塩を濾過
し、次いで、所望により、該混酸無水物を単離する。次
工程(ｂ)は、反応混合物にタウリンを直接添加するか、
または予め単離した混酸無水物の適切な溶媒中溶液に添
加することによるタウリンとの反応を意味する。
【００２０】工程(ｂ)では、タウリンを使用して塩基性
水溶液に溶解させるが、大過剰の第３級アミンを使用し
た工程(ａ)の最後に得られた反応混合物にタウリンを添
加する場合、反応混合物にタウリンをそのまま全く簡単
に添加することができる。
【００２１】式(ＩＩ)で示されるコラン酸と比較して少
なくとも同量のタウリンを使用することが必要である
が、より良好な反応収率を確実にするためには、過剰の
タウリン、好ましくは、３０〜４０％を使用するのが好
ましい。
【００２２】タウリンを添加する場合、反応混合物をわ
ずかに冷却するのが好ましい。添加が完了した後、温度
を徐々に上昇させ、好ましくは、１０℃〜室温に維持す
る。一般に、反応は、種々の反応パラメーターを考慮し
ても、数時間で終わるが、反応の経過は、いずれの場合
も、慣用のクロマトグラフィー法によってモニターする
ことができる。
【００２３】該反応が完了した後、反応しなかった過剰
のタウリンを濾過して廃棄する。得られた式(Ｉ)で示さ
れるタウロコラン酸を分離し、慣用の方法によって精製
する。一般に、該反応混合物に水との共沸混合物を形成
する溶媒を添加することで足り、その結果、反応生成物
が沈殿する；まれに、まず、沈殿を誘導するために共沸
蒸留によって水分を除去しなければならない。
【００２４】別法としては、反応が完了し、濾過によっ
て過剰のタウリンを除去した後、イオン交換樹脂を使用
して、生成物の精製を改良することができる。この場
合、溶液を２つの樹脂に、すなわち、最初に強酸性樹脂
に、次いで塩基性樹脂に通し、この２重の操作の後にの
み、溶媒を添加して、最終生成物を分離させる。
【００２５】所望により、次いで、得られた生成物を適
切な溶媒からの結晶化によって精製することができる。
【００２６】式(ＩＶ)：
【化１０】 ［式中、Ａ、ＥおよびＲは、前記定義と同じである］で
示される混酸無水物は、新規化合物であり、本発明のさ
らなる態様である。Ａがウルソデオキシコール酸または
ケノデオキシコール酸の構造を完成させ、ＥおよびＲが
前記定義と同じである式(ＩＶ)で示される無水物は、特
に、好都合な化合物である；ウルソデオキシコール酸、
２３−メチルウルソデオキシコール酸およびケノデオキ
シコール酸のトリメチル酢酸または安息香酸との混酸無
水物が特に好ましい。
【００２７】式(ＩＶ)で示される無水物を単離するのが
望ましい場合、工程(ａ)の最後に沈殿した塩を濾過によ
って除去し、該溶液を、３０℃を超えない温度で真空蒸
発させて化合物(ＩＶ)を得る。
【００２８】以下の実施例によって、本発明を説明する
が、本発明は、これに限定されるものではない。
【００２９】
【実施例】
実施例１ タウロウルソデオキシコール酸 製造方法 ２０℃で、ウルソデオキシコール酸９.６g(２４.４５mm
ol)のジオキサン６０ml中懸濁液にトリエチルアミン２.
５g(２４.７５mmol)を滴下した。溶解後、該混合物を１
０℃に冷却し、塩化ピバロイル２.９８g(２４.７０mmo
l)をゆっくりと添加し、次いで、温度を自然に２０℃ま
で上昇させた。形成された塩を濾過し、沈殿物をジオキ
サンで洗浄し、該洗浄液を溶液に添加した。得られた溶
液に１ＮＮaＯＨ ２４mlに溶解したタウリン３.８４g
(３０.７２mmol)を添加し、該混合物を１５℃で３時間
撹拌した。反応後、溶離液としてＣＨＣl3／ＭeＯＨ／
ＡcＯＨ＝７０／３０／５を使用して薄層クロマトグフ
ィーに付した。
【００３０】精製方法 第１の方法 未反応タウリンを濾過によって除去した；溶液を０〜５
℃に冷却し、アセトン６００mlをゆっくりと添加した。
粘着性マスを分離し、デカンテーションによって溶媒を
除去した。残留物を水３０mlに溶解し、トルエン１００
mlを添加し、共沸混合物を蒸留して水を除去した。これ
によって、固体を得、これを容易に濾過し、トルエンで
洗浄した。
【００３１】第２の方法 未反応のタウリンを濾過し、溶液をカチオン樹脂レライ
ト(Ｒelite)ＣＦ(酸型)の２０ml容カラムに通し、次い
で、樹脂レライトＧＨ１(遊離塩基)にゆっくりと通し
た。該溶液を０℃に冷却し、アセトン６００mlを添加
し、得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。
【００３２】Ｍ.p.：１３５〜１４１℃；ＩＲ(ヌジョー
ル)cm-1：１０５０(−ＳＯ3)；１５４５および１６５０
(アミド)；１２００(−ＳＯ3)。
【００３３】実施例２ タウロウルソデオキシコール酸 塩化ピバロイル２.９８gの代わりに塩化ベンゾイル３.
４８g(２４.７０mmol)を使用して、実施例１の方法を行
った。
【００３４】タウロケノデオキシコール酸 製造方法 ウルソデオキシコール酸の代わりにケノデオキシコール
酸９.６gを使用して、実施例１の方法を行った。
【００３５】精製方法 反応しなかった過剰のタウリンを濾過によって除去し、
濾液を０℃に冷却し、該溶液にアセトン６００mlをゆっ
くりと添加した。分離した白色固体を濾過し、アセトン
で洗浄した。
【００３６】ＩＲ(ヌジョール)cm-1：１０５０(−Ｓ
Ｏ3)；１５４５および１６５０(アミド)；１２００(−
ＳＯ3)。
【００３７】実施例４ タウロケノデオキシコール酸 塩化ピバロイルの代わりに塩化ベンゾイル３.４８g(２
４.７０mmol)を使用して実施例３の方法を行った。
【００３８】実施例１〜４の反応によって得られた生成
物の特徴を下記表１に示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】実施例５ タウロウルソデオキシコール酸のピバル酸無水物 塩の濾過まで実施例１の方法を行った。溶媒を、減圧
下、３０℃を超えない温度で留去した。残留物をクロロ
ホルムに溶解し、水で抽出した。２つの相を分離し、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を、減圧下、低
温で留去して、３α,７β−ジヒドロキシ−５β−コラ
ン−２４−酸のトリメチル酢酸無水物を得た。
【００４１】13Ｃ ＮＭＲ分析のより重要なデータを下
記表２に示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】実施例６ タウロウルソデオキシコール酸の安息香酸無水物 塩化ピバロイルの代わりに塩化ベンゾイル３.４８g(２
４.７０mmol)を使用して、実施例５の方法を行った。こ
れによって、３α,７β−ジヒドロキシ−５β−コラン
−２４−酸の安息香酸無水物を得た。
【００４４】13Ｃ ＮＭＲ分析のより重要なデータを下
記表３に示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【発明の効果】本発明によれば、コラン酸誘導体の適切
な酸塩化物との反応によって、特に、タウリンとの次反
応について安定である混酸無水物を収率良く得ることが
できた。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (ａ)第３級アミンの存在下、所望によ
    り、水と混和性または部分的に混和性である極性非プロ
    トン性有機溶媒中、式(ＩＩ)： 【化１】 ［式中、Ａは、コラン酸の５β−シクロペンタンペルヒ
    ドロフェナントレン構造を完成させ、Ｅは、水素または
    メチルを表す］で示されるコラン酸を式(ＩＩＩ)： 【化２】 ［式中、Ｒは、第３級炭素によってカルボニル基に結合
    している炭化水素残基を表す］で示される酸塩化物で処
    理し、次いで、 (ｂ)得られた式(ＩＶ)： 【化３】 ［式中、Ａ、ＥおよびＲは、前記定義と同じである］で
    示される中間体混酸無水物をタウリンで処理し、次い
    で、得られた式(Ｉ)： 【化４】 ［式中、ＡおよびＥは、前記定義と同じである］で示さ
    れる生成物をそのまままたはその塩の１つの形態で単離
    することを特徴とする式(Ｉ)で示されるタウロコラン酸
    誘導体またはその塩の１つの製造方法。
  2. 【請求項２】 Ａがウルソデオキシコール酸の構造を完
    成させる請求項１記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 Ａがケノデオキシコール酸の構造を完成
    させる請求項１記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 Ｒが、第３級炭素によってカルボニルに
    結合しており、炭素原子３〜２４個を含有する炭化水素
    残基である請求項１記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 式(ＩＩＩ)で示される化合物が塩化ピバ
    ロイル、塩化ベンゾイル、塩化２,２−ジメチルバレロ
    イル、塩化２−ナフトイル、塩化１−ナフトイル、１−
    メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物、およびシクロ
    ヘキサ−１−エンカルボン酸塩化物から選択される請求
    項１記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 式(ＩＩＩ)で示される化合物が塩化ピバ
    ロイルおよび塩化ベンゾイルから選択される請求項１記
    載の製造方法。
  7. 【請求項７】 第３級アミンがトリエチルアミン、トリ
    ブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンおよび
    ４−ジメチルアミノピリジンから選択される請求項１記
    載の製造方法。
  8. 【請求項８】 式(ＩＩＩ)で示される化合物が、式(Ｉ
    Ｉ)で示されるコラン酸と比較して同量またはわずかに
    過剰量使用される請求項１記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 反応が、水と混和性または部分的に混和
    性の極性または非極性の非プロトン性有機溶媒中で行わ
    れる請求項１記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】 タウリンが、塩基性水溶液中、反応混
    合物に添加される請求項１記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】 タウリンが式(ＩＩ)で示されるコラン
    酸と比較して同量または過剰量使用される請求項１記載
    の製造方法。
  12. 【請求項１２】 式(ＩＶ)： 【化５】 ［式中、Ａは、コラン酸の５β−シクロペンタンペルヒ
    ドロフェナントレン構造を完成させ、Ｅは、水素または
    メチルを表し、Ｒは、第３級炭素によってカルボニル基
    に結合している炭化水素残基を表す］で示される無水
    物。
  13. 【請求項１３】 Ｒが、第３級炭素によってカルボニル
    に結合しており、炭素原子３〜２４個を含有する炭化水
    素残基である請求項１２記載の無水物。
  14. 【請求項１４】 Ａがウルソデオキシコール酸の構造を
    完成させ、Ｒがtert−ブチルまたはフェニル基を表す請
    求項１２記載の無水物。
  15. 【請求項１５】 Ａがケノデオキシコール酸の構造を完
    成させ、Ｒがtert−ブチルまたはフェニル基を表す請求
    項１２記載の無水物。
  16. 【請求項１６】 ３α,７β−ジヒドロキシ−５β−コ
    ラン−２４−酸の安息香酸無水物。
  17. 【請求項１７】 ３α,７β−ジヒドロキシ−５β−コ
    ラン−２４−酸のトリメチル酢酸無水物。
JP6105262A 1993-05-20 1994-05-19 タウロコラン酸の製造方法 Withdrawn JPH0717997A (ja)

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IT93A000346 1993-02-24
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