JPH07291975A - ギンクゴライドｃからギンクゴライドｂの製造方法 - Google Patents
ギンクゴライドｃからギンクゴライドｂの製造方法Info
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- JPH07291975A JPH07291975A JP7096757A JP9675795A JPH07291975A JP H07291975 A JPH07291975 A JP H07291975A JP 7096757 A JP7096757 A JP 7096757A JP 9675795 A JP9675795 A JP 9675795A JP H07291975 A JPH07291975 A JP H07291975A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ギンクゴライドＣからギンクゴライドＢを製
造する２工程製造方法が提供される。 【構成】 第１の工程ではギンクゴライドＣをスルホン
酸無水物と反応させてギンクゴライドＣのＣ−７スルホ
ネートを得、次いで第２の工程ではギンクゴライドＣの
Ｃ−７スルホネートをホウ水素化物と反応させ、この反
応によりギンクゴライドＣのＣ−７スルホネートのＣ−
７基が脱離されかくしてギンクゴライドＢを生成する。
造する２工程製造方法が提供される。 【構成】 第１の工程ではギンクゴライドＣをスルホン
酸無水物と反応させてギンクゴライドＣのＣ−７スルホ
ネートを得、次いで第２の工程ではギンクゴライドＣの
Ｃ−７スルホネートをホウ水素化物と反応させ、この反
応によりギンクゴライドＣのＣ−７スルホネートのＣ−
７基が脱離されかくしてギンクゴライドＢを生成する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はギンクゴライド(ginkgol
ides）に関し、特にギンクゴライドＣをギンクゴライド
Ｂに転化させるギンクゴライドＢの製造方法に関する。
ides）に関し、特にギンクゴライドＣをギンクゴライド
Ｂに転化させるギンクゴライドＢの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び問題点】ギンクゴライドは銀杏の木の
葉及び根から単離されるジテルペンラクトンである。ギ
ンクゴライドＢ及びＣは抽出に際し主として存在するギ
ンクゴライドであり、これらは大体当量ずつ抽出され
る。ギンクゴライドＢはＰＡＦ−アセテールの強力な抑
制剤であることが見出された（例えば米国特許第４，７
３４，２８０号参照）。ギンクゴライドＣは若干の活性
を有するが現在ではギンクゴライドＢ程には活性は及ば
ない。ギンクゴライド類の抽出は高価な方法であり、本
出願人が知る限りではギンクゴライドＢのみを選択的に
抽出する方法はなく；全てのギンクゴライド類が抽出さ
れ次いで互いに単離されるものである。それ故ギンクゴ
ライドＣをギンクゴライドＢに転化させる方法は特定の
有用性を有する。
葉及び根から単離されるジテルペンラクトンである。ギ
ンクゴライドＢ及びＣは抽出に際し主として存在するギ
ンクゴライドであり、これらは大体当量ずつ抽出され
る。ギンクゴライドＢはＰＡＦ−アセテールの強力な抑
制剤であることが見出された（例えば米国特許第４，７
３４，２８０号参照）。ギンクゴライドＣは若干の活性
を有するが現在ではギンクゴライドＢ程には活性は及ば
ない。ギンクゴライド類の抽出は高価な方法であり、本
出願人が知る限りではギンクゴライドＢのみを選択的に
抽出する方法はなく；全てのギンクゴライド類が抽出さ
れ次いで互いに単離されるものである。それ故ギンクゴ
ライドＣをギンクゴライドＢに転化させる方法は特定の
有用性を有する。
【０００３】ギンクゴライドＢ及びＣは化学的に全く類
似している。ギンクゴライドＢの化学構造式は次の通り
である； ギンクゴライドＣの化学構造式は次の通りである； 前記から明らかな通り、２種のギンクゴライド同志間の
唯一の差異はギンクゴライドＢの７位にある２つの水素
のうちの１つがギンクゴライドＣではヒドロキシル基で
ある点である。
似している。ギンクゴライドＢの化学構造式は次の通り
である； ギンクゴライドＣの化学構造式は次の通りである； 前記から明らかな通り、２種のギンクゴライド同志間の
唯一の差異はギンクゴライドＢの７位にある２つの水素
のうちの１つがギンクゴライドＣではヒドロキシル基で
ある点である。
【０００４】米国特許第５，２４１，０８４号はギンク
ゴライドＣをギンクゴライドＢに転化させる方法を開示
しており、この方法はかなり冗長な４工程法でありしか
も次の連続的な４工程よりなる； （イ）アルキルエステルに転化することによりギンクゴ
ライドＣの１０−ヒドロキシ基を保護する工程。この反
応は１５〜５０℃の温度で４〜１０時間ジメチルホルム
アミド中で行なう； （ロ）（Ｒ）チオカルボニルエステルに転化することに
より、得られた１０−保護ギンクゴライドＣの７−ヒド
ロキシ基を賦活化する工程。この賦活化反応は０〜４０
℃の温度で１〜２４時間塩基性条件下で行なう； （ハ）得られた１０−保護７−賦活化ギンクゴライドＣ
をフリーラジカル発生剤の存在下に非プロトン溶剤中で
トリブチル錫水素化物又はトリス−（トリメチルシリ
ル）シランで処理することにより前記ギンクゴライドＣ
中の７−賦活化基を脱酸素化する工程。この反応は７０
〜１１０℃の温度で１５分〜３時間不活性雰囲気下に行
なう；及び （ニ）得られる１０−保護ギンクゴライドＢの１０−ヒ
ドロキシ基から保護基を脱離する工程。
ゴライドＣをギンクゴライドＢに転化させる方法を開示
しており、この方法はかなり冗長な４工程法でありしか
も次の連続的な４工程よりなる； （イ）アルキルエステルに転化することによりギンクゴ
ライドＣの１０−ヒドロキシ基を保護する工程。この反
応は１５〜５０℃の温度で４〜１０時間ジメチルホルム
アミド中で行なう； （ロ）（Ｒ）チオカルボニルエステルに転化することに
より、得られた１０−保護ギンクゴライドＣの７−ヒド
ロキシ基を賦活化する工程。この賦活化反応は０〜４０
℃の温度で１〜２４時間塩基性条件下で行なう； （ハ）得られた１０−保護７−賦活化ギンクゴライドＣ
をフリーラジカル発生剤の存在下に非プロトン溶剤中で
トリブチル錫水素化物又はトリス−（トリメチルシリ
ル）シランで処理することにより前記ギンクゴライドＣ
中の７−賦活化基を脱酸素化する工程。この反応は７０
〜１１０℃の温度で１５分〜３時間不活性雰囲気下に行
なう；及び （ニ）得られる１０−保護ギンクゴライドＢの１０−ヒ
ドロキシ基から保護基を脱離する工程。
【０００５】米国特許第５，２４１，０８４号の方法
は、４工程法によりギンクゴライドＣをギンクゴライド
Ｂに転化するほうが銀杏の木からギンクゴライドＢを抽
出するよりも余り高価でない点できわめて有用であるけ
れども、より単純な方法が尚更に有用であるものであ
る。
は、４工程法によりギンクゴライドＣをギンクゴライド
Ｂに転化するほうが銀杏の木からギンクゴライドＢを抽
出するよりも余り高価でない点できわめて有用であるけ
れども、より単純な方法が尚更に有用であるものであ
る。
【０００６】
【問題点を解決するための手段】本発明者は今般わずか
２工程のみでギンクゴライドＣをギンクゴライドＢに転
化する方法を見出した。本発明者の２工程法は次の通り
である； （ａ）ギンクゴライドＣをスルホン酸無水物と反応させ
てギンクゴライドＣのＣ−７スルホネートを得る；この
反応は約−２０℃〜約３５℃の温度で約１５分〜約３時
間の期間塩基性媒質中で行なう；及び （ｂ）ギンクゴライドＣのＣ−７スルホネートを非プロ
トン溶剤中でホウ水素化物と反応させる；この反応は約
１０℃〜約３０℃の温度で約１５分〜約３時間の期間行
ない、この反応によってギンクゴライドＣの７−スルホ
ネートのＣ−７基を脱離しかくしてギンクゴライドＢを
生成する。
２工程のみでギンクゴライドＣをギンクゴライドＢに転
化する方法を見出した。本発明者の２工程法は次の通り
である； （ａ）ギンクゴライドＣをスルホン酸無水物と反応させ
てギンクゴライドＣのＣ−７スルホネートを得る；この
反応は約−２０℃〜約３５℃の温度で約１５分〜約３時
間の期間塩基性媒質中で行なう；及び （ｂ）ギンクゴライドＣのＣ−７スルホネートを非プロ
トン溶剤中でホウ水素化物と反応させる；この反応は約
１０℃〜約３０℃の温度で約１５分〜約３時間の期間行
ない、この反応によってギンクゴライドＣの７−スルホ
ネートのＣ−７基を脱離しかくしてギンクゴライドＢを
生成する。
【０００７】前記２工程法の第１の工程は塩基性媒質中
で行ない、用いた溶剤はピリジン、ピリジンとジクロロ
メタンとの混合物、アセトニトリルとトリエチルアミン
との混合物、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
又はイミダゾールであるのが好ましい。該反応は１〜４
当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いてピ
リジン中で行なうのが最も好ましい。
で行ない、用いた溶剤はピリジン、ピリジンとジクロロ
メタンとの混合物、アセトニトリルとトリエチルアミン
との混合物、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
又はイミダゾールであるのが好ましい。該反応は１〜４
当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いてピ
リジン中で行なうのが最も好ましい。
【０００８】本発明で有用なスルホン酸無水物はＲ−ス
ルホン酸無水物（但しＲはハロゲン、低級（Ｃ1-6）ア
ルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、フェニル
又は置換フェニル基であり得る）として特徴付けられ
る。Ｒの好ましい置換基はメチル、ｎ−ブチル、トリフ
ルオロメチル、トルエン、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ブ
ロモフェニル及び２，４，６−トリニトロフェニル基で
ある。
ルホン酸無水物（但しＲはハロゲン、低級（Ｃ1-6）ア
ルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、フェニル
又は置換フェニル基であり得る）として特徴付けられ
る。Ｒの好ましい置換基はメチル、ｎ−ブチル、トリフ
ルオロメチル、トルエン、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ブ
ロモフェニル及び２，４，６−トリニトロフェニル基で
ある。
【０００９】本発明の第２工程で有用なホウ水素化物は
またＲ′−ホウ水素化物（但しＲ′はアルカリ金属又は
アンモニウムであり得る）として特徴付けられる。好ま
しいアルカリ金属ホウ水素化物はナトリウムホウ水素化
物であり、適当なアンモニウムホウ水素化物はテトラア
リールアルキルアンモニウムホウ水素化物及びテトラア
ルキルアンモニウムホウ水素化物（但しアルキル基は１
〜６個の炭素原子を有し、アリール基は単環又は二環で
あり得る）である。好ましいアンモニウムホウ水素化物
はテトラブチルアンモニウムホウ水素化物である。第２
工程はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行なうのが好
ましい。
またＲ′−ホウ水素化物（但しＲ′はアルカリ金属又は
アンモニウムであり得る）として特徴付けられる。好ま
しいアルカリ金属ホウ水素化物はナトリウムホウ水素化
物であり、適当なアンモニウムホウ水素化物はテトラア
リールアルキルアンモニウムホウ水素化物及びテトラア
ルキルアンモニウムホウ水素化物（但しアルキル基は１
〜６個の炭素原子を有し、アリール基は単環又は二環で
あり得る）である。好ましいアンモニウムホウ水素化物
はテトラブチルアンモニウムホウ水素化物である。第２
工程はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行なうのが好
ましい。
【００１０】本発明のこれらの要旨及び別の要旨は次の
実施例を参照してより十分に理解され得る。
実施例を参照してより十分に理解され得る。
【００１１】実施例１ 本実施例はギンクゴライドＣをギンクゴライドＢに転化
させる本発明者による２工程法を例証する。
させる本発明者による２工程法を例証する。
【００１２】工程１ −１５℃にまで冷却したジクロロメタン（１５０ml）中
のピリジン（６ml）の溶液に−１０℃以下の温度で１
１．４mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加
した。ピリジン（２２５ml）中のギンクゴライドＣ（２
６．４ｇ）の溶液を−１０℃以下の温度で添加した。該
混合物を−１５℃で２時間攪拌し次いで温度を室温に昇
温させた。該混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（１５０ml）で処理した。得られた溶液を１Ｎ塩酸
（７５ml）で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液（７５
ml）で２回洗浄した。有機相を活性炭（３％）で処理
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下に濃縮し
た。得られた残渣をメチル−ｎ−ブチルエーテル（２５
０ml）とヘプタン（３００ml）との混合物で処理した。
懸濁物を濾過し、得られた固体をヘプタン（５０ml）で
２回洗浄した。かくしてギンクゴライドＣのＣ−７トリ
フルオロメタンスルホネートが９１％の収率で得られ
た。
のピリジン（６ml）の溶液に−１０℃以下の温度で１
１．４mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加
した。ピリジン（２２５ml）中のギンクゴライドＣ（２
６．４ｇ）の溶液を−１０℃以下の温度で添加した。該
混合物を−１５℃で２時間攪拌し次いで温度を室温に昇
温させた。該混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（１５０ml）で処理した。得られた溶液を１Ｎ塩酸
（７５ml）で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液（７５
ml）で２回洗浄した。有機相を活性炭（３％）で処理
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下に濃縮し
た。得られた残渣をメチル−ｎ−ブチルエーテル（２５
０ml）とヘプタン（３００ml）との混合物で処理した。
懸濁物を濾過し、得られた固体をヘプタン（５０ml）で
２回洗浄した。かくしてギンクゴライドＣのＣ−７トリ
フルオロメタンスルホネートが９１％の収率で得られ
た。
【００１３】工程２ ＴＨＦ（５０ml）中のテトラブチルアンモニウムホウ水
素化物（１１．４７mg）の溶液を２０℃でＴＨＦ（２０
０ml）中のギンクゴライドＣのＣ−７トリクロロメタン
スルホネート（２５．５ｇ）の溶液に滴加した。反応混
合物を２０℃で１時間攪拌し次いで１０℃に冷却し、メ
タノール（２５ml）で処理した。該溶液を濃縮し、残渣
を酢酸エチル（１５０ml）で処理した。かくして得られ
た混合物を水酸化アンモニウム（６０ml）で洗浄し、塩
化ナトリウムの２０重量％溶液（６０ml）で洗浄し、１
Ｎ塩酸（６０ml）で洗浄し次いで塩化ナトリウムの溶液
（１５ml）で洗浄した。溶剤を減圧下に除去し、得られ
た残渣を水／エタノール混合物（３００／１００ml）で
処理した。得られた溶液を冷却し、生成物を再結晶させ
た。生成物を濾取し、洗浄し次いで乾燥させた。得られ
る生成物は８５．８％の収率でギンクゴライドＢであっ
た。
素化物（１１．４７mg）の溶液を２０℃でＴＨＦ（２０
０ml）中のギンクゴライドＣのＣ−７トリクロロメタン
スルホネート（２５．５ｇ）の溶液に滴加した。反応混
合物を２０℃で１時間攪拌し次いで１０℃に冷却し、メ
タノール（２５ml）で処理した。該溶液を濃縮し、残渣
を酢酸エチル（１５０ml）で処理した。かくして得られ
た混合物を水酸化アンモニウム（６０ml）で洗浄し、塩
化ナトリウムの２０重量％溶液（６０ml）で洗浄し、１
Ｎ塩酸（６０ml）で洗浄し次いで塩化ナトリウムの溶液
（１５ml）で洗浄した。溶剤を減圧下に除去し、得られ
た残渣を水／エタノール混合物（３００／１００ml）で
処理した。得られた溶液を冷却し、生成物を再結晶させ
た。生成物を濾取し、洗浄し次いで乾燥させた。得られ
る生成物は８５．８％の収率でギンクゴライドＢであっ
た。
【００１４】実施例２ 工程１におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物の
代りにメタンスルホン酸無水物を用いる以外は実施例１
を反復した。第１の工程からの収率は９０．５％であ
り、実施例１に記載したのと同じ要領で行なった第２の
工程からの収率は８４％のギンクゴライドＢであった。
代りにメタンスルホン酸無水物を用いる以外は実施例１
を反復した。第１の工程からの収率は９０．５％であ
り、実施例１に記載したのと同じ要領で行なった第２の
工程からの収率は８４％のギンクゴライドＢであった。
【００１５】実施例３ 工程１におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物の
代りにｎ−ブタンスルホネートを用いる以外は実施例１
を反復した。第１の工程からの収率は８７％であった。
第２の工程においてテトラブチルアンモニウムホウ水素
化物の代りにホウ水素化ナトリウムを用い、ギンクゴラ
イドＢの収率は８０．２％であった。
代りにｎ−ブタンスルホネートを用いる以外は実施例１
を反復した。第１の工程からの収率は８７％であった。
第２の工程においてテトラブチルアンモニウムホウ水素
化物の代りにホウ水素化ナトリウムを用い、ギンクゴラ
イドＢの収率は８０．２％であった。
【００１６】実施例４ 第１の工程においてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物の代りにベンゼンスルホン酸無水物を用いる以外は実
施例２を反復した。実施例１に記載したのと同じ要領で
行なった第２の工程後には、ギンクゴライドＢは８３％
の収率で得られた。
物の代りにベンゼンスルホン酸無水物を用いる以外は実
施例２を反復した。実施例１に記載したのと同じ要領で
行なった第２の工程後には、ギンクゴライドＢは８３％
の収率で得られた。
【００１７】実施例５ 第１の工程においてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物の代りにトルエンスルホン酸無水物を用いる以外は実
施例１を反復した。第１の工程後の収率は９０％であっ
た。実施例１の如く第２の工程を行なうと８６．７％の
収率でギンクゴライドＢを得た。
物の代りにトルエンスルホン酸無水物を用いる以外は実
施例１を反復した。第１の工程後の収率は９０％であっ
た。実施例１の如く第２の工程を行なうと８６．７％の
収率でギンクゴライドＢを得た。
【００１８】実施例６ 第１の工程においてトリフルオロメタンスルホン酸無水
物の代りに２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸
無水物を用いる以外は実施例１を反復した。第１の工程
からの収率は８６％であり、第２の工程を実施例１と同
じ要領で行なって、ギンクゴライドＢを８３％の収率で
得た。
物の代りに２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸
無水物を用いる以外は実施例１を反復した。第１の工程
からの収率は８６％であり、第２の工程を実施例１と同
じ要領で行なって、ギンクゴライドＢを８３％の収率で
得た。
【００１９】前記の特許請求の範囲は本発明の精神及び
範囲を逸脱することなく説明の目的で選択した本発明の
好ましい具体例の全ての変化及び改良を包含すると意図
されるのは了解されるであろう。
範囲を逸脱することなく説明の目的で選択した本発明の
好ましい具体例の全ての変化及び改良を包含すると意図
されるのは了解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カゾー・ジヤ−ベルナール フランス国．30390・アラモン．リユ・エ ミユ・ジヤマイ．９ (72)発明者 ダフニエ・ミシエル フランス国．13570・バルバンタン．リ ユ・ド・ラ・デユランス．14 (72)発明者 レボロ・ジヤツク フランス国．30210・セルナツク．レ・カ ンタレル（番地なし) (72)発明者 タン・バン−ポーン フランス国．30400・ヴイルヌーヴ−レ− アヴノン．リユ・ピエール・セゲル．10
Claims (12)
- 【請求項１】 次の２工程即ち（ａ）ギンクゴライドＣ
をスルホン酸無水物と反応させてギンクゴライドＣのＣ
−７スルホネートを得：次いで（ｂ）ギンクゴライドＣ
のＣ−７スルホネートを非プロトン溶剤中でホウ水素化
物と反応させ、この反応によってギンクゴライドＣのＣ
−７スルホネートのＣ−７基を脱離し、かくしてギンク
ゴライドＢを生成することからなる、ギンクゴライドＣ
からギンクゴライドＢの製造方法。 - 【請求項２】 工程（ａ）の反応は、約−２０℃〜約３
５℃の温度でしかも約１５分〜約３時間の期間塩基性媒
質中で行なう請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 工程（ｂ）の反応は、約１０℃〜約３０
℃の温度でしかも約１５分〜約３時間の期間行なう請求
項１記載の方法。 - 【請求項４】 スルホン酸無水物はＲ−スルホン酸無水
物（但しＲはハロゲン、低級（Ｃ1-6）アルキル、ハロ
ゲン置換した低級アルキル、フェニル及び置換フェニル
基よりなる群から選ばれる）である請求項１記載の方
法。 - 【請求項５】 Ｒはメチル、ｎ−ブチル、トリフルオロ
メチル、トルエン、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ブロモフ
ェニル及び２，４，６−トリニトロフェニル基よりなる
群から選ばれる請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 ホウ水素化物はＲ′−ホウ水素化物（但
しＲ′はアルカリ金属及びアンモニウムよりなる群から
選ばれる）である請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 アルカリ金属はナトリウムである請求項
６記載の方法。 - 【請求項８】 Ｒ′はテトラアリールアルキルアンモニ
ウム及びテトラアルキルアンモニウムよりなる群から選
ばれる請求項６記載の方法。 - 【請求項９】 ホウ水素化物はテトラブチルアンモニウ
ムホウ水素化物である請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 工程（ａ）の反応はピリジン、ピリジ
ンとジクロロメタンとの混合物、アセトニトリルとトリ
エチルアミンとの混合物、４−ジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）及びイミダゾールよりなる群から選んだ溶
剤中で行なう請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 工程（ａ）の反応はピリジン中で行な
う請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 工程（ｂ）の反応はテトラヒドロフラ
ン中で行なう請求項１記載の方法。
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| WO2005092324A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-10-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide compounds, compositions, extracts, and uses thereof |
| WO2006083366A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Preparation of ginkgolide and f-seco-ginkgolide lactols |
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